# Swiss Caselaw Document

**Case Identifier:** 9a7ea4ff-345e-54c5-8122-ceb6cb1e115b
**Source:** Zürich Sozialversicherungsgericht (ZH)
**Court Level:** cantonal
**Decision Date:** 2020-03-20
**Language:** de
**Title:** Kostenübernahme für die Behandlung mit dem Arzneimittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen) einer 30-jährigen an spinaler Muskelatrophie (SMA, Typ II) erkrankten Versicherten zu Recht verneint. Hoher therapeutischer Nutzen nach Art. 71 Abs. 1 lit. a KVV bei Erwachsenen mangels entsprechender wissenschaftlicher publizierter Erkenntnisse nicht erwiesen.  (BGE 9C_606/2021)
**Docket/Reference:** KV.2018.00090
**URL:** https://findex.webgate.cloud/entscheide/KV.2018.00090.html

## Full Text

Sozialversicherungsgericht
des Kantons Zürich
KV.2018.00090
I. Kammer
Sozialversicherungsrichterin Fehr, Vorsitzende
Sozialversicherungsrichter Bachofner
Sozialversicherungsrichterin Maurer Reiter
Gerichtsschreiberin Hartmann
Urteil
vom
20. März 2020
in Sachen
X.___
Beschwerdeführerin
vertreten durch Rechtsanwalt Michael Grimmer
Peyer Partner Rechtsanwälte
Löwenstrasse 17, Postfach, 8021 Zürich
gegen
Visana AG
Weltpoststrasse 19/21, Postfach 253, 3000 Bern 15
Beschwerdegegnerin
Sachverhalt:
1.
X.___
,
geboren 19
88
,
ist
bei der
Visana AG
obligatorisch krankenpflegeversichert.
Sie leidet
an einer spinalen Muskelatrophie
(SMA)
Typ
II mit Tetraplegie.
Am 2
8.
November
2017
und erneut am 2
6.
Januar 2018
ersuchte Prof.
Dr.
med.
Y.___
, L
eitender Arzt der Klinik für Neurologie des Universi
täts
spitals
Z.___
, die Visana
um Übernahme der Kosten für die Therapie mit
dem
Arzneimittel
Spinraza®
(
Wirkstoff Nusinersen;
Urk.
12/1
, Urk. 12/5
),
was
die
Visana
mit Schreiben vom
20. Dezember
2017
(Urk.
12/3
)
und vom 16. Februar 2018 (Urk. 12/10)
nach Rücksprache mit ihrem vertrauensärztlichen Dienst (
Urk.
12/2, Urk. 12/9)
ablehnte.
Mit Schreiben vom 2
3.
März 2018 brachte die Versicherte Einwände dagegen vor und verlangte eine anfechtbare Verfügung, sofern dem Gesuch um Kosten
über
nahme für die Behandlung mit Spinraza® weiterhin nicht entsprochen werde (
Urk.
12/13).
Die
Visana
holte daraufhin die Stellungnahme von Dr. med.
A.___
, Facharzt für Allgemeine Innere Medizin, vom 17. April 2018 ein (Urk. 12/19) und
l
ehnte gestützt darauf
die
Ü
bernahme
der Kosten
für
die Be
hand
lung mit dem
Medikament
Spinraza® mit Verfügung vom 2
9.
Mai 2018 ab
(Urk.
12/20 S. 4
). Dagegen erhob die Versicherte mit Schreiben vom
2
9.
Juni 2018
Einsprache
(Urk. 12/21)
, mit welcher sie den Bericht
von Prof.
Dr.
Y.___
vom 2
5.
Juni 2018 (
Urk.
12/22)
zu den Akten gab
.
Dazu nahm der Vertrauensarzt Dr.
A.___
am 22. August 2018 Stellung (Urk. 12/24). M
it Einspracheent
scheid vom
2
8.
August
2018
wies die Visana die Einsprache der Versicherten ab
(Urk. 2).
2.
Hiergegen erhob
die Versicherte
mit Eingabe vom
28. September 2018 Be
schwerde und beantragte,
es seien ihr in Aufhebung der Verfügung vom 29. Mai 2018 und des
Einspracheentscheid
es
vom
28.
August
2018
die gesetzlichen Leis
tungen zu erbringen und es sei die Beschwerdegegnerin insbesondere zu ver
pflichten, die Kosten für
ihre
Behandlung
mit Spinraza® zu übernehmen; even
tualiter sei ein Therapieversuch im Sinne der Beschwerdebegründung durch
zuführen
(Urk. 2 S. 2).
Die Beschwerdegegnerin schloss in der Beschwerdeantwort vom
7.
Dezember 201
8
auf Abweisung der Beschwerde (Urk.
11
S.
2
).
In der Replik vom 2
9.
Januar 2019 hielt die
Beschwerdeführerin
an ihren Anträgen fest (Urk. 15 S. 2) und reichte den Verlaufsbericht zur Physiotherapie vo
m 8.
Januar 2019,
die Berichte des Inselspitals vom 3
1.
Oktober und
1
9.
November 2018 sowie den Bericht des
Z.___
vom 1
9.
Juli 2018 (Urk. 16/1-4)
ein
.
Die
Beschwerdegegnerin
schloss in der Duplik
vom 2
8.
Februar 2019
unter Beilage der vertrauens
ärzt
lichen Stellungnahme von
Dr.
A.___
vom 2
0.
Februar 2019 (Urk. 21/30)
weiterhin auf Abweisung der Beschwerde (
Urk. 20 S. 2
).
Dazu nahm
die
Be
schwerdeführerin
mit Eingabe vom 2
6.
März 2019
Stellung (Urk. 24) und reichte die Berichte des Kantonsspitals
B.___
vom 2
0.
August
2018
sowie
vom
5.
November 2018 ein (Urk.
25/2-3).
Hierzu äusserte sich die
Beschwerdegegnerin
mit Eingabe vom 1
0.
Mai 2019 (Urk. 28
).
Mit Eingabe
vom 22.
Mai 2019 (
Urk.
30)
nahm
die
Beschwerdeführerin
dazu Stellung und reichte
eine
n
weiteren Bericht des Kantonsspitals
B.___
ein
(Urk. 31/3)
.
Hierzu nahm die
Beschwerde
geg
nerin
mit Eingabe vom
5.
Juni 2019 Stellung (Urk. 34). Mit Eingabe vom 30.
Juli 2019 (Urk.
36)
gab die
Beschwerdeführerin
den Bericht des
Z.___
vom 2
4.
Juli 2019 (Urk. 37) zu den Akten
. Dazu äusserte
sich die
Beschwerdegegnerin
mit Eingabe vom
4.
September 2019 (Urk. 41)
unter Beilage der vertrauensärztlichen Stellungnahme von Dr.
A.___
vom 1
4.
August 2019
(Urk. 42).
Mit Eingabe vom 2
3.
September 2019 verzichtete die
Beschwerdeführerin
au
f eine Stellung
nahme (
Urk.
45), was
der
Beschwerdegegnerin
am 2
4.
September 2019
zur Kennt
nis gebracht
wurde
(
Urk.
46).
Mit Eingabe vom
23. Dezember 2019
(Urk. 48)
reichte die
Beschwerdeführerin
eine Publireportage
zum Thema SMA und Spinraza®
vom Dezember 2019 und
zwei
Publikationen zu
Studien M.
C. Walter et al.
sowie B.
T.
Darras
et al. ein (Urk. 49/1-3).
Am 29. Januar 2020 nahm die
Beschwerdegegnerin
dazu
unter Beilage der vertrauensärztlichen Beurteilung von Dr.
C.___
, Facharzt für All
gemeine Innere Medizin, vom 29.
Januar 2020 Stellung (Urk. 53-54), wozu die
Beschwerdeführerin
sich mit Eingabe vom 18. Februar 2020
(Urk. 56) unter Beilage einer E-Mail von
Prof.
MD
D.___
vom 13.
Februar 2020 (Urk. 57/1) äusserte.
Davon wurde der
Beschwerdegegnerin
am 9.
März
2020 Kenntnis gegeben (Urk. 58
).
Das Gericht
zieht in Erwägung:
1.
1.1
Die obligatorische Krankenpflegeversicherung hat zum Ziel, eine zeitgemässe und umfassende medizinische Grundversorgung zu möglichst günstigen Kosten sicherzustellen. Dementsprechend übernimmt sie nicht sämtliche Behandlungs
massnahmen, die aus medizinischer Sicht möglich wären. Vielmehr enthält das geltende Recht vielfach Regelungen, welche den finanziellen Aufwand für das Gesundheitswesen begrenzen oder bestimmte Behandlungsmassnahmen, welche medizinisch möglich wären, von der Vergütung durch die obligatorische Kran
kenpflegeversicherung ausschliessen (Art. 25 ff. und 54 ff. des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung, KVG; BGE 136 V 395 E. 7.5 mit Hinweisen).
1.2
Art. 24 des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung (KVG) verpflichtet die Krankenkassen, aus der obligatorischen Krankenpflegeversicherung die Kosten für die in Art. 25-31 KVG aufgelisteten Leistungen nach Massgabe der in Art. 32-34 KVG festgelegten Voraussetzungen zu übernehmen. Zum Leistungsbereich ge
mäss Art. 25-31 KVG gehört die Übernahme der Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Dazu zählen nach Art. 25 Abs. 2 KVG unter ande
rem die ärztlich verordneten Analysen, Arzneimittel und der Untersuchung oder Behandlung dienenden Mittel und Gegenstände (lit. b).
Diese Leistungen umfassen
auch
die ärztlich verordneten Arzneimittel der Spezia
li
tätenliste (SL;
Art.
25
Abs.
1 und 2 lit. b so
wie Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG).
Vor
aussetzung für eine Kostenübernahme im Einzelfall ist neben der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichke
it der Behandlung (Art. 32 Abs.
1 KVG), dass der Einsatz des Medikaments im Rahmen der von der Heilmittel
behörde (Swissmedic) genehmigten me
dizinischen Indikationen und Do
sierungen
(BGE 131 V 349) sowie gemäss den Limitierungen nach
Art.
73
der
Verordnung
über die Krankenversicherung (KVV; zu deren Bedeutung: BGE 130 V 532 E. 3.1
) erfolgt (BGE 136 V 395 E. 5.1, 142 V 325 E. 2.1 mit Hinweisen
).
