ch_vb · JAAC 68.31 · 2003-08-18 · de


JAAC 68.31
Entscheid der Eidgenössischen Rekurskommission
für Heilmittel vom 19. März 2003 i.S. A.
GmbH [HM 02.012]. Eine hiegegen erhobene
Verwaltungsgerichtsbeschwerde hat das
Bundesgericht mit Urteil vom 18. August 2003
[2A.200/2003] abgewiesen
Médicaments. Procédure d’autorisation de mise sur le marché.
Indication du délai d’utilisation dans l’information sur le médicament.
Application de la Pharmacopée européenne. Exigences relatives aux
essais de l’efficacité de la conservation.
Art. 10, art. 11 al. 1 let. f, art. 13 LPTh. Art. 2, art. 12 ss, ch. 3 rubrique 16
annexe 4, ch. 3 rubrique 10 annexe 5.1 OEMéd. Art. 1 OPha.
- Pour les collyres sans conservateur délivrés en récipients multidoses,
le délai d’utilisation doit être indiqué dans l’information destinée aux
professionnels et dans celle destinée aux patients. Ce délai se détermine
conformément aux dispositions pertinentes de la Pharmacopée
européenne et d’après l’état actuel de la science et de la technique. Il est
normalement de quatre semaines (consid. 3.2).
- Un délai d’utilisation dépassant quatre semaines peut être autorisé
exceptionnellement, si la titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché établit, notamment, que la sécurité microbiologique est
garantie pendant toute la durée du délai d’utilisation prolongé - même
dans des conditions extrêmes (consid. 3.3 et 5.1).
- Faute de règles pertinentes dans la Pharmacopée européenne, les
essais visant à établir un délai d’utilisation supérieur à quatre
semaines doivent correspondre à l’état actuel de la science et de la
technique, tel que celui-ci résulte notamment de la «Note for guidance
on in-use stability testing of human medicinal products» européenne.
De tels tests ne sont aptes à fournir une preuve de sécurité que s’ils sont
validés (consid. 5.3).
1

- Dans leur appréciation des médicaments, les autorités suisses
compétentes pour les produits thérapeutiques ne sont pas liées par les
décisions d’autorités étrangères (consid. 6).
- Pour l’appréciation de la sécurité des médicaments les coûts n’entrent
pas en considération (consid. 7).
Arzneimittel. Zulassungsverfahren. Angabe der Aufbrauchfrist in
der Arzneimittelinformation. Anwendbarkeit der Europäischen
Pharmakopöe. Anforderung an Konservierungsbelastungstests.
Art. 10, Art. 11 Abs. 1 Bst. f, Art. 13 HMG. Art. 2, Art. 12 ff., Ziff. 3
Rubrik 16 Anhang 4, Ziff. 3 Rubrik 10 Anhang 5.1 AMZV. Art. 1 PhaV.
- Bei Augentropfen ohne Konservierungsmittel, die in
Multidosenbehältern abgegeben werden, ist in der Fach- und
der Patienteninformation die Aufbrauchfrist anzugeben. Diese
bestimmt sich nach den einschlägigen Vorschriften der Europäischen
Pharmakopöe und nach dem aktuellen Stand von Wissenschaft und
Technik. In der Regel beträgt sie vier Wochen (E. 3.2).
- Eine vier Wochen übersteigende Aufbrauchfrist kann ausnahmsweise
bewilligt werden, wenn die Zulassungsinhaberin insbesondere
nachweist, dass die mikrobiologische Sicherheit während der gesamten
Dauer der verlängerten Aufbrauchfrist - auch unter Stressbedingungen
- gewährleistet ist (E. 3.3 und E. 5.1).
- Mangels einschlägiger Regeln der Europäischen Pharmakopöe müssen
Tests zum Nachweis einer vier Wochen übersteigenden Aufbrauchfrist
dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik genügen, wie er
insbesondere in der europäischen «Note for guidance on in-use stability
testing of human medicinal products» wiedergegeben ist. Derartige
Tests sind zum Sicherheitsnachweis nur geeignet, wenn sie validiert
sind (E. 5.3).
- Die schweizerischen Heilmittelbehörden sind bei der Beurteilung
von Arzneimitteln an die Entscheide ausländischer Behörden nicht
gebunden (E. 6).
- Bei der Beurteilung der Sicherheit von Arzneimitteln sind Kostenfragen
unbeachtlich (E. 7).
Medicamenti. Procedura di omologazione. Indicazione del termine di
consumo nell’informazione concernente i medicamenti. Applicabilità
della farmacopea europea. Esigenze poste ai test di conservazione in
situazioni estreme.
Art. 10, art. 11 cpv. 1 lett. f, art. 13 LATer. Art. 2, art. 12 segg, n° 3
rubrica 16 allegato 4, n°3 rubrica 10 allegato 5.1 OOMed. Art. 1 OFarm.
