bpatger · O2018_003 · 2019-10-15 · de
Abweisung Nichtigkeitsklage
Erfinderische Tätigkeit, Fachmann, Fachrichtervotum, Neuheit, Örtliche Zuständigkeit international, Unzulässige Änderung (Art. 123(2) EPÜ)

Bundespatentgericht
Tribunal fédéral des brevets
Tribunale federale dei brevetti
Tribunal federal da patentas
Federal Patent Court
O2018_003
U r t e i l v o m 1 5 . O k t o b e r 2 0 1 9
Besetzung
Instruktionsrichter Dr. iur. Daniel M. Alder,
Richter Dr. rer. nat., Dipl. Chem. Roland Dux (Referent),
Richter Dipl. Chem.-Ing. ETH Marco Zardi,
Erste Gerichtsschreiberin lic. iur. Susanne Anderhalden
Verfahrensbeteiligte
Sandoz Pharmaceuticals AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz,
vertreten durch Rechtsanwalt Dr. iur. Markus Wang, 
Bär & Karrer AG, Brandschenkestrasse 90, 8027 Zürich,
patentanwaltlich beraten durch Christoph Fraefel, Schaad 
Balass Menzl & Partner AG, Dufourstrasse 101, 8034 Zürich,
Klägerin
gegen
Eli Lilly and Company,
Lilly Corporate Center, Indianapolis, US-46285 Indiana, 
vertreten durch die Rechtsanwälte Dr. iur. Christian Hilti und 
Dr. iur. Demian Stauber, Rentsch Partner AG, Bellerivestras-
se 203, Postfach, 8034 Zürich, patentanwaltlich beraten 
durch Andrea Carreira, Rentsch Partner AG, Bellerivestras-
se 203, Postfach, 8034 Zürich,
Beklagte
Gegenstand
Patentnichtigkeit; Pemetrexed


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Seite 2
Das Bundespatentgericht zieht in Erwägung:
Prozessgeschichte
1.
Am 1. Februar 2018 reichte die Klägerin die vorliegende Patentnichtig-
keitsklage ein und stellte folgende Rechtsbegehren:
«1. Es sei die Nichtigkeit des schweizerischen Teils von EP 1 313 508 festzu-
stellen.
2. Alles unter Kosten- und Entschädigungsfolgen zu Lasten der Beklagten, un-
ter Mitberücksichtigung des patentanwaltlichen Aufwands.»
2.
Am 3. Mai 2018 erfolgte die Klageantwort, womit die Beklagte Klageab-
weisung unter Kosten- und Entschädigungsfolgen zulasten der Klägerin 
beantragte.
3.
Anlässlich der Instruktionsverhandlung vom 9. Juli 2018 konnte keine Ei-
nigung erzielt werden.
4.
Die Replik erfolgte am 24. September 2018 mit unveränderten Rechtsbe-
gehren.
5.
Am 30. Oktober 2018 erfolgte eine Noveneingabe der Klägerin.
6.
Die Duplik erfolgte am 14. November 2018, womit die Beklagten folgende 
Eventualanträge stellte:
«1) Eventualantrag 1
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon und nach der Ver-
abreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon 
verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin 
B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlo-
rat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat,
Azidocobalamin, Chlorcobalamin 
oder Cobalamin ist.


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Seite 3
2) Subeventualantrag 2
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach der Verabreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeuti-
schen Derivats hiervon verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische 
Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat,
Azidocoba-
lamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei das Folsäurebinde-
proteinbindemittel ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-
tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofol-säure oder ei-
nem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.
3) Subeventualantrag 3
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach der Verabreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeuti-
schen Derivats hiervon verabreicht werden soll und das Arzneimittel nach 
dem Folsäurebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, wobei das 
pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-
chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, 
Aquo-10-chlorcobalamin-
perchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei 
das Folsäurebindeproteinbindemittel ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-
Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 
und 
(6R)-5-Formyl-5,6,7,8-
tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester 
hiervon.
4) Subeventualantrag 4
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit Vitamin B12 oder einem pharma-
zeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbindemittel 
verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäurebin-
deproteinbindemittel verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische 
Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, 


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Seite 4
Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat,
Azidocoba-
lamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei das Folsäurebinde-
proteinbindemittel ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-
tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofol-säure oder ei-
nem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.
5) Subeventualantrag 5
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbinde-
mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-
rebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, wobei das pharmazeuti-
sche 
Derivat 
von 
Vitamin 
B12 
Hydroxocobalamin,
Cyano-10-
chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, 
Aquo-10-
chlorcobalaminperchlorat, Azido-cobalamin, Chlorcobalamin oder Cobala-
min ist, und wobei das Folsäurebindeproteinbindemittel ausgewählt ist aus 
Folsäure, 
(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 
und 
(6R)-5-Formyl-
5,6,7,8-tetra-hydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz 
oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin B12 oder das pharmazeutische 
Derivat hiervon in einer Menge von 500 μg bis 1500 μg verabreicht werden 
soll.
6) Subeventualantrag 6
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbinde-
mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-
rebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, wobei das pharmazeuti-
sche 
Derivat 
von 
Vitamin 
B12 
Hydroxocobalamin,
Cyano-10-
chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, 
Aquo-10-
chlorcobalaminperchlorat, Azido-cobalamin, Chlorcobalamin oder Cobala-
min ist, und wobei das Folsäurebindeproteinbindemittel ausgewählt ist aus 
Folsäure, 
(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 
und 
(6R)-5-Formyl-
5,6,7,8-tetra-hydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz 
oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin B12 oder das pharmazeutische 


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Derivat hiervon als eine intramuskuläre Injektion mit 500 μg bis 1 500 μg 
verabreicht werden soll.
7) Subeventualantrag 7
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbinde-
mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-
rebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, und wobei die Verabrei-
chung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon alle 6 
bis 12 Wochen wiederholt werden soll, und wobei das pharmazeutische De-
rivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalamin-perchlorat, Azidocoba-
lamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und das Folsäurebindeprotein-
bindemittel
ausgewählt 
ist 
aus 
Folsäure, 
(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-
tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem 
physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin 
B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon als eine intramuskuläre In-
jektion mit 500 μg bis 1500 μg verabreicht werden soll.
8) Subeventualantrag 8
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbinde-
mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-
rebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, wobei das pharmazeuti-
sche 
Derivat 
von 
Vitamin 
B12 
Hydroxocobalamin,
Cyano-10-
chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, 
Aquo-10-chlorcobalamin-
perchlorat, Azido-cobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei
das Folsäurebindeproteinbindemittel ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-
Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 
und 
(6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetra-
hydrofolsäure 
oder
einem 
physiologisch 
annehmbaren 
Salz 
oder 
Ester hiervon, und wobei das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Deri-
vat hiervon als eine intramuskuläre Injektion mit etwa 1000 μg verabreicht 
werden soll.


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9) Subeventualantrag 9
1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tu-
morwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vi-
tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht wer-
den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-
neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbinde-
mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-
rebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll, und wobei die Verabrei-
chung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon alle 6 
bis 12 Wochen wiederholt werden soll, und wobei das pharmazeutische De-
rivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalamin-perchlorat, Azidocoba-
lamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und das Folsäurebindeprotein-
bindemittel
ausgewählt 
ist 
aus 
Folsäure, 
(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-
tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem 
physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin 
B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon als eine intramuskuläre In-
jektion mit etwa 1000μg verabreicht werden soll.»
7.
Am 12. Dezember 2018 erfolgte eine Stellungnahme der Beklagten zur 
Noveneingabe der Klägerin.
8.
Am 14. Dezember 2018 erfolgte die Stellungnahme der Klägerin zur Dup-
lik mit dem ergänzten Rechtsbegehren, es seien auch die Eventualanträ-
ge der Beklagten abzuweisen.
9.
Am 24. Januar 2019 erfolgte eine Noveneingabe der Beklagten. Die Stel-
lungnahme der Klägerin dazu erfolgte am 8. Februar 2019.
10.
Am 12. März 2019 erstattete Richter Roland Dux ein Fachrichtervotum.
11.
In der Folge wurden die Parteien auf den 17. Juni 2019 zur Hauptver-
handlung vorgeladen.


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12.
Die Stellungnahmen der Parteien zum Fachrichtervotum erfolgten mit 
Eingaben vom 12. April 2019 (Klägerin) bzw. vom 7. Mai 2019 (Beklagte).
13.
Die Hauptverhandlung fand am 17. Juni 2019 statt.
Prozessuales
14.
Bei der Klägerin handelt es sich um eine schweizerische Aktiengesell-
schaft mit Sitz in der Schweiz. Die Beklagte ist ein amerikanisches Unter-
nehmen mit Sitz in den USA. Es liegt somit ein internationaler Sachver-
halt vor. Gestützt auf Art. 1 Abs. 2 IPRG i.V.m. Art. 22 Abs. 4 LugÜ sowie 
Art. 26 Abs. 1 lit. a PatGG ist die Zuständigkeit des Bundespatengerichts 
gegeben.
Gemäss Art. 110 Abs. 1 IPRG ist schweizerisches Recht anwendbar.
Materielles
15. Streitpatent
Zur Diskussion steht der Schweizer Teil des europäischen Patents 
EP 1 313 508 B1, dessen Inhaberin die Beklagte ist. Das Streitpatent 
wurde am 15. Juni 2001 angemeldet unter Beanspruchung dreier US-
Prioritäten vom 30. Juni 2000, vom 27. September 2000 und vom 18. Ap-
ril 2001. Die Patenterteilung erfolgte am 18. April 2007. 
Das Streitpatent hat eine Zusammensetzung, die ein Antifolat und ein Me-
thylmalonsäure senkendes Mittel enthält, zum Gegenstand.
16.
Das erteilte Streitpatent weist die unabhängigen Ansprüche 1 und 12 so-
wie die von Anspruch 1 abhängigen Ansprüche 2-11 und die von An-
spruch 12 abhängigen Ansprüche 13 und 14 auf.
1.
Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels 
zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumor-
wachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin 
B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll, 
wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, 