1.3
1.3.1
Die Vergütungspflicht erstreckt sich nach Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG grundsätzlich nur auf Arzneimittel, die in der SL aufgeführt sind. Die SL zählt die pharma
zeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel im Sinne einer Posi
tivliste abschliessend auf. Aufgenommen werden nur Spezialitäten, für welche die Pharmahersteller oder Importeure einen Antrag stellen (BGE 139 V 375 E. 4.2 mit Hinweisen; BGE 142 V 325 E. 2.2).
Ein Arzneimittel kann unter den in
Art.
65 KVV statuierten Voraussetzungen in die SL aufgenommen werden (BGE 144 V 333 E. 3.3).
Kassenpflichtig sind pharmaze
utische Spezialitäten des Weitere
n lediglich im Rahmen von Indikationen und Anwendungsvorschriften, die bei Swissmedic regi
striert sind (BGE 130 V 532 E. 5.2). Die Anwendung eines Arzneimittels ausser
halb der registrierten Indikationen und Anwendungsvorschriften macht dieses zu einem solchen
«ausserhalb der Liste»
bzw. zu einem
«Off-Label-Use»
und damit grundsätzlich zur Nichtpflichtleistung (BGE 139 V 375 E. 4.3, 136 V 395 E. 5.1, 130 V 532 E. 3.2.2 und E. 3.4; BGE 142 V 325 E. 2.3).
1.3.2
Nach der Rechtsprechung sind ausnahmsweise auch die Kosten von nicht in der SL aufgeführten Arzneimitteln und von Arzneimitteln der SL ausserhalb der
regi
strierten Indikationen und Anwendungsvors
chriften zu übernehmen. Voraus
setz
ung ist, dass ein sogenannter Behandlungskomplex vorliegt oder dass für eine
Krankheit, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Probleme nach
sich ziehen kann, wegen fehlen
der the
rapeutischer Alternativ
en keine andere wirksame Behand
lungsmethode ver
füg
bar ist; diesfalls muss das Arzneimittel einen hohen therapeutischen (kura
tiven oder palliativen) Nutzen haben (BGE 139
V 375 E. 4.4, 136 V 395 E. 5.2; BGE
142 V 325 E. 2.3.1).
1.4
1.4.1
Seit 1. März 2011 (
mit auf
1.
März 2017
erfolgten
, nachfolgend zitierten
Anpass
ungen)
sind die Ausnahmetatbestände in Anlehnung an die Rechtsprechung posi
tiv
rechtlich in Art. 71a ff. KVV normiert.
Nach
Art. 71b Abs.
1 KVV
übernimmt die obligatorische Krankenpflege
versi
cherung die Kosten eines vom Institut zugelassenen verwendungsfertigen Arznei
mittels, das nicht in die SL aufgenommen ist, für eine Anwendung innerhalb oder ausserhalb der Fachinformation, wenn die Voraussetzungen nach
Art.
71a
Abs.
1 lit. a oder b KVV erfüllt sind
(BGE 144 V 333 E. 3.3.1)
.
Gemäss Art. 71a Abs.
1 KVV übernimmt die obligatorische Krankenpflege
ver
sicherung die Kosten eines in die SL aufgenommenen Arzneimittels für eine Anwendung ausserhalb der vom Institut genehmigten Fachinformation oder ausserhalb der in der SL festgelegten Limitierung, wenn der Einsatz des Arznei
mittels eine unerlässliche Voraussetzung für die Durchführung einer anderen von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung übernommenen Leistung bildet und diese eindeutig im Vordergrund steht (sog. Behandlungskom
plex;
lit. a) oder wenn vom Einsatz des Arzneimittels ein grosser therapeutischer Nutzen gegen eine Krankheit erwartet wird, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Beeinträchtigungen nach sich ziehen kann, und wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine wirksame und zugelassene Behandlungsmethode verfügbar ist (lit. b
; BGE 144 V 333 E. 3.3.2
).
Mit der -
hie
r nicht weiter interessierenden -
Übernahme der Kosten eines vom Institut nicht zugelassenen importierten Arzneimittels befasst sich
Art.
71c KVV (
BGE 144 V 333 E. 3.3.3
).
1.4.2
Im Rahmen der in
Art.
71a ff. KVV geregelten Vergütung im Einzelfall wird somit danach unterschieden, ob ein Arzneimittel in der Schweiz zugelassen ist (
Art.
71a und 71b KVV) oder nicht und entsprechend auch nicht vertrieben wird (
Art.
71c KVV). Im ersten Fall (in der Schweiz zugelassenes Arzneimittel) wird weiter danach differenziert, ob das Arzneimittel in der SL gelistet ist (
Art.
71a KVV) oder nicht (
Art.
71b KVV). Für alle drei Konstellationen gilt, dass die obligatorische
Krankenpflegeversicherung die Kosten des Arzneimittels nur auf besondere Gut
sprache des Versicherers nach vorgängiger vertrauensärztlicher Konsultation über
nimmt (
Art.
71d
Abs.
1 KVV
; BGE 144 V 333 E. 3.3.4
).
1.5
Die Frage, ob ein für die Kostenüberna
hme vorausgesetzter hoher therapeuti
scher Nutzen vorliegt, ist sowohl in allgemeiner Weise als auch bezogen auf den kon
kreten Einzelfall zu beurteilen
. Ob ein therapeutischer Nutzen vorliegt, ist eine Tatfrage
. Ob ein bestimmter Nutzen als «gross»
im Sinne der Rechtslage zu be
zeichnen ist, stellt hingegen eine Rechtsfrage dar
(BGE
144 V 333 E. 11.1.3 mit Hinweisen
).
Der Nachweis der allgemeinen Eignung, den angestrebten therapeutischen Nutzen zu erzielen, muss nach wissenschaftlichen Methoden erbracht werden.
Der ent
sprechende Nachweis ist mittels publizierter klinischer Studien, die mindestens in
Form von Zwischenergebnissen einen entsprechenden Schluss zulassen, oder mittels
anderweitiger veröffentlichter wissenschaftlicher Erkenntnisse zu erbrin
gen (
BGE 144 V 333
E. 11.1.3 mit Hinweis auf
BGE 142 V 325 E. 4.4.1
und
136 V 395 E. 6.5
; vgl. auch
BGE 142 V 325
E. 2.3.2.2
)
.
Liegen keine derartigen klinische
n Studien beziehungsweise ander
weitigen wissen
schaftlichen Erkenntnisse vo
r, die eine therapeutische Wirksamkeit nach
weisen, so kann eine solche nicht bejaht werden mit dem blossen Hinweis darauf, dass im Einzelfall eine Wirkung eingetreten sei. Di
es würde auf die blosse Formel «
post hoc ergo propter hoc
»
hinauslaufen, was nicht angeht; denn eine Besserung kann auch spontan beziehun
gsweise aus anderen Gründen ein
treten (BGE 136 V 395 E. 6.5, 130 V 299 E. 5.2).
2.
2.1
Die
Beschwerdegegnerin
führte
im
angefochtenen
Einspracheentscheid
aus
(Urk.
2 S. 3 ff.)
,
sie sei nicht leistungspflichtig für die
Behandlung der
Beschwer
deführerin
mit dem Medikament
Spinraza®
,
auch wenn die
Beschwerdeführerin
mit SMA Typ II an einer sogenannten orphan (rare) disease leide. Denn
dieses Medikament
sei
nicht in
die
Spezialitätenliste
aufgenommen
, es handle
sich un
strittig nicht um einen Behandlungskomplex
im Sinne von Art. 71
a Abs. 1 lit. a K
V
V
und auch die Voraussetzung eines zu erwartenden grossen therapeutischen Nutzens im Sinne von
Art. 71
a Abs. 1 li
t. b KV
V (
in Verbindung mit
Art.
71b KV
V) sei
zu verneinen
.
Hierzu könne auf die schlüssige und nachvollziehbare Einschätzung des Vertrauensarztes
Dr.
A.___
verwiesen werden.
Im Gegen
satz zu anderen «
Orphan-drugs
»
würden bezüglich der Wirksamkeit von Spinraz
a® zwei
Phase-III-Studien vorliegen, die ohne Einschränkung eine versicherungs
medizinische respektive vertrauensärztliche Nutzenevaluation zulassen würden.
Zur Beurteilung (d
es therapeutischen Nutzens) sei
auf
die
Ergebnisse der
CHERIS
H-Studie
abzustellen, wie sie im The New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert worden seien.
D
enn d
ie andere
(Phase-III
-)
Studie
, die ENDEAR-Studie
,
habe die Wirksamkeit bei Kindern mit SMA Typ I bei Krankheitsbeginn
bis und mit 6.
Lebensmonat (Infantile-Onset SMA) untersucht
, weshalb sie für den vorliegenden Fall nicht einschlägig sein könne
.
In der CHERIS
H-Studie seien Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren mit SMA Typ II beziehungsweise Typ III m
it
Krankheitsbeginn nach dem 6.
Lebensmonat (Later-Onset-SMA) untersucht
wo
rden
.
Aus der Figur 2 der CHERISH-Studie sei ersichtlich, dass das Erreichen einer klinisch relevanten Veränderung des
HFMSE
-Score
(Hammersmith Func
tional Motor Scale Expanded-Score)
vom Alter des Erkrankten und von der Erkrankungsdauer abhängig sei
.
Bei Erwachsenen sei gemäss den Studien-Ergeb
nissen die Wirksamkeit der Behandlung mit Spinraza® nicht anzunehmen.
Dem Studiendesign sei zu entnehmen, dass die Veränderung des
HFMSE
-Score unter der Behandlung von Spinraza® als einziger primärer Endpunkt der Studie und damit der klinischen Wirksamkeit hinsichtlich der motorischen Verbesserung fest
gelegt worden sei.
Wie der Vertrauensarzt in der Beurteilung vom 2
2.
August 2018 (Urk. 12/24) ausgeführt habe,
betrage die Differenz im HFMSE-Score in der CHERISH-Studie
4.9
Punkte
(Spinraza® 3.9
Punkte, Kontrollgruppe [Scheinbe
hand
lung] minus 1.0 Punkte).