2

- Per gocce per gli occhi senza agenti conservatori, distribuite in
contenitori multidosi, deve essere indicato il termine di consumo
nell’informazione sul medicamento e in quella destinata al paziente. La
data è determinata secondo le relative disposizioni della farmacopea
europea e secondo lo stato attuale della scienza e della tecnica. Di
regola si tratta di quattro settimane (consid. 3.2).
- Un termine di consumo che supera le quattro settimane può essere
autorizzato in via eccezionale, se la titolare dell’omologazione
dimostra in particolare che la sicurezza microbiologica è garantita
durante tutta la durata del termine di utilizzo prolungato anche in
condizioni estreme (consid. 3.3 e consid. 5.1).
- In mancanza di regole applicabili della farmacopea europea, sono
considerati sufficienti i test per la prova che un termine di utilizzo
superiore alle quattro settimane corrisponde allo stato attuale
della scienza e della tecnica, come in particolare il test illustrato nel
documento europeo «Note for guidance on in-use stability testing of
human medicinal products». Simili test sono idonei a dimostrare la
sicurezza solo se sono validati (consid. 5.3).
- Le autorità svizzere nell’ambito dei medicamenti, chiamate a valutare
dei medicamenti, non sono vincolate alle decisioni di autorità estere
(consid. 6).
- Per l’esame della sicurezza di medicamenti le questioni dei costi sono
irrilevanti (consid. 7).
Zusammenfassung des Sachverhalts:
Die Arzneimittel X und Y wurden am 28. September 2000 von der A. GmbH
(im Folgenden: Beschwerdeführerin) bei der Interkantonalen Kontrollstelle
für Heilmittel (IKS) zur Registrierung als Generika angemeldet. Es handelt
sich dabei um Augentropfen mit dem Wirkstoff Z in steriler, wässeriger
Lösung ohne Konservierungsmittel, die zur Senkung des Augeninnendrucks
eingesetzt werden. Die Präparate werden in Behältnissen vertrieben,
welche das B-System verwenden. Dabei handelt es sich um ein spezielles
Mehrdosenbehältnis für ophthalmologische Präparate zur mehrfachen
Anwendung, das zu antimikrobiellen Zwecken mit einer Silberspirale hinter
der Tropferöffnung bestückt ist.
Am 21. November 2001 liess die IKS der Beschwerdeführerin eine Voranzeige
zugehen, in welcher sie die Registrierung der Präparate unter gewissen
Auflagen in Aussicht stellte. Ausdrücklich hielt sie aber fest, es könne
nur eine Aufbrauchfrist (Verwendungsdauer ab erstmaligem Öffnen des
Multidosenbehälters) von 4 Wochen zugelassen werden.
Mit Schreiben vom 14. Dezember 2001 nahm die Beschwerdeführerin zur
Voranzeige Stellung und hielt insbesondere fest, sie bestehe auf der Zulassung
der Präparate mit einer Aufbrauchfrist von maximal 12 Wochen.
3

In Rechtsnachfolge der IKS hiess das Schweizerische Heilmittelinstitut
(im Folgenden: Institut) am 24. Mai 2002 das Zulassungsgesuch der
Beschwerdeführerin gut. Entgegen deren Antrag wies das Institut die
Beschwerdeführerin allerdings an, in der Arzneimittelinformation eine
Aufbrauchfrist von 4 Wochen anzugeben.
Gegen diese Verfügung erhob die Beschwerdeführerin am 20. Juni 2002 bei der
Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel (REKO HM) Beschwerde.
Sinngemäss beantragte sie, die angefochtene Verfügung sei insoweit
aufzuheben, als die Angabe einer Aufbrauchfrist von 4 Wochen angeordnet
worden sei, und es sei eine Aufbrauchfrist von maximal 12 Wochen zu
genehmigen.
Aus den Erwägungen:
1. und 2. (Formelles)
3. Umstritten ist im vorliegenden Verfahren, ob in der
Arzneimittelinformation der zu beurteilenden Präparate eine Aufbrauchfrist
von 4 oder von (maximal) 12 Wochen anzugeben ist.
3.1. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen in der Schweiz nur dann in
Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Institut zugelassen worden sind
(abgesehen von Ausnahmen, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang
sind; vgl. Art. 9 des Bundesgesetzes vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel
und Medizinprodukte [HMG], SR 812.21). Die Zulassung setzt insbesondere
voraus, dass die Gesuchstellerin belegen kann, dass ein Arzneimittel qualitativ
hochstehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG).
