bvger · C-4398/2008 · 2012-03-09 · de
C-4398/2008

Zulassungen (inkl. Änderungen)

Bundesverwaltungsgericht
Tribunal administratif fédéral
Tribunale amministrativo federale
Tribunal administrativ federal
Abteilung III
C-4398/2008/mes/wam
Urteil vom 9. März 2012
Besetzung
Richter Stefan Mesmer (Vorsitz),
Richter Beat Weber,
Richterin Madeleine Hirsig-Vouilloz,
Gerichtsschreiber Marc Wälti
Parteien
X._______,
vertreten durch Dr. iur. Monika Gattiker, Rechtsanwältin, Florastrasse 44, Postfach 1525, 8032 Zürich ,
Beschwerdeführerin,
gegen
Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut, Hallerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9,
Vorinstanz .
Gegenstand
Arzneimittelzulassung, A._______.
Sachverhalt:
A. Am 24. Juni 2005 stellte die X._______ mit Sitz im Y._______ (im Folgenden: Beschwerdeführerin; vgl. Beschwerdebeilage 1) beim Schweizerischen Heilmittelinstitut Swissmedic (im Folgenden: Institut oder Vorinstanz) ein Gesuch um Zulassung des Impfstoffes A._______, einem Kombinationspräparat (_______) mit der Indikation gegen B._______ ab der sechsten Lebenswoche (vgl. act. 1 bis 147 und 817 f.).
B. Nach einlässlicher Prüfung des Gesuches und dem Erlass der Vor­bescheide vom 4. Januar 2006, 7. Februar 2007 und 31. März 2008 (vgl. act. 821 bis 883, 885 bis 925 und 1239 bis 1255) wies das Institut mit Verfügung vom 29. Mai 2008 das Zulassungsgesuch vom 25. Juni 2005 (recte: 24. Juni 2005) ab und auferlegte der Be­schwerdeführerin eine Gebühr von Fr. 25'000.- (vgl. act. 1279).
Zur Begründung führte es im Wesentlichen aus, angesichts der limitierten Wirksamkeit ("Intention-to-treat-Wirksamkeit" [im Folgenden: ITT-Wirk­samkeit] von C._______% und "Per-Protocol-Wirksamkeit" [im Folgenden: PP-Wirksamkeit] von D._______%) sowie mangels belegter Wirksamkeit der E._______-Komponente und offener Fragen zur Sicherheit (Risiken der D._______ und des F._______) resultiere ein negatives Nutzen/Risiko-Ver­hältnis von A._______. Die mittels pivotaler Studie G._______ (im Folgen­den: Studie G._______) ermittelte PP-Wirksamkeit von D._______% sei ungenügend, da die Per-Protocol-Analyse (im Folgenden: PP-Analyse) ein "best-case-szenario" widerspiegle und während noch laufender Impfung total X._______ Impflinge ausgeschlossen worden seien. Angesichts der X._______%igen PP-Wirksamkeit von A._______ in der zweiten B._______virensaison sei zudem davon auszugehen, dass der Impfschutz dieses Präparats nur kurz anhalte. Ohnehin sei primär die "Intention-to-treat-Analyse" (im Folgen­den: ITT-Analyse) bzw. die C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ mass­gebend, welche ungenügend sei. Daran änderten auch die "Health-Care-Ana­lysen" (im Folgenden: HC-Analysen) nichts, die eine X._______%ige ITT-Wirk­samkeit von A._______ ergeben hätten. Zum einen bezweckten die HC-Analysen einzig eine Abklärung der Wirksamkeit von A._______ im Hinblick auf einen sekundären Endpunkt, die Vermeidung von Hospita­lisa­tionen und Arztvisiten. Zum anderen bestünden bereits angesichts des Ausmasses der von den HC-Analysen ausgeschlossenen Probanden erhebliche Zweifel an der Validität der HC-Wirksamkeitswerte. Aufgrund der Ergebnisse der Studie H._______ (im Folgenden: Studie H._______) sei zudem nicht belegt, dass die E._______-Komponente von A._______ bei Einzel­gabe bzw. als monovalenter Impfstoff oder aber als Zusatz zu einer 4er-Vakzine (X._______) wirksam sei. Insbesondere hätten die drei 5-er Vakzinen und die 4er-Vakzine einen ähnlichen Effekt gegen alle Schweregrade der B._______virusinfektion (primärer Endpunkt) ergeben. Auch die M._______-Typen-Assay-Daten seien nicht geeignet, die klinische Wirk­sam­keit der E._______-Komponente gegen E._______- bzw. X._______-Stereotypen zu belegen, könnte doch eine partielle Kreuzimmunität gegen diese Stereo­typen ebenfalls durch die anderen Stereotypen (X._______) vermittelt worden sein. Überdies sei bei Verabreichung von A._______ ein erhöhtes Risiko sowohl für D._______ als auch für das F._______ nicht auszuschliessen, woran weder das Gutachten vom _______2007 von Dr. J._______, das nicht auf für die Schweiz repräsentativen Grundlagen beruhe, noch - mangels einer Adjustierung - die von der Beschwerdeführerin nachgereichten explorativen Analysen etwas zu ändern vermöchten (vgl. act. 1277 bis 1297).
C. Mit Beschwerde vom 30. Juni 2008 beantragte die Beschwerdeführerin dem Bundesverwaltungsgericht, die Verfügung des Instituts vom 29. Mai 2008 sei aufzuheben und A._______ die Zulassung zu erteilen; eventuell sei der Sachverhalt zur erneuten Abklärung an das Institut zurückzu­weisen - alles unter Kosten- und Entschädigungsfolge. Zur Begründung dieser Anträge führte die Beschwerdeführerin im Wesent­lichen aus, A._______ sei aufgrund derselben Belege, wie sie im vorinstanzlichen Verfahren eingereicht worden seien, von diversen ausländischen Behörden die Zulassung erteilt worden. Dies gelte es zu berücksichtigen. Indessen habe sich das Institut in der angefochtenen Verfügung nicht mit den Beurteilungen der ausländischen (Zulassungs-) Be­hörden zu A._______ auseinandergesetzt. Dadurch sei ihr Gehörs­anspruch verletzt worden. In der Schweiz sei eine Impfung mit A._______ vornehmlich angesichts der durch B._______viren verursachten Hospitali­sationen und Arztvisiten notwendig. Die ausreichende Wirksamkeit der E._______-Kompo­nente von A._______ sei belegt und - angesichts der Wirksam­keitswerte (PP-Wirksamkeiten von D._______%, X.________% und X._______% sowie ITT-Wirksamkeiten von X._______%, X._______% und X._______%) - ebenso diejenige sämtlicher Komponenten (X._______ und E._______) dieses Präparats. Die ausreichende Wirksamkeit eines Arzneimittels könne durchaus primär mittels der Ergebnisse einer PP-Analyse nachgewiesen werden - einer Analyse, bei der die statistisch relevante Probandengruppe auf echte Impfversager beschränkt werde bzw. auf Probanden, welche die Impfung vollständig erhalten und sich dennoch mit den Erregern infiziert hätten. Der C._______%ige ITT-Wirksamkeitswert von A._______, der auf einem "full analysis set" bzw. einer strengen ITT-Analyse mit sämtlichen Proban­den beruhe, sei indessen zu konservativ, widerspiegle er doch ein die Wirk­lichkeit verzerrendes "worst-case-szenario". Zwecks Beurteilung der Wirksamkeit von A._______ könne daher nicht primär auf diesen Wirksam­keitswert abgestellt werden. Ohnehin hätten nicht nur diverse auslän­dische (Zulassungs-)Behörden, sondern auch die Eidgenössische Kom­mission für Impffragen (im Folgenden: EKIF) eine ausreichende Wirksam­keit von A._______ bestätigt. Auch könne aufgrund der ausländischen Zulassungen und der Äusserungen der EKIF darauf geschlossen werden, dass kein erhöhtes Risiko für D._______ oder das F._______ vorliege. Ferner habe das Institut verkannt, dass sich laut EKIF die Wirksamkeit von A._______ nicht mit derjenigen des in der Schweiz zugelassenen Prä­pa­rates K._______ vergleichen lasse, und dass A._______ auch mit der Auflage der Durchführung von Postmarketing Studien über das F._______ und D._______ hätte zugelassen werden können. Somit habe das Institut den rechtserheblichen Sachverhalt unkorrekt festgestellt und gewürdigt, und verstosse die angefochtene Verfügung gegen die massgebenden Bestimmungen, insbesondere auch gegen die Wirtschaftsfreiheit, das Verhältnismässigkeits- und Rechts­gleichheitsprinzip sowie das Willkürverbot.
D. Den mit Zwischenverfügung vom 4. Juli 2008 einverlangten Verfahrens­kostenvorschuss von Fr. 5'000.- leistete die Beschwerdeführern am 18. Juli 2008.
E. In seiner Vernehmlassung vom 8. September 2008 beantragte das Ins­ti­tut, die Beschwerde sei abzuweisen, soweit darauf eingetreten werden könne.
Zur Begründung führte es im Wesentlichen aus, es habe die Be­urtei­lungen der ausländischen (Zulassungs-)Behörden zu A._______ durch­aus ge­würdigt, indessen unter Berücksichtigung der besonderen schwei­zerischen Gegebenheiten insb. Epidemiologie zu Recht autonom ent­schieden (während 10 Jahren keine Mortalität infolge von B._______virusinfektionen, harmloser Verlauf der X.________ sowie Nichtfigurieren der B._______virusimpfung im schweizerischen Impfplan). Einzig die strenge ITT-Analyse könne einen unverfälschten Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im klinischen Alltag liefern. Sie sei der PP-Analyse vor­zuziehen, bei der vorliegend nur die X.______ Probanden des Kollektivs der Studie G._______ von X._______ Personen (X._______ in der Gruppe A._______ und X._______in der Placebogruppe) erfasst bzw. nicht ausgeschlossen worden seien, welche sich prüfkonform verhalten hätten.
Auch die Ergebnisse modifizierter ITT-Analysen stellten keinen zu­verläs­sigen Wirksamkeitsbeleg dar. Bei dieser Analyseart würden - je nach individuell vom Arzneimittelhersteller vordefinierten, nicht immer schwer­wiegenden Gründen - Probanden ausgeschlossen, Wirksamkeits­ergeb­nisse demnach optimiert bzw. statistisch verzerrt. Immer wenn die Er­gebnisse der strengen ITT-Analyse und PP-Analyse erheblich diver­gierten, bestünden Zweifel an der Zuverlässigkeit einer Wirksamkeits­studie. Daher seien Ausschlussgründe präzise zu umschreiben und zu belegen. Bei insgesamt X._______ von der Studie G._______ wegen formaler Mängel ausgeschlossener Probanden mit hochgradigem klinischen Verdacht auf B._______virusinfektionen sei unklar bzw. nicht belegt, ob und wie viele Stuhlproben vollständig gefehlt hätten, oder ob ein anderer Fehler bzw. Protokollverstoss für ihren Ausschluss verantwortlich gewesen sei. Es sei davon auszugehen, dass rund X.______% der mit A._______ geimpften Pro­banden als echte Therapieversager von der Analyse ausgeschlossen worden seien. Die postulierte D._______%ige PP-Wirksamkeit dieses Präparats sei somit verfälscht bzw. zu hoch, und zwecks Beurteilung der Wirk­samkeit sei auf den ITT-Wert von X._______% abzustellen, der ungenügend sei.