Bei
einem
HFMSE
-Gesamtscore von 66
Punkten würden 4.9 Punkte einer Verbesserung von 7
.4
% entsprechen.
Die in der CHERISH-Studie resultierte Ansprechsrate von 31 % (57 % Spi
nraza® minus 26 % Kontroll- res
pektive Scheinbehandlung) könne nicht zur Nutzenbewertung herangezogen werden, sie gebe keinen Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirkung einer Behandlung. Sie sei ausserdem als bescheiden zu werten (Urk. 2 S. 3 ff.).
Betreffend den Eventualantrag auf einen Therapieversuch sei auszuführen, dass dieses Ergebnis i
m
Studie
nrating mit dem OLUtool NonOnko
- einem
von der Schweizerische
n
Gesellschaft der Vertrauens- und Versicherungsärzte [SGV]
zur vertrauensärztlichen Beurteilung
empfohlenes Bewertungsmodell
(
vgl. Urk. 29/1
;
www.vertrauensaerzte.ch/expertcom/71kvv/updmay18/
)
-
einen Punkt
und damit eine Nutzenkategorie
C
ergebe
. Der Umstand, dass die
Beschwerdeführerin
keine Einschlusskriterien, aber sämtliche Ausschlusskriterien gemäss dem Studien
design erfülle, führe zu einem Downgrading von einem Punkt.
Damit würden null
Punkte und folglich eine Nutzenkategorie
D (kein hoher ther
apeutischer Nutzen ausgewiesen) resultieren.
Auch die Ansprechsrate von 31 % liege im Übrigen nur
knapp oberhalb der Grenze von 30 %, bei welcher im
OLUtool NonOnko
ein Punkteabzug erfolgen müsste (
Urk.
2 S. 7).
Derzeit würden keine mit der CHERISH-Studie vergleichbare
n
Studien vorliegen, welche die Wirksamkeit von Spinraza® bei der SMA Typ II und III belegen
würden. So sei die in der Einsprache erwähnte Phase-I-Studie C.A. Chiriboga et al.
im Jahr 2016 publiziert worden und nicht geeignet die CHERISH-Studie, welche eine im Februar 2018 im NEJM publizierte Phase-III-Studie sei, zu ergänzen. Auch die in der Einsprache erwähnte Studie von John Day et al. könne die Ergebnisse der CHERISH-Studie weder korrigieren noch ergänzen. Denn in der John Day-Studie sei vermerkt worden, dass die Wirksamkeit von Spinraza®
bei Erwachsenen nicht dokumentiert worden sei. Zudem handle es sich um eine nicht abgeschlossene klinische Studie
mit einer kleinen Probandenzahl ohne Ver
gleichs
arm. Die single-center-Studie von Bakri Elsheikh et al. sodann sei nicht publiziert worden und im April 2018 bisher lediglich mündlich präsentiert worden. Beide Studien würden den Nachweis der Wirksamkeit von Spinraza® bei Erwachsenen nicht erbringen. Der Fachinformation des Medikamentes
sei zudem zu entnehmen, dass
die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit stark dafür sprechen
würden
, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren
; dies basiere vor dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet worden sei und auf den Beobachtungen in den
Kontroll-Gruppen der Studien CS3B (ENDEAR-Studie) und CS4 (CHERISH-Studie
); zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels würden keine Daten
vorliegen
(Urk.
2 S. 4 f.).
Weiter erwog die
Beschwerdegegnerin
, v
on einer wie beantragten klinischen Begutachtung in einem dafür qualifizierten Referenzzentrum wären aufgrund der bereits vorliegenden Studienergebnisse keinen neuen, für die Nutzenbewertung relevanten Erkenntnisse zu erwarten.
Gemäss den Ausführungen des Vertrauens
arztes stehe die Bewertung des zu erwartenden klinischen Nutzens auch nicht im Widerspruch zu dem IV-Rundschreiben
Nr. 373 (
Urk.
12/16), in welchem
die Vor
aussetzungen für die Kostenübernahme einer Behandlung von Kindern mit
Spinraza® festgehalten würden.
Denn b
ei der Behandlung Erwachsener könne dieser hohe Nutzen der Behandlung nicht angenommen werden, da diesbezüglich keine wissenschaftliche Evidenz existiere.
Somit sei
auch
aufgrund der Umstände des konkreten Einzelfalle
s nicht nachgewiesen, dass der «
Off-Label-Use
»
einen hohen therapeutischen Nutzen verspreche beziehungsweise besondere Umstände die Erwartung rechtfertigen würden. Damit seien die rechtsprechungsgemäss er
höh
ten Anforderungen an die Wirksamkeit und die Zweckmässigkeit beim
«
Off-
Label-Use
»
nicht erfüllt
. Schliesslich könne auch den Ausführungen der
Be
schwerdeführerin
in der Einsprache zu den Grundrechtsverletzungen (Urk. 12/21 S. 7) nicht gefolgt werden. Die Ungleichbehandlung von Krebspatienten und SMA-Patienten
sei eine unbewiesene Behauptung.
Die Voraussetzungen für die Prüfung des hier nicht ausgewiesenen hohen therapeutischen Nutzens würden für alle Medikamente gleichermassen gelten. Diesbezüglich werde auf die bundesge
richtliche Rechtsprechung gemäss BGE 136 V 395 zum Arzneimittel Myozyme® verwiesen
(Urk. 2 S. 8)
.
2.2
Die
Beschwerdeführerin
bringt
dagegen
vor
,
bis zum sechsten Lebensmonat habe sich bei ihr eine normale motorische Entwicklung gezeigt. Ab dem achten Lebens
monat habe sie mit Instabilität noch frei sitzen können. Bei einer zunehmenden Progression ihrer SMA-Erkrankung sei sie seit dem dritten Lebensjahr zur Fort
bewegung auf einen Rollstuhl angewiesen. Seit gut einem Jahr werde sie dauer
beatmet. Sie leide nunmehr an einer hochgradigen Tetraparese. Dabei seien die linksseitigen Restfunktionen im Bereich von Daumen und Zeigefinger von her
ausragender Bedeutung.
Sie würden ihr die selbständige Bedienung eines Touch-Pads, eines Computer
s
und des Joysticks ihres Elektrostuhls erlauben und die Kommunikation sowie die Erfüllung einer 50%igen Erwerbstätigkeit als wissen
schaftliche Mitarbeiterin im Bereich Linguistik an der Universität
E.___
ermög
lichen. Daher hätte eine weitere Verschlechterung dieser Restfunktionen ein
schnei
dende Folgen auf die Alltagsfunktionen und ihre Arbeitsfähigkeit. Seit dem 2
0.
September 2017 sei das Medikament Spinraza® mit dem Wirkstoff Nusine
rsen in der Schweiz zugelassen, jedoch bis heute noch nicht in die Spezialitätenliste aufgenommen worden. Spinraza® sei
am 1
1.
April 2018 vom Bundesamt
für Sozialversicherungen (BSV;
im IV-Rundschreiben Nr.
373
, Urk. 12/16
)
bei 5q-assozii
erter SMA
, wie sie bei ihr, der
Beschwerdeführerin
vorliege,
als wirksam und das Ausmass an Zusatznutzen bei SMA-Typ I als erheblich, bei SMA-Typ II als beträchtlich sowie bei SMA-Typ III gemäss aktuellem Kenntnisstand als aus
reichend bezeichnet worden.
A
usserdem
sei die Wirksamkeit
in zwei grossen Phase-III-Studien belegt worden. In ihrem Fall sei die CHERISH-Studie mass
geb
end (Urk. 1 S. 4 ff.).
In rechtlicher Hinsicht bestehe Einigkeit darin, dass kein Behandlungskomplex im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. a KVV vorliege und dass die Kriterien einer schweren und chronischen gesundheitlichen Beeinträchtigung sowie einer feh
len
den therapeutischen Alternative nach
Art.
71a
Abs.
1 lit. b KVV erfüllt seien. Bestritten werde indes, dass vom Einsatz des Medikamentes Spinraza® kein grosser therapeutischer Nutzen erwartet werden könne. Auf die vertrauens
ärzt
liche
fachfremde
Beurteilung von
Dr.
A.___
dazu könne nicht abgestellt werden, da er als Allgemeinpraktiker nicht über die gemäss der bunde
s
gericht
lichen
Rechtsprechung notwendige fachliche Qualifikation für eine spezial
ärzt
liche Expertise verfüge.
Denn die SMA stelle eine in die Disziplin der Neurologie fallende Krankheit dar. Dagegen handle es sich bei
Prof.
Dr.
Y.___
als Leitender Arzt des neuromuskulären Zentrums der Klinik für Neurologie des
Z.___
um einen anerkannten Spezialisten auf
dem Gebiet der Behandlung von s
pinaler Muskel
atrophie m
it respiratorischer Insuffizienz
Typ II.
In Übereinstimmung mit Prof.
Dr.
Y.___
halte sie, die
Beschwerdeführerin
, daran fest, dass gemäss der CHERISH-Studie deutlich mehr mit Spinraza® behandelte Patienten zumindest eine Stabi
lisierung der Krankheitsprogression aufweisen würden und somit eine höhere
Wirksamkeit bei dieser chronisch-progredienten Erkrankung angenommen werden
könne.
Richtigerweise sei von einem klinischen Effekt von
≥
30 %
auszugehen. Diesbezüglich sei vollumfänglich auf die Stellungnahme von Prof.
Dr.
Y.___
vom 2
5.
Juni 2018 (Urk. 12/22) zu verweisen.
Gemäss der Beurteilung
von Prof. Dr.
Y.___
habe der HFMSE-Score b
ei der Nusinersen-Gruppe um 4.0
Punkte zuge
nommen. In der Placebo-Gruppe habe der Score dagegen um 1.9
Punkte abge
nommen. Eine Verbesserung des HFMSE-Scores von
≥
3 Punkte habe sich in 57
%
der mit dem Wirkstoff Nusinersen behandelten Patienten gegenüber 26
%
der Placebo-Gruppe gefunden. Damit hätten laut Prof.
Dr.
Y.___
mehr als 30 % der Patienten in der Nusinersen-Gruppe das Behandlungsziel erreicht.
Diese Ergeb
nisse der CHERISH-Studie seien Beweis genug für den hohen therapeu
tischen Nutzen im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. b KVV.