Zulassungsgesuche müssen vor allem sämtliche für die Beurteilung der
Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen
enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG und in der gestützt auf Art. 11 Abs. 3
HMG erlassenen Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts
vom 9. November 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von
Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert umschrieben sind. Hiezu
zählen insbesondere auch die Texte der Arzneimittelinformation (Fach- und
Patienteninformation, zum Teil Packungstext), die dem aktuellen Stand
von Wissenschaft und Technik sowie den Vorgaben der Anhänge 1, 3, 4
und 5 der AMZV entsprechen müssen (Art. 2 und Art. 12 ff. AMZV). Bei der
Zulassung von Generika (Arzneimittel mit bereits zugelassenen, bekannten
Wirkstoffen) werden an die Dokumentation über die pharmakologischen
und toxikologischen sowie die klinischen Prüfungen unter bestimmten
Voraussetzungen herabgesetzte Anforderungen gestellt (Art. 4 ff. der
Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001
über die vereinfachte Zulassung und die Meldepflicht von Arzneimitteln
[VAZV], SR 812.212.23). Die Arzneimittelinformation muss aber auch bei
derartigen Arzneimitteln vollumfänglich den Bestimmungen der AMZV
entsprechen (vgl. Teil 1 Kap. I A, B Ziff. 6 der Anleitung vom 31. Januar 2002
zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für Arzneimittel der Humanmedizin
mit bekannten Wirkstoffen [Generika-Anleitung]).
Die Zulassung eines Arzneimittels wird jeweils für eine bestimmte
Zusammensetzung, galenische Form und Dosierung (unter anderem) sowie
für bestimmte Indikationen oder Anwendungsgebiete erteilt, die im Rahmen
der Zulassungsverfügung in einer Zusammenfassung der Produktemerkmale
4

festgehalten werden (Art. 7 Abs. 1 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über
die Arzneimittel [VAM], SR 812.212.21). Bestandteil der Zulassung bildet aber
auch die Arzneimittelinformation (Art. 11 Abs. 1 Bst. f in Verbindung mit
Art. 16 Abs. 1 HMG).
3.2. Zu Recht bestreitet die Beschwerdeführerin nicht, dass das Institut befugt
ist zu verlangen, dass bei Ophthalmologika ohne Konservierungsmittel, die in
Multidosenbehältern abgegeben werden, die Aufbrauchfrist in der Fach- und
der Patienteninformation angegeben wird.
Für die Fachinformation sieht Ziff. 3 Rubrik 16 Anhang 4 der AMZV
ausdrücklich vor, dass Angaben zur Haltbarkeit - und damit auch zur
Aufbrauchfrist - zu machen sind. Für die Patienteninformation verlangt
Ziff. 3 Rubrik 10 Anhang 5.1 der AMZV zwar im Wesentlichen nur, es müsse
angegeben werden, dass das Arzneimittel nur bis zu dem auf der Packung
genannten Datum verwendet werden darf. Da aber gemäss Ziff. 1 Abs. 1 Bst. f
Anhang 1 der AMZV auf der Packung nicht nur das eigentliche Verfalldatum,
sondern - soweit nötig - auch die Aufbrauchfrist nach Anbruch der Packung
anzugeben ist, und zudem das Institut in begründeten Ausnahmefällen
ohnehin befugt ist, spezielle Anforderungen an die Arzneimittelinformation
festzulegen (Art. 16 AMZV), erachtet es die REKO HM als zulässig zu verlangen,
dass auch in der Patienteninformation der zu beurteilenden Präparate ein
Hinweis auf die Aufbrauchfrist aufgenommen wird.
3.3. Die Dauer der Aufbrauchfrist bestimmt sich in erster Linie nach dem
aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik. Zu beachten sind insbesondere
die einschlägigen Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur.),
die in der Schweiz rechtsverbindlich und unmittelbar anwendbar ist (Art. 1
der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Pharmakopöe [PhaV], SR
812.211) - und zwar in ihrer 4. Ausgabe, inklusive den Nachträgen 4.1. bis 4.3.
(Art. 1 Bst. a der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom
9. November 2001 über den Erlass der Pharmakopöe in der Fassung vom
28. November 2002, SR 812.214.11; vgl. AS 2002 1623 und 3896; zu der am
1. April 2003 in Kraft getretenen weiteren Änderung AS 2003 403).
Bestandteil der Europäischen Pharmakopöe bilden insbesondere auch
die allgemeinen und speziellen Monographien (Art. 1 Abs. 3 PhaV). In
der allgemeinen Monographie betreffend die Ophthalmologika wird für
Augentropfen festgehalten, dass bei der Verwendung von Multidosenbehältern
die Aufbrauchfrist nach der ersten Öffnung anzugeben sei und diese in
der Regel 4 Wochen nicht überschreiten dürfe (Ph.Eur. Kap. 2.1.6.). Diese
ordentliche Aufbrauchfrist von 4 Wochen wird vom Institut dann bewilligt,
wenn eine der Europäischen Pharmakopöe entsprechende «Prüfung auf
ausreichende Konservierung» vorgelegt wird, die einen Zeitraum von 28 Tagen
erfasst (Ph.Eur. Kap. 5.1.3). Die Praxis des Instituts entspricht der europäische
«Note for guidance on maximum shelf-life for sterile products for human
use after first opening or following reconstruction» (Note for guidance
CPMP/QWP/159/96 corr), die in der Schweiz zwar nicht rechtsverbindlich,
wohl aber bei der Bestimmung des aktuellen Standes von Wissenschaft und
Technik zu berücksichtigen ist.