Die Studie H._______ belege zudem weder eine ausreichende "Add-on-Wir­kung" der E._______-Komponente zu den vier verschiedenen X.________Komponenten (X._______) noch eine statistisch signifikante Wirkung dieser Komponente als monovalenter Impfstoff. Auch die M._______-Typen-Assays -Daten änderten daran nichts. Im Rahmen dieser Assays sei ein äusserst kleiner, ungenügender Anteil von Stuhlproben der an den Studien G._______ und X._______ L._______ (im Folgenden: Studie L._______) gesamthaft beteiligten Probanden untersucht worden. Auch existiere kein wissen­schaft­lich gesicherter Zusammenhang zwischen dem Anstieg neutrali­sie­render Antikörper gegen B._______viren im Blut und der klinischen Response und damit der Vermeidung einer X._______. Die im Vergleich zu A._______ erheblich bessere und ausreichende Wirksamkeit von K._______ lasse sich zudem weder mit der unterschiedlichen Dosierung (3 Dosen A._______ und 2 Dosen K._______) noch mit unterschiedlichen Beurteilungs­kriterien im Rahmen der pivotalen Studien zu diesen Präparaten erklären. Unter diesen Umständen liege kein Ausnahmefall vor, der ein Abstellen auf die PP-Wirksamkeitswerte von A._______ erlauben würde. Ferner habe die Beschwerdeführerin den wissenschaftlich plausiblen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von A._______ und D._______ sowie dem F._______ nicht wiederlegt. Auch aus diesem Grunde sei A._______ zu Recht nicht zugelassen worden.
F. Nachdem das vorliegende Verfahren am 5. März 2009 sistiert und am 13. Oktober 2009 wieder aufgenommen worden war, bestätigte das Institut am 18. Dezember 2009 seine bisherigen Anträge sowie im Wesentlichen deren Begründung. Ergänzend führte es sinngemäss aus, auch die seitens der Beschwerdeführerin nachgereichte Postmarketing-Studie M._______ (im Folgenden: Studie M._______) sei - insbesondere mangels Anpassung der Teststärke - nicht geeignet, den wissenschaftlich plau­siblen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von A._______ und D._______ sowie dem F._______ zu widerlegen.
G. In ihrer Replik vom 12. April 2010 bestätigte die Beschwerdeführerin ebenfalls ihre bisherigen Anträge sowie sinngemäss deren Begründung.
Ergänzend führte sie im Wesentlichen aus, wie bei A._______ seien bei den Wirksamkeitsstudien zu K._______ vor der vollständigen Impfung an X._______ erkrankte Probanden ausgeschlossen worden. K._______ enthalte auf einem Virenstrang nicht nur ein virales Antigen X.______, sondern zusätzlich ein E._______-Antigen. Es sei daher als polyvalenter Impfstoff zu qualifizieren und nicht rechtens, dass das Institut nur bei A._______ - nicht aber bei K._______ - den Wirksamkeitsnachweis für eine einzelne virale Komponente verlangt habe. Im Rahmen der Wirksamkeitsstudien zu K._______ habe- wie der vom Institut genehmigten Fachinformation zu diesem Präparat entnommen werden könne - ebenfalls die PP-Analyse im Vordergrund gestanden. Die Gründe für den - auf gleichen Kriterien wie bei K._______ beruhenden - Ausschluss von X.______ Probanden aus der PP-Analyse zu A._______ seien ausreichend dokumentiert. Bereits angesichts der Unter­schiede in den Studienpopulationen und der sich überschneidenden Konfidenz­intervalle habe sodann die EKIF zu Recht gefolgert, dass die Wirksamkeitswerte von A._______ und K._______ nicht vergleichbar seien. Dem­nach habe das Institut A._______ ungerechtfertigterweise nach völlig anderen Massstäben als K._______ beurteilt. Die der Bevorzugung der ITT-Ana­lyse zugrunde liegende Annahme des Instituts, bei den im Rahmen der PP-Analyse ausgeschlossenen Probanden habe es sich mit X._______%iger Wahrscheinlichkeit um echte Impfversager gehandelt, sei wissenschaft­lich nicht belegt. Ferner bestätigten auch Postmarketingerfahrungen aus den USA, dass die C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ nicht der tatsächlichen Wirksamkeit dieses Präparats in der klinischen Praxis ent­spreche. Bereits angesichts der Ergebnisse der Studie H._______ könne sodann die ausreichende Wirksamkeit der E._______-Komponente von A._______ als erstellt gelten, wäre doch eine wesentliche höhere Anzahl von B._______virusinfektionen erforderlich gewesen, um Unterschiede zwischen dem quadri­valenten und pentaventalen Impfstoff festzustellen. Entgegen der Be­haup­tung des Instituts seien im Rahmen der M._______-Typen-Assays keine serologischen Daten, sondern Stuhlproben analysiert worden, und Tests hätten ergeben, dass die E._______-Komponente sowohl einen Schutz gegen die X._______-Typen - einen in A._______ nicht enthaltenen X._______-Viren­typus - als auch gegen den E._______-Virus­typen bewirke. K._______ sei zudem keineswegs sicherer als A._______. Vielmehr sei bei K._______ eine in­akzeptable Anzahl von Todesfällen wegen Q._______ festgestellt worden und laute die US-Produkteinformation zu diesem Präparat seit ________ 2010 gleich wie diejenige zu A._______.
In der Schweiz gebe es zudem keine - im Vergleich zu Europa oder den USA - besondere Epidemiologie und stehe ohnehin nicht die Vermeidung von nie ausschliessbaren Todes­fällen im Vordergrund, sondern - wie in allen Industriestaaten - die Prä­ven­tion vor schweren B._______virus­erkran­kungen und die Dämpfung der Kosten der öffentlichen Gesundheit. Insbesondere habe eine Studie von Dr. M._______-Typen-Assay-Daten ergeben, dass rund X._______% aller Kinder in der Schweiz in­folge einer B._______virusinfektion hos­pitalisiert werden müssten und erfülle eine B._______virusimpfung laut EKIF die Voraussetzungen für eine emp­fohlene ergänzende Impfung. Einzig die relativ hohen Impfkosten, indes keineswegs Sicherheits­bedenken, seien dafür ausschlaggebend ge­wesen, dass die EKIF keine Empfehlung für B._______virenimpfstoffe ab­gegeben habe. Die mit 3 Dosen A._______ zugeführte Virusmenge sei zwar grösser als diejenige bei Verabreichung von 2 Dosen K._______. Dieser Umstand lasse aber keine zuverlässigen Rückschlüsse auf eine Beeinträchtigung der Sicherheit von A._______ zu. Zudem sei die Studie M._______, deren Teststärke mittels Erwei­terung der ur­sprünglich vorgesehenen Probandenzahl angepasst worden sei, durch­aus geeignet, einen Zusam­menhang zwischen der Verab­reichung von A._______ und D._______ sowie dem F._______ zu wider­legen. Ferner habe das Institut in der angefochtenen Verfügung nicht begründet, weshalb der Gutachter Dr. J._______ nicht alle wesent­lichen Aspekte berücksichtigt habe. Auch insoweit sei der Gehörsan­spruch verletzt worden. Ohnehin bestehe bereits angesichts der anwend­baren gesetzlichen Bestimmungen sowie der ab dem 1. Dezember 2008 gel­tenden Anleitung des Instituts betreffend die Berücksichtigung aus­ländischer Zulassungen Anspruch darauf, dass A._______ - ohne weitere materielle Prüfung - in der Schweiz zugelassen werde.
H. In der Duplik vom 30. Juni 2010 bestätigte das Institut seine bisherigen Anträge und sinngemäss auch deren Begründung. Zudem führte es weitere Gründe an, weshalb die Beschwerdeführerin einen Zusammen­hang zwischen der Verabreichung von A._______ und D._______ sowie dem F._______ nicht widerlegt habe.
Im Weiteren hielt das Institut im Wesentlichen fest, angesichts des bereits zugelassenen, wirksameren K._______ bestehe in der Schweiz kein Bedarf für die Zulassung von A._______. Für die Bevölkerung in Europa bestehe nach einer Exposition mit K._______ kein Q._______risiko. Es existiere auch kein Zusammenhang zwischen der Verabreichung dieses Präparats und einem erhöhten Risiko für D._______ oder das F._______. Auf Beurteilungen und/oder Impfempfehlungen aus­ländischer (Zulas­sungs-) Behörden sei angesichts der besonderen epi­demio­logischen Verhältnisse in der Schweiz nicht abzustellen. Da die EKIF über umfang­reichere B._______virenepidemiologiedaten als Dr. R._______ verfügt habe, sei mit Ersterer davon auszugehen, dass B._______virusinfektionen in der Schweiz nicht potentiell tödliche, sondern überwiegend geringfügige sowie un­gefährliche Erkrankungen darstellten. Eine Impfung gegen B._______viren sei daher in der Schweiz weder medizinisch erforderlich noch wirtschaftlich vertretbar.
Von der Beschwerdeführerin behauptete, nicht belegte methodische Unter­­schiede der Analysen könnten die im Vergleich zu K._______ erheblich geringere ITT-Wirksamkeit von A._______ nicht erklären. Modifizierte Analysen erlaubten sodann keinen Vergleich der Wirksamkeit eines Präparats mit anderen Arzneimitteln. Auch aus diesem Grunde sei der statistische Stellenwert der modifizierten ITT-Analysen zu A._______ gering und erübrige sich eine Auseinandersetzung mit denselben. Hersteller­unabhängig und somit statistisch klar definiert sei zwar eine un­modifizierte PP-Analyse; vorzuziehen sei aber die strenge ITT-Analyse, welche dem klinischen Alltag mit die optimale Einnahme des Präparats behindernden Bedingungen - insbesondere Fehlern bei der Medika­menten­einnahme sowie Unverträglichkeiten - am nächsten komme. Dass es sich bei den infolge Protokollverstössen ausge­schlos­senen Probanden mit X._______%iger Wahrscheinlichkeit um echte Impfversager gehandelt habe, sei angesichts des "Ratgebers Infektionskrankheiten" des Z._______eine wissenschaftlich plausible bzw. vertretbare Annahme.