Dass einzig der
HFMSE
-Score und seine Veränderung unter Behandlung von Spinraza® als harter klini
scher, primärer Endpunkt angenommen werden könne, werde bestritten. Ausser
dem widerspreche die Aussage des Vertrauensarztes in der Stellungnahme vom 17. April 2018 (
Urk.
12/19 S. 4), dass bei Krankheitsdauer von über fünf Jahren kein relevanter therapeutischer Nutzen mehr zu erwarten sei, den Resultaten der CHERISH-Studie. Die
Beschwerdegegnerin
irre, wenn sie diesbezüglich glaube, aufgrund einer in der CHERISH-Studie eingefügten Grafik (Figur 2 auf S. 632 der Studie;
Urk.
12/17) darauf schliessen zu können, dass Spinraza® einzig bei der Behandlung von Kindern wirksam sei und ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes sowie der Erkrankungsdauer korreliere. Denn eine solche Aussage könne an keiner Stelle entnommen werden. Der Um
stand, dass der Vertrauensarzt aktenwidrig argumentiere, belege, dass es ihm an der notwendigen Objektivität und Unabhängigkeit mangle. Es könne auch des
halb nicht auf seine Beurteilung abgestellt werden. Weiter werde bestritten, dass sie und Prof.
Dr.
Y.___
auf Grundlage der Interimsanalyse und damit auf einer veralteten Datenlage argumentieren würden. Die Resultate der Interimsanalyse würden sich zudem nicht wesentlich von den endgültigen Daten der CHERISH-Studie unterscheiden.
Wenn
ausserdem nach BGE
136 V 395
(
E. 6.5
)
in Bezug auf die befristete Be
willi
gung nicht zugelassener Arzneimittel im Sinne von
Art.
9
Abs.
4
des Bun
des
gesetzes über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)
der grosse therapeutische Nutzen anhand von Zwischenergebnissen klinischer Studi
en erbracht werden könne und im
Hinblick auf «Orphan drugs»
an den Nachweis der generellen Wirksamkeit weniger strenge Anforderungen gestellt würden, müsse der hohe therapeutische Nutzen in ihrem Fall sicherlich auch durch andere, als ausschliesslich abgeschlossene Phase-III-
Studien erbracht werden können.
Dies
gelte
auch deshalb, da
für Erwachsene keine Phase-III-Studien mehr durch
geführt würden, nachdem das Medikament in den meisten westlichen Ländern zugelassen worden sei und weil es schlicht zu wenige erwachsene Patienten gebe
,
sowie weil für eine Phase-III-Studie eine Probandengruppe mit einem Placebo zu behandeln wäre, was bei einem zugelassenen Medikament ethisch nicht verant
wortbar sei.
Ferner liege kein
«Off-Label-Use» vor, wie dies im BGE 136 V 395 betreffend das Medikament Myoz
y
me® bei der Krankheit Morbus Pompe der Fall gewesen sei, und daher seien die im Zusammenhang mit einem «Off-Label-Use»
gemachten rechtlichen
Ausführungen
von vorneherein unbeachtlich.
Die Wirksamkeit des Wirkstoffes Nusinersen werde
sodann
durch
die Resultate von
weiteren Studien belegt. So würden die Resultate von
den folgenden
(zwei)
Studien
vorliegen, in denen Jugendliche bis zum Alter von fünfzehn Jahren be
handelt worden sei
en und die eine
n
mit der CHERISH-Studie vergleichbaren Thera
pieeffekt zeigen würden: C.
A.
Chiriboga et al.
,
Results
from a phase 1
study of nusinersen
(ISIS-SMN
RX
)
in childr
en with spinal muscular atrophy, und
B
.
T.
Darras
et al.
,
Nusinersen in treatment-naive patients with
later-onset spinal muscular atrophy
(
S
MA)
, efficacy results from a
phase 1b/
2a multicentre study (
CS
2
)
and i
ts
open-label extens
ion (
CS
12
)
.
Die folgenden
(zwei)
Studien würden
die Anwendung
von Spinraza® respektive Nusinersen
bei Erwachsenen beschrei
ben
und zeigen, dass auch bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Skoliose und Wirbelkörperfusionen die Nusinersen-Therapie gut habe angewendet werden können:
John Day et al., Nusinersen Efficency in Adults with Spinal Muscular Atrophy und Bakri Elsheikh et al., Nusinersen treatment for adults
with Spinal
Muscular Atrophy, a single center experience. Die beschriebenen Verläufe der behandelten Patienten
würden praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen, während unter der An
nahme eines natürlichen Verlaufes mit einer Abnahme gerechnet werden müsste.
Ferner
sei darauf hinzuweisen, dass
gemäss Prof.
Dr.
Y.___
weltweit
zunehmend auch erwachsene SMA-Patienten mit Spinraza®
behandelt würden.
Aufgrund de
s
Wirkungsmechanismus von Nusinersen sei zu erwarten, dass unter
der
Voraus
setzung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Genkopien
- wobei bei
ihr, der
Beschwerdeführerin
, die Anzahl SMN2-Genkopien bei drei liege (Urk. 1 S. 5) -
eine Verbesserung der SMN1-Funktion
erreicht werden könne.
Es lägen zwischenzeitlich auch Resultate von erwachsenen Personen im In- und Ausland vor, welche mit dem Medikament behandelt worden seien und bei denen sich eine klare Verbesserung der Befunde gezeigt habe.
Damit sei die Behauptung wider
legt, dass die Wirksamkeit der Behandlung bei Erwachsenen nicht dokumentiert sei.
Der therapeutische Nutzen von Spinraza® im Erwachsenenalter sei ausserdem auch aufgrund der neusten Untersuchungen belegt. So habe in der Studie von Walter et al. «Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Longstanding Adult
5q
-SMA Typ 3
-
A Prospective Observational Study», publiziert im Journal of Neuromuscular Diseases
2019
, nachgewiesen werden können, dass der Wirkstoff Nusinersen auch bei Erwachsenen den Krankheitsverlauf stabilisiere und ver
bessere.
Diese Studie habe SMA-Patienten vom Typ
III
untersucht.
Sie, die
Be
schwerdeführerin
,
leide unter SMA vom Typ II
.
Die Langzeitstudie von
Darras
et al. «Nusinersen
in later-onset spinal muscular atrophy», publiziert in Neurology 2019,
habe
nun aber
gezei
gt, dass SMA-Patienten vom Typ II
nach der Gabe von Nusinsersen
im Verlauf mehr Fortschri
tte gemacht hätten als vom Typ III
be
troffene Patienten. Die Teilnehmer dieser sogenannten ISIS-Studie
seien inzwi
schen volljährig geworden.
Des Weiteren
hätten sich auch bei ihr, der
Beschwerdeführerin
, nach Gabe der ersten drei von insgesamt sechs Spinraza
®
-Injektionen (im ersten Jahr) klinisch Fortschritte in der Verbesserung der Kraftgrade der beiden Hände und der Fin
gerfunktionen, der Knieflexion der linken unteren Extremität, der Reklination des Kopfes der mimischen Muskulatur gezeigt, womit der grosse therapeutische Nutzen des Medikamentes nachgewiesen sei.
Falsch sei
des Weiteren
die Behaup
tung der
Beschwerdegegnerin
, es gehe aus der Fachinformation hervor, dass Spinraza® nicht zur Anwendung bei Erwachsenen vorgesehen sei.
Den Einträgen im Compendium könne nichts dergleichen entnommen werden. Es werde dort unter «Dosierung/Anwendung» lediglich darauf hingewiesen, dass
Patienten, bei denen - was bei ihr nicht der Fall sei - die Symptome erst im Erwachsenenalter aufgetreten seien, im klinischen Entwicklungsprogramm nicht eingeschlossen worden seien, und dass bei Patienten über 18 Jahren lediglich begrenzt Daten vorliegen würden.
Zudem habe das BSV im Rundschreiben Nr. 373 den hohen beziehungsweise
be
trächtlichen therapeutischen Nutzen auch bei Erwachsenen, namentlich bei Per
sonen bis zum vollendeten 20.
Lebensjahr, anerkannt, obschon in der CHERISH-Studie, einer Phase-III-Studie
,
l
ediglich Kinder bis zwölf Jahre
untersucht worden
seien.
Insofern sei die Behauptung der
Beschwerdegegnerin
und des Ver
trauensarztes, bei Erwachsenen sei der hohe therapeutische Nutzen nicht nach
gewiesen, offensichtlich aktenwidrig.
Die
Beschwerdegegnerin
habe denn auch nicht dargelegt, weshalb der hohe therapeutische Nutzen bei einem zwanzig
jäh
rigen Patienten noch gegeben sein solle, bei der dreissig Jahre alten
Beschwer
deführerin
jedoch nicht mehr.
Verletzungen der Grundrechte gemäss
Art.
2, 3, 8 der Europäischen Menschenrechtskonvention (EMRK), teilweise in Verbindung mit
Art.
14 EMRK sowie
Art.
35 der Bundesverfassung (BV)
,
seien
durch die
sach
lich nicht gerechtfertigte
Ungleichbehandlung von SMA- und Krebspatienten in der Schweiz
begründet, indem im onkologischen Bereich zugelassene, aber nicht auf der Spezialitätenliste figurierende Medikamente mit wesentlich geringerem klinischen Effekt nachgewiesenermassen weit mehr über die obligatorische Krankenpflegeversicherung finanziert würden als das
Heil
mittel Spinraza®. Dazu
sei auf die Tatsache verwiesen, dass im Jahr 2017 in der Schweiz 224 Medi
kamente über einen oder mehrere Orphan-Drug-Status verfügt hätten (Quelle: Swissmedic, 2018) und mit Abstand am meisten Orphan-Drugs in der Behandlung von Krebsleiden verschrieben
worden seien
(Quelle: Medicines in Developement of Rare Diseases, PhrRMA, 2016). Eine Diskriminierung ihrerseits bestehe auch darin, dass zehn Jahre jüngere SMA-Patienten
Spinraza® über die Invaliden
ver
sicherung finanziert
erhielten
, obschon für diese die Datenlage genau gleich sei wie für sie, die
Beschwerdeführerin
. Dafür gebe es keine sachlich gerechtfertigten Gründe, womit der in der EMRK und der BV garantierte Gleichbehand
lungs
grundsatz verletzt sei.