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Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobal-
aminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist.
12. Produkt, das Pemetrexeddinatrium, Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches 
Derivat hiervon enthält, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 
Hydroxocobalamin, 
Cyano-10-chlorcobalamin, 
Aquocobalaminperchlorat, 
Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder 
Cobalamin ist, und das optional ein Folsäurebindeproteinbindemittel enthält, 
das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-
5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder 
einem physiologisch verfügbaren Salz oder Ester hiervon, als ein Kombinati-
onspräparat zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung bei 
der Hemmung eines Tumorwachstums.
17. Ausländische Verfahren
Deutschland:
Das Bundespatentgericht hat in seinem Urteil vom 17. Juli 2018 in der 
Nichtigkeitsklage von Hexal AG, Strada AG und ratiopharm den deut-
schen Teil des europäischen Patentes EP 1 313 508 B1 aufgrund man-
gelnder erfinderischer Tätigkeit des Anspruchs 1 als auch der Hilfsanträge 
1 bis 9 widerrufen. Das Gericht liess offen, ob Neuheit gegeben sei. 
Niederlande:
Der Den Haager Gerichtshof hat in seinem Urteil vom 16. Januar 2019 
die Nichtigkeitsklage von Sandoz abgewiesen und die Ansprüche des eu-
ropäischen Patentes EP 1 313 508 B1 als neu und erfinderisch beurteilt.
USA:
Der US Court of Appeals for the Federal Circuit hat in seinem Urteil vom 
12. Januar 2017 das entsprechende US 7,772,209 als neu und erfinde-
risch erachtet und hat die Nichtigkeitsklage von Teva abgewiesen.
Ebenso wurde im Inter Partes Review Verfahren vor dem Patent Trial and 
Appeal Board (PTAB) des USPTO das entsprechende US 7,772,209 als 
patentfähig erachtet.


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Japan:
Sawai Pharmaceutical Co. leitete 2015 ein Nichtigkeitsverfahren gegen 
das Japanische Äquivalent des Streitpatentes ein, dem drei weitere Un-
ternehmen beigetreten sind. Das JPO hielt das Patent aufrecht. Dieser 
Entscheid wurde vom Japan Intellectual Property High Court aufrecht-
erhalten. Die Klägerin war nicht Verfahrensbeteiligte. 
Einspruchsverfahren vor dem Europäischen Patentamt:
Das Streitpatent war Gegenstand eines Einspruchsverfahrens vor dem 
Europäischen Patentamt. In seiner Entscheidung am 18. November 2010 
kam die Einspruchsabteilung zum Schluss, dass die erteilten Ansprüche 
neu und erfinderisch sind.
18. Technisches Gebiet
Das Streitpatent betrifft das Gebiet der Behandlung von Krebs. Antifolate 
wurden bereits früher zur Krebstherapie eingesetzt. Antifolate sind Ana-
loga der Folsäure, welche über die Hemmung der entsprechenden En-
zyme in die DNA-Synthese eingreifen, und dadurch die Zellteilung und 
somit das Zellwachstum der Krebszellen verhindern. Allerdings weisen 
Antifolate durch diese cytotoxischen Effekte bedingt schwerwiegende 
Nachtteile auf.
Gemäss Streitpatent wurde "überraschenderweise gefunden, dass be-
stimmte toxische Effekte, wie Mortalität und nicht-hämatologische Ereig-
nisse, wie Hautausschläge und Müdigkeit, die durch Antifolate als Klasse 
verursacht werden, signifikant in Gegenwart eines Methylmalonsäure ver-
ringernden Mittels reduziert werden können, wie Vitamin B12, ohne die 
therapeutische Wirksamkeit nachteilig zu beeinflussen" [0005].
Die biochemischen Prozesse (siehe auch E. 21), in welche Folsäure be-
ziehungsweise Vitamin B12 involviert sind, wurden von beiden Parteien 
breit diskutiert. Es ist unbestritten, dass diese verschiedenen Prozesse 
ineinander eingreifen und sich demzufolge gegenseitig beeinflussen.
Durch ihre Beteiligungen an diesen biochemischen Prozessen sind des-
halb neben den reduzierten Folaten insbesondere die Substanzen Ho-
mocystein und Methylmalonsäure (MMA), welche als Marker fungieren, 
von Relevanz.


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19. Fachmann
Die Klägerin betrachtet den Fachmann als Team aus Fachleuten, beinhal-
tend insbesondere einen medizinischen Chemiker oder einen Pharmako-
logen mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Anti-
folaten mit langjähriger Berufserfahrung in der Erforschung von Antifola-
ten in der Behandlung von Krebs, sowie gegebenenfalls einen Mediziner 
mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie mit langjähriger Erfah-
rung in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten mit 
Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten. 
Die Beklagte argumentiert, dass der Fachmann nur ein medizinischer 
Onkologe sein könne, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatien-
ten mit chemotherapeutischen Mitteln, einschliesslich Antifolaten, und im 
Umgang mit den Toxizitäten habe, die mit einer solchen Chemotherapie 
verbunden sind, und der über pharmakologische Kenntnisse verfüge. Al-
ternativ dazu könne der Fachmann ein Forscher mit Erfahrung in der 
Verwendung von Antifolaten zur Behandlung von Krebs und einem Ver-
ständnis für die klinische Verwendung von Antifolaten bei Krebs sein. 
Allein schon aus dem Umstand, dass es sich beim Streitpatent um eine 
spezifische chemische Verbindung handelt, welche zur Behandlung von 
Krebs eingesetzt wird, und dass die Behandlung von Toxizitäten ein rele-
vanter Aspekt der Erfindung darstellt, muss der Fachmann ein Team sein, 
und zwar ein Team bestehend aus einem Chemiker, einem Pharmazeu-
ten und einem Onkologen, welche Erfahrungen auf dem Gebiet der Be-
handlung von Krebs und mit den Wirkmechanismen von Antifolaten auf-
weisen.
20. Neuheit gegenüber dem Dokument «Worzalla»
Die Klägerin argumentiert, dass die Ansprüche 1-8 sowie 12-14 des 
Streitpatentes in Hinblick auf Worzalla nicht neu seien. In diesem Doku-
ment sei der Einfluss von Folsäure auf die Toxizität und die Wirksamkeit 
(auf die Antitumoraktivität) des (als Dinatriumsalz verabreichten) 
Pemetrexed untersucht worden. Hierfür seien die Labormäuse mit einer 
Standardnahrung bzw. mit einer Folat-defizitären Nahrung gefüttert wor-
den. Mit dieser Standardnahrung «Purina Chow #5001» sei nicht nur Fol-
säure, sondern auch Vitamin B12 verabreicht worden. 
Die Beklagte sieht in Worzalla insbesondere keine Offenbarung von Vi-
tamin B12. Zudem könne keines der Dokumente act. 1_13 oder act. 1_14 


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oder act. 1_15 die Argumente bezüglich der Verabreichung von Vitamin 
B12 stützen. Selbst wenn Worzalla Vitamin B12 offenbare, wäre zudem 
eine Verfütterung ohne Mengenkontrolle nicht eine «Verabreichung» im 
Sinne einer Kombinationstherapie.
Beurteilung der Neuheit gegenüber dem Dokument «Worzalla»:
Für die Beurteilung der Neuheit gegenüber Worzalla ist in erster Linie der 
Offenbarungsgehalt dieses Dokuments wesentlich. Es ist unbestritten, 
dass Worzalla keine direkte Offenbarung von Vitamin B12 oder einem 
pharmazeutischen Derivat davon zeigt. Somit ist zu prüfen, ob in Worzal-
la eine implizite Offenbarung von Vitamin B12 vorliegt. Die Anforderungen 
für das Vorhandensein einer impliziten Offenbarung sind gemäss gelten-
der Rechtsprechung des Europäischen Patentamtes hoch anzusetzen. 
Insbesondere muss der Fachmann den Gegenstand unmittelbar und ein-
deutig aus dem entsprechenden Dokument entnehmen können.1
Worzalla offenbart «Purina Chow #5001». Die Produktinformationen mit 
dem Titel «Laboratory Rodent Diet 5001» erwähnen neben Folsäure auch 
Vitamin B12. Es kann der Klägerin jedoch auch unter Berücksichtigung 
der Information des Dokuments «LabDiet-Advanced Protocol» nicht ge-
folgt werden, dass in Worzalla das genannte «Purina Chow #5001» ein-
deutig Vitamin B12 (und Folsäure) enthält. Neben der Tatsache, dass we-
der die Bezeichnung «Purina Chow» und «Laboratory Rodent Diet» noch 
die Bezeichnungen der Nummern «#5001» und «5001» identisch sind, 
konnte auch nicht unmittelbar und schlüssig belegt werden, dass «Purina 
Chow #5001» und «Laboratory Rodent Diet 5001» (PMI oder LabDiet) 
dieselben Produkte darstellen, beziehungsweise dieselbe Zusammenset-
zung aufweisen.
Ebenso wenig sind die Verweise auf act. 1_16 und act. 1_17 überzeu-
gend, dass jegliche Standard-Diätnahrung für Nager zum Anmeldezeit-
punkt unmittelbar und eindeutig Vitamin B12 enthalten hat.
Somit ist durch «Purina Chow #5001» in Worzalla keine implizite Offenba-
rung von Vitamin B12 oder Folsäure vorhanden. 
Damit ist zumindest das Merkmal «in Kombination mit Vitamin B12 oder 
ein pharmazeutisches Derivat hiervon verabreicht» des Anspruchs 1 be-
ziehungsweise «Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon 
 
1 Vgl. T 95/97, T 51/10.


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enthält» des Anspruchs 12 nicht in Worzalla offenbart, so dass die An-
sprüche 1-8 und 12-14 neu gegenüber Worzalla sind. 
Aus diesem Grund kann auch die Frage, inwiefern Worzalla eine thera-
peutische Verwendung gegen Tumorwachstum offenbart, offenbleiben.
21. Erfinderische Tätigkeit
Die Klägerin argumentiert, dass sämtliche Ansprüche mangelnde erfinde-
rische Tätigkeit gegenüber Niyikiza et al., gegenüber «IBIS Guide to 
Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions» (im Weiteren als «IBIS» be-
zeichnet) und gegenüber «Antifolate Drugs in Cancer Therapy» (im Wei-
teren als «Jackman» bezeichnet) aufweisen würden. Zudem argumentiert 
die Klägerin in der Diskussion der Entscheidung des Europäischen Pa-
tentamtes, dass sämtliche Ansprüche nicht erfinderisch gegenüber «An 
Overview of Folate Metabolism» (im Weiteren als «Calvert» bezeichnet) 
seien.
Die Beklagte weist die Argumente der Klägerin zurück und bejaht das 
Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit für alle Ansprüche.
Für das Beurteilen der erfinderischen Tätigkeit sind die biochemischen 
Prozesse wesentlich, in die Folsäure und Vitamin B12 involviert sind. So-
wohl die Klägerin als auch die Beklagte nehmen Bezug auf folgende Dar-
stellung:


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Es ist unbestritten, dass Pemetrexed ein Multi-Target-Antifolat (MTA) ist, 
welches gemäss Streitpatent [0002-0004] die Thymidylate Synthase (TS), 
Dihydrofolate Reductase (DHFR) und Glycinamide Ribonucleotide 
Formyltransferase (GARFT) inhibiert. TS und DHFR sind in der obigen 
Darstellung durch Rechtecke ganz unten in der Mitte bzw. am untern 
rechten Rand dargestellt. GARFT ist Teil des Purin Zyklus (oben nicht ex-
plizit dargestellt). Alle diese Enzyme sind für die Zellvermehrung wesent-
lich und Teil des «DNA Zyklus». Früher entwickelte Antifolate blockieren 
im Gegensatz zu Pemetrexed nicht alle, sondern nur vereinzelte Enzyme: 
Methotrexat ist ein DHFR-Inhibitor, während Lometrexol und LY309887 
GARFT-Inhibitoren sind.
Unbestritten ist auch, dass Vitamin B12 notwendig ist, um die Aktivität des 
Vitamin B12-abhängigen Enzyms Methionin-Synthase aufrechtzuerhalten. 
Die Methionin-Synthase ist in der obigen Darstellung durch ein Rechteck 
in der Mitte dargestellt. Im «Methylierungszyklus» wird Homocystein und 
5-Methyl-Tetrahdrofolat (5-MTHF) zu Methionin und Tetrahydrofolat (THF) 
umgesetzt. Es ist ebenso unbestritten, dass Vitamin B12 lediglich im Me-
thylierungszyklus eine Rolle spielt. Vitamin B12 ist hierbei ein Co-Faktor, 
d.h. es wird bei der Reaktion nicht verbraucht. 
Die Darstellung der Beklagten ist eine Darstellung basierend auf der act. 
1_10, welche schematisch den Methylierungszyklus und den DNA-Zyklus 
farblich hervorhebt:


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Seite 14
Es ist in beiden Darstellungen auch ersichtlich, dass diese zwei Zyklen 
nicht isoliert voneinander existieren, sondern über THF bzw. 5-MTHF mit-
einander verbunden sind. THF ist über den Methylierungszyklus aus 
5-MTHF, über DHFR aus Dihydrofolat, welches seinerseits aus 5,10-
MTHF über TS oder alternativ dazu aus Folsäure (aus der Zelle oder 
Plasma stammend) sowie aus 10-Formyl-THF gebildet werden kann, zu-
gänglich. 
Weiterhin 
ist 
5-MTHF 
aus 
5,10-MTHF 
und 
aus 
5-
MTHF(Monoglutamat) erhältlich. Andererseits ist Vitamin B12 nicht direkt 
involviert im DNA-Zyklus, welchen Pemetrexed als Antifolat hemmt, mit 
dem Ziel, das Zellwachstum der Krebszellen zu verhindern.
Falls der Methylierungszyklus zum Erliegen kommen sollte, wird hierbei 
5-MTHF nicht zu THF umgesetzt. Diese Situation wird als «Methylfalle»
bezeichnet. In diesem Fall wird zudem Homocystein nicht zu Methionin 
umgesetzt, so dass der Homocystein-Spiegel erhöht wird.
Homocystein wird hierbei jedoch als unspezifischer Marker betrachtet, 
während Methylmalonsäure als spezifischer Marker für Vitamin B12 gilt.
Weil Antifolate nicht nur die Vermehrung von Krebszellen sondern auch 
der gesunden Zellen behindern, führen sie zu toxischen Nebeneffekten.
22. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument Niyikiza et al. 
(«Niyikiza»)
Gemäss Klägerin beschreibe Niyikiza eine Studie, in der die durch 
Pemetrexed hervorgerufenen Nebenwirkungen in Phase-II-Patienten mit 
Tumoren des Dickdarms, der Brust und der Bauchspeicheldrüse unter-
sucht würden. Durch die Untersuchung der Homocystein-Werte sei in 
Niyikiza ein Zusammenhang zwischen schwerer Pemetrexed-Toxizität 
und erhöhten Homocystein-Werten vor dem Beginn der Behandlung fest-
gestellt worden. Niyikiza betreffe dasselbe technische Gebiet wie das 
Streitpatent.
Niyikiza unterscheide sich vom Streitpatent dadurch, dass eine zusätzli-
che Zugabe von Vitamin B12 nicht offenbart werde.
Die Klägerin macht geltend, es entspreche dem Fachwissen, dass ein er-
höhter Homocystein-Wert durch einen Mangel an Folsäure und einen 
Mangel an Vitamin B12 hervorgerufen werde und führt als Beleg hierfür 
die Dokumente act. 1_20, act. 1_21 und act. 1_22 an.


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Seite 15
Es entspreche zudem dem Fachwissen, dass Patienten, welche einen 
erhöhten Homocystein-Wert aufwiesen, eine Kombination von Folsäure 
und Vitamin B12 zur Senkung des Homocysteins verabreicht würde. Die 
Klägerin führt hierfür als Beweismittel act. 1_22, act. 1_23 und act. 1_24 
an. Insbesondere sieht sie dies durch eine Empfehlung auf Seite 1278 in 
act. 1_20 als gegeben an. 
Gemäss Klägerin würde ein Fachmann davon ausgehen, dass die in 
Niyikiza untersuchten Patienten mit erhöhten Homocystein-Werten ent-
weder an einem Folsäuremangel oder an einem Mangel an B12 leiden 
würden. Demzufolge wäre der Fachmann ohne Notwendigkeit einer erfin-
derischen Tätigkeit immer veranlasst, Folsäure zusammen mit Vitamin 
B12 zu verabreichen. Es sei somit naheliegend, dass der Fachmann bei 
einem erhöhten Homocystein-Wert einem Patienten Folsäure zusammen 
mit Vitamin B12 verabreiche. 
Die Beklagte widerspricht der Klägerin und führt an, dass Niyikiza zwar 
die Metaboliten Homocystein, Cystathionin und Methylmalonsäure in Be-
zug auf die Häufigkeit der resultierenden Toxizität statisch ausgewertet 
habe, jedoch über eine Korrelation des Vitamin B12 Markers Methylma-
lonsäure nicht berichte. Zudem würden die herangezogenen Dokumente 
act. 1_20, act. 1_21 und act. 1_22 Herzkreislauf und das Dokument act. 
1_24 fetale Fehlbildungen und somit andere medizinische Bereiche (als 
dasjenige der Krebsbekämpfung) betreffen. Sie betont, dass die Klägerin 
ignoriere, dass bei kardiovaskulären Erkrankungen Homocystein als Ur-
sache des Problems angesehen würden, während in der der Erfindung 
zugrundeliegenden Anwendung Homocystein als Marker ohne kausalen 
Zusammenhang betrachtet werde. Zudem ignoriere die Klägerin die Tat-
sache, dass Homocystein ein unspezifischer Marker für den Folsäuresta-
tus und den Vitamin B12 und B6 Status sei, während Malonsäure der ein-
zige spezifische Marker für Vitamin B12 sei. Zur von der Klägerin als 
Stütze angeführten Stelle in act. 1_20 führt sie aus, dass diese Empfeh-
lung lediglich eine vage Zusammenfassung der Vitaminkombination sei, 
deren Zugabe sinnvoll erscheine, weil sie wahrscheinlich die volle Reak-
tionsfähigkeit auf Folsäure sichere.
Weiter bringt die Beklagte vor, dass Niyikiza nicht mehr offenbare, als 
dass der Homocysteinspiegel als Marker für Pemetrexed-Toxizität ange-
sehen werden könne. Zudem sei der Homocysteinspiegel keine Ursache 
für die Toxizität (im Gegensatz zu kardiovaskulären Erkrankungen. Sie 
führt zudem an, dass Niyikiza das in act. 7_10 von derselben Forscher-
gruppe veröffentlichte Ergebnis bestätige, nämlich dass eine Korrelation 


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Seite 16
zwischen dem Homocysteinspiegel vor Beginn der Behandlung und den 
unter der Pemetrexed-Behandlung auftretenden Toxizitäten bestehe, und 
dass in act. 7_10 offenbart werde, dass keine Korrelation zwischen Me-
thylmalonsäure- oder Cystathionin-Spiegel und nachfolgend auftretenden 
Toxizitäten gefunden worden seien. Der Fachmann hätte gar von der 
Verabreichung von Vitamin B12 abgesehen, weil er besorgt gewesen wä-
re, dass sich dies negativ auf die Behandlung mit Pemetrexed auswirken 
würde.
Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit gegenüber Niyikiza et al. 
(«Niyikiza»):
Die dem Streitpatent zugrunde liegende Aufgabe ist es, die toxischen Ef-
fekte von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die 
therapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent 
löst diese Aufgabe durch den Einsatz von Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure. 
Niyikiza ist ein sehr kurzer Abstract:


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Seite 17
Niyikiza offenbart, dass ein Zusammenhang zwischen Pemetrexed-
Toxizität und erhöhten Homocystein-Werten vor dem Beginn der Behand-
lung besteht. Unter dem Punkt «Methods» wird offenbart, dass Homocys-
tein (Hcys), Cystathionin und Methylmalonsäure gemessen wurden. Es ist 
jedoch in der Tat so, dass sich Niyikiza über die Resultate bezüglich Me-
thylmalonsäure ausschweigt. Es ist zudem unbestritten, dass Niyikiza 
kein Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat davon offenbart.
Das Dokument act. 7_10, welches in der Diskussion der Resultate von 
Niyikiza breit diskutiert wurde, zeigt, dass die Vitaminmetaboliten Ho-
mocystein, Cystathionin und Methylmalonsäure gemessen wurden und 
dass statistisch abgeklärt wurde, welche Prädikatoren (Kreatinin-
Clearance, Albuminspiegel, Leberenzymspiegel und Vitaminmetaboliten) 
mit der Toxizität korrelierten könnten. Es wird eine starke Korrelation mit 
Homocystein offenbart. Des Weiteren wird die Korrelation mit Cystathio-
nin besprochen. Schliesslich offenbart act. 7_10 “No correlation between 
toxicity (CTC grades as defined above) and the remaining pre-specified 
predictors was seen.”:


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Die Beklagte kommt bei dieser Passage zum Schluss, dass act. 7_10 
demzufolge offenbare, dass es bei Methylmalonsäure keine Korrelation 
zur Toxizität gebe, mit anderen Worten, dass Methylmalonsäure Teil der 
«verbleibenden Prädikatoren» ist. 
Die Klägerin kommt demgegenüber zum Schluss, dass act. 7_10 – nach-
dem sie die Vitaminmetaboliten Homocystein, Cystathionin besprochen 
hat – keine Angabe über eine Korrelation bezüglich Methylmalonsäure 
(dem letzten der genannten Vitaminmetaboliten) gebe, mit anderen Wor-
ten, dass die «verbleibenden Prädikatoren» lediglich Kreatinin-Clearance, 
Albuminspiegel, Leberenzymspiegel (und damit nicht Methylmalonsäure) 
umfasse und vermutet, dass der Methylmalonsäure-Spiegel nicht in die 
statistische Analyse aufgenommen worden sei. 
Diese Einschätzung der Klägerin überzeugt nicht. Methylmalonsäure ist 
aufgrund der Auflistung (4 Zeilen oberhalb der Definition der vorab festge-
legten Prädikatoren) klar ein Vitaminmetabolit. Durch die Nennung des 
Terms «Vitaminmetabolit» in der in Klammern aufgelisteten pre-specified 
predictors ist somit Methylmalonsäure Teil der vorab festgelegten Prädi-
katoren. Wie erwähnt, offenbart act. 7_10 lediglich eine Korrelation von 
Homocystein und Cystathionin. Für die verbleibenden Prädikatoren wird 
gemäss act. 7_10 keine Korrelation beschrieben. Somit folgt klar, dass 
auch für den verbleibenden Prädikator Methylmalonsäure keine Korrelati-
on offenbart wird. 
Diese Einschätzung ist auch im Einklang mit der Entscheidung der Ein-
spruchsabteilung des Europäischen Patentamtes. Des Weiteren ist an-
zumerken, dass es unwahrscheinlich ist, dass Methylmalonsäure als Vi-
taminmetabolit genannt ist, welcher gemessen wird, dann aber in einer 
wissenschaftlichen Arbeit dennoch nicht statistisch ausgewertet sein soll. 
Demzufolge zeigt act. 7_10 keine Korrelation von Toxizität und dem Me-
thylmalonsäurespiegel.
Da act. 7_10 keine Korrelation zwischen Korrelation von Toxizität und 
dem Methylmalonsäurespiegel offenbart, besteht für den Fachmann auch 
kein Anlass, ein Methylmalonsäurespiegel senkendes Mittel, sprich Vita-
min B12 zu verwenden und damit zu der im Streitpatent beschriebenen 
Lösung des Problems zu gelangen.
Somit sind sämtliche Ansprüche gegenüber Niyikiza als nächstliegendem 
Stand der Technik gegenüber act. 7_10 als erfinderisch zu betrachten.


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Als Ergänzung hierzu soll zusätzlich auch noch die Frage betrachtet wer-
den, ob der Fachmann einen erhöhten Homocysteinwert grundsätzlich 
auf einen Mangel an Folsäure und einen Mangel an Vitamin B12 zurück-
führen würde. 
Es ist hierbei zu betonen, dass Homocystein als ein unspezifischer Mar-
ker betrachtet wird, während Methylmalonsäure als ein spezifischer Mar-
ker für Vitamin B12 gilt. Mit anderen Worten beweist ein erhöhter Ho-
mocystein-Spiegel nicht zwangsläufig einen tiefen Vitamin B12-Spiegel 
oder gar das Fehlen davon. Ein erhöhter Homocysteinspiegel kann auch 
durch andere Ursachen bedingt sein. Es konnte von der Klägerin trotz al-
ler Versuche nicht überzeugend dargelegt werden, dass der Fachmann 
einen erhöhten Homocysteinspiegel zwangsläufig und «immer» mit Fol-
säure und Vitamin B12 behandeln würde. Somit würde der Fachmann ei-
nen erhöhten Homocysteinwert nicht zwangsläufig durch einen Mangel 
an Folsäure und einen Mangel an Vitamin B12 erklären. 
Die von der Klägerin herangezogenen Dokumente betreffen Herzkreislauf 
bzw. fetale Fehlbildungen. Es ist schlüssig, dass die Wirkmechanismen 
im Gebiet des Herzkreislaufs und der fetalen Fehlbildung nicht zwangs-
läufig dieselben sind. Daraus folgt, dass der Fachmann Offenbarungen 
aus diesen Gebieten weniger gewichten würde, als er es für Offenbarun-
gen aus der Krebstherapie tun würde.
Das Deutsche Bundespatentgericht kommt zum Schluss, dass bei einer 
Pemetrexedgabe durch die Blockierung der drei Schlüsselenzyme Thy-
midylatsynthase (= TS), Dihydrofolatreduktase (= DHFR) und Glycina-
midribonukleotidformyltransferase (= GARFT) im «DNA- Zyklus» nicht nur 
dieser Zyklus, sondern auch der «Methylierungszyklus» blockiert wird. 
Dieser Schluss ist wesentlich für die Schlussfolgerung des Deutschen
Bundespatentgerichts, dass keine erfinderische Tätigkeit vorliegt.
Diese Sichtweise des Deutschen Bundespatentgerichtes kann jedoch 
nicht geteilt werden. Bei einer Blockierung des DNA-Zyklus wird der Me-
thylierungszyklus nämlich nicht blockiert. Wie aus der vorstehenden Ab-
bildung ersichtlich ist, ist das für die Methylierungsreaktion benötigte 5-
MTHF einerseits aus 5,10-MTHF, welches seinerseits direkt aus THF ge-
liefert 
wird, 
andererseits 
aber 
auch 
aus 
dem 
Plasma 
als 
5-MTHF (Monoglutamat) zugänglich. Somit sind nicht alle Quellen von 
5-MTHF aus dem DNA-Zyklus stammend. Als Folge dessen ist keine Mo-
tivation des Fachmanns gegeben, Vitamin B12 zusätzlich zu Folsäure bei 


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Seite 20
einer Antifolatverabreichung in der Krebstherapie zu verabreichen und die 
Folsäureunterstützung von Pemetrexed ist nicht naheliegend.
Als wesentliche Punkte können zusammengefasst werden:
-
Niyikiza offenbart kein Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat 
davon.
-
Ein erhöhter Homocystein-Gehalt vor der Behandlung beweist nicht 
zweifelsfrei einen Vitamin B12-Mangel.
-
Die mit Pemetrexed einhergehenden Toxizitäten sind durch einen ho-
hen Homocysteinspiegel bedingt.
-
Auch bei einer allfälligen Verabreichung von Folsäure bei der Behand-
lung mit Pemetrexed ist eine (zusätzliche) Verabreichung von Vitamin 
B12 nicht als gegeben zu betrachten.
-
Im Wissen darum, dass Folsäure mit dem Antifolat konkurriert und 
damit die Wirksamkeit des Antifolats reduziert, ist es mehr als fraglich, 
ob der Fachmann Folsäure und vor allem damit kombiniert Vitamin 
B12 oder ein pharmazeutisches Derivat davon verabreicht hätte.
Aufgrund der obigen Überlegungen sind die Angriffe der Klägerin nicht er-
folgreich und sämtliche Ansprüche sind demzufolge gegenüber Niyikiza
als nächstliegendem Stand der Technik als erfinderisch zu betrachten.
23. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument «IBIS Guide to 
Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions» («IBIS»)
Gemäss Klägerin offenbart IBIS die Supplementierung der Methotrexat-
Behandlung mit Folsäure, um die Nebenwirkungen von Methotrexat zu 
verringern. Zudem empfehle IBIS weiter, ergänzend Vitamin B12 zu ver-
abreichen, da dieses mit Folsäure zusammenwirke. Die Klägerin folgert 
deshalb, dass IBIS somit lehre, Vitamin B12 bei der Behandlung mit Me-
thotrexat zuzusetzen. Der Gegenstand des Streitpatentes unterscheide 
sich von der Offenbarung von IBIS lediglich dadurch, dass statt des Anti-
folats Methotrexat das Antifolat Pemetrexeddinatrium verwendet werde. 
Es sei somit die objektive technische Aufgabe des Patents, ein alternati-
ves Antifolat zu verwenden. Pemetrexed habe unter anderem eine inhi-
bierende Wirkung auf die Dihydrofolat-Reduktase, auf welches auch Me-
thotrexat inhibierend wirke. Somit basiere die Wirkung des Antifolats 
Pemetrexeddinatrium auf dem gleichen Mechanismus wie diejenige des 
Antifolats Methotrexat. Zudem seien Pemetrexed und Methotrexat struk-
turell eng miteinander verwandt. Deshalb beruhten der Anspruch 1, und 