Zu beachten ist allerdings, dass die Europäische Pharmakopöe diese
ordentliche Aufbrauchfrist keineswegs zwingend festlegt, sondern
ausdrücklich die Möglichkeit von berechtigten Ausnahmen vorsieht (Ph.Eur. 4,
5

S. 593, allgemeine Monographie betreffend «préparations ophthalmiques»).
Auch die Note for guidance CPMP/QWP/159/96 corr schliesst längere
Aufbrauchfristen nicht aus, gibt sie doch für «aqueous preserved sterile
products» eine Prüfdauer vor, die «normally» nicht länger als 28 Tage sein
darf. Auf entsprechendes Gesuch hin hat das Institut daher zu prüfen,
ob im konkreten Einzelfall besondere Umstände nachgewiesen werden,
welche ausnahmsweise die Angabe einer längeren Aufbrauchfrist erlauben.
Bei dieser Prüfung kommt dem Institut ein relativ weites Ermessen zu,
das allerdings pflichtgemäss, insbesondere unter Berücksichtigung der
gesundheitspolizeilichen Sicherheitsanliegen auszuüben ist.
Im Folgenden ist daher abzuklären, ob es der Beschwerdeführerin gelungen ist
nachzuweisen, dass die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate nach dem
ersten Öffnen des Multidosenbehälters noch während maximal 12 Wochen
gewährleistet ist, so dass ausnahmsweise eine 4 Wochen überschreitende
Aufbrauchfrist bewilligt werden könnte. Dabei stellt sich im Wesentlichen
die Frage, ob das B-System während der beantragten Frist eine ausreichende
mikrobiologische Sicherheit garantiert.
4. (…)
5. Die Beschwerdeführerin stellt sich auf den Standpunkt, die Sicherheit
der zu beurteilenden Präparate sei für eine Dauer von 12 Wochen nach dem
ersten Öffnen des Behälters gewährleistet, da es sich beim B-System um ein
geschlossenes System handle, welches zusammen mit der oligodynamischen
Wirkung der Silberspirale in der Tropferspitze sicherstelle, dass während
der verlängerten Aufbrauchfrist mikrobiologische Verunreinigungen
weitestgehend ausgeschlossen oder doch wirksam reduziert werden könnten.
Zum Beweis für diese Behauptung hat die Beschwerdeführerin verschiedene
Tests und Gutachten vorgelegt, auf deren Ergebnisse im Folgenden - soweit
entscheidwesentlich - einzugehen sein wird.
Im Rahmen des Beschwerdeverfahrens machte das Institut geltend, die
vorgelegten Untersuchungen seien nicht geeignet, die mikrobiologische
Sicherheit der Präparate während der gesamten Dauer der Aufbrauchfrist
zu belegen, da die Prüfung nach den Anforderungen der Europäischen
Pharmakopöe (Ph.Eur. Kap. 2.1.6) keinen Beweis dafür liefere, dass sämtliche
in Verkehr gebrachten Behältnisse in gleicher Weise sicher seien. Zudem zeige
die Prüfung auf ausreichende Konservierung durch die oligodynamische
Wirkung von Silber nach 4 Wochen eine Wachstumstendenz insbesondere der
«Aspergillus niger»-Stämme.
5.1. Nach heutigem Stand der Wissenschaft sind konservierungsmittelfreie
Ophthalmologika grundsätzlich zu begrüssen, da von Konservierungsmitteln
potentielle Allergierisiken und Gefahren weiterer unerwünschter
Nebenwirkungen ausgehen. Um mikrobiologische Gesundheitsgefahren
ausschliessen oder doch vermindern zu können, ist es aber unabdingbar, dass
konservierungsmittelfreie Arzneimittel während der gesamten Lager- und
Aufbrauchfrist steril sind und bezüglich der physikalischen und chemischen
Eigenschaften stabil bleiben.
Die Bedingungen und Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe über die
Prüfung auf ausreichende Konservierung (Ph.Eur. Kap. 5.1.3) befassen sich
einzig mit der mikrobiologischen Sicherheit (…) während einer Prüfdauer
6

von 4 Wochen, was der ordentlichen Aufbrauchfrist (von Ophthalmologika)
entspricht. Für die Beurteilung der Sicherheit von derartigen Arzneimitteln
während einer längeren Aufbrauchfrist müssen die Regeln der Europäischen
Pharmakopöe extrapoliert werden. Zweckmässigerweise ist für den Nachweis
der mikrobiologischen Sicherheit während einer 4 Wochen übersteigenden
Zeitspanne auch eine entsprechend längere Prüfdauer oder der Beweis, dass
eine 4-wöchige Prüfdauer ausreichend für eine sichere Prognose der weiteren
Entwicklung mikrobiologischer Kontaminationen ist, zu fordern. Zudem ist zu
beachten, dass es sich beim B-System um eine technologische Neuentwicklung
handelt, für welche verständlicherweise (noch) keine allgemein anerkannten
Prüfmethoden bestehen.