Die ITT-Analyse, welche eine ITT-Wirksamkeit von A._______ von C._______% ergeben habe, sei zudem - entgegen den Ausführungen der Be­schwerdeführerin - als (gering) modifizierte ITT-Analyse zu qualifizieren, seien doch nach Verabreichung der ersten Impfdosis nur B._______virusinfektionen mitgezählt worden, die mindestens 14 Tage nach der Impfung aufgetreten seien; also zu einem Zeitpunkt, nachdem eine endogene Immunreaktion die Basis für den Impfschutz habe bilden können. Hin­gegen sei bei K._______ unmittelbar nach Verabreichung der ersten Impf­dosis bzw. nicht erst nach Ablauf einer Karenzfrist sowie ohne Ausschluss von in diesem Präparat nicht enthaltenen B._______virustypen eine strenge ITT-Analyse durchgeführt worden. Sekundäre Analyseendpunkte, wie die Wirksamkeit von A._______ gegen schwere B._______virusinfektionen und B._______virusinfektionen über zwei Virensaisons sowie die Inan­spruch­nahme des Ge­sund­heitswesens infolge von Infektionen, könnten infolge der mit dem mul­tiplen Testen einhergehenden, nicht korrigierten statis­tischen Verzer­rung eine zuverlässige Abklärung des primären End­punktes nicht ersetzen - ebenso wenig die Postmarketingstudien zu A._______, habe es sich bei diesen doch nicht um methodisch ausreichend prospektiv ge­plante und kontrollierte Studien gehandelt. Im Rahmen der pivotalen ITT- und PP-Wirksamkeitsanalysen zu K._______ seien einzig statis­­tisch vernach­lässig­bare Probandenanteile von X._______% bzw. X._________% aus­geschlossen worden, während die Ausschlussquote bei der pivotalen PP- Analyse zu A._______ Y._______% betragen habe. K._______ enthalte neben der X.________Komponente zwar auch eine E._______-Komponente. Die E._______-Komponente stamme aber natürlicherweise vom gleichen X.________-Virus wie die X.________Komponente ab und es sei unmöglich - und daher nicht sinnvoll - für einzelne Virusbestandteile desselben _______ Virus getrennte Wirksamkeits­nachweise zu verlangen.
Vom monovalenten K._______ unterscheide sich das pentaventale A._______ insbesondere da­durch, dass seine E._______-Kom­ponente überwiegend von einem X._______virus abstamme und als zusätzliches Impfvirus in getrennter Form zu den vier X._______-Stämmen hin­zugefügt worden sei. Es sei daher zu Recht ein Nachweis der aus­reichenden Wirksamkeit der E._______-Komponente von A._______ gefordert worden. Die Ergebnisse der Studie H._______ seien hierzu allerdings un­tauglich. So sei der E._______-Test nur an einem sehr kleinen Teil der Pro­banden durchgeführt worden und könnten sekundäre Endpunkte, wie die von der Beschwerdeführerin ins Recht gelegte Wirk­samkeit von A._______ gegen Hospitalisationen und Notfallbesuche, nicht akzeptiert werden. Im Rahmen der M._______-Typen-Assays seien zudem zu wenig Stuhlproben nachuntersucht worden. Da zudem die Beschwerde­führerin im vorin­stanzlichen Verfahren keine direkte Zulassung von A._______ aufgrund ausländischer Zulassungen beantragt habe, bestehe kein Anspruch darauf, dass das Präparat ohne weitere materielle Prüfung in der Schweiz zugelassen werde.
I. Mit unaufgefordert eingereichter Eingabe vom 17. Oktober 2010 be­stätigte die Beschwerdeführerin ihre bisher gestellten Anträge sowie sinngemäss deren Begründung. Ergänzend führte sie im Wesentlichen aus, die C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ beruhe durchaus auf einer strengen ITT-Analyse. Das Institut habe bei der PP-Analyse zum primären Endpunkt von K._______ - anders als bei derjenigen zu A._______ - die zweiwöchige Karenzfrist nach Verabreichung der letzten Impfdosis akzeptiert. Im Rahmen der Zulassung von K._______ seien die Ergebnisse von HC-Analysen (mit-)berücksichtigt worden. Die Teststärke der Studien zum D._______risiko sowie zum Risiko des F._______ sei sowohl bei A._______ als auch bei K._______ ausreichend gewesen. An­gesichts aktueller Postmarketingdaten zu K._______ könne sodann ein erhöhtes D._______risiko bei Verabreichung dieses Präparates nicht ausgeschlossen werden.
J. In ihrer Stellungnahme vom 22. November 2010 bestätigte auch die Vorinstanz ihre bis dahin gestellten Anträge sowie deren Begründung, und führte ergänzend im Wesentlichen aus, eine zweiwöchige Wartefrist nach Verabreichung der letzten Impfdosis K._______ könne der schweizerischen Fachinformation zu diesem Präparat, das nicht primär aufgrund von HC-Analyseergebnissen zugelassen worden sei, nicht entnommen werden. Ausreichende Teststärken der Studien zum D._______risiko sowie zum Risiko des F._______ nach Verab­reichung von A._______ seien nicht belegt. Die Ergebnisse der von der Beschwerdeführerin angeführten Postmarketingstudie zu K._______ könn­ten weder auf die Schweiz noch auf A._______ übertragen werden.
K. Mit Verfügung vom 4. Januar 2011 wurde die erneut unaufgefordert eingereichte Eingabe der Beschwerdeführerin vom 17. Dezember 2010 der Vorinstanz zur Kenntnisnahme zugestellt und der Schriftenwechsel geschlossen.
L. Auf die weiteren Ausführungen der Parteien sowie die eingereichten Unterlagen wird - soweit erforderlich - in den nachfolgenden Erwä­gungen näher eingegangen.
Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung:
1. Zu beurteilen ist die Beschwerde vom 30. Juni 2008 gegen die Verfügung vom 29. Mai 2008, mit welcher die Vorinstanz das Gesuch vom 24. Juni 2005 um Zulassung des Präparats A._______ abgewiesen sowie die Ge­bühr für das vorinstanzliche Verfahren auf Fr. 25'000.- festgesetzt hat.
1.1. Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im Wesentlichen nach den Vorschriften des Bundesgesetzes vom 20. De­zember 1968 über das Verwaltungsverfahren (VwVG, SR 172.021) sowie des Verwaltungsgerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 (VGG, SR 173.32; vgl. Art. 37 VGG; vgl. auch Art. 84 Abs. 1 des Heilmittelgesetzes vom 15. De­zember 2000 [HMG, SR 812.21]). Dabei ist grundsätzlich auf jene Verfahrensbestimmungen abzustellen, die im Zeitpunkt des gerichtlichen Urteils in Kraft stehen - abgesehen von Ausnahmen, die vorliegend ohne Belang sind (vgl. dazu Alfred Kölz/Isabelle Häner, Verwaltungs­ver­fahren und Verwaltungsrechtspflege des Bundes, 2. Aufl., Zürich 1998, Rz. 79).
1.2. Gemäss Art. 31 VGG beurteilt das Bundesverwaltungsgericht Be­schwerden gegen Verfügungen im Sinne von Art. 5 VwVG, die von den in Art. 33 VGG genannten Behörden erlassen wurden. Zu diesen gehört auch die Vorinstanz, welche mittels Verfügung über Gesuche um Zu­lassung von verwendungsfertigen Arzneimitteln befindet (vgl. Art. 33 Bst. e VGG, Art. 9 Abs. 1 und Art. 68 Abs. 2 HMG). Es liegt zudem keine Ausnahme nach Art. 32 VGG vor, so dass das Bundesverwaltungsgericht zum Entscheid in vorliegender Sache zuständig ist.
1.3. Die Beschwerdeführerin, welche als Partei am vorinstanzlichen Ver­fahren teilgenommen hat, ist durch die angefochtene Verfügung beson­ders berührt und hat an deren Aufhebung ein schutzwürdiges Interesse (vgl. Art. 48 Abs. 1 VwVG). Nachdem auch der Verfahrenskosten­vor­schuss von Fr. 5'000.- innert Frist geleistet worden ist, kann auf die form- und fristgerecht eingereichte Beschwerde eingetreten werden (vgl. Art. 50, 52 und 63 Abs. 4 VwVG).
2.
2.1. Das Bundesverwaltungsgericht ist nach dem Grundsatz der Rechts­anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (vgl. Art. 62 Abs. 4 VwVG). Im Rahmen seiner umfassenden Kognition (vgl. Art. 84 Abs. 1 HMG i.V.m. Art. 49 VwVG) kann es die Beschwerde auch aus anderen als den geltend gemachten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abweicht (vgl. Fritz Gygi, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212).
2.2. Das Bundesverwaltungsgericht überprüft nur den Entscheid der unteren Instanz und setzt sich nicht an deren Stelle. Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechts­begriffe oder die Sachverhaltswürdigung hoch stehende, spezialisierte technische oder wissenschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurück­haltung des Gerichts bei der Überprüfung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 130 II 449 E. 4.1, BGE 126 II 43 E. 4c, BGE 121 II 384 E. 1, BGE 108 V 130 E. 4c/dd; vgl. auch VPB 67.31 E. 2, VPB 68.133 E. 2.4; Moser/Beusch/Kneubühler, Prozessieren vor dem Bun­desverwaltungsgericht, Basel 2008, Rz. 2.154 ff.; Yvo Hangartner, Be­hördenrechtliche Kognitionsbeschränkungen in der Verwaltungsrechts­pflege, in: Benoît Bovay/Minh Son Nguyen [Hrsg.], Mélanges en l'honneur de Pierre Moor, Bern 2005, S. 326 f., Beatrice Wagner Pfeiffer, Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Würdigung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbbd., S. 442 f.).
3. In formeller Hinsicht rügt die Beschwerdeführerin, die angefochtene Ver­fügung beinhalte weder eine Auseinandersetzung mit den Beurteilungen der ausländischen (Zulassungs-)Behörden zu A._______ noch eine Begründung, weshalb das Institut die von Dr. J._______ in seinem Gut­achten vom _______ 2007 dargelegten wesentlichen Aspekte nicht berück­sichtigt habe. Dadurch sei ihr verfassungsmässiger Anspruch auf recht­liches Gehör verletzt worden.