O2018_003
Seite 21
analog zu den Ausführungen gegenüber Niyikiza auch die Ansprüche 2 
bis 11 und 12 bis 14, nicht auf erfinderischer Tätigkeit. 
Die Beklagte widerspricht der Klägerin und führt an, dass IBIS ein Leitfa-
den 
zu 
Arzneimittel-Kräutern 
und 
Arzneimittel-Nährstoff-Wechsel-
wirkungen sei und sich die von der Klägerin angeführten Passagen und 
Verweise ausschliesslich auf die Behandlung von rheumatoider Arthritis 
und nicht auf die chemotherapeutische Krebsbehandlung mit Methotrexat 
(geschweige denn andere Antifolate) beziehe. Es wird von der Beklagten 
bestritten, dass es sich um einen Stand der Technik handle, der der Öf-
fentlichkeit zum Prioritätsdatum zugänglich gewesen sei, da der blosse 
Copyright-Vermerk nicht genüge, dies zu belegen. Die Beklagte führt des 
Weiteren aus, dass selbst wenn IBIS der Öffentlichkeit zugänglich gewe-
sen wäre, der Fachmann diesen Stand der Technik nicht konsultiert hätte, 
weil er sich nicht auf das Gebiet der Krebsbehandlung beziehe. In Bezug 
auf die Behandlung von rheumatoider Arthritis sei nicht nur das therapeu-
tische Ziel vollkommen unterschiedlich, sondern es sei auch bekannt ge-
wesen, dass die Verabreichung von Methotrexat bei der Behandlung von 
rheumatoider Arthritis eine völlig andere Wirkungsweise im Vergleich zur 
chemotherapeutischen Verwendung habe. Methotrexat werde über einen 
langen Zeitraum in niedrigen Dosen verabreicht, um eine langanhaltende 
immunsuppressive Wirkung zu erzielen. Im Gegensatz dazu würden bei 
der Behandlung von Krebs hohe Dosen über einen kurzen Zeitraum ver-
abreicht, um die Zerstörung von sich schnell teilenden Tumorzellen zu 
maximieren und die toxischen Wirkungen aufgrund der Zerstörung von 
gesunden Zellen zu minimieren. Zudem offenbare IBIS, dass die anfäng-
lichen Annahmen aufgegeben worden seien, in den Wirkungen von Me-
thotrexat auf Folsäure die Ursache für seinen vermeintlichen Nutzen bei 
rheumatoider Arthritis wie bei chemotherapeutischen Verwendungen zu 
sehen. Es sei vielmehr festgestellt worden, dass die Hemmung der 
Dihydrofolatreduktase (DHFR) durch Methotrexat im Folatstoffwechsel, 
die für die Krebsbehandlung relevant gewesen sei, ausdrücklich nicht die 
entscheidende Wirkung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis 
gewesen sei. Zudem habe Prof. Jackman in seiner Aussage Bedenken 
des Fachmanns hervorgehoben, welche der Fachmann bezüglich einer 
Kontraindikation von Folsäure mit Methotrexat gehabt hätte. Somit hätte 
der Fachmann in IBIS keinen Anreiz gefunden, eine Tumorbehandlung 
mit Methotrexat, geschweige denn mit Pemetrexed, in Kombination mit 
Folsäure oder Vitamin B12 durchzuführen. Ferner habe bei einer Tumor-
behandlung die Wirksamkeit des Antifolates oberste Priorität. 


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Seite 22
Die Klägerin bestreitet den Einwand, dass act. 1_27 nicht zum Stand der 
Technik gehöre. Gemäss des Affidavits von Dr. M. Stargrove sei ab Okto-
ber 1999 der dem IBIS entsprechende Inhalt auf CD erhältlich gewesen,
somit der Öffentlichkeit zugänglich gemacht worden und sei damit zum 
Stand der Technik gehörend. Weiter bestreitet die Klägerin, dass die Ver-
abreichung von Methotrexat in der Behandlung von rheumatoider Arthritis 
eine völlig andere Wirkung habe als in der Chemotherapie, denn die Wir-
kungsweise von Methotrexat sei sowohl in der Behandlung von rheu-
matoider Arthritis als auch in der Tumorbehandlung dieselbe. 
Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit gegenüber dem Dokument
«IBIS Guide to Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions» («IBIS»):
IBIS ist ein Leitfaden zu Arzneimittel-Kräutern und Arzneimittel-Nährstoff-
Wechselwirkungen.
Als erstes ist für die Ermittlung der erfinderischen Tätigkeit zu klären, ob 
IBIS ein Dokument des Standes der Technik darstellt oder nicht.
Grundsätzlich ist es richtig, dass ein Copyright-Datum kein eindeutiger 
Beweis dafür darstellt, dass die Publikation auch wirklich an jenem Datum 
erfolgte, ist aber sicherlich ein Hinweis darauf. Die Beklagte hat die kon-
kreten klägerischen Behauptungen zur öffentlichen Zugänglichkeit von 
act. 1_27 vor dem Prioritätstag denn auch nicht mehr bestritten. 
Somit ist davon auszugehen, dass IBIS ein gültiger Stand der Technik 
darstellt.
IBIS offenbart Methotrexat, welches ein DHFR-Inhibitor ist. Pemetrexed 
ist zwar auch ein DHFR-Inhibitor, aber zusätzlich auch ein TS- und ein 
GARFT-Inhibitor. Es kann somit nicht gefolgert werden, dass Methotrexat 
und Pemetrexed dem gleichen Wirkmechanismus folgen und es demzu-
folge per se naheliegend ist, Methotrexat gegen Pemetrexed auszutau-
schen. Dies würde nämlich bedingen, dass die TS- und GARFT-Inhibition 
keinen Einfluss auf den Wirkmechanismus und die Wirksamkeit von 
Pemetrexed hätten. 
Die von der Klägerin angeführten Passagen in IBIS beziehen sich auf die 
Behandlung von rheumatoider Arthritis. Das Argument der Beklagten, 
dass einerseits die Wirkmechanismen in der rheumatoiden Arthritis und 
der Krebsbehandlung unterschiedlich seien, und andererseits, dass die 
Verabreichung zwischen Behandlung von rheumatoider Arthritis und 


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Seite 23
Chemotherapie stark verschieden sei, ist aus den folgenden Gründen 
überzeugend. 
Bereits die nachfolgende Passage auf S. 3 in IBIS unterstreicht, dass 
auch der Fachmann die Wirkmechanismen in der Behandlung von rheu-
matoider Arthritis und der Krebsbehandlung als nicht gleich betrachtet 
hat.
Die Ansicht, dass die strukturelle Ähnlichkeit zwischen Methotrexat und 
Pemetrexed dafürgesprochen hätte, Pemetrexed als Alternative zu Me-
thotrexat zu sehen, kann nicht geteilt werden, weil es gerichtsnotorisch 
sehr schwierig ist, eine pharmazeutische Wirkung allein aufgrund einer 
chemischen Formel vorauszusagen. Wenn zudem bekannt ist, dass Me-
thotrexat und Pemetrexed auch noch unterschiedliche Wirkmechanismen 
haben, ist dies noch weniger zu erwarten. 
Die nachfolgende Passage auf S. 2 in IBIS, welche Bedenken in Bezug 
auf Nährstoffe während einer Chemotherapie äussert, spricht eine klare 
Warnung aus, bei der Verabreichung von Folsäure vorsichtig zu sein, da 
die Verabreichung von Folsäure der Wirksamkeit von Methotrexat entge-
genläuft. Der letzte Satz in dieser Passage ist ebenfalls ein Hinweis dafür, 
dass Aussagen über Methotrexat nicht auf andere Antifolate übertragen 
werden können. 
Somit hätte der Fachmann ausgehend von IBIS das Antifolat Methotrexat 
nicht gegen Pemetrexed ausgetauscht, und er hätte schon gar nicht Vi-
tamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat davon zur Unterstützung
von Pemetrexed in der Krebstherapie eingesetzt.
Damit sind sämtliche Ansprüche erfinderisch gegenüber IBIS als nächst-
liegendem Stand der Technik.


O2018_003
Seite 24
24. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument «Antifolate 
Drugs in Cancer Therapy» («Jackman») 
Gemäss Klägerin stelle Jackman eine starke Verknüpfung zwischen der 
Antifolat-Therapie und der Unterstützung der Therapie mit Vitaminen, ins-
besondere Vitamin B12, her. Im Kapitel zu den Antifolaten «Lometrexol» 
und «LY309887» werde vorgeschlagen, menschlichen Krebspatienten 
Folsäure zu verabreichen, um die Toxizität der Antifolate zu reduzieren. 
Zudem werde ausgeführt, dass der Status von Vitamin B12 den Schwe-
regrad der Toxizität, die während der Chemotherapie beobachtet werde, 
signifikant beeinflussen könne. Jackman lehre demzufolge, die Zugabe 
von Folsäure in der Antifolat-basierten Krebstherapie u.a. mit Vitamin B12 
zu unterstützen, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Gemäss Kläge-
rin unterscheide sich der Gegenstand des Streitpatentes von der Offenba-
rung von Jackman lediglich dadurch, dass statt dem Antifolat «Lometre-
xol» bzw. «LY309887» das Antifolat Pemetrexeddinatrium verwendet 
werde. Es sei somit die objektive technische Aufgabe des Streitpatents, 
ein alternatives Antifolat zu verwenden. Lometrexol sei strukturell dem 
Antifolat Pemetrexed sehr ähnlich und basiere auf dem gleichen Wirkme-
chanismus, namentlich der Inhibition der Dihydrofolat-Reduktase und der 
Glycinamid-RibonukIeotid-Formyltransferase. Auch LY309887 habe eine 
hohe strukturelle Ähnlichkeit mit Pemetrexed und sei ein Inhibitor der 
Glycinamid-RibonukIeotid-Formyltransferase. 
Somit wäre es in Anbetracht der strukturellen Ähnlichkeit und des glei-
chen Wirkmechanismus für den Fachmann naheliegend gewesen, statt 
Lometrexol bzw. LY309887 das jüngere und dem Fachmann z.B. aus der 
act. 1_19 geläufige Pemetrexed als alternatives Antifolat zu verwenden. 
Deshalb beruhten der Anspruch 1, und analog zu den Ausführungen ge-
genüber Niyikiza auch die Ansprüche 2 bis 11 und 12 bis 14 nicht auf er-
finderischer Tätigkeit. 
Die Beklagte widerspricht der Klägerin und führt an, dass die Klägerin auf 
zwei Kapitel (Kapitel 8 und Kapitel 12) in Jackman verweise, sich jedoch 
nur auf das Kapitel beziehe, das nicht mit dem Antifolat Pemetrexed in 
Verbindung stehe. Kapitel 12, welches Lometrexol bzw. LY309887 betref-
fe, enthalte keinen Anreiz für die Verwendung einer Kombinationstherapie
von Pemetrexed mit Vitamin B12. Im Gegenteil würde der Fachmann aus 
dem Kapitel 8 ableiten, dass Pemetrexed ein wirksames Antifolat sei, 
dessen Toxizitäten kontrollierbar und tolerierbar seien, und der Fachmann 
würde den Anreiz bekommen, auftretenden Toxizitäten durch eine Reduk-
tion der Dosierung entgegenzuwirken, was auch in den in Jackman be-