Die Beschwerdeführerin ist daher nach Auffassung der REKO HM verpflichtet,
die mikrobiologische Sicherheit während der gesamten beantragten
Aufbrauchfrist detailliert und nachvollziehbar mit eigenen umfassenden
Untersuchungen und validierten Tests zu beweisen. Insbesondere hat sie zu
belegen,
- dass das Mehrdosenbehältnis B ein geschlossenes System bildet und
- dass die Präparate nicht nur über die gesamte Dauer ihrer Haltbarkeit
(3 Jahre im ungeöffneten Zustand), sondern auch während der gesamten
Gebrauchszeit (Aufbrauchfrist von 12 Wochen nach dem Öffnen) und unter
Stressbedingungen steril sind und bleiben.
5.2. Anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 16. Dezember 2002 und
mit Eingabe vom 14. Januar 2003 hat die Beschwerdeführerin die Ergebnisse
von zwei Dichtigkeitstests vorgelegt, welche die dynamische und statische
Dichtigkeit des B-Systems ausreichend belegen. Diese Untersuchungen
können als Hinweis auf eine genügende mikrobiologische Dichtigkeit gewertet
werden. Nach Auffassung der REKO HM ist es der Beschwerdeführerin damit
gelungen, den Nachweis eines geschlossenen Systems zu erbringen, das
möglicherweise auch eine genügende mikrobiologische Dichtigkeit aufweist.
Auszuschliessen sind mikrobiologische Kontaminationen - zumindest in der
Spitze des Mehrdosenbehälters - aber nicht.
5.3. Zum Nachweis der Sterilität der zu beurteilenden Präparate während
der gesamten Haltbarkeits-, bzw. Aufbrauchfrist hat die Beschwerdeführerin
im Wesentlichen mehrere «in-use stability tests», eine als mikrobiologische
Validierungsstudie bezeichnete Untersuchung, oligodynamische Tests zur
antimikrobiellen Wirksamkeit der verwendeten Silberspirale, einen Test zur
mikrobiologischen Qualität nach Kontamination sowie weitere Unterlagen
vorgelegt.
5.3.1. Die von der Beschwerdeführerin beigebrachten «in-use stability tests»
wurden mit je 2 Chargen der Präparate X und Y durchgeführt. Bei allen vier
Chargen war der zeitliche Abstand zwischen Herstellung und Testbeginn nicht
grösser als 14 Monate. Diese Testanordnung widerspricht den Anforderungen
der europäischen «Note for guidance on in-use stability testing of human
medicinal products» (Note for guidance CPMP/QWP/ 2934/99), welche verlangt,
dass «in-use stability tests» an mindestens zwei Chargen vorgenommen
werden, wovon zumindet eine Charge am Ende der Haltbarkeitsdauer, in
casu also drei Jahre nach der Herstellung, geprüft werden muss.
7

Gemäss Arzneimittelinformation lautet die Posologie der zu beurteilenden
Präparate wie folgt: «Zweimal täglich ein Tropfen, alle 12 Stunden je
erkranktes Auge». Im Rahmen der «in-use stability tests» wurde dagegen nur
einmal täglich ein Tropfen entnommen, zusätzlich aber mehrmals täglich
die Fläschchen geöffnet und wieder geschlossen. Auch dieses Vorgehen
widerspricht der Note for guidance CPMP/QWP/2934/99. Diese verlangt, dass in
«in-use stability tests» der normale Gebrauch von Arzneimitteln simuliert wird.
Die Probenentnahmen müssen daher in den gleichen Intervallen erfolgen,
wie dies in der Arzneimittelinformation vorgeschrieben ist und in der Praxis
erfolgt.
Die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Tests widersprechen in diesen
für die Beurteilung der mikrobiologischen Risiken wesentlichen Punkten dem
in der Note for guidance CPMP/QWP/2934/99 wiedergegebenen aktuellen Stand
von Wissenschaft und Technik, der nicht nur bei Medizinprodukten, sondern
auch bei Arzneimitteln zu befolgen ist. Allein schon aus diesem Grunde sind
die «in-use stability tests» nicht geeignet, die Sicherheit der zu beurteilenden
Präparate für eine 4 Wochen übersteigende Aufbrauchfrist zu belegen.