3.1. Der in Art. 29 Abs. 2 der Bundesverfassung vom 18. April 1999 der Schweizerischen Eidgenossenschaft (BV, SR 101) garantierte Anspruch auf rechtliches Gehör umfasst die Rechte der Parteien auf Teilnahme am Verfahren und auf Einflussnahme auf den Prozess der Entscheid­findung. In diesem Sinne dient es einerseits der Sachabklärung, stellt andererseits aber auch ein persönlichkeitsbezogenes Mitwir­kungs­recht beim Erlass von Verfügungen dar, welche in die Rechtsstellung des Einzelnen eingreifen (vgl. BGE 126 V 131 f., BGE 121 V 152; Alfred Kölz/Isabelle Häner, a.a.O., Rz. 292 ff.). Zum ver­fassungsmässigen An­spruch auf rechtliches Gehör, der für das Verwaltungsverfahren in Art. 26 ff. VwVG konkretisiert worden ist, gehören insbesondere Garantien bezüglich Beweisverfahren, Begründungspflicht der Behörden und Akteneinsicht. Darin enthalten ist ebenfalls das Recht, sich vor Erlass einer Verfügung zu allen rechts­erheblichen Punkten äussern zu können (Art. 30 VwVG), sowie der An­spruch, dass sich die Behörden mit den rechtserheblichen Parteivorbrin­gen einlässlich auseinandersetzen (vgl. etwa BGE 112 Ia 109; VPB 61.31 E. 3.1.1). Die Begründungspflicht verlangt, dass behörd­liche Anord­nun­gen derart einlässlich begründet werden, dass die Be­troffenen die Verfügung sachgerecht anfechten können (Art. 35 Abs. 1 VwVG; vgl. BGE 129 I 232 Erw. 3.2). Dabei kann sich die verfügende Behörde auf die wesentlichen Gesichtspunkte beschränken und muss auf Vorbringen, die nicht entscheidrelevant sind, nicht eingehen. Erforderlich ist, dass sich aus der Gesamtheit der Begründung ergibt, weshalb die Behörde den Vorbrin­gen der Partei nicht folgen konnte (vgl. zum Ganzen Kölz/ Häner, a.a.O., Rz. 355 ff.; BGE 126 V 75 E 5b/dd und BGE 124 V 180 E. 1a, je mit Hinweisen).
Da die Verletzung des Gehörs­anspruchs grundsätzlich ungeachtet der Erfolgsaussichten in der Sache selbst zur Aufhebung der angefochtenen Verfügung führen kann, recht­fertigt es sich, diese Rüge vorab zu beurteilen (vgl. BGE 124 V 180 E. 1a mit Hinweisen; vgl. auch Ulrich Häfelin/Walter Haller/Helen Keller, Schweize­risches Bundesstaats­recht, 7. Aufl., Zürich 2008, Rz. 838 f.).
3.2. Es trifft zwar zu, dass der angefochtenen Verfügung keine Stellung­nahme des Instituts zu den Be­urteilungen ausländischer (Zulassungs-) Behörden entnommen werden kann. Die Vorinstanz hat aber die aus ihrer Sicht wesentlichen Gesichtspunkte ihres Entscheides ausführlich darge­legt und die Beschwerdeführerin konnte aus der fehlenden Erwähnung ausländischer Zulassungen schliessen, dass diese - in Anwendung von Art. 13 HMG - als nicht entscheidwesentlich erachtet worden sind. Zudem hat die Vorinstanz nachvollziehbar begründet, warum sie den gut­achterlichen Schlussfolgerungen von Dr. med. J._______ vom _______ 2007 nicht folgen konnte. Der Beschwerdeführerin war es denn auch durchaus möglich, in ihrer Beschwerde sachgerechte Rügen vorzu­bringen. Unter diesen Umständen liegt keine Verletzung des Anspruchs auf rechtliches Gehör vor.
3.3. Selbst wenn in der fehlenden Auseinandersetzung mit den Be­urteilungen ausländischer (Zulassungs-) Behörden eine Verletzung des rechtlichen Gehörs gesehen würde, so wäre diese im Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht, das die Sache mit voller Kognition beurteilt, und in dem ein mehrfacher Schriftenwechsel durchgeführt worden ist, ohne Zweifel geheilt worden. Auch wenn die Gehörsverletzung als schwerwiegend zu qualifizieren wäre, müsste von einer Rückweisung der Sache an die Vorinstanz abgesehen werden, würde sie doch zu einem forma­listischen Leerlauf bzw. einer mit dem allseitigen prozess­öko­nomischen Interesse an einer möglichst beförderlichen Beurteilung der Sache unvereinbaren Verfahrensverzöge­rung führen (vgl. hierzu BGE 133 I 201 E. 2.2 und BGE 132 V 381 E. 5.1, je mit Hinweisen).
4. Im Folgenden werden für die Beurteilung der Streitsache wesentliche Be­stimmungen und von der Rechtsprechung dazu entwickelte Grund­sätze dargestellt.
4.1. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen - unter Vorbehalt von vor­liegend irrelevanten Ausnahmen gemäss Art. 9 Abs. 2 HMG und internationalen Abkommen über die Anerkennung von ausländischen Zulassungen - in der Schweiz nur dann in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Institut zugelassen worden sind (vgl. Art. 9 Abs. 1 HMG sowie Peter Mosimann/Markus Schott, in: Thomas Eichenberger/Urs Jaisli/Paul Richli [Hrsg.], Basler Kommentar zum Heil­mittel­gesetz, Basel 2006 [im Folgenden: Kommentar HMG], Rz. 29 zu Art. 9; Christa Tobler, Kommentar HMG, Rz. 2 zu Art. 13). Zugelassen wird ein Arzneimittel nur, wenn aufgrund der vom Gesuchsteller beizubringenden Dokumentation unter anderem schlüssig belegt ist, dass es - kumulativ - qualitativ hoch stehend sowie in der gewählten Dosierung für die beanspruchten Indikationen oder Anwendungsgebiete relativ sicher und ausreichend wirksam ist, mithin ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweist (vgl. Art. 16 Abs. 1 i.V.m. Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG; vgl. auch Botschaft des Bundesrates vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte, BBl 1999 S. 3453 ff., Separat­druck [im Folgenden: Botschaft HMG], S. 45). Zulassungsgesuche müs­sen sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG genannt sind. Vorzulegen sind in der Regel die in Art. 3ff. der Verordnung vom 9. November 2001 des Schweizerischen Heilmittel­instituts über die Anfor­de­rungen an die Zulassung von Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert bezeichneten Unterlagen.
4.2. Die Zulassung stellt eine Polizeibewilligung dar, auf deren Erteilung ein Gesuchsteller dann Anspruch hat, wenn er die gesetz­lichen Voraussetzungen erfüllt (vgl. Art. 10 Abs. 1 HMG i.V.m. Art. 16 Abs. 1 HMG). Die Entscheidung darüber, ob die Zulassung erteilt wird oder nicht, liegt daher nicht im Ermessen der Vorinstanz als Bewilligungsbehörde. Sie muss die Zulassung erteilen, wenn der Gesuchsteller die Voraussetzungen gemäss Art. 10 HMG erfüllt, er insbesondere mit seiner Dokumentation beweisen kann, dass das Arzneimittel den Qualitäts­anforderungen entspricht, (relativ) sicher und (ausreichend) wirksam ist (vgl. Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG) - und die Vorinstanz darf die Zulassung nicht erteilen, wenn dieser Nachweis nicht erbracht wird (vgl. Art. 7 Abs. 1 und 3 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel [VAM, SR 812.212.21]; VPB 69.21 E. 3.1; vgl. auch Botschaft HMG S. 45). Gegenstand des Zulassungsverfahrens bildet demnach nicht etwa die materielle Frage, ob ein Arzneimittel den Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsanforderungen genügt, sondern vielmehr die prozessuale Frage, ob mit den beigebrachten Unterlagen be­wiesen worden ist, dass die Zulassungsvoraussetzungen kumulativ erfüllt sind. Allerdings verfügt das Institut auch insoweit über einen relativ weiten Beurteilungs­spielraum, sind doch die Zulassungsvoraussetzungen im Heilmittelgesetz und den gestützt darauf erlassenen Verordnungen relativ unbestimmt bzw. mittels unbestimmten Rechtsbegriffen umschrieben. Diesen Beurtei­lungsspielraum hat die Vorinstanz in rechts- und verhältnismässiger, rechtsgleicher, willkürfreier sowie angemessener Weise zu nutzen (vgl. VPB 69.21 E. 3.1 sowie Ulrich Häfelin/Georg Müller/Felix Uhlmann, Allgemeines Verwaltungsrecht, 6. Aufl., Zürich 2010, Rz. 2534).
Dies ermöglichen ihr insbesondere Nebenbestimmungen bzw. Auflagen und Bedingungen zur Zulassung. Da allerdings Zulassungen nur dann erteilt werden dürfen, wenn die vorerwähnten gesetzlichen Voraus­setzungen kumulativ erfüllt sind, können Auflagen und/oder Bedingungen alleine der Sicherstellung (z.B. "monitored release") oder der Verbes­serung (z.B. Nachreichung von formellen Unterlagen) eines an sich genügenden Zulassungsstatus dienen; nicht aber als Ersatz für fehlende Zulassungsvoraussetzungen. Folglich lassen sich erhebliche Mängel der Qualität, Sicherheit und/oder Wirksamkeit bzw. der diesbezüglichen Dokumentation durch Nebenbestimmungen der Zulassungsverfügung nicht beheben (vgl. Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-2249/2006 vom 12. März 2008 E. 5.5.1 mit Hinweis auf VPB 69.21 E. 3.1).
5. Im vorliegenden Verfahren ist vorab umstritten, ob es der Beschwerde­führerin gelungen ist, die ausreichende Wirksamkeit und die relative Sicherheit des Arzneimittels A._______ zu belegen. In erster Linie stellt sich die Frage, ob zur Beurteilung der Wirksamkeit auf die ITT-Analyse abzustellen ist, oder ob die PP-Analyse beigezogen werden kann.
5.1. Das Institut stellt sich auf den Standpunkt, entscheidend sei die klinische Wirksamkeit, die nur anhand einer ITT-Analyse ermittelt werden könne, welche den Behandlungsalltag widerspiegle. Die vorgelegte Analyse zeige nur eine ITT-Wirksamkeit von C._______%, was ungenügend sei. PP-Analysen könnten nur ausnahmsweise berücksichtigt werden, wenn sie in gleicher Weise wie eine ITT-Analyse geeignet seien, die klinische Wirksamkeit darzustellen. Vorliegend sei dies nicht der Fall - nicht zuletzt deshalb, weil die vorgelegten Studien Mängel aufwiesen.
Die Beschwerdeführerin räumt zwar ein, dass die vorgelegte ITT-Ana­lyse nur eine geringe Wirksamkeit des zu beurteilenden Arzneimittels nach­weise. Sie macht aber sinngemäss geltend, die vorgelegten Studien zur PP-Wirksamkeit müssten ebenfalls berück­sichtigt werden. Das Institut wende einen zu strengen Massstab an und gehe unverhältnismässig vor, wenn es die Wirksamkeit allein aufgrund der ITT-Analyse beurteile. Mit der PP-Analyse sei die ausreichende Wirksamkeit belegt. Das Institut habe die PP-Analyse zu Unrecht als mangelhaft bezeichnet und damit den Sachverhalt falsch gewürdigt. Die Verweigerung der Zulassung des Arzneimittels A._______ verletze die Wirtschaftsfreiheit, wäre doch bei An­wendung eines verhältnismässigen Prüfmassstabes und richtiger Sach­ver­haltswürdigung die ausreichende Wirksamkeit und relative Sicherheit des Präparates nachgewiesen.