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schriebenen Phase II-Studien erfolgt sei. Es werde somit keine Co-
Therapie vorgeschlagen.
Die Beklagte führt an, dass die in Abschnitt 2.6 beschriebenen Mausstu-
dien aufgrund der Unterschiede in systemische Thymidin- und Folatspie-
gel gegenüber dem Menschen problematisch seien und deshalb wenig 
oder gar keinen prognostischen Wert hätten. 
Es sei bedenklich, dass in der Vorbehandlung mit Folsäure massiv erhöh-
te Pemetrexeddosen verabreicht werden müssten, um den gleichen Anti-
tumor Effekt zu erzielen – sogar in den hochsensibilisierten Tumorzellen. 
Höhere Pemetrexeddosen würden sich jedoch negativ auf die Nieren 
auswirken («Nierentoxizität»). Eine Vorbehandlung mit Folsäure würde 
die Nieren vor der Toxizität von Pemetrexed nicht schützen, stattdessen 
würde sich durch die längere Verweilzeit des Pemetrexed die Nierenfunk-
tion wahrscheinlich verschlechtern und zu einer Verschlechterung der be-
obachteten Toxizitäten führen.
Dass der Fachmann die Informationen in Kapitel 12 als relevant für eine 
Behandlung mit Pemetrexed betrachten würde – zum Beispiel aufgrund 
der 
angeblichen 
strukturellen 
Ähnlichkeit 
von 
Lometrexol 
und 
Pemetrexed – sei irreführend und falsch. Der Fachmann würde gemäss 
Beklagter von vornherein dem Kapitel über Pemetrexed für das Thema 
einer Behandlung mit Pemetrexed mehr Relevanz zuschreiben, zumal er 
explizit aus Kapitel 8 entnehmen könnte, dass sich die metabolischen 
Wirkungen von Pemetrexed von denen von LY309887 unterscheiden 
würden. 
Die Klägerin widerspricht dem Argument der Beklagten, dass Folsäure 
die Wirksamkeit von Pemetrexed beeinträchtige und sei keineswegs kont-
raindiziert. Zudem argumentiert sie, dass der Fachmann aus dem Ab-
schnitt 2 des Kapitels 8 der act. 1_28 entnehmen würde, dass in einer 
Mausstudie die Toxizität von Pemetrexed in der Gruppe mit der Folsäure-
armen Nahrung signifikant stärker ausgeprägt sei, als bei den Mäusen, 
denen ausreichend Folsäure verabreicht worden sei, so dass daraus ge-
folgert werden könne, dass die Verabreichung von Folsäure die Toxizi-
tät/Nebenwirkungen von Pemetrexed reduziere, ohne dabei dessen Wirk-
samkeit negativ zu beeinflussen. Sie widerspricht zudem dem Argument, 
dass der Fachmann die Dosierung von Pemetrexed reduziert hätte, um 
die Toxizität zu reduzieren, weil dies offensichtlich eine verringerte Anti-
tumorwirkung zur Folge gehabt hätte. Er hätte vielmehr die eindeutig in 
Jackman empfohlene Kombinationstherapie von Pemetrexed und Folsäu-


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re weiterverfolgt, als eine verringerte Wirksamkeit des Antifolats in Kauf 
zu nehmen, da die Verabreichung von Folsäure die Toxizität reduziert und 
gleichzeitig die Antitumorwirkung sogar leicht verbessert hätte. Dass sich 
die Resultate der Mausstudien auch auf den Menschen übertragen lies-
sen, sieht die Klägerin durch den Bezug im Streitpatent [0034] bis [0043], 
durch act. 7_21 der Beklagten sowie durch act. 22_41 und act. 22_33 ge-
stützt. 
Aufgrund des biochemischen Fachwissens sei dem Fachmann klar, dass 
für die Reduktion der Toxizität funktionelle Folsäure in der Zelle vorhan-
den sein müsse, d.h. Folsäure in Form von THF, und nicht etwa in Form 
von 5-MTHF (wie in der sogenannten «Methyl-Falle»).
Die Beklagte diskutiert im Detail die Figur 2 von Worzalla, welche iden-
tisch sei mit Figur 4 in Jackman, um zu zeigen, dass die Abnahme der 
Toxizität bei einer Verabreichung von Pemetrexed mit Folsäure nur auf 
Kosten der Wirksamkeit erzielt würde und die Verabreichung viel höherer 
Dosierungen erfordern würde, was wiederum ein erhöhtes Risiko darstel-
len würde, dass andere Nebenwirkungen auftreten würden, die durch 
Folsäure nicht reduziert oder neutralisiert werden könnten, wie z.B. Nie-
renschäden. Da jedoch eine 100%-ige Tumorhemmung ohne Folsäure 
bereits bei deutlich niedrigeren Dosen und somit ohne Letalität erreicht 
würde, könnte der Fachmann einen Dosisbereich ohne Letalität und mit 
maximal hemmender Wirkung verwenden.
Die Klägerin widerspricht dieser neuen Argumentationslinie der Beklag-
ten, indem sie ausführt, dass die Abbildung 2 aus Worzalla (bzw. die ent-
sprechende Abbildung 4 aus Jackman) nichts anderes zeige, als dass ei-
ne Folsäuresupplementierung eine Dosiserhöhung von Pemetrexed auf 
mehr als 30 mg/kg erlaube, ohne dass diese Dosis für die Versuchstiere 
letal gewesen sei. Zudem zeige Abbildung 2, dass bei besagter Dosis ei-
ne Tumorhemmung von 100 % erreicht würde. Ohne Folsäuresupplemen-
tierung wäre besagte Dosis von 30 mg/kg hingegen tödlich (was durch 
die vertikale Linie bei besagter Dosis angezeigt werde, die sich bis zu ei-
nem Wert von 100 % Letalität hinauf erstrecke).
Insbesondere argumentiert die Klägerin wiederholt, dass Jackman lehre, 
dass die Toxizität von Pemetrexed bei einer Abgabe zusammen mit Fol-
säure reduziert würde, und zwar ohne, dass die Antitumorwirkung beein-
trächtigt würde. Jackman lehre unmissverständlich, dass dank der Fol-
säureverabreichung nicht nur eine höhere Pemetrexeddosis verabreicht, 
sondern gleichzeitig eine Reduktion der Nebenwirkungen erzielt werden 


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Seite 27
könne. Sie sieht einen Hinweis auf diese Auslegung im Absatz [0039] des 
Streitpatents, wo lediglich das Resultat wiedergegeben sei, dass bei einer 
Dosis ab 30 mg/kg unter Folsäuresupplementierung auch eine Tumor-
suppression zu 100% erzielt würde.
Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit gegenüber «Antifolate 
Drugs in Cancer Therapy» («Jackman»):
Jackman ist eine Monografie zu Antifolaten in der Krebstherapie. Das Ka-
pitel 8 befasst sich mit Studien zum MTA Antifolat LY231514 
(=Pemetrexed), während sich das Kapitel 12 mit Studien zu den GARFT-
Inhibitoren Lometrexol und LY309887 befasst.
Kapitel 8 enthält in Kapitel 2.6 auf Seite 191 die folgende Passage:
Aus dieser Passage kann in der Tat gefolgert werden, dass hier empfoh-
len wird, Folsäure mit Pemetrexed kombiniert zu verabreichen.
Unmittelbar anschliessend findet sich auf Seite 192 die Figur 4:
Es wird hier gezeigt, dass die volle Inhibierung (=Antitumorwirkung) be-
reits bei geringerer Dosis (Daten oben links) von Pemetrexed ohne Fol-
säure erreicht wird und dass bei Folsäureverabreichung diese vollständi-
ge Inhibierung erst bei einer stark erhöhten Pemetrexed-Dosis erreicht 


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Seite 28
wird, bei welcher in einer Verabreichung ohne Folsäure bereits hohe Le-
talität beobachtet werden kann. Mit anderen Worten zeigt Figur 4 nicht ei-
ne Erhöhung der Antitumorwirkung durch Folsäure, wie dies in der ersten 
Passage erwähnt wird («slightly enhances the antitumor response»), 
sondern im Gegenteil eine Reduktion. 
Wie der Fachmann mit dieser Situation von sich widersprechenden Emp-
fehlungen umgegangen wäre und welcher er gefolgt wäre, ist schwierig 
zu beurteilen. Er hätte sich aber sicher nicht ohne Zweifel für eine unter-
stützende Verabreichung von Folsäure entschieden. Selbst, wenn er sich 
dennoch für die Verabreichung von Folsäure entschieden hätte, wäre er 
sicherlich vorsichtig gewesen und hätte weiterhin Bedenken gehabt. 
Es ist ebenso klar, dass der Fachmann andererseits auch in den zwei 
Dokumenten, welche Phase I-Studien betreffen, bestätigt sähe, dass die 
Folsäurezugabe höhere Dosierungen von Pemetrexed bedingen würde, 
würde aber auch diesen entnehmen, dass die Folsäurezugabe die Toxizi-
tät von Pemetrexed vermindern würde.
Aufgrund der Figur 4 ist das Argument der Beklagten schlüssig, dass der 
Fachmann keine Motivation hätte, dem Patienten Folsäure zuzuführen 
und damit zur Erreichung einer 100%-igen Inhibierung gezwungen wäre, 
die Pemetrexed-Dosis massiv zu erhöhen, wenn er die 100%-ige Inhibie-
rung bereits bei signifikant tieferer Dosis aber ohne Folsäure erreicht hät-
te. Diese Ansicht ist im Einklang mit der Entscheidung des Den Haager 
Gerichtshofs.
Unbestritten bleibt jedoch, dass Kapitel 8 keinen Hinweis auf Vitamin B12 
oder ein pharmazeutisches Derivat davon enthält. 
Unabhängig davon, ob für eine Behandlung von Krebs der Fachmann 
Folsäure mit Pemetrexed verabreichen würde oder nicht, bleibt zu ermit-
teln, ob er für die Lösung der dem Patent zugrundeliegenden Aufgabe Vi-
tamin B12 (und zwar mit oder ohne Folsäure) verabreicht hätte. 
Die dem Streitpatent zugrundeliegende Aufgabe ist es, die toxischen Ef-
fekte von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die 
therapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent 
löst diese Aufgabe durch den Einsatz von Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure.
Wie oben dargelegt, enthält das Kapitel 8 keinen Hinweis auf Vitamin B12 
oder ein pharmazeutisches Derivat davon.