Die Verweigerung der Kostenübernahme
verletze ausser
dem Art.
3 und 8
EMRK, da es einer unmenschlichen Behandlung entspreche, einen Menschen dem Siechtum zu überlassen, und da eine integrale Verpflich
tung, menschliches Leben zu schützen,
betroffen sei. Ohne Behandlung drohe ihr, die Restmobilität und die Möglichkeit, mit der Aussenwelt
zu kommunizieren, zu verlieren
sowie
der Tod.
Schliesslich
habe sie angesichts der Ergebnisse der CHERISH-Studie und gestützt auf die Stellungnahme von Prof.
Dr.
Y.___
vom 2
5.
Juni 2018 zumindest An
spruch auf die Durchführung
eines Therapieversuch
s
, da bei Anwendung des OLUtool NonOnko ein Studienrating von C resultieren müsste
. Ein
Therapie
versuch
werde zwischen dem Hersteller und dem Krankenversicherer abgemacht, weshalb die Zustimmung der
Beschwerdegegnerin
für eine
n
solchen zwingend sei. Die Weigerungshaltung sei weder aus rechtlicher noch aus ethischer Sicht nach
vollziehbar
(
Urk.
1 S. 6 ff.
, Urk.
15 S.
3
ff.
, Urk. 24 S. 4 ff.
, Urk. 30 S. 3 f., Urk. 36 S. 1
, Urk. 48 S. 2
).
2.3
2.3.1
Fest steht
, dass
die
Beschwerdeführerin
an
einer spinalen Muskelatrophie (SMA) Typ
II (
Erstmanifestation im 8.
Lebensmonat
)
bei Deletion des SM
N
1-Gens
(
sur
vival motor neuron 1
)
und
einer Dosis des SMN2-Gens von 3 Kopien
, klinisch
mit Tetraplegie
(Paraparese der Arme, Paraplegie der Beine, linksbetonte Rest
motilität vor allem der Daumen und Zeigefinger)
, schwerer Skoliose, Dauer
be
atmung, Ernährungssonde und eingeschränkter
Gesichtsm
imik
leidet
(Urk.
12/1
, Urk.
37
).
Unstrittig handelt es sich bei dieser Krankheit um eine «Orphan Disease», mithin um eine seltene Krankheit, die
lebensbedrohlich ist oder bei Nichtbe
handlung eine chronische Invalidität oder ein schweres chronisches Leiden her
vorruft und nicht mehr als 5 von 10'000 Personen betrifft
(vgl. zum Begriff:
BGE 139 V 375 E. 4.4
mit Hinweisen).
Fest steht auch, dass das Arzneimittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen
, Injek
tionslösung
,
Vertrieb durch
Biogen Switzerland
AG [
Urk.
12/12
]
)
,
am
20.
Septem
ber 2017
von der schweizerischen Heilmittelbehörde
Swissmedic
zur Behandlung von 5q-assozii
erten SMA
in der Schweiz
zugelassen
wurde
(
www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines.html
).
Das
Arzneimittel Spinraza®
wurde
bisher vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) noch nicht in die
Spezialitätenliste (SL
;
Art. 52 Abs. 1 lit.
b KVG
)
aufgenommen (
www.spezialitätenliste.ch
, aufgerufen am 9. März 2020
; Urk. 12/19 S. 3
).
2.3.2
D
ie Beurteilung der
vorliegenden
Streitfrage, ob die
Beschwerdegegnerin
zur
Übernahme der Kosten für die Behandlung der
Beschwerdeführerin
mit dem Arznei
mittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen) verpflichtet
ist
,
ist
bei dieser Aus
gangslage
in Anwendung von
Art.
71
b
KVV
in Verbindung mit
Art.
71a
Abs.
1 lit. a und lit. b
KVV
vorzunehmen.
Dabei kann das Vorliegen eines Behandlungskomplexes im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. a KVV
(BGE 142 V 325 E. 2.3.2.1
,
130 V 532
E. 6.1
)
ohne Weiteres ausgeschlossen werden. Denn dafür, dass der Einsatz von Spinraza®
eine uner
läss
liche Voraussetzung für die Durchführung einer anderen von der
Beschwerde
gegnerin
übernommenen Leistung bildet, welche überdies eindeutig im Vorder
grund steht
, gibt es keine Hinweise. Dies wurde von der
Beschwerdeführerin
denn auch nicht behauptet
(
Urk.
1 S. 6)
.
Damit besteht
- vorbehältlich
der
Bestimmungen nach
Art.
71b
Abs.
2 KVV und
Art.
71d KVV, namentlich der Prüfung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses im Einzel
fall (
vgl. dazu BGE 139 V 375 E.
7.3; Eugster, Rechtsprechung
des Bun
desgerichts zum KVG, 2.
Auflage 2018, Art. 25 Rz 47 f.) -
eine Kostenvergü
tungspflicht der
Beschwerdegegnerin
nur dann, sofern die Voraussetzungen von
Art.
71a
Abs.
1 lit. b KVV erfüllt sind
.
Diesbezüglich ist unstrittig, dass die SMA der
Beschwerdeführerin
im Sinne dieser Be
stimmung
schwere
und
chronische gesundheitliche Bee
inträchtigungen nach sich zieht und tödlich verlaufen
kann. Ebenfalls unstrittig ist, dass keine andere wirksame und zugelassene Behand
lungsmethode der SMA im Sinne einer therapeutischen Alternative verfügbar ist (
Urk. 1 S. 6, Urk. 2 S.
3
,
Urk.
12/2 S. 2, Urk. 12/19 S. 6
).
2.3.3
Strittig
ist
und zu prüfen
bleibt
,
ob
vom Einsatz von
Spinraza® respektive dem Wirkstoff Nusinersen
ein grosser
therapeutische
r
(
kurativer oder palliativer
)
Nutzen
gegen eine SMA-Erkrankung Typ II, wie sie bei der
Beschwerdeführerin
vorliegt, zu erwarten ist.
3.
3.1
Hinsichtlich der Anforderungen an den Nachweis der strittigen Voraussetzung eines grossen
therapeutische
n
Nutzen
s im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. b
in Verbindung mit Art. 71b Abs.
1
KVV respektive an die Wirksamkeit des Medika
mentes Spinraza® verweist die
Beschwerdegegnerin
aufgrund
der
vorliegend relevante
n
Behandlung von Erwachsenen
auf die Rechtsprechung zum Off-Label-Use
, wobei
die
damit geltenden erhöhten Anforderungen nicht erfüllt seien
(Urk.
2
S. 2 und
S. 8
, Urk. 11 S. 9
ff.
)
. Dagegen bestreitet di
e
Beschwerdeführerin
, dass ein solcher
Off-Label-Use vorliegt
und die dazugehörige Rechtsprechung
massgeblich
ist
; vielmehr
seien
mit Blick auf
die Voraussetzungen für
(heil
mittelrechtliche) befristete Bewilligungen nicht zugelassener Arzneimittel und auf
die Rechtsprechung zu
«
Orphan Drugs
»
an den Nachweis der generellen Wirk
samkeit weniger strenge Anforderungen
zu stellen
(
Urk.
1 S.
8 f., Urk. 15 S. 7, Urk. 24 S. 9
).
3.2
Diesbezüglich gilt es
vorab
klarzustellen, dass
keine spezifischen Vergü
tungs
kriterien bestehen für Arzneimittel, welche zur Behandlung seltener Krankheiten (
«
Orphan Diseases
»
)
wie der SMA
eingesetzt werden. Vielmehr werden Arznei
mittel gegen seltene Krankheiten (
«
Orphan Drugs
»
oder
«
Orphan Medicinal Pro
ducts
»
; vgl. zum Begriff auch BGE 139 V 375 E. 4.4) im Rahmen der obliga
to
rischen Krankenpflegeversicherung (insbesondere auch im Rahmen der
Art.
71a ff
. KVV) gleich beurteilt wie die übrigen Arzneimittel
.
Sie stellen
indes
einen wich
tigen Anwendungsbereich für Ausnahmen von der Listenpflicht dar
.
Eine Son
derbehandlung erfahren sie im Rahmen der heilmittelrechtlichen Zulassung, indem für sie - da eine umfassende Prüfung nicht verhältnismässig wäre - ein vereinfachtes Zulassungsverfahren gilt (
Art.
14
Abs.
1 lit. f HMG und
Art.
4
Abs.
1
lit. a der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 2
2.
Juni 2006 über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von
A
rzneimitteln im Meldeverfahren
,
VAZV
,
in der bis Ende 2018 gültig gewesenen Fassung
;
BGE 144 V 333 E. 9.2 mit Hinweisen).
Auch der Hinweis auf die Off-Label-Use-Rechtsprechung
(BGE 136 V 395, 130 V
299)
führt zu keinen besonderen Anforderungen im Rahmen von
Art.
71a und 71b
KVV
.
M
it der Einführung der Bestimmungen der
Art.
71a und 71b KVV
auf den
1.
März 2011 wurde
im Interesse der Rechtssicherheit und zur Vermeidung unnötiger Gerichtsverfahren neu verbindlich festgelegt, in welchen Fällen und unter welchen Voraussetzungen bei ambulanten Behandlungen die Vergütungs
pflicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung für Arzneimittel über den in der SL festgelegten Umfang hinausgehen kann
.
Dabei ging es insbesondere darum, die bundesgerichtliche Rechtsprechung zum Off-Label-Use (BGE 131 V 349
,
130 V 532; vgl. auch BGE 139 V 375
,
136 V 395) auf Verordnungsstufe zu verankern.
Der
Bundesrat
ging
in seiner Regelung über dieses (primäre) Ziel hin
aus,
indem er sich nicht nur mit
der Einführung der Bestimmung des
Art.
71a KVV
begnügte, sondern ausserdem
mit der Schaffung von
Art.
71b KVV auch die einzelfallweise Vergütung von Arzneimitteln, welche nicht in der SL gelistet sind
, normierte (BGE 144 V 333 E.
10.3
).
3.3
Da
in
dieser Bestimmung
auf die Voraussetzungen
in
Art.
71a
Abs.