5.2. Angesichts der Vorbringen der Beschwerdeführerin ist vorab zu prüfen, ob die vom Institut an den Nachweis der ausreichenden Wirk­samkeit gestellten Anforderungen vor dem verfassungsmässigen Grund­satz der Verhältnismässigkeit standhalten (vgl. Art. 5 Abs. 2 BV). Dieser Grundsatz verlangt, dass staatliche Massnahmen zur Erreichung des im öffentlichen Interesse liegenden Ziels geeignet, erforderlich sowie angesichts des Eingriffszwecks und der Eingriffswirkung zumutbar sind (vgl. etwa BGE 136 I 17 E.4.4 mit Hinweisen; Pierre Tschannen/Ulrich Zimmerli/Markus Müller, Allgemeines Verwaltungsrecht, 3. Aufl., Bern 2009, § 21 Rz. 2 ff.; Ulrich Häfelin/Georg Müller/Felix Uhlmann, a.a.O., Rz. 581 ff.).
5.2.1. Aufgrund der im Vergleich zum Ausland relativ unbedenklichen epidemiologischen Situation in der Schweiz hat die Vorinstanz an den Nachweis der ausreichenden Wirksamkeit unbestrittenermassen relativ hohe Anforderungen gestellt und gelangte zum Schluss, angesichts des belegten ITT-Wirksamkeitswertes von C._______% sei die ausreichende Wirk­samkeit von A._______ nicht nachgewiesen.
Gemäss der Evaluation der EKIF vom _______ 2008 sowie einer Studie von Prof. W._______aus dem Jahre 2008 verläuft eine B._______ in der Schweiz überwiegend harmlos, bewirkt sie doch keine bleibenden, schwerwiegenden Gesundheitsschäden und hat seit dem Jahre 1995 keinen Todesfall mehr verursacht. Angesichts der relativen Harmlosigkeit von dieser -X.________- Erkrankung sah die EKIF denn auch davon ab, eine Impfung gegen B._______viren (sowohl als Basisimpfung als auch als ergänzende Impfung) zu empfehlen (vgl. Beschwerde­beilagen 20 sowie 21 S. 1 f.; vgl. auch Ver­nehmlassungsbeilage 2). Diese epi­demio­logische Situation unterscheidet sich nicht nur von jener in Drittweltländern, sondern auch von jener in den USA und in Staaten der Euro­päischen Union (EU), wo B._______virusB._______ bleibende Gesund­heitsschäden in grös­serem Ausmass sowie eine erhebliche Mortalität verursachen (vgl. hierzu insb. Beschwerde­beilagen 5 S. 2, 7 S. 1 und 21 S. 8 sowie Replikbeilage 11 S. 1).
Vor diesem Hintergrund ist es nicht nach­vollziehbar, dass die Be­schwerde­­führerin in ihrem Memorandum vom _______ 2008 (Be­schwerde­beilage 5, S. 1) festhält, die Situation in der Schweiz sei gleich­artig. Der sinngemäss erhobene Einwand der Beschwerdeführerin, ein durch B._______viren verursachter Todesfall könne sich künftig auch in der Schweiz ereignen, vermag an der besonderen epidemiologischen Lage in der Schweiz nichts Wesentliches zu ändern. Er findet im Übrigen auch keine Stütze in den beigebrachten wissen­schaftlichen Belegen - insbe­sondere auch nicht in der Studie der Dres. R._______ et al. vom _______2009, welche für die massgebenden gesamtschweizerischen Verhältnisse ohnehin bereits deshalb weniger aussagekräftig ist, als die Evaluation der EKIF, weil sie sich im Wesent­lichen nur zu Patienten des X.________spitals X.________ äussert (vgl. Replikbeilage 11).
Der Feststellung der Vorinstanz, dass in der Schweiz eine im Vergleich zum Ausland relativ unbedenkliche B._______virenepidemiologie besteht, ist daher beizupflichten. B._______virusB._______ treten zwar X._______ relativ häufig auf, sie verlaufen aber in der Regel relativ harmlos und führen nicht zu bleibenden Schäden oder gar Todesfällen. Allein schon aus diesem Grunde rechtfertigt es sich, an den Nachweis der ausreich­enden Wirksamkeit von A._______ hohe bzw. im Vergleich zum Ausland höhere Anforderungen zu stellen. In diesem Zusammenhang ist allerdings nicht nur die geringe schweizerische Gefährdungslage durch B._______virusB.______ zu berücksichtigen. Darüber hinaus muss aus gesund­heitspolizeilicher Sicht auch beachtet werden, dass A._______ laut be­antragter Indikation bei Kleinkindern ab der sechsten Lebenswoche eingesetzt werden soll, was angesichts des Umstandes, dass erfahrungs­gemäss jedes Arzneimittel Nebenwirk­ungen haben kann, nach einem strengen Massstab bei der Beurteilung der Zulassungsvoraus­setzungen ruft. Es muss zudem ohnehin sichergestellt sein, dass die Patienten, ins­besondere auch Klein­kinder, vor ungenügend wirksamen Arzneimitteln geschützt werden.
5.2.2. Die Anforderungen an den Nachweis der ausreichenden Wirk­samkeit haben sich am allgemein anerkannten, aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik zu messen (vgl. das Urteil des Bundesgerichts 2A.243/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.5.1; vgl. auch den Entscheid der Eid­genössischen Rekurskommission für Heilmittel [REKO HM] HM 05.134 vom 14. Juli 2006 E. 3.1). Die vom Institut beigezogenen inter­natio­nalen Leitlinien "Note for guidance on statistical principles for clinical trials" der Inter­national Conference on Harmonisation of Technical Re­quirements for Registration of Pharma­ceuticals for Human Use (ICH) vom 5. Februar 1998 (ICH Guideline E9 [im Folgenden: ICH-Leitlinie], Be­schwerde­beilage 22) sowie die "Guideline on clinical evaluation of new vaccines" der European Medi­cines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA/CHMP) vom 18. Oktober 2006 (EMEA/ CHMP/VWP/164653/2005 [im Folgenden: EMA-Leitlinie], Beschwerde­beilage 23) bilden den allge­mein anerkannten, aktuellen Stand von Wis­sen­schaft und Technik ab und sind daher vorliegend zu be­rück­sichtigen, auch wenn sie in der Schweiz keine unmittelbare An­wendung finden (vgl. Peter Mosimann/ Markus Schott sowie Robert Ferraro, in: Kom­mentar HMG, Rz. 8 zu Art. 10 und Rz. 15f. zu Art. 53).
Diesen zwei Leit­linien kann unter anderem entnommen werden, für den primären Nach­weis der Wirk­sam­keit eines Arzneimittels im Rahmen von "superiority trials", also Studien, welche be­zwe­cken, die Über­legenheit eines Arzneimittels gegenüber einem Placebo zu belegen, sei in der Regel ein "full analysis set" anzuwenden, also eine strenge ITT-Analyse (vgl. ICH-Leitlinie Glossary [Beschwerdebeilage 22 S. 35]). Wie das Institut mit Berufung auf die Leitlinien zu Recht betont, können ohne eine ITT-Analyse, welche die Wirksamkeit im klinischen Alltag darstellt und bei der daher ungeachtet des Auftretens von vor­definierten Protokoll­verstössen grundsätzlich nur diejenigen Probanden auszu­schlies­sen sind, die kein Präparat (Arznei­mittel oder Placebo) erhalten haben, zu optimistische PP-Wirksamkeitswerte nicht angemes­sen evaluiert und relativiert werden. Je grösser die Unterschiede der ITT- und der PP-Werte sind, desto geringer ist die Zuverlässigkeit bzw. Validität von Wirksam­keitsstudien. Nur ausnahmsweise, mit adäquater Be­­gründung, kann eine PP-Analyse - bei der in der Regel nur jene Pro­banden be­rücksichtigt werden, die alle Dosen (Arzneimittel oder Placebo) erhalten und sich dennoch mit den zu vermeidenden Erregern infiziert haben - als primäre Analyse beigezogen werden. In PP-Analysen sind die Aus­schluss­gründe für jeden einzelnen Probanden möglichst präzise zu umschreiben und zu dokumentieren (vgl. ICH-Leitlinie Ziff. 5.2 ff. und Glossary [Beschwerde­beilage 22 S. 24 ff. und 35 ff.]; EMA-Leitlinie Ziff. 4.2.1 [Beschwerde­beilage 23 S. 12]).
Bei der Studie G._______, auf welche sich das Zulassungsgesuch im Wesent­lichen stützt, handelt es sich ohne Zweifel um eine Überlegen­heitsstudie gegenüber Placebo ("superiority trials"). Entgegen der Be­haup­tung der Beschwerdeführerin (Beschwerdeschrift Rz. 53) besteht bei derartigen Studien keineswegs die freie Wahl zwischen ITT- und PP-Analysen. Vielmehr ist zu begründen, weshalb im konkreten Einzelfall nicht auf die ITT- sondern auf eine PP-Analyse abzustellen ist (so ausdrücklich die EMA-Leitlinie Ziff. 4.2.1 [Beschwerde­beilage 23 S. 12]). Eine überzeu­gende Begründung bleibt die Beschwerde­führerin in ihren überaus umfangreichen, teilweise repetitiven Rechts­schriften aber schuldig. In der Beschwerdeschrift beschränkt sie sich im Wesentlichen darauf fest­zuhalten, vorliegend seien sowohl ITT- als PP-Analysen durchgeführt worden - ohne aber darzulegen, weshalb die PP-Analyse als primäre Analyse gelten soll, weshalb also auf die (günstigeren) Ergebnisse der vorgelegten PP-Analyse ab­zustellen ist (Beschwerde­schrift Rz. 50 ff., insb. 53). Die Beschwerdeführerin legt zwar in der Beschwerdeschrift und auch in der Replik dar, dass bei ITT-Analysen auch Probanden berück­sichtigt werden, die gar nicht mit B._______viren infiziert sind und/oder bei denen Protokollverstösse festgestellt wurden. Daraus schliesst sie, ITT-Analysen seien zum Wirksamkeitsnachweis nicht geeignet, so dass PP-Analysen vorzuziehen seien. Dieser Auf­fassung kann nicht gefolgt werden. Ziel von Wirksamkeitsstudien und deren Auswertung ist der Nachweis des Nutzens eines Arzneimittels im klinischen Alltag. Dieser ist sehr wohl geprägt durch ungenau oder gar unzutreffende Diagnosen und Probleme mit der Compliance der Patienten. Es liegt nahe, die Wirksam­keit in der Regel aufgrund von ITT-Analysen zu bestimmen - wie dies die ICH-Leitlinie fordert und die EMA-Leitlinie speziell für Impfstoffe bestätigt. Die Kritik der Beschwerdeführerin ist grundsätzlicher Natur und auf alle klinischen Wirksamkeitsstudien (gegenüber Placebo) übertragbar. Sie ist nicht auf das vorliegende Verfahren bezogen und nicht geeignet zu belegen, warum hier ein Ausnahmefall vorliegen soll, in welchem einer PP-Analyse der Vorzug zu geben wäre. Vielmehr richtet sie sich letztlich gegen das Erfordernis des Nachweises der klinischen Wirksamkeit an sich und gegen die Grundsätze der internationalen Leitlinien.