5.3.2. Mangels standardisierter Methoden zur Beurteilung der
mikrobiologischen Sicherheit für eine 4 Wochen übersteigende Aufbrauchfrist
ist es nach Auffassung der REKO HM unumgänglich, die verwendeten
Testmethoden gemäss den Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe zu
validieren. Die Verlässlichkeit von Testresultaten ist nur dann ausreichend
sichergestellt, wenn durch umfassende, dem heutigen Stand der Wissenschaft
entsprechende Validierungsstudien nachgewiesen wird, dass die gewählten
Testmethoden zuverlässige und reproduzierbare Resultate liefern.
Die Beschwerdeführerin hat eine als «mikrobiologische Validierungsstudie»
bezeichnete Untersuchung vorgelegt, in welcher eine Charge, die bereits
für die «in-use stability tests» verwendet worden war, auf mikrobiologische
Reinheit von Inhalt und Dosis unter Gebrauchssimulation (Entnahme von
zweimal täglich zwei Tropfen entsprechend Posologie) über 12 Wochen
geprüft wurde. Das Prozedere dieser Untersuchung weicht wesentlich vom
Vorgehen im Rahmen der «in-use stability tests» ab, so dass sie nicht als
Pharmakopöe-konforme Validierung der Tests akzeptiert werden kann. Es ist
daher festzustellen, dass die vorgelegten «in-use stability tests» nicht validiert
sind und sie auch aus diesem Grunde die Sicherheit der zu beurteilenden
Präparate für die beantragte Aufbrauchfrist nicht verlässlich nachweisen
können.
5.3.3. In der Literatur ist allgemein anerkannt, dass Silbersalze bakterizide
und fungizide Wirkungen aufweisen. Die vom Institut vertretene Auffassung,
wonach metallisches Silber diese Wirkungen nicht habe, muss nach
Auffassung der REKO HM dahingehend präzisiert werden, dass zwar reines
Silbermetall keine keimtötende Wirkung aufweist, dass diese aber durch
oberflächliche Oxidation mit Luftsauerstoff oder durch Behandlung mit
Kohlendioxid oder Wasserstoffperoxid - also durch Bildung von Silberionen
- entsteht. Die oligodynamische Wirkung der in den zu beurteilenden
Behältnissen verwendeten Silberteile kann daher grundsätzlich anerkannt
werden.
8

Anlässlich der mündlichen Verhandlung hat die Beschwerdeführerin
einen oligodynamischen Test (Gutachten M.) im Sinne einer Prüfung auf
ausreichende Konservierung (gemäss Ph.Eur. Kap. 5.1.3) vorgelegt, der im
Jahre 1994 durchgeführt worden ist. Das Ergebnis dieser Untersuchung kann
entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin keinen ausreichenden
keim-tötenden Effekt des B-Systems belegen, werden für «Aspergillus niger»
doch nur Werte nachgewiesen, die den Anforderungen für das Kriterium B
gemäss Europäischer Pharmakopöe (Ph.Eur. Kap. 5.1.3) genügen. Laut diesem
Arzneibuch wird nur in begründeten Fällen, die hier nicht gegeben sind, das
Kriterium B als genügend anerkannt, so dass nach Auffassung der REKO HM
für alle im Gutachten M. untersuchten Mikroorganismen das Kriterium A
erfüllt sein müsste. Ausserdem fehlt auch bei diesem Test eine Validierung der
Prüfmethode.
Im Rahmen des Beschwerdeverfahrens hat die Beschwerdeführerin neue
oligodynamische Tests vorgelegt, die im Sinne einer Prüfung auf ausreichende
Konservierung (gemäss Ph.Eur. Kap. 5.1.3) die antimikrobielle Wirksamkeit
der im Behältnis verwendeten Silberspirale prüfen. Bei diesen neuen Tests
sollte durch die Verwendung einer Untersuchungslösung mit Silber die
Situation simuliert werden, wie sie in der Tropfenspitze des B-Systems
vorzufinden ist. Auch für diese Tests hat die Beschwerdeführerin keine
Validierung vorgelegt, so dass deren Ergebnisse nicht geeignet sind, die
mikrobiologische Sicherheit ausreichend zu belegen. Zudem ist festzuhalten,
dass bei diesen Untersuchungen nach 4 Wochen eine leichte Zunahme der
Keimzahl von «Aspergillus niger» zu beobachten war. Die Beschwerdeführerin
führt dies auf den niedrigeren Silberanteil in der Untersuchungslösung zurück
und macht geltend, bei den zu beurteilenden Präparaten sei aufgrund des
höheren Silberanteils nicht mit einer Zunahme der Keimzahl zu rechnen.
Diese Behauptung ist nach Auffassung der REKO HM rein spekulativ, kann
doch aufgrund rein theoretischer Hochrechnungen nicht davon ausgegangen
werden, dass es unter realen Bedingungen bei einer allfälligen Kontamination
mit «Aspergillus niger» nach 4 Wochen nicht zu einer Zunahme der Keimzahl
kommen könnte. Erforderlich wären Untersuchungen am B-System selbst, die
nachweisen, dass eine solche Zunahme unter realen Bedingungen während
der gesamten Aufbrauchfrist auszuschliessen sind.