1 lit. a und lit.
b
KVV
verwiesen wird, gelten
für die ausnahmsweise Kostenübernahme eines nicht in die Spezialitätenliste aufgenommenen Arzneimittels
dieselben Ausnah
me
tatbestände, wie sie von der bundesgerichtlichen Rechtsprechung zum Off-Label-Use von SL-Medikamenten entwickelt worden waren (
BGE 131 V 349
,
130 V 53
2 E. 6.1
) und nunmehr in
Art.
71a KVV verankert sind.
Daher
ist
die
bisherige
bundesgerichtliche Rechtsprechung zu
Off-Label-Use-Arzneimittel
respektive ab März 2011 zu
Art.
71a
Abs.
1
KVV
und insbesondere zur Anforderung des hohen therapeutischen Nutzens
auch
im
hier
nach
Art.
71b KVV
zu beurteilenden Fall
beachtlich
.
Es
gilt
das in BGE
136 V 395
E. 5.2 und
E.
6.5
sowie
in
BGE 142 V 325
E. 2.3.2.2
und
E. 4.1
Ausgeführte
(vgl. E. 1.5 hiervor
und BGE 144 V 333 E.
11.1.3
)
.
4.
4.1
Der
Nachweis der allgemeinen Eignung
von
Spinraza® (Nusinersen)
, den ange
strebten therapeutischen Nutzen zu erzielen,
muss
nach wissenschaftlichen Me
tho
den erbracht werden
.
Diesbezüglich
ist
zu Recht unstrittig
, dass
bisher zwei durchgeführte und publizierte Phase-III-Studien vorliegen
(
Urk.
12/19 S. 1, Urk.
12/22 S. 2)
,
von denen
d
ie
Ergebnisse der
ENDEAR-Stud
ie (
R.S.
Finkel et al., Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy;
Urk.
12/11)
für den vorliegenden Sachverhalt nicht einschlägig
sind
.
Denn
es
handelt
sich dabei um eine Studie zur Wirksamkeit von Nusinersen an
K
indern mit SMA vom Typ I (akute infantile SMA
mit
Krankheitsbeginn bis und mit 6.
Lebensmonat
; Urk. 12/16 S. 1, Urk.
12/19 S.
2
f.), während die
Beschwerde
füh
rerin
an SMA vom Typ II leidet (chronische infantile oder intermediäre SMA mit
Krankheitsbeginn vom 7. bis 18. Lebensmonat; Urk. 12/16 S. 1, Urk. 12/19 S. 2 f
f
.
, Urk. 12/22 S. 1 f.
).
Dagegen verweisen beide Parteien, wenn auch mit je unterschiedlichen Schluss
folgerungen, auf die Ergebnisse der CHERISH-Studie (E. Mercuri et al., Nusinersen versus Sham Control in Late
r-Onset Spinal Muscular Atrophy
).
Die
(Schluss-)
Er
gebnisse dieser Studie wurden im The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (NEJM) am 1
5.
Februar 2018 publiziert (Urk. 12/17).
4.2
4.2.1
Bezüglich der CHERISH-Studie führte der Vertrauensarzt
Dr.
A.___
in der Stellungnahme vom
17.
April 2018
aus,
als pr
imärer Endpunkt der Studie sei
die Änderung der motorischen Funktion im Vergleich mit der Baseline bis zum 15. Behandlungsmonat im HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expan
ded) definiert wor
den. Anhand der HFMSE würden 33
motorische Auf
gaben bewertet, wobei jede Aufgabe 0 bis 2 Punkte erhalte. Der Gesamtscore (Gesamtpunktestand) reiche von 0 (keine Aktivitäten können ausgeführt werden) bis 66 (alle Aktivitäten können ausgeführt werden). Eine Veränderung der HFMSE-Score von mindestens 3 Punkten werde als klinisch relevant betrachtet. E
s seien darin Kinder im Alter zwischen 2 und 12 Jahren eingeschlossen worden, die von einer Later-Onset SMA (Typ II und III) betroffen g
ewesen seien. Kinder mit einer r
espiratorischen
Insuffizienz (invasive oder
nicht-invasive Beatmung), Sonden
ernährung, schweren Kontrakturen oder schwerer Skoliose seien von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden.
Prinzipiell seien Patienten mit bereits weit fortgeschrittener SMA von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Dies werde von den Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie insbesondere auch durch die Einschränkung auf das Alter der Probanden von 2 bis 12 Jahre refle
k
tiert. Das mediane Alter der Studienteilnehmer habe 4 Jahre betragen (Tabelle 1,
Urk.
12/17 S. 629). Mit den Einschluss- und Ausschlusskriterien sei gewährleistet worden, dass nur junge Erkrankte mit kurzer Erkrankungsdauer und damit dem grössten Behandlungspotenzial in die Studie eingeschlossen worden seien. Es sei denn auch verschiedentlich die Empfehlung zur Anwendung der Behandlung (mit Nusinersen)
für Kinder, welche den Kriterien der Studie entsprechen würden, zu finden, so auf der Online-Datenbank UpToDate und im Medical Clinical Policy Bulletin von Aetna, einem der grössten amerikanischen Krankenversicherer. Auch Swissmedic habe auf die Altersbeschränkung der Studie hingewiesen.
Damit seien
in Anbetracht des Alters der
Beschwerdeführerin
formal die klinischen Resultate der CHERISH-Studie zur Nutzenevaluation nicht geeignet. Sie erfülle altersmässig die Einschlusskriterien der CHERISH-Studie nicht, hingegen sämtliche Aus
schluss
kriterien. Damit sei klar ausgewiesen, dass diese Studienresultate nicht auf ihre Erkrankungssituation übertragbar seien.
Zur kritischen Analyse d
er Resultate der CHERISH-Studie, insbesondere auch gemäss der Tabelle
2 und
der
«Figure 2»
(
Urk.
12/17 S. 630 und S. 632)
,
sei zu bemerken, dass die Studiendauer
bezüglich des
HFMSE
-Assessments lediglich 15 Monate betrage und somit bis heute keine Langzeitresultate vorliegen würden.
Die im HFMSE-Score nach 15
Monaten erreichte
motorische Verbesserung um 4.9
Punkte (3.9
Spinraza®
versus -1 Schein
behandlung) entspreche bei
einem Gesamtscore
von 66 Punkten einer durchschnittlichen Verbesserung
um 8
%
. Von den mit Spinraza® behandelten Kindern erreichten 57
%
den Schwellenwert von
≥
3 Punkten gegenüber 26
%
bei der Scheinbehandlung. Somit müsse davon ausgegangen werden, dass knapp 30
%
der Probanden von einer Behandlung mit Spinraza® profitiert hätten.
Ab einem Alter von zirka 5 Jahren und ebenfalls nach einer Krankheitsdauer von mehr als fünf Jahren seien zudem keine statistisch signifikanten
HFMSE
-Ver
besserungen mehr zu verzeichnen.
In der Figur 2A und 2
B werde der Zusam
men
hang zwischen dem Erreichen eines klinisch relevanten Behandlungseffektes (
≥
3
Punkte im HFMSE-Score) in Relation zum Alter und der Erkrankungsdauer (Kindesalter zum Screeningzeitpunkt, das heisse Einschluss in die Studie, minus
A
lter bei Symptomgewinn) graphisch dargestellt. Beide Grap
h
iken würden augen
fällig zeigen, dass der definierte minimale Schwellenwert bezüglich klini
scher Verbesserung
(
≥
3 Punkte im HFMSE-Score) nur bis zu einem Alter von zirka 5 Jahren (2A) und einer Krankheitsdauer von knapp 5 Jahren (2B)
erreicht werde. Dies wiederum bestätige die Richtigkeit des Studiendesigns, die Behand
lung
mit
Spinraza®
auf die Probandengruppe mit dem grössten Behandlungs
potential zu beschränken. Damit sei aber auch belegt, dass keine wissenschaft
liche Evidenz existiere, dass für Patienten wie die
Beschwerdeführerin
, die schon seit vielen Jahren an SMA erkrankt seien, von der Behandlung mit
Spinraza®
ein grosser
Nutzen zu erwarten wäre
(Urk. 12/19).
4.2.2
Der behandelnde Arzt, Prof.
Dr.
Y.___
vom Neuromuskulären Zentrum der Klinik für Neurologie des
Z.___
erklärte in seiner Stellungnahme vom 25. Juni 2018
(Urk. 12/22)
dagegen,
in der CHERISH-Studie seien Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren untersucht worden, die von einer SMA Typ II und III betroffen gewesen seien. Die wichtigsten primären Endpunkte der CHERISH-Studie seien die Ver
änderung des HFMSE-Score bezogen auf die Ausgangssituation, welche bei der Nusinersen-Gruppe um 4.0 Punkte zugenommen habe, in der Placebogruppe aber um 1.9 Punkte abgenommen habe. Eine Verbesserung des HFMSE-Scores von
≥
3 Punkte habe sich in 57
%
der Nusinersen-behandelten Patienten gegenüber 26 % in der Placebo-Gruppe gefunden, womit mehr als 30
%
der Patienten in der Nusinersen-Gruppe dieses Behandlungsziel erreicht hätten.
Diese Studie gebe aber keinen Aufschluss über die Anzahl der stabilisierten Patienten. Aufgrund der Abbildung 2 der Studie könne aber abgeleitet werden,
dass deutlich mehr Patienten in der Nusinersen-Gruppe zumindest eine Stabilisierung der Krank
heitsprogression aufgewiesen hätten und somit eine höhere Wirksamkeit bei dieser chronisch-progredienten Erkrankung angenommen werden könne.
Ausserdem würden Resultate
von «Open-Label»-Stud
ien vorliegen, in denen Jugendliche bis zum Alter von 15 Jahren behandelt worden
seien
(C. A. Chiriboga et al., Results from a phase 1 study of nusinersen [ISIS-SMN
RX
] in children with spinal muscular atrophy, [publiziert in
] Neurology
86, 8.
März 2016, Seiten
890-
89
7
[
American Academy of Neurology 2016;
Urk. 12/23]
, und B.
T.
Darras
et al., Nusinersen in treatment-naive patients with later-onset spinal muscular atrophy [
S
MA], efficacy results from a
phase 1b/2a multicentre study [CS
2] and its open-label extens
ion [CS12], präsentiert
am 21.
Internationalen Kongress der World Muscle Society in Granada Spanien vom 4
. bis 8.