Wie das Institut bereits in der angefochtenen Verfügung - unwider­sprochen - festgehalten hat, fallen die nachgewiesene ITT-Wirksamkeit von C._______% und die behauptete PP-Wirksamkeit von D._______% weit aus­einander. Unter diesen Umständen bestehen grösste Zweifel an der Zuverlässigkeit der Resultate der Wirksamkeitsstudie G._______. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass die in concreto vorgelegte PP-Ana­lyse, die sich ohnehin als mangelhaft erweist (vgl. E. 5.3.2 ff. hiernach), in gleicher Weise wie die ITT-Analyse geeignet ist, die klinische Wirksamkeit von A._______ nachzuweisen. Allein schon aus dieser Sicht hat das Institut zu Recht entsprechend der ICH-Leitlinie auf die Ergebnisse der ITT-Analyse als Primäranalyse abgestellt. Andere Gründe, welche den ausnahms­weisen Beizug der Ergebnisse der PP-Analyse recht­fertigen könnten, sind nicht ersichtlich.
5.2.3. Als Zwischenergebnis ist festzuhalten, dass der Massstab, den die Vorinstanz an den Beleg der ausreichenden Wirksamkeit von A._______ gestellt hat, sowohl geeignet als auch erforderlich ist, um den mit der Zulassungspflicht bezweckten Schutz der öffentlichen Gesundheit zu gewährleisten. Es finden sich keine Anhaltspunkte dafür, dass der mit diesem Massstab angestrebte gesundheitspolizeiliche Zweck in einem Miss­verhältnis zu den der Beschwerdeführerin damit auferlegten Be­lastungen stehen könnte. Damit steht fest, dass das Institut bei der Beurteilung der Wirksamkeit von A._______ ohne Verletzung des Grund­satzes der Ver­hält­nismässigkeit von der nachgewiesenen ITT-Wirk­sam­keit ausgegangen ist.
5.3. Unter Anwendung des angezeigt strengen Beurteilungsmassstabs ist weiter zu prüfen, ob es der Beschwerdeführerin gelungen ist, mit den beigebrachten Unterlagen die ausreichende klinische Wirksamkeit von A._______ nachzuweisen.
5.3.1. Es ist unbestritten, dass die aufgrund der (leicht modifizierten) ITT-Analyse der zentralen Studie G._______ ermittelte Wirksamkeit von A._______ bloss C._______% beträgt - was an­gesichts der besonderen epidemiologischen Situation in der Schweiz, insbesondere der relativen Harmlosigkeit von B._______vireninfektionen, ohne Zweifel unge­nügend ist.
Die Ergebnisse der stark modifizierten ITT-Analysen zu primären oder sekun­dären Endpunkten sind vorliegend nicht geeignet, einen aus­reichenden Wirk­samkeitsnachweis zu erbringen. Bei derartigen modi­fizierten Ana­lysen werden die zu Ausschlüssen führenden Protokoll­verstösse indivi­duell festgelegt, was zu erheblichen Abweichungen zu nicht oder nur gering modifizierten ITT-Analysen führen kann. Die Modifikationen müssen daher einlässlich begründet werden und es muss nachgewiesen sein, dass sie nicht zu einer Verfälschung der klinischen Wirksamkeitswerte führen. Vorliegend hat die Beschwerdeführerin aber nicht belegt, dass die Ergebnisse modifizierter ITT-Analysen zu A._______ Gewähr für ein statistisch unverzerrtes, den klinischen Alltag bestmöglich widerspie­gelndes Wirk­sam­keitsergebnis bieten und die - laut ICH-Richtlinien erforderliche - angemessene Evaluation sowie Relativierung der Wirk­samkeitswerte von A._______ erlauben. Weitere rechtsgenügliche Beweis­mittel, welche die klinische Wirksamkeit belegen könnten, wurden nicht beigebracht (vgl. zur Post­marketingstudie und zu den ausländischen Zulassungen E. 5.4 und E. 6 ff. hiernach).
Das Institut hat daher zu Recht festgestellt, dass der Nachweis der aus­reichenden klinischen Wirksamkeit mit der ermittelten ITT-Wirksamkeit nicht erbracht worden ist. Hieran vermag nichts zu ändern, dass die EKIF nach Darstellung der Beschwerdeführerin die Auffassung vertreten habe, A._______ sei ausreichend wirksam. Diese Behörde ist nicht zuständig zur heil­mittelrechtlichen Prüfung von Arzneimitteln (vgl. Art. 10 Abs. 2 HMG) - und sie hat durchaus auf den fehlenden Zulassungsstatus dieses Prä­parats hingewiesen (vgl. Beschwerdebeilage 21 S. 3 und 9).
5.3.2. Selbst wenn vorrangig die PP-Analyse berücksichtigt würde, könnte dies am dargestellten Ergebnis nichts ändern. Zwar weist die PP-Analyse eine D._______%ige Wirksamkeit von A._______ im primären Endpunkt aus. Das Institut weist aber zu Recht auf verschiedene Mängel der von der Beschwerdeführerin vorgelegten PP-Analyse hin, welche sie als ungeeignet zum Nachweis der ausreichenden Wirksamkeit erscheinen lässt. Die von der Beschwerdeführerin gegen die Kritiken des Instituts vor­gebrachten Argumente vermögen keine Zweifel an der Richtigkeit der auf hoch stehenden, spezialisierten wissenschaftlichen Kenntnisse beruhen­den Beurteilung durch das Institut zu wecken, weshalb sich das Bundes­verwaltungsgericht bei deren Überprüfung zurückzuhalten hat (vgl. E. 2.2 hiervor).
5.3.2.1 Von insgesamt X.______ Probanden der Studie G._______ (X._______ in der Verumgruppe [mit A._______ behandelt] und X._______ in der Placebogruppe) wurden X._______ Probanden (also rund X._______ %) wegen multipler Verstösse gegen das PP-Analyseprotokoll von der Auswertung ausgeschlossen. Bei X._______ der aus der Verumgruppe ausgeschlossenen Probanden wurden in den Stuhlproben vor Ablauf von 14 Tagen nach Verabreichung der letzten Impfdosis - und somit unbestrittenermassen nachdem ein Impfschutz hätte entstehen sollen -B._______typ-B._______viren nachgeweisen (vgl. etwa act. 237, Replikbeilagen 13 S. 80, 23 S. 17 und 19). Obwohl nur bei einem einzigen der Ausgeschlossenen eine akute X._______ diagnostiziert werden konnte (vgl. hierzu Replikbeilage 13 S. 80), erweist sich die Annahme der Vorinstanz, dass es sich bei den X.________ aus­geschlossenen, zuvor mit A._______ geimpften Probanden mit relativ hoher (wenn mög­licher­weise auch nicht X._______%igen) Wahrscheinlichkeit um echte Impfver­sager gehandelt hat, als wissen­schaftlich plausibel - umso mehr, als im Rahmen der Studie G._______ insgesamt X.________ Probanden der Verumgruppe als B._______virusB._______-Fälle klassifiziert worden waren (vgl. Replik­beilage 38). Die Nichtberücksichtigung dieser Proban­den lässt grosse Zweifel an der Validität der PP-Analyse aufkommen.
5.3.2.2 Bei X._______ Probanden (X._______ in der Verumgruppe und X._______ in der Placebo­gruppe) wurden ferner als Ausschlussgründe unvollständige klinische Resultate und/oder Laborresultate sowie fehlende Stuhlproben aufgeführt (vgl. act. 237, Replikbeilagen 13 S. 80, 23 S. 19 und 25). Obwohl - wie dargelegt - jeder einzelne Probandenausschluss möglichst präzise zu umschreiben und zu belegen ist, beinhalten die Akten indessen keine auf den einzelnen Ausschlussfall Bezug nehmenden, mit wissenschaftlichen Belegen untermauerte Begründung dafür, weshalb die klinischen Resultate und/oder Laborresultate als unvollständig bzw. ungenügend qualifiziert worden sind. Ebenso wenig kann den Akten entnommen werden, ob beim jeweils ausgeschlossenen Probanden Stuhlproben vollständig fehlten, oder aber andere Gründe, wie etwa eine zu späte Abgabe der Stuhlprobe, ursächlich für seinen Ausschluss waren (vgl. hierzu insb. Replikbeilage 25; vgl. auch Replikbeilage 13 S. 80 f. und act. 237). Angesichts dieser erheblichen Mängel der primären PP-Wirk­sam­keitsanalyse ist der Vorinstanz darin zuzustimmen, dass der wesent­lich von der C._______%igen ITT-Wirksamkeit divergierende D._______%ige PP-Wirk­samkeitswert von A._______ statistisch verzerrt und nicht geeignet ist, eine ausreichende Wirksamkeit von A._______ zu belegen.
5.3.2.3 Dasselbe muss hinsichtlich der im Rahmen der Studie G._______ zu A._______ erhobenen Wirksamkeitswerte zu sekundären Endpunkten der PP-Ana­lyse (HC-Analysen) - wie der Anzahl von Hospitalisationen, Not­fall­stations­­konsul­tationen und Arztvisiten, schweren B._______virusinfektionen sowie B._______viren­infek­tionen über zwei Virensaisons - gelten. Die ICH-Richtlinien sehen nicht vor, dass der primäre Wirksamkeitsnachweis mittels solcher (sekundären) Analysen erbracht werden kann. Diese können nicht an die Stelle der hierfür grundsätzlich vorgesehenen strengen ITT-Analyse im primären Endpunkt treten. Zudem ist akten­kundig, dass im Rahmen der zu sekundären Endpunkten durchgeführten Analysen ebenfalls ein relativ hoher Probandenanteil von rund X._______ % wegen Protokollverstössen aus­geschlossen worden ist (X._______ in der Gruppe A._______ und X._______ in der Placebogruppe; vgl. Replikbeilage 43 S. 10f.). Auch in diesen Analysen werden die Ausschlüsse nicht näher definiert und belegt, so dass an der Validität auch dieser Analyse­ergebnisse erhebliche Zweifel bestehen. Weiter hat die Beschwerde­führerin die wissenschaftlich plausible Annahme der Vorinstanz, dass auch ein multiples Testen ohne Vornahme von Korrekturen zu einer Verzerrung dieser Analyseergebnisse geführt hat, nicht widerlegt. Ohne­hin können Ergebnisse von Analysen zum Einfluss des Einsatzes von A._______ auf Hospitalisationen, Notfallstations­konsul­tationen oder Arzt­visiten den Nachweis der klini­schen Wirksamkeit nicht ersetzen, da die Zulassungspflicht nicht etwa der Kosten­senkung im Gesundheitswesen dient, sondern einzig dem Schutz der öffentlichen Gesundheit (vgl. VPB 68.31 E. 7).
5.3.3. Unter den Parteien ist weiter umstritten, ob aufgrund der Er­geb­nisse der Studie H._______ eine ausreichende Wirksamkeit der E._______-Komponente von A._______ als Zusatz zu einer 4er-Vakzine (X._______) oder bei Einzelgabe bzw. als monovalenter Impfstoff (E._______) belegt ist, und in diesem Zusammenhang auch, ob die nachträglich bzw. ausserhalb der Studie H._______ erhobenen M._______-Typen-Assay-Daten geeignet sind, um eine ausreichende Wirksamkeit der E._______-Komponente zu belegen. Bei A._______ handelt es sich um ein aus fünf ver­schiedenen, künstlich geschaffenen X._______ Mischviren (X.________ und E._______) zusammengesetztes Präparat (vgl. etwa Replikbeilage 41, insb. S. 2 f., "Description of vaccine"). Wie bei jeder fixen Arzneimittel­kombination hat die Be­schwerdeführerin daher nicht nur zu belegen, dass alle in der Kombination enthaltenen Wirkstoffe medizinisch ge­recht­fertigt sind (vgl. Art. 6 Abs. 1 Bst. e AMZV), sondern auch, dass die Kombination als solche aus­reichend wirksam ist und gegenüber den Einzelkomponenten einen potentiellen Vorteil aufweist (Art. 6 Abs. 1 Bst. c und d AMZV).
Wie bereits dargelegt wurde, konnte die Beschwerdeführerin die Wirk­sam­keit des Kombinationspräparates als Ganzes nicht rechts­genüglich nachweisen (vgl. E. 5.3 hiervor). Es kann daher offen bleiben, ob allen­falls die E._______-Komponente allein ausreichend wirksam ist bzw. eine "Add-on-Wirksamkeit" zu den übrigen Komponenten aufweist.
5.4. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es der Beschwerdeführerin mit den beigebrachten Unterlagen nicht gelungen ist, die ausreichende klinische Wirksamkeit von A._______ nachzuweisen. Von einer willkürlichen Beweiswürdigung, wie sie die Beschwerdeführerin verschiedentlich rügt, kann keine Rede sein.
Unter diesen Umständen kann offen bleiben, ob der Nachweis der relativen Sicherheit erbracht worden ist, müssen doch die Zulas­sungs­voraussetzungen der hohen Qualität, der ausreichenden Wirksamkeit und der relativen Sicherheit kumulativ erfüllt sein (vgl. E. 4.2 hiervor). Es erübrigt sich insbesondere auf die im Be­schwerdeverfahren nachge­reichte Postmarketingstudie einzugehen, diente diese doch einzig der Abklärung von Sicherheitsrisiken (D._______ und F._______), wie dies auch die Beschwerde­führerin festhält (vgl. insb. die Replik vom 12. April 2010, Rz. 10 ff.). Weitere Abklärungen zur Sicherheit von A._______ können unterbleiben und der diesbezügliche Antrag der Be­schwerdeführerin auf Einholung eines gerichtlichen Gutachtens ist abzuweisen. Angesichts des fehlenden Wirksamkeitsnachweise ist zu­dem nicht erstellt, dass A._______ ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweist.
6. Die Beschwerdeführerin macht allerdings wiederholt geltend, diverse ausländische Zulassungsbehörden hätten A._______ als ausreichend wirk­sam qualifiziert und zugelassen. Das Arzneimittel müsse daher auch in der Schweiz zugelassen werden.
6.1. Nach Art. 13 HMG sind zwar, sofern ein Arzneimittel in einem Land mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle bereits zugelassen ist, die Er­gebnisse der dafür durchgeführten Prüfungen im schweizerischen Zulassungsverfahren zu berücksichtigen (vgl. auch Art. 5a VAM). Solchen Ergebnissen kommt insofern eine Bedeutung zu, als sie eine genügende wissenschaftliche Relevanz für einen zulassungsrelevanten Aspekt indizieren können. Allerdings statuiert Art. 13 HMG kein System der automatischen Anerkennung ausländischer Zulassungen (insbesondere bei Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen, vgl. Art. 5c VAM). Die Vorinstanz ist daher an Bewertungen von Prüfungsergebnissen durch ausländische Heilmittel- und/oder Zulassungsbehörden nicht gebunden und hat ihrer Prüfungspflicht nach Massgabe des schweizerischen Heilmittelrechts autonom - unter Berücksichtigung der in der Schweiz gesundheits­polizeilich relevanten Aspekte - nachzukommen (vgl. hierzu Urteile des Bun­desgerichts 2C_407/2009 vom 18. Januar 2010 E. 4.3 und 2A.200/ 2003 vom 18. August 2003; VPB 68.31 E. 6; vgl. auch Botschaft HMG S. 48).
Vorliegend rechtfertigt die besondere Gefahrenlage in der Schweiz (insb. Epidemiologie), die einen strengen Massstab bei der Prüfung des Wirk­sam­keitsnachweises zu Folge hat, eine von ausländischen Entscheiden abweichende Beurteilung der vorgelegten Unterlagen.
6.2. Auch der von der Vorinstanz erlassenen "Anleitung zum Vollzug von Art. 13 HMG" (im Folgenden: Anleitung; vgl. Replikbeilage 68) kann nicht entnommen werden, dass ausländische Zulassungsentscheide, ins­besondere solche der EU, jeweils zwingend und ohne autonome materielle Beurteilung der ihnen zugrunde liegenden Dokumente anzu­erkennen wären (vgl. Replikbeilage 68, insb. Ziff. 6.2.1). Die Anleitung ist als Verwaltungsverordnung zu qualifizieren, welche keine unmittelbaren Rechte und Pflichten der Bürger entstehen lässt (vgl. Ziff. 1 der Anleitung; allgemein zu Verwaltungsverordnungen Ulrich Häfelin/Georg Müller/ Felix Uhlmann, a.a.O., Rz. 123 ff.). Die Beschwerdeführerin kann daher gestützt auf die Anleitung nicht verlangen, dass A._______ ohne weitere materielle Prüfung zugelassen werde. Ohnehin ist zu berücksichtigen, dass Vorschriften dieser Verwaltungsverordnung übergeordnete heil­mit­telrechtliche Bestimmungen - insbesondere Art. 13 HMG - nicht dero­gie­ren können (vgl. etwa BGE 128 I 167 E. 4.3, Urteil des Bundesgerichts 2P. 108/2005 vom 5. Juli 2006 E. 1.3.3). Angesichts der besonderen epidemiologischen Situation in der Schweiz war das Institut auch unter Berücksichtigung der Anleitung gehalten, die Wirksamkeit von A._______ materiell einlässlich zu prüfen.
7. Einen grossen Teil ihrer überaus umfangreichen Rechtsschriften widmet die Beschwerdeführerin der Rüge, die angefochtene Verfügung verstosse gegen den verfassungsmässigen Grundsatz der Rechts­gleich­heit (Art. 8 Abs. 1 BV). Sie macht geltend, die Vorinstanz habe der Beurteilung der Wirksamkeit von K._______ - einem Präparat, das in der Schweiz seit X.________ zugelassen ist (Swissmedic-Zulassungsnr._______; vgl. etwa Vernehm­lassungs­beilage 2 S. 1) - einen weniger strengen Massstab als bei A._______ zu­grunde gelegt. So sei K._______ aufgrund der Ergebnisse einer primären PP-Analyse, Analysergebnissen zu sekundären End­punkten, ohne Wirksamkeits­nachweis für eine einzelne virale Kompo­nente sowie ungeachtet des Umstandes, dass in den ITT-Analysen nur bestätigte X._______fälle berücksichtigt worden seien, zugelassen worden.
7.1. Anspruch auf rechtsgleiche Behandlung besteht nur, sofern die zu beurteilenden Sachverhalte keine erheblichen Verschiedenheiten auf­weisen, welche eine ungleiche Behandlung rechtfertigen oder gar ver­langen (vgl. etwa Jörg Paul Müller/Markus Schefer, Grundrechte in der Schweiz, 4. Aufl., Bern 2008, S. 653 ff.; Ulrich Häfelin/Georg Müller/Felix Uhlmann, a.a.O., Rz. 495 ff.).
Nach ständiger Praxis gelten Arzneimittel grundsätzlich nur dann als gleich im Sinne der Rechtsgleichheit, wenn sie die gleichen Wirk- und Hilfsstoffe in gleicher Menge bzw. Dosierung enthalten, in gleicher galenischer Form vorliegen und für vergleichbare Indikationen eingesetzt werden, da ansonsten die gesundheits­polizeilichen Ziele des Heilmittel­rechts (vgl. Art. 1 Abs. 1 HMG) nicht ausreichend gewährleistet sein könnten (vgl. hierzu etwa den Entscheid REKO HM 05.144 vom 27. Juni 2006, E. 6.1 mit Hinweis auf den Ent­scheid der REKO HM 04.054 vom 29. März 2005 E. 6.2). Allerdings kann sich selbst dann, wenn diese Vor­aussetzungen nicht gegeben sind, wenn die zu vergleichenden Präparate also unter­schiedlich sind, eine Gleichbehandlung bezüglich einzelner Nebenpunkte der Zulassung aufdrängen - dann nämlich, wenn die Unterschiede auf die zu be­urteilende Frage keinen Einfluss haben. Auch in diesen Fällen ist allerdings sicherzustellen, dass aufgrund einer Gleichbehandlung die gesundheitspolizeilichen Ziele des Heilmittel­rechts (Art. 1 Abs. 1 HMG) nicht in Gefahr gebracht werden. Unterscheiden sich die Präparate in ihrer Wirkungsweise, ihrer Wirksamkeit oder relativen Sicherheit, so ist eine differenzierte Wirksamkeitsabklärung erforderlich, welche eine präparatespezifische, oftmals ungleiche Be­handlung nicht nur als zulässig, sondern als unabdingbar erscheinen lässt (vgl. VPB 67.58 E.3.1).
Die in Art. 8 BV garantierte Rechtsgleichheit sichert den Bürgern grund­sätzlich nur den Anspruch auf eine Gleichbehandlung im Recht zu. Der Umstand, dass in einigen Fällen das Gesetz nicht oder unrichtig angewandt worden ist, lässt in der Regel keinen Anspruch darauf entstehen, ebenfalls abweichend vom Gesetz behandelt zu werden. Einzig dann, wenn eine Behörde in ständiger Praxis von geltenden Vorschriften abweicht und zum Ausdruck bringt, die gesetzeswidrige Praxis beibehalten zu wollen, kann verlangt werden, ebenfalls gesetz­widrig, aber praxiskonform behandelt zu werden (Gleich­behandlung im Unrecht; vgl. hierzu BGE 136 I 65 E. 5.6 und 126 V 390 E. 6, je mit Hin­weisen; Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-669/2008 vom 17. De­zember 2010 E. 7.1; VPB 69.96 E. 5.2 und VPB 67.58 E. 3.2.1, je mit Hinweisen).
7.2. Aus den Akten ergibt sich, dass K._______ einen einzigen, abge­schwächten X._______Virus (Impfstamm X._______ bzw. X._______ enthält und mit der Indikation gegen B._______ ab der sechsten Lebenswoche als _______ in zwei Dosen verabreicht wird (vgl. Vernehm­lassungs­beilagen 3 S. 2 ff. und 5 S. 1 f. und Replikbeilagen 17 S. 1ff., 18 S. 1 und 22 S. 1 ff). Hingegen ist A._______ - wie dargelegt - ein aus fünf verschie­denen X._______ (Misch-)Viren (X._______und E._______) zusam­men­gesetztes Arzneimittel, das mit der gleichen Indikation wie K._______ als _______ in drei Dosen verabreicht werden soll (vgl. auch Vernehmlassungsbeilage 6 S. 1 ff. sowie Replik­beilage 24 S. 2). Es ist zudem unumstritten, dass die bei vollständiger Impfung mit A._______ zugeführte Virusmenge höher ist als bei K._______. Demnach beinhalten A._______ und K._______ nicht nur unterschiedliche Viren bzw. Wirkstoffe, sondern weisen auch ein unterschiedliches Impfschema und eine unterschiedliche Verabreichungsmenge auf, so dass sie trotz überein­stimmender Indikation in ihrer Zusammen­setzung und Dosierung keines­wegs identisch und folglich als unter­schiedliche Präparate zu qualifizieren sind. Dies schliesst grundsätzlich eine Berufung auf den Grundsatz der Rechtsgleichheit aus.
Ein Anspruch auf rechtsgleiche Behandlung könnte einzig dann ent­stehen, wenn die genannten Unterschiede für die von der Be­schwerde­führerin geltend gemachte Ungleichbehandlung irrelevant wären, wenn also die Unter­schiede in der Zusammen­setzung und Dosierung für die Be­stimmung der Anforderungen an den Wirksam­keitsnachweis ohne Bedeutung wären. Dies ist aber nicht der Fall: Wohl hat das Institut vorliegend den strengen Massstab bei der Überprüfung des Wirksam­keitsnachweises zu Recht mit den Kriterien der besonderen Gefahren­situation in der Schweiz (insb. der Epidemiologie von B._______vireninfek­tionen) und den internationalen, den aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik widerspiegelnden Leitlinien begründet - was ungeachtet der Zusammensetzung und Dosierung auch auf K._______ übertragbar ist. Dies bedeutet aber keineswegs, dass sich die Anforderungen an den Wirk­samkeitsnachweis ausschliesslich nach diesen Kriterien richten. Vielmehr hat das Institut diese Anforderungen in pflichtgemässer Ermessensaus­üb­ung, unter umfassender Berücksichtigung aller gesundheits­polizeilich relevanten Besonderheiten des Einzelfalls festzulegen. Von Bedeutung ist dabei durchaus auch die Zusam­mensetzung und Dosie­rung der Präparate, weisen diesbezügliche Besonderheiten doch auf potentielle gesundheits­polizeiliche Risiken hin. So ist gerade bei Kombi­nations­präparaten (z.B. infolge möglicher Interaktionen oder fehlender Add-on-Wirksamkeit der einzelnen Komponenten) besondere Vorsicht geboten, die hohe Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis rechtfertigt. Vor­liegend besteht zwischen A._______ und K._______ gerade in dieser Hinsicht ein wesent­licher Unterschied, der eine differenzierte Beur­teilung der Wirk­sam­keit der beiden Arzneimittel gebietet und eine Gleich­behandlung ausschliesst.
Die Zulassungs­verfügung von K._______ ist zweifelsohne rechtskräftig und im vorliegenden Verfahren für das Bundesverwaltungs­gericht bindend. Es ist davon auszugehen, dass K._______ sämtliche Zulassungsvoraus­setzungen erfüllt und insbeson­dere ausreichend wirksam ist. Der Umstand, dass das Institut bei der Beurteilung der Wirksamkeit von K._______ im Wesentlichen die Ergebnisse einer PP-Analyse berücksichtigt hat (vgl. etwa die Angaben auf der Website des Instituts; http://www._______ zu­letzt besucht am 13. Februar 2012), ist angesichts der fest­gestellten Unterschiede bzw. der fehlenden Vergleichbarkeit von K._______ und A._______ nicht in Frage zu stellen und führt keineswegs dazu, dass auch die Wirksamkeit von A._______ allein aufgrund der (ohnehin mangel­haften) PP-Analyse hätte beurteilt werden müssen. Es ist keine Verletzung des verfassungs­mässigen Grundsatzes der Rechtsgleichheit oder gar ein willkürliches Vorgehen des Instituts auszumachen.
7.3. Selbst wenn die beiden Präparate K._______ und A._______ als gleich im Sinne von Art. 8 Abs. 1 BV zu qualifizieren wären, könnte die Be­schwerde­­führerin hieraus nichts zu ihren Gunsten ableiten.
Wie bereits dargelegt wurde, ist das Institut zu Recht bei der Beurteilung des Wirksamkeitsnachweises von A._______ von den Ergebnissen der ITT-Analyse ausgegangen und hat nicht auf die PP-Wirksamkeit abgestellt (vgl. E. 5.2 ff.). Bei Annahme der Gleichheit der beiden Präparate hätte auch der Wirksamkeitsnachweis für K._______ mit dem gleichen Massstab gemessen werden müssen - was nicht der Fall ist. Daraus folgt, dass die aus­reichende Wirksamkeit von K._______ allenfalls ungenügend belegt und die Zulassung zu Unrecht erteilt worden wäre. Unter diesen Umständen müsste die Rüge der rechtsungleichen Be­handlung unter dem Blick­winkel der Gleichbehandlung im Unrecht geprüft werden.
Die Beschwerdeführerin hat zwar aufzeigen können, dass die Wirk­samkeit von K._______ im Wesentlichen aufgrund der PP-Analyse als ausreichend qualifiziert worden ist - was vom Institut auch nicht grund­sätzlich in Abrede gestellt wird. Hieraus kann aber nicht geschlossen werden, dass die Vorinstanz in ständiger Praxis von den Vorgaben der internationalen Leitlinien abweichen würde und generell bei der Be­urteilung von Überlegen­heitsstudien von Impfstoffen gegenüber Placebo ohne präparatespezifische Begründung auf den ITT-Wirksamkeits­nach­weis verzichten und gestützt auf PP-Analysen die ausreichende Wirksam­keit anerkennen würde. Eine derartige Praxis wird weder geltend ge­macht, noch ist sie aus den Akten zu erkennen. Allein aus dem Umstand, dass bei einem anderen Präparat andere Anforderungen an den Wirk­samkeitsnachweis gestellt worden sind, kann kein Anspruch auf Gleichbehandlung im Unrecht abgeleitet werden.
8. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass das Institut zu Recht das Ge­such der Beschwerdeführerin um Zulassung des Arzneimittels A._______ bereits wegen fehlenden Nachweises der ausreichenden Wirksamkeit abgewiesen hat.
9. Die Beschwerdeführerin macht allerdings geltend, die Verweigerung der Zulassung verletze die verfassungs­mässige Wirtschaftsfreiheit (Art. 27 BV). Es trifft zwar zu, dass der Handel mit Arzneimitteln unter dem Schutz der Wirtschaftsfreiheit steht (vgl. etwa Urteil des Bundes­gerichts 2C_407/ 2009 vom 18. Januar 2010 E. 4.1). Diesem Schutz kommt aber bei gestützt auf das Heilmittelgesetz - wie vorliegend - zulässigerweise ge­troffenen Anordnungen keine selbständige Bedeutung zu (vgl. Urteile des Bundesgerichts 2A.200/2003 vom 18. August 2003, E. 3, und 2A.278/ 2005 vom 29. November 2005, E. 5.2). Diese Rüge der Beschwerde­führerin braucht daher nicht weiter geprüft zu werden.
10. Beschwerdeweise angefochten ist ferner die in der vorinstanzlichen Verfügung gestützt auf Art. 65 HMG und die Verordnung vom 22. Juni 2006 über die Gebühren des Schweizerischen Heilmittelinstituts (HGebV; SR 812.214.5) auferlegte Verwaltungsgebühr von Fr. 25'000.-. Gründe, welche diese Gebühr als rechtswidrig oder unangemessen erscheinen liessen, werden indes von der Be­schwerdeführerin weder substantiiert dargelegt noch sind solche aus den Akten ersichtlich. Die Gebühr ent­spricht der vorliegend anwendbaren Ziff. 1 Abs. 1 Bst. a des Anhangs zur HGebV und ist nicht zu beanstanden.
11. Damit steht fest, dass die angefochtene Verfügung rechtmässig und die Beschwerde vom 30. Juni 2008 vollumfänglich abzuweisen ist.
12. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Parteientschädigung.
12.1. Als unterliegende Partei hat die Beschwerdeführerin die Verfahrens­kosten zu tragen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Diese setzen sich aus der Gerichtsgebühr und den Auslagen zusammen (Art. 1 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2]). Die Gerichtsgebühr bemisst sich nach Umfang und Schwierigkeit der Streitsache, Art der Prozessführung und finanzieller Lage der Parteien (Art. 63 Abs. 4bis VwVG und Art. 2 Abs. 1 VGKE). Für das vorliegende Verfahren - das sich insbesondere infolge übermässig umfangreicher, teilweise repetitiver Eingaben der Beschwerdeführerin als wesentlich aufwändiger erwiesen hat, als ursprünglich angenommen - sind die Verfahrenskosten in An­wendung von Art. 2 Abs. 2 VGKE (in der Fassung vom 21. Februar 2008) auf insgesamt Fr. 7'500.- festzusetzen. Diese werden mit dem bereits geleisteten Verfahrenskostenvorschuss von Fr. 5'000.- teilweise ver­rech­net. Die Restanz von Fr. 2'500.- hat die Beschwerdeführerin innert 30 Tagen nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils der Ge­richtskasse zu überweisen.
12.2. Der obsiegenden Partei kann nach Massgabe ihres Erfolges von Amtes wegen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr erwachsene notwendige und verhältnismässig hohe Kosten zugesprochen werden (vgl. Art. 64 Abs. 1 VwVG). Sowohl die Beschwerdeführerin als unter­liegende Partei als auch die Vorinstanz als Bundesbehörde haben keinen Anspruch auf eine Parteientschädigung (vgl. Art. 7 Abs. 3 VGKE).
Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht:
1. Die Beschwerde vom 30. Juni 2008 wird abgewiesen.
2. Die Verfahrenskosten von Fr. 7'500.- werden der Beschwerdeführerin auferlegt und teilweise mit dem geleisteten Kostenvorschuss von Fr. 5'000.- verrechnet. Der Restbetrag von Fr. 2'500.- ist innerhalb von 30 Tagen nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils der Gerichtskasse zu überweisen.
3. Es wird keine Parteientschädigung zugesprochen.
4. Dieses Urteil geht an:
- die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Einzahlungs­schein)
- die Vorinstanz (Ref-Nr._______; Gerichtsurkunde)
- das Eidgenössische Departement des Innern
Der vorsitzende Richter:
Der Gerichtsschreiber:
Stefan Mesmer
Marc Wälti
Rechtsmittelbelehrung:
Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 des Bundes­gerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Rechts­schrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu ent­halten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie der Beschwerdeführer in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG).
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