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Kapitel 12 von Jackman hingegen enthält auf S. 270 einen Hinweis auf 
Vitamin B12:
Es ist zu betonen, dass sich diese Passage aus Kapitel 12 auf andere An-
tifolate bezieht, die im Gegensatz zu Pemetrexed keine Multi-Target-
Antifolate sind, und dass diese Passage aufgrund des Wortlauts («may») 
eher als eine nicht abgesicherte Empfehlung aufzufassen ist.
Die Ansprüche 1-11 des Streitpatents richten sich auf «Säuger», was 
auch Mäuse einschliesst. Somit ist Stand der Technik, der Mäuse und 
nicht Menschen betrifft, nicht per se als nicht relevant zu betrachten, son-
dern der Fachmann würde ihn trotz der Unterschiede berücksichtigen und 
die Relevanz in einem weiteren Schritt näher prüfen. 
Die Tatsache, dass die Kapitel 8 und 12 in derselben Monografie vorhan-
den sind, lässt nicht die Schlussfolgerung zu, dass der Fachmann deren 
Offenbarungen zwangsläufig kombiniert hätte. Die Kapitel sind von unter-
schiedlichen Autoren geschrieben und daher eigenständige Werke. Sie 
befassen sich zwar beide mit Antifolaten, aber Lometrexol und LY309887 
sind GARFT-Inhibitoren, während Pemetrexed neben GARFT auch noch 
TS und DHFR inhibiert und somit ein Multi-Target-Antifolat ist.
Dass die strukturellen Ähnlichkeiten von Lometrexol (und LY309887, zu 
welchem im Übrigen noch keine Angaben zur Struktur gemacht wurden) 
zu Pemetrexeddinatrium Anlass zur Kombination der Offenbarungen der 
beiden Kapitel gegeben hätte, ist allein dadurch schon nicht als gesichert 
zu betrachten, weil es, wie bereits in E. 23 in der Diskussion von IBIS er-
wähnt, sehr schwierig ist, eine pharmazeutische Wirkung allein aufgrund 
einer chemischen Formel vorauszusagen. Wenn zudem bekannt ist, dass 
Lometrexol und Pemetrexed auch noch unterschiedliche Wirkmechanis-
men haben, ist dies noch weniger zu erwarten.
Der Fachmann erhält demzufolge keine Motivation die Offenbarung von 
Kapitel 8 mit derjenigen des Kapitels 12 von Jackman zu kombinieren.


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Selbst wenn der Fachmann weiss, dass Vitamin B12 im Methylierungs-
zyklus für die Umwandlung von 5-Methyl-Tetrahdrofolat (5-MTHF) zu Tet-
rahydrofolat (THF) benötigt wird und dass Tetrahydrofolat (THF) eine 
wichtige Rolle im DNA-Zyklus einnimmt, so dass die zwei genannten Zyk-
len miteinander über Tetrahydrofolat verbunden sind, weiss er aber auch, 
dass Vitamin B12 ein Co-Faktor ist, und somit vorhandenes Vitamin B12 
nicht verbraucht wird. Unter Anwesenheit von Vitamin B12 wird somit der 
Methylierungszyklus nicht vollständig blockiert sein. 
Deshalb wird der Fachmann auch aus seinem Fachwissen heraus sich 
keineswegs dazu bewegt sehen, die Lehre aus Kapitels 8 von Jackman 
dahingehend zu ergänzen, dass er eine Verabreichung von Pemetrexed-
dinatrium mit Vitamin B12 kombinieren würde.
Demzufolge weisen die vorliegenden Ansprüche 1-14 erfinderische Tätig-
keit gegenüber Jackman auf.
25. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument «An Overview 
of Folate Metabolism» («Calvert») 
Die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamtes hat das Streitpa-
tent ausgehend von Calvert als nächstliegendem Stand der Technik auf-
rechterhalten. Als Folge dessen argumentiert die Klägerin, dass jedoch 
auch keine erfinderische Tätigkeit erkannt werden könne, wenn von Cal-
vert ausgegangen würde. Calvert offenbare eine starke Korrelation zwi-
schen dem Homocysteinspiegel im Blut eines Patienten und der Entwick-
lung von bestimmten Nebenwirkungen während der Behandlung mit 
Pemetrexeddinatrium. Die hierbei angezeigte Referenz «17» sei die D9 
des Einspruchs, welche die weitere Information enthalte, dass gemäss 
Einspruchsabteilung 
angeblich 
keine 
Korrelation 
zwischen 
den 
Pemetrexed-Nebenwirkungen und den Methylmalonsäurewerten gesehen 
worden sei und den Fachmann von der Supplementierung mit Vitamin 
B12 wegführen würde. Stattdessen würde der Fachmann ausschliesslich 
mit Folsäure supplementieren. 
Dass dem nicht so sei und es zum Prioritätszeitpunkt und auch nach wie 
vor üblich gewesen sei, einen erhöhten Homocysteinwert durch Zugabe 
von Folsäure und Vitamin B12 zu senken, versucht die Klägerin mit meh-
reren Dokumenten zu belegen. Der Stand der Technik rege zudem aus-
drücklich an, Folsäure immer gemeinsam mit Vitamin B12 zu verabrei-
chen, zumal ein Folsäuremangel einen Vitamin B12-Mangel auch zu 
maskieren vermöge. Umgekehrt würde der Fachmann im Falle eines Vi-


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tamin B12-Mangels nicht nur Vitamin B12 verabreichen, sondern auch 
Folsäure, um nämlich sicherzustellen, dass die Homocysteinwerte voll-
ständig gesenkt würden. Ob der Methylmalonsäurespiegel bei einem Pa-
tienten erhöht sei, spiele deshalb keine Rolle, da es immer auf eine Kom-
bination von Folsäure und Vitamin B12 hinauslaufe. Demzufolge seien in 
Niyikiza et al. auch keine Methylmalonsäurewerte angegeben, sondern es 
sei ausschliesslich der Homocysteinspiegel als relevant angesehen wor-
den. Ein Fachmann hätte bei dieser Ausgangslage in jedem Fall Anlass 
gehabt, den Homocysteinspiegel durch Verabreichung von Vitamin B12 
und Folsäure zu senken. Die Einspruchsabteilung sei aufgrund eines ein-
zigen Abstracts (D9), welche diese Korrelation nicht erkannt habe, zum 
Schluss gelangt, dass erfinderische Tätigkeit vorliege (RZ 188). Diese 
angebliche Nicht-Korrelation von Pemetrexed-Nebenwirkungen und Me-
thylmalonsäurewerten der D9 hätte sich als unkorrekt erwiesen, was der-
selbe Autor von D9 in einem (später verfassten) Artikels bestätigte.
Des Weiteren seien die Ansprüche analog auch nicht erfinderisch ausge-
hend von Calvert in Kombination mit dem allgemeinen Fachwissen.
Die Beklagte macht geltend, dass die Einspruchsabteilung die Rechtsbe-
ständigkeit des Streitpatents in rechtlich verbindlicher Weise bestätigt ha-
be; die Lehre des Streitpatents sei neu und die Kombinationstherapie mit 
Vitamin B12 werde nicht nahegelegt. Die Beklagte bemängelt, dass die 
Klägerin nicht auf die D9 eingegangen sei und sich vielmehr auf eine an-
dere Veröffentlichung derselben Autoren stütze, d.h. act. 1_19. Die Kläge-
rin stütze ihre Behauptung nicht auf Tatsachen, sondern bestreite ledig-
lich, dass zwischen den durch Pemetrexed verursachten Toxizitätswir-
kungen und den beobachteten MMA-Spiegeln kein Zusammenhang be-
stehe. 
Die Klägerin greife mit act. 1_32 auf einen nachveröffentlichten Artikel zu-
rück, indem sie geltend zu machen versuche, dass mangelnde erfinderi-
sche Tätigkeit auf der Grundlage von Folgerungen aus einem nachveröf-
fentlichten Dokument und der Tatsache etabliert werden könnten, dass 
darin auf der Grundlage von Informationen, die zum Prioritätszeitpunkt 
nicht öffentlich bekannt gewesen seien, eine klinische Hypothese formu-
liert worden sei. Diese zeige, dass sich die Klägerin auf eine Ex-Post-
Facto-Analyse stütze und das technische Problem in der Rückschau be-
trachte. Weiter macht die Beklagte geltend, dass die neue Erkenntnis der 
act. 1_32, dass der anhand der MMA-Konzentration gemessene Baseline 
Vitamin B12-Status ein Prädiktor für das Toxizitätsrisiko wäre, entschei-
dend für die Verabreichung von Vitamin B12 mit Pemetrexed gewesen 