Oktober 2016
[A
bstract
]
).
Diese Studien würden einen Therapieeffekt zeige
n
, welcher mit der CHERISH-Studie ver
gleichbar sei. Ausserdem würden zunehmend weltweit an vielen Zentren auch Erwachsene mit SMA mit Nusinersen/Spinraza®
behandelt. Aufgrund des Wirkungs
mechanismus könne erwartet werden, d
ass unter
der
Voraus
setz
ung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Genkopien eine Verbes
se
rung
der SMN1-Funktion erreicht werden könne. Bislang seien zwei Studien publiziert, welche die Anwendung von Nusinersen/Spinraza® bei Erwachsenen beschreiben würden (J. Day et al., Nusinersen Efficacy in Adults with Spinal Muscular Atrophy, Neurology, 10. April 2018, 90 [15 Supplement], und B. Elsheikh et al., Nusinersen
treatment for adults with Spinal
Muscular Atrophy, a single center experience, Neurology, 10. April 2018
, 90
[
15
Supplement]). Die Daten dieser Studien
würden zeigen, dass auch bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Skoliose und Wirbelkörperfusionen die Nusinersen-Therapie gut angewendet werden könne. Die beschriebenen Verläufe der behandelten Patien
ten würden praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen, während unter der Annahme eines natürlichen Verlaufes mit der Abnahme gerechnet werden müsste (obige
Referenzen und J. Day, personal
communication).
Auch wenn bei der CHERISH-Studie keine SMA-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (invasive oder nicht-invasive Beatmung)
, Sonden
ernährung oder schwerer Skoliose in die Studie eingeschlossen worden seien, seien die Daten der CHERISH-Studie auf die Situation der
Beschwerdeführerin
übertragbar. Diese
Einschätzung werde unterstützt durch ei
ne Reihe von oben aufgeführten «
Open-Label
»
-Studien, welche durchgehend eine gute Wirksamkeit von Nusinersen/
Spinraza® auch bei erwachsenen SMA-Patienten zeigen würden. Es sei aufgrund der Resultate der aufgeführten Studien eine hinreichende wissenschaftliche Evi
denz gegeben, das
s
die vorgesehene Behandlung einen möglichen grossen thera
peutischen Nutzen habe.
Der vom Vertrauensarzt
in der Nutzenbewertung mit OluTool NonOnko
berech
nete klinische
Effekt
von
≥
5
%
entsprechend einer Punktzahl 1 mit einem Studienratio
n
C und einem Downgrading auf 0
Punkte
respektive Nutzenka
tegorie D
in der Beurteilung des Einzelfalles (Abweichung des Einzelfalles von der Studienpopulation) beziehe sich
offensichtlich auf
die absolute Veränderung des HFMSE-Scores bezogen auf die Ausgangssituation.
Bei der neurodegene
rativen Erkrankung wie der SMA mit einem unbehandelt chronisch progredienten und sich damit stetig verschlechternde
n
Verlauf erscheine diese Kalkulation des berechneten klinischen Effektes nicht adäquat. Vielmehr sei es angebracht, für den Nutzeneffekt den Anteil der behandelten Patienten heranzuziehen, welche das therapeutische Ziel einer Ver
besserung des HSFME-Score von 3
Punkten erreicht hätten. Damit läge ein therapeutischer Nutzen von
≥
30% vor (3 Punkte). A
ufgrund der dargelegten Studienlage mit kleinen Fallzahlen, welche sich hinreichend durch die Seltenheit der Erkrankung er
kläre, müsse ein Punkteabzug erfolgen (-1 Punkt). Insgesamt liege dahe
r eine Nutzenkategorie C vor (2
Punkte), welche einen Therapieversuch rechtfertige (Urk.
12/22 S. 2
).
4.2.3
H
ierzu und zu den entsprechenden Ausführungen der
Beschwerdeführerin
er
klärte der Vertrauensarzt Dr.
A.___
in seiner Stellungnahme vom 22. Augus
t 2018 (Urk. 12/24)
,
sie habe
weiterhin die Resultate der Interimsanalyse verwendet und nicht diejenigen der abgeschlossenen und im NEJM publizierten CHERISH-Studie.
Die Verschlechterung in der Kontrollgruppe sei letztlich deutlich geringer ausgefallen als noch in der Interimsanalyse angenommen worden sei, mithin nicht minus
1.9
sondern minus 1.0 Punkte. Die Ansprechrate von
31
% sei als bescheiden zu werten.
In der vertrauensärztlichen Nutzenbewertung mit dem SGV-Modell OLUtool Non
Onko könne a
ls
deltaCE
(
klinisch relevante Effektveränderung
)
der CHERISH-Studie
einzig die Veränderung des
HFMSE
-Scores
in der Schlussanalyse um 7.4
%
(4.
9 Punkte x
100 :
66 Gesamtscore)
berücksichtigt werden.
Denn in der CHERISH
-Studie sei
als primärer Endpunkt und damit als Hauptmerkmal der klinischen Wirksamkeit allein die Veränderung des HFMSE-Scores unter der Behandlung mit Spinraza® als Mass für die motorische Verbesserung definiert worden.
Daher könne auch der statistischen Studienanalyse von P
rof.
Dr.
Y.___
und seiner
daraus folgenden Nutzenbewertung nicht gefolgt werden. Die Ansprechsrate sei nicht als primärer Endpunkt definiert worden.
Die Ansprech
rate gebe keinen Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirkung einer Behandlung. Die hier errechnete Ansprechrate
von 31
% würde im Übrigen die klinische Wirksamkeit erheblich relativieren, denn es gelte
auch der Umkehrschluss, dass 69
% der mit
Spinraza®
behandelten SMA-Patienten keinen Nutzen aus der Behandlung hätten ziehen können. Die Ansprechrate von 31 % liege daher auch knapp oberhalb der Grenze, ab welcher im OLUtool NonOnko
ein Punkteabzug erfolgen müsste.
Die Ver
änderung des massgeblichen
HFMSE
-Score gemäss der Schlussanalyse von 4.9
Punkten
respektive die Verbesserung um 7.4
%
ergebe im Studienrating m
it dem OLUtool NonOnko eine
n
Punkt. Da die
Beschwerdeführerin
keine der Ein
schlusskriterien, aber sämtliche Ausschlusskriterien gemäss dem Studiendesign erfülle, führe
dies
zu einem Downgrading um einen Punkt,
so dass
mit 0 Punkten
die
Nutzenkategorie D (kein hoher therapeutischer Nutzen ausgewiesen)
resul
tiere
.
Dies sei auch deshalb gerechtfertigt, da
mit den
Resultate
n
der
CHERISH-
Studie
, namentlich gemäss der Figure 2,
die Wirksamkeit der Behandlung mit
Spinraza®
bei Erwachsenen bislang nicht nachgewiesen sei
und (selbst) be
i Kin
dern im Alter von 6
bis 12
Jahren in (nur) knapp einem Drittel der Behandelten mit SMA Typ II und III eine klinisch relevante Verbesserung zu erwarten sei. Die Auswertung zeige, dass im hier vorliegenden Einzelfall nicht davon ausgegangen werden könne, dass von der Behandlung der in
Art.
71b KVV geforderten hohen Nutzen zu erwarten sei.
Da sowohl für die infantile SMA (ENDEAR-Studie) und für die Later-Onset SMA (CHERISH-Studie) Phase-III-Studien vorliegen würden, die zur vertrauensärzt
lichen Nutzenbewertu
ng herangezogen werden könnten,
greife das bei seltenen Krankheiten
wie der SMA Typ
II
mit einer Prävalenz von 1-9/100'000 gemäss Orphanat
vorgesehene
Vorgehen mit Upgrading zu Kategorie C im OLUtool Non
Onko (
Urk.
12/29/1 S. 2) nicht.
Die Analyse dieser Studien würden für die infantile und die Later-Onset SMA (Alter des Kindes
≥
12 Jahre)
einen hohen therapeutischen Nutzen ergeben. Mit der Argumentation der
Beschwerdeführerin
und
von Prof. Dr.
Y.___
müssten in der nichtadäquaten Anwendung des OLUtools NonOnko generell, also auch bei der Behandlung von Kinder
n lediglich die Nutzenkategorie
C attestiert werden, anstelle der Nutzenkategorie A respektive B.
Auch würden keine der CHERISH-Studie vergleichbare Studien vorliegen, die eine klinische Wirksamkeit von Spinraza® bei der SMA vom Typ II und III belegen würden. Die vom Anwalt erwähnte Phase-I-Studie von C. A. Chiriboga et al. sei 2016 publiziert worden. Die CHERISH-Studie hingegen sei eine Phase-III-Studie und sei im Februar 2018 im NEJM publiziert worden. In der Referenz 9 in der CHERISH-Studie
sei
auf diese Phase-I-Studie verwiesen worden. Somit sei die
Studie von C. A. Chiriboga et al. mit der Evidenzklasse IV nicht geeignet, die Resultate der nachfolgenden CHERISH-Studie zu ergänzen. Das im Background der Studie
von J. Day et al., welche für die Wirksamkeit von Spinraza® bei Erwachsenen bei
gezogen worden sei, Aufgeführte («Clinical trial have shown benefit in chil
dren, but the efficacy in adults has not been
documented.»
) entspreche voll
um
fänglich der vertrauensärztlichen Einschätzung, wie sie in die Verfügung einge
flossen sei. Diese nicht abgeschlossene klinische Studie mit kleiner Probanden
zahl (20 be
handelte Probanden/Analyse der klinischen Resultate sei noch ausstehend) sei ohne Vergleichsarm (mit einer Kontrollgruppe) und könne bezüglich der klini
schen Wirksamkeit nicht als Ergänzung respektive Korrektur der Resultate der Phase-III-Studie hinzugezogen werden. Die Single-C
enter-Studie von B. Elsheikh et
al. sei nicht publiziert und bislang lediglich am AAN_Annual Meeting im April 2018 mündlich präsentiert worden
(
Urk.
12/24)
.
4.2.4
In der vertrauensärztlichen Stellungnahme vom 20. Februar 2019
(Urk. 21/30)
führte Dr.
A.___
zur CHERISH-Studie
ergänzend
aus,
aus der Abbildung A der Figure 2 (
Urk.
12/17 S. 632) sei ersichtlich, dass der therapeutische Nutzen
nach 15 Monaten Behandlung in Relation zum Alter bei Behandlungsbeginn
rasch
absinke und gemäss der graphischen Darstellung nach
dem Alter von
5 Jahren keine klinisch relevante Verbesserung, das heisse mindestens eine 3-Punkte-Veränderung im
HFMSE
-Score, zu verzeichnen sei. In Abbildung B zeige sich eine ähnliche Korrelation zwischen Verbesserung des
HFMSE
-Scores in Relation zur Erkrankungsdauer (Zeitraum vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Screening beziehungsweise Behandlungsbeginn). Im Kapitel Diskussion würden diese Resultate folgendermassen bewertet: «The greatest improvements in the
HFMSE
score over the 15-months period were observed in younger children and in those who received treatment soon after symptom onset»
(Urk. 12/17 S. 631).
Der CHERISH-Studie sei damit unmissverständlich zu entnehmen, dass die klinischen Resultate einzig aus der Behandlung mit Kindern resultierten und dass ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes und der Erkrankungsdauer korreliere. Welcher therapeutische Nutzen bei einer Erkran
kungsdauer und einem Alter von über 30 Jahren zu erwarten sei, gehe aus der CHERISH-Studie nicht hervor. Es existiere somit aktuell keine wissen
schaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung
Erwachsener mit Spinraza®
, die mit SMA vom Typ II erkrankt seien.
Diese wissenschaftliche Erkenntnis sei auch in den Zulassungstext von Swissmedic eingeflossen: «Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-
Studien beobachtet wurde
,
und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.»
(
Urk.
21/30).
4.
3
4.3.1
Aus den insofern übereinstimmenden Ausführungen von
Dr.
A.___
und Prof.
Dr.
Y.___
in den
hiervor zitierten
Berichten
sowie aus der CHERISH-Studie selbst
(Urk. 12/17)
ergibt sich, dass
mit
dieser wissenschaftlichen
doppelblind
en
Phase-III-Studie
mit Kontrollgruppe (Scheinbehandlung)
die Wirkung der Be
hand
lung mit dem Wirkstoff Nusinersen (Spinraza®)
unter Einschluss von 126 Kindern
untersucht wurde, welche an einer
5q-assoziierten
SMA
vom Typ II oder
III
(erste Symptome nach dem 6.
Lebensmonat)
leiden
(
Urk.
12/17 S. 625)
.
Die Kinder waren bei Studienbeginn zwischen zwei und neun Jahre alt, das mediane Alter bei der Nusinersen-Gruppe betrug vier Jahre, bei der Kontroll
gru
ppe drei Jahre (Tabelle 1, Urk.
12/17 S. 629).
Als Teilnahmea
nforderungen an die
Probanden
wurden
in der Studie
ein Alter
von
zwei bis 12 Jahre
n
,
die Fähig
keit
, ohne Hilfe zu sitzen
und
bestimmte
Einschränkungen beim Gehen
sowie
ein (initialer
) Score
(
Punktestand
, Ergebnis)
im HFMSE
von 10 bis 54 Punkten
bei eine
r
Punkte
reichweite
von 0 bis 66 Punkte (je höher die Anzahl Punkte, desto besser die motorischen Funktionen)
aufgeführt
.
Als Ausschlusskriterien zur Teil
nahme
an der CHERISH-Studie
wurden
schwere Kontrakturen,
eine radiologisch nachgewiesene schwere Skoliose, respiratorisch
e
Insuffizienz und Ernährung
mit Magensonde
genannt
(
Urk.
12/17 S. 626 f.)
. Die
Untersuchung wurde während 15
Monaten vorgenommen (Behandlungs-Periode von neun Monaten und eine anschliessende Periode [a followed-up period] von
sechs
Monaten).
Als p
rimärer
Endpunkt
wurde
in der CHERISH-Studie die Veränderung des HFMSE-Punkte
standes vom Studienbeginn bis zum
15.
Monat der klinischen Untersuchung
defi
niert
. Mit der HFMSE wurden jeweils die motorischen Funktionen bezüglich 33
Aktivitäten mit Bezug zum täglichen Leben
beurteilt.
Eine Veränderung von wenigstens 3
Punkten wurde dabei als klinisch relevant erachtet
(Urk. 12/17 S. 627
)
.
4.3.2
Betreffend die Ergebnisse der
CHERISH-Studie
wiesen die
Beschwerdegegnerin
und
Dr.
A.___
zutreffend darauf hin, dass nicht
das
von Prof. Dr.
Y.___
in der Stell
ungnahme vom 25.
Juni 2018
(Urk. 12/22 S. 2)
zitierte
Zwischenergebnis
(«interim analysis») einer durchschnittlichen Veränderung in den motorischen Fähigkeiten
um
5.9 Punkte im HFMSE-Score
(
Zunahme
um 4.0
Punkte bei der Nu
sinersen-Gruppe, Abnahme um 1.9
Punkte bei der Kontrollgruppe
; Urk. 12/17 S. 625
, S. 628 und [Tabelle 2] S. 630
)
beachtlich
ist
, sondern dass allein
das
Endergebnis
der Studie
massgeblich sein
kann
, nämlich
eine durchschnittliche Veränderung in den motorischen Fähigkeiten um 4
.9
Punkte im HFMSE-Score
(Z
unahme um 3.9
Punkte bei der N
usinersen-Gruppe, Abnahme um 1.0
Punkte bei der
Kontrollgruppe; Urk. 12/17 S. 628, [Tabelle 2] S. 630 und [Figure 1A]
S.
631).
Denn Zwischenergebnisse
einer
(publizierten) klinischen Studie
sind
für den rechtsprechungsgemäss
(BGE 136 V 395 E. 6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2)
gefor
derten wissenschaftlichen Nachweis
der Wirksamkeit des betreffenden Arznei
mittels im Sinne eines
hohen
therapeutischen Nutzens (
Art.
71a
Abs.
1 lit.
b KVV) nur dann
beizuziehen
, wenn
die Endergebnisse dieser Studie nicht verfügbar
sind
und insbesondere aufgrund der Seltenheit der betreffenden Erkrankung keine anderen abgeschlossenen publizierten Studienresultate vorliegen.
Dies ist hier, da die Endergebnisse der CHERISH-Studie im NEJM Mitte Februar 2018 publiziert wurden, zweifelsfrei nicht der Fall.
Soweit
Prof. Dr.
Y.___
ausserdem zur Beurteilung des Nutzeneffektes
von Nusi
nersen
den Anteil der behandelten Patienten als massgeblich erachtet
e
, welche das therapeutische Ziel einer Verb
esserung des HSFME-Scores von 3
Punkten erreichten
(Urk. 12/22
S. 2
f.)
, mithin rund
31
% (
57
%
der Kinder
in
der Nusinersen-Gruppe abzüglich des Ergebnisses von 26
% in der Kontrollgruppe
; vgl. «Children with change in HFMSE score of
≥
3 points» in Tabelle 2, Urk. 12/17 S. 630
)
,
kann ihm ebenfalls nicht gefolgt werden. Denn
damit
bezog
er sich
allein auf einen sekundären Endpunkt («secondary end point»)
anstatt
auf den primären
und
- wie
Prof. Dr.
Y.___
selbst
festhielt
(Urk. 12/22 S. 2)
-
folglich auf den
wichtigsten Endpunkt
der
Studie («primary end point: change from baseline in HFMSE score
least-square
s mean» [Veränderung
der
HFMSE-
Gesamtpunktzahl
gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten
];
Urk.
12/17 S. 6
29 f.
; Urk. 12
/12 S. 11
)
.
D
er genannte
sekundäre Endpunkt
(Ansprechrate)
bezieht sich
lediglich
auf
die Anzahl der Kinder, b
ei denen eine
klinisch relevante
Veränderung im HFMSE-Punktestand
von
≥
3 Punkte
e
ingetreten ist. Auch wenn mit diesem Endpunkt zumindest
sicher
gestellt werden kann,
dass
die Behandlung
nicht
nur vereinzelt
, sondern
bei einer
ausreichend
repräsentativen Anzahl von Kindern eine
klinisch relevante
Wirkung hatte,
vermag er doch nicht abschliessend darüber Auskunft zu geben, wie tiefgreifend der Effekt der Behandlung in Bezug auf die mit der Studie untersuchten motorischen Fähigkeiten im Durchschnitt war. Bei der hier relevanten Frage nach einem
grossen
therapeutischen Nutzen interessiert
dagegen
in erster Linie, ob und mit welchem Ausmass
eine erhebliche Wirkung durch die Behandlung mit Nusinersen
zu erwarten ist
.
Dies
ist
nur
unter Berücksichtigung des
primären Endpunkt
es
der Studie
(im Ergebnis
4.9 Punkte
Differenz
im HFMSE score
zwischen den Gruppen mit und ohne Behandlung
nach 15
Mo
naten)
ersichtlich
.
Auch deshalb darf
das Studienergebnis gemäss dem primären Endpunkt
nicht ausser Acht gelassen werden.
Den Ausführungen von Dr.
A.___
hierzu, insbesondere
den
Bemerkung
en
, dass die Ansprechsrate von
31
% kein
Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirksamkeit einer Behand
lung gebe
(Urk. 12/24 S. 2),
ist daher zuzustimmen.
Dem von Prof.
Dr.
Y.___
als beachtlich bezeichneten Umstand, dass es sich bei der SMA um eine (unbehandelt) chronisch progrediente und damit
sich
stetig ver
schlechternde neurodegenerative Erkrankung handelt (Urk. 12/22 S. 3), wurde beim Ergebnis gemäss dem primären Endpunkt im Übrigen insofern Rechnung getragen, dass nicht nur die durchschnittliche Zunahme der motorischen Fähig
keiten um 3.9 Punkte bei der Nusinersen-Gruppe berücksichtigt wurde, sondern auch die Abnahme um einen Punkt bei der scheinbehandelten Kontrollgruppe.
4.3.3
Als massgebliches
Ergebnis der CHERISH-Studie
gilt
somit
- entsprechend dem Studiendesign -
die Differenz in den
motorischen Fähigkeiten
um
4.9 Punkte
nach der
HFMSE-
Skala unter der
Behandlung mit Nusinersen
nach 15 Monaten