5.3.4. Der von der Beschwerdeführerin vorgelegte Test «Mikrobiologische
Qualität nach 4-tägiger Kontamination» kann zwar als Hinweis auf die
mikrobiologische Stabilität des B-Systems verstanden werden, vermag diese
aber nicht rechtsgenüglich zu beweisen, da dieser Test weder validiert ist
noch einer Arzneibuchvorschrift - insbesondere auch nicht der Europäischen
Pharmakopöe - entspricht. Der Test ist damit unzulänglich und nicht
geeignet, die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate für die beantragte
Aufbrauchfrist zu belegen.
5.3.5. Der anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 16. Dezember
2002 vorgelegte «Periodic safety update report» beschreibt drei nicht
kontaminationsbedingte Unverträglichkeitsfälle bei ungefähr 850’000
verkauften Einheiten der zu beurteilenden Präparate, die im Zeitraum vom
März 1996 bis zum Dezember 2002 gemeldet worden sind.
9

Entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin kann aus dem Fehlen von
Spontanmeldungen kontaminationsbedingter Unverträglichkeiten nicht ohne
Weiteres auf eine hohe mikrobiologische Sicherheit geschlossen werden. Es
ist allgemein bekannt, dass bei freiwilligen Nebenwirkungsmeldungen in
der Regel ein «under reporting» vorliegt und von einer hohen Dunkelziffer
ausgegangen werden muss. Allgemein wird die Dunkelziffer im spontanen
Erfassungssystem von nicht erkannten oder nicht gemeldeten Fällen in
der Literatur mit etwa 80 bis 90% angegeben (vgl. den unveröffentlichten
Entscheid der Rekurskommission der Interkantonalen Vereinigung für
Heilmittel vom 29. Mai 1998 i.S. S.P. AG [Nr. 464], E. 5b). Die Ergebnisse des
«Periodic safety update report» können daher höchstens als Indiz für die
Sicherheit der zu beurteilenden Präparate angesehen werden und vermögen
die geschilderten Unzulänglichkeiten der vorgelegten Prüfungen gemäss
Europäischer Pharmakopöe nicht zu beheben.
5.3.6. Die ebenfalls anlässlich der mündlichen Verhandlung vom
16. Dezember 2002 beigebrachten Patente für das B-System zeigen zwar, dass
dieses als neuartig zu betrachten ist und die technischen Voraussetzungen
für ein abgeschlossenes, weitgehend keimdichtes System besitzt. Da aber
im Rahmen von Patentierungsverfahren nicht über die Sicherheit bei der
Anwendung als Arzneimittel zu entscheiden ist, sind sie nicht geeignet, die
Keimfreiheit unter Gebrauchs- und Kontaminationsbedingungen zu beweisen.
Ebenso wenig lässt sich aus dem Umstand, dass das in der Schweiz in Verkehr
gebrachte Medizinprodukt W (mit B-System) von einer Bewertungsstelle
mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen als konform beurteilt worden ist,
ableiten, die mikrobiologische Sicherheit sei auch bei den zu beurteilenden
Präparaten gegeben, unterscheiden sich doch die Konformitätsanforderungen
an Medizinprodukte grundsätzlich von den Zulassungsanforderungen an
Arzneimittel.
5.4. Die REKO HM kommt aus diesen Gründen zum Schluss, dass zwar das
Mehrdosenbehältnis B als geschlossenes System angesehen werden kann, dass
es aber der Beschwerdeführerin nicht gelungen ist, mit Untersu- chungen, die
der Europäischen Pharmakopöe und dem heutigen Stand von Wissenschaft
und Technik entsprechen, zu belegen, dass die zu beurteilenden Präparate
während der gesamten beantragten Aufbrauchfrist von 12 Wochen und der
gesamten Dauer ihrer Haltbarkeit steril sind und bleiben. Die Sicherheit der
Präparate nach dem ersten Öffnen des Multidosenbehälters für eine Dauer von
12 Wochen ist nicht ausreichend bewiesen, so dass das Institut zu Recht nur
die ordentliche Aufbrauchfrist von 4 Wochen zugelassen hat.
Die Zulassung der Präparate für eine Aufbrauchfrist von 12 Wochen käme
nur dann in Frage, wenn die Beschwerdeführerin zu einem späteren
Zeitpunkt weitere Untersuchungen durchführen würde, deren Ergebnisse
die Sicherheit während einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen eindeutig
belegten. Insbesondere wäre die Validierung der «in-use-stability tests»,
die Durchführung der «in-use-stability tests» unter realen Bedingungen,
die Verwendung einer Charge am Ende ihrer Haltbarkeitsdauer für die
«in-use-stability-tests», die Prüfung auf ausreichende Konservierung unter
realen Bedingungen sowie die Validierung der Prüfung auf ausreichende
Konservierung erforderlich.
10

6. An dieser Beurteilung vermag auch der Umstand nichts zu ändern, dass
die zu beurteilenden Präparate nach Angabe der Beschwerdeführerin in acht
europäischen Ländern mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen zugelassen
sind.
Gemäss Art. 13 HMG sind im Zulassungsverfahren bei Arzneimitteln, die
bereits in einem andern Land mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle
zugelassen sind, die Ergebnisse der ausländischen Prüfungen zu
berücksichtigen. Nach ständiger Praxis der REKO HM sind daher ausländische
Zulassungen im Rahmen des schweizerischen Zulassungsverfahrens im Sinne
von Indizien zu beachten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die schweizerischen
Heilmittelbehörden bei ihrer Beurteilung an die Entscheide ausländischer
Behörden gebunden wären. Vielmehr entscheiden das Institut und die REKO
HM aufgrund der schweizerischen Zulassungsvorschriften autonom (vgl. VPB
67.31 E. 9h, mit weiteren Hinweisen).
Abgesehen von der Tatsache, dass die zu beurteilenden Präparate keineswegs
in allen europäischen Ländern mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen
zugelassen sind, vermag ihre Zulassung in andern Ländern nicht zu
belegen, dass die Sicherheit über die ganze Dauer der beantragten
Aufbrauchfrist gegeben ist. Der REKO HM ist nicht bekannt, aufgrund
welcher Dokumentationen die ausländischen Zulassungen erteilt wurden,
so dass nicht überprüft werden kann, ob ein den schweizerischen
Zulassungskriterien entsprechender Sicherheitsnachweis in diesen
Ländern hat erbracht werden können. Zudem ist zu betonen, dass im
vorliegenden Verfahren neue Unterlagen beigebracht worden sind, die den
ausländischen Heilmittelbehörden nicht bekannt gewesen sein können.
Gerade aus den neuesten Tests ergeben sich Zweifel an einer ausreichenden
mikrobiologischen Sicherheit während einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen
(vgl. E. 5.3.3 hiervor). Die REKO HM ist daher der Auffassung, dass im Rahmen
der heutigen Beurteilung der Sicherheit der Präparate die ausländischen
Zulassungen nicht von entscheidender Bedeutung sind.
7. Die Beschwerdeführerin stellt sich im Weiteren auf den Standpunkt, die
zu beurteilenden Präparate seien auch deshalb für eine Aufbrauchfrist von
12 Wochen zuzulassen, weil dies zu Kostenersparnissen im Gesundheitswesen
führen würde. Das Institut weist darauf hin, dass bei der Beurteilung der
Aufbrauchfrist einzig gesundheitspolizeiliche Kriterien berücksichtigt werden
dürften und daher Kostenfragen unbeachtlich seien.
Der Auffassung des Instituts ist grundsätzlich beizupflichten. Das
Heilmittelgesetz und die gestützt darauf erlassenen Verordnungen dienen
einzig dem Gesundheitsschutz (vgl. Botschaft vom 1. März 1999 zu einem
Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte [Botschaft HMG],
BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 33; VPB 66.102 E. 4b). Die Auswirkung
einer verlängerten Aufbrauchfrist auf die Kosten des Gesundheitswesens sind
daher im vorliegenden Verfahren ohne Belang - umso mehr, als aufgrund
des ungenügenden Sicherheitsnachweises wichtige gesundheitspolizeiliche
Gründe gegen die Zulassung einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen sprechen.
8. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es der Beschwerdeführerin nicht
gelungen ist, die mikrobiologische Sicherheit der zu beurteilenden Präparate
für eine Aufbrauchfrist von 12 Wochen zu belegen und daher das Institut
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zu Recht angeordnet hat, in der Arzneimittelinformation der Präparate sei
eine Aufbrauchfrist von 4 Wochen anzugeben. Die Beschwerde ist aus diesen
Gründen vollumfänglich abzuweisen.
(…)
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Schweizerisches Bundesarchiv, Digitale Amtsdruckschriften
Archives fédérales suisses, Publications officielles numérisées
Archivio federale svizzero, Pubblicazioni ufficiali digitali
JAAC 68.31 - Entscheid der Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel vom 19.
März 2003 i.S. A. GmbH [HM 02.012]. Eine hiegegen erhobene
Verwaltungsgerichtsbeschwerde hat das Bundesgericht mit Urteil vom 18. August 2003
[2A.200/2003] abgewiesen
In
Verwaltungspraxis der Bundesbehörden
Dans
Jurisprudence des autorités administratives de la Confédération
In
Giurisprudenza delle autorità amministrative della Confederazione
Jahr
2004
Année
Anno
Band
68
Volume
Volume
Seite
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Page
Pagina
Ref. No
150 006 494
Das Dokument wurde durch das Schweizerische Bundesarchiv und die Bundeskanzlei konvertiert.
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Il documento è stato convertito dall'Archivio federale svizzero e della Cancelleria federale.