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Seite 32
sei. Zudem seien diese vorläufigen Informationen jedoch zum Prioritäts-
datum des Streitpatentes nur der Beklagten bekannt gewesen und es 
seien weitere Analysen nötig gewesen, um diese klinische Hypothese zu 
verifizieren.
Das Dokument D9 (act. 7_10) widerlege die unbegründete Behauptung 
der Klägerin und zeige, dass die MMA-Werte analysiert worden seien und 
keine Korrelation beobachtet worden sei. 
Der Verweis auf Niyikiza et al. sei nicht relevant. Niyikiza komme zu der 
gleichen Schlussfolgerung wie act. 1_10, nämlich dass von den gemes-
senen Vitaminmetaboliten (Homocystein, Cystathionin und MMA) nur 
Homocystein Korrelationen (aber keine Kausalität) mit Toxizitäten aufwei-
se. Es werde für den MMA-Spiegel keine solche Beziehung gefunden. 
Der Fachmann erhalte demzufolge keinen Hinweis, dass Vitamin B12 ir-
gendetwas mit den Toxizitäten der Pemetrexed-Behandlung zu tun habe, 
geschweige denn einen Anreiz zur Verabreichung von Vitamin B12. Diese 
Sichtweise sei auch von der Einspruchsabteilung bestätigt worden. 
Es sei zudem völlig fiktiv und falsch, dass es eine etablierte Massnahme 
sei, einen erhöhten Homocysteinspiegel "immer" mit Folsäure und Vita-
min B12 zu behandeln und dies als "Standardpraxis" in der Antifolat-
Therapie angesehen sei. Es sei im Gegenteil so, dass Folate und klassi-
sche Antifolate das gleiche Transportsystem und die gleichen Bindungs-
stellen verwenden würden und dass erhöhte Folatwerte somit mit Anti-
folaten konkurrierten und deren therapeutische und Iebensrettende Wirk-
samkeit untergraben würden, so dass der Fachmann eine Verabreichung 
von Vitamin B12 nicht in Erwägung ziehen würde. Dieses Wissen werde 
durch zahlreiche Literaturquellen unterstützt, die von der Verabreichung 
von Vitamin B12 an Krebspatienten weglehrten, da man davon ausge-
gangen sei, dass Vitamin B12 das Tumorwachstum beschleunige. 
Die Beklagte argumentiert, dass der Fachmann basierend auf Beobach-
tungen aus anderen medizinischen Bereichen, nämlich bei Herz-
Kreislauf-Erkrankungen, bei denen Homocystein als Ursache angesehen
würde, nicht auf die Verabreichung von Vitamin B12 zurückgreifen würde. 
Die Toxizität sei durch das Antifolat Pemetrexed verursacht und Ho-
mocystein würde nur als Marker angesehen, wie in act. 7_10 und act. 
1_19 gezeigt werde.


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Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit gegenüber «An Overview of 
Folate Metabolism» («Calvert»):
Calvert gibt einen Überblick über den Folat-Metabolismus und beschreibt 
die Krebs bekämpfenden Wirkungen von Pemetrexed (MTA) und dessen 
Toxizität.
Die dem Streitpatent zugrundeliegende Aufgabe ist die toxischen Effekte 
von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die the-
rapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent löst 
diese Aufgabe durch den Einsatz von Vitamin B12 oder einem pharma-
zeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure.
Es ist unbestritten, dass Calvert weder Vitamin B12 noch dessen Marker 
Methylmalonsäure offenbart.
Auf Seite 9 findet sich der folgende Hinweis, welcher stark diskutiert wur-
de:
Die in dieser Passage angeführte Referenz 17 entspricht act. 7_10. Somit 
ist der Offenbarungsgehalt von act. 7_10 insbesondere in Bezug auf die 
Korrelation zwischen Toxizität und Methylmalonsäurespiegel ein Kern-
punkt in der Diskussion in Bezug auf die erfinderische Tätigkeit gegen-
über Calvert. Diese Frage wurde bereits detailliert in E. 22 diskutiert. Der 
dort gezogene und auch hier geltende Schluss, dass act. 7_10 keine Kor-
relation zwischen Toxizität und Methylmalonsäure zeigt, ist im Einklang 
mit der Entscheidung der Einspruchsabteilung.
Der Versuch der Klägerin, mit einem nachveröffentlichten Dokument zu 
beweisen, dass sich die angebliche Nicht-Korrelation von Pemetrexed-
Nebenwirkungen und Methylmalonsäurewerten der act. 7_10 im Nach-
hinein als unkorrekt erwiesen habe, läuft ins Leere, da schlichtweg der 
Inhalt der act. 1_32 zum Anmeldezeitpunkt nicht öffentlich vorhanden war, 
abgesehen davon, dass es nicht ausgeschlossen ist, dass grundsätzlich 
jegliche Autoren ihre Meinung über die Zeit ja auch ändern können.
Somit bietet act. 7_10 keine Basis für eine Korrelation, bzw. für die Rele-
vanz des Methylmalonsäurespiegels und schon gar nicht eine Motivation 


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dafür, das in Calvert fehlende Merkmal, Vitamin B12, mit Pemetrexeddinat-
rium zu kombinieren und damit das geschilderte Problem zu lösen. 
Damit weisen die vorliegenden Ansprüche 1-14 auch gegenüber Calvert als 
nächstliegendem Stand der Technik erfinderische Tätigkeit auf.
26. Unzulässige Änderung
Die Klägerin macht unzulässige Änderung von Anspruch 1 geltend. Diese 
sieht sie insbesondere darin, dass der ursprüngliche Anspruch 1 «Method 
for administering…» auf einen Swiss-type Anspruch geändert wurde, die 
Klasse «Antifolat» mit «Pemetrexed-dinatrium» und die Verbindungsklas-
se «Methylmalonsäure-bindendes Mittel» mit einer Auswahl spezifischer 
Verbindungen ersetzt wurde.
Für diese Auswahl speziﬁscher Merkmale (Verbindungen) aus mehreren 
Listen ﬁnde sich aber keine Stütze im Patentgesuch in der ursprünglich 
eingereichten Fassung. Insbesondere werde die nun in Anspruch 1 des 
Streitpatents enthaltene Merkmalskombination in individualisierter Form 
nicht offenbart, was gemäss der einschlägigen Rechtsprechung der Be-
schwerdekammern des EPA aber ein Erfordernis für die Zulässigkeit der 
Änderung darstelle.
Die Beklagte widerspricht dem Vorliegen einer unzulässigen Änderung. 
Insbesondere weist sie daraufhin, dass einerseits die Änderung in das 
Swiss-Type-Anspruch-Format korrekt gemacht worden sei, um die Anfor-
derungen des EPÜ zu erfüllen. Andererseits seien die erwähnten einge-
schränkten Merkmale in einer Kombination des ursprünglichen Anspruchs 
3 (umformuliert als «Swiss-Type»-Anspruch) mit den abhängigen Ansprü-
chen 7 und 9 enthalten gewesen. Somit ergäben sich alle der genannten 
Merkmale unmittelbar und eindeutig aus der Beschreibung und den An-
sprüchen der ursprünglich eingereichten Fassung.
Insbesondere ergäbe sich keine Auswahl aus irgendwelchen Listen. Die 
T 727/00 habe eine Kombination von Merkmalen betroffen, die aus einer 
Liste von 23 Elementen und einer Liste von 6 Elementen ausgewählt 
worden seien.


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Beurteilung der unzulässigen Änderung:
Die eingeschränkten Merkmale «Pemetrexeddinatrium», «Hemmung ei-
nes Tumorwachstums» und «Vitamin B12» können in den ursprünglichen 
Ansprüchen 3, 7 und 9 in Kombination mit der Offenbarung auf Seite 7, 
Zeilen 5-7 (Alimta) eindeutig identifiziert werden. Durch die Abhängigkei-
ten der Unteransprüche untereinander ist die individuelle Kombination 
dieser Elemente als gegeben zu beurteilen. Die Umformulierung des ur-
sprünglichen Anspruchswortlauts in einen «Swiss-Type» Anspruch ändert 
nichts an dieser Einschätzung. 
Somit liegt durch die getätigte Einschränkung keine «Auswahl aus Lis-
ten» vor und eine unzulässige Änderung ist nicht gegeben.
27. Schlussfolgerung
Zusammengefasst sind die erteilten Ansprüche 1-14 neu gegenüber 
Worzalla, keiner der Angriffe der Klägerin bezüglich mangelnder erfinderi-
scher Tätigkeit greift und das Streitpatent wurde nicht unzulässig geän-
dert. Demnach ist die Nichtigkeitsklage abzuweisen.
Kosten und Entschädigungsfolgen
28.
Ausgangsgemäss wird die Klägerin kosten- und entschädigungspflichtig 
(Art. 106 Abs. 1 ZPO). Ausgehend von einem Streitwert von CHF 1,5 Mio.
ist die Gerichtsgebühr auf CHF 80’000 festzusetzen, der Klägerin aufzu-
erlegen und mit ihrem Kostenvorschuss zu verrechnen (Art. 1 KR-PatGer, 
Art. 111 Abs. 1 ZPO). Die Dolmetscherkosten in der Höhe von CHF 2'977
wurden durch die Beklagte verursacht und sind dieser aufzuerlegen.
29.
Die Entschädigung für die rechtsanwaltliche Vertretung ist – nachdem der 
rechtsanwaltliche Aufwand im Vergleich zum patentanwaltlichen Aufwand 
deutlich geringer war – auf CHF 50’000 festzusetzen (Art. 3-5 KR-
PatGer). Für den patentanwaltlichen Aufwand macht die Beklagte 
CHF 77’400 geltend, was von der Klägerin anerkannt wird.


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Das Bundespatentgericht erkennt:
1.
Die Klage wird abgewiesen.
2.
Die Gerichtsgebühr wird festgesetzt auf CHF 80’000.
Die weiteren Kosten betragen CHF 2’977 (Dolmetscherkosten).
3.
Die Kosten werden im Umfang von CHF 80'000 (Gerichtsgebühr) der 
Klägerin auferlegt und mit ihrem Kostenvorschuss verrechnet. Die 
weiteren Kosten im Umfang von CHF 2'977 (Dolmetscherkosten) 
werden der Beklagten auferlegt.
4.
Die Klägerin wird verpflichtet, der Beklagten eine Parteientschädi-
gung von CHF 127’400 zu bezahlen.
5.
Schriftliche Mitteilung an die Parteien je unter Beilage von act. 61, an 
die Beklagte unter Beilage der Rechnung Nr. 1185001328 sowie 
nach Eintritt der Rechtskraft an das Eidgenössische Institut für Geis-
tiges Eigentum, je gegen Empfangsbestätigung.
Rechtsmittelbelehrung:
Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim 
Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in Zivilsachen geführt 
werden (Art. 72 ff., 90 ff. und 100 des Bundesgerichtsgesetzes vom 
17. Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Rechtsschrift ist in einer Amts-
sprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Anga-
be der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene 
Entscheid und die Beweismittel sind beizulegen, soweit sie die be-
schwerdeführende Partei in Händen hat (vgl. Art. 42 BGG).
St. Gallen, 15. Oktober 2019
Im Namen des Bundespatentgerichts
Instruktionsrichter
Erste Gerichtsschreiberin
Dr. iur. Daniel M. Alder
lic. iur. Susanne Anderhalden
Versand: 21.10.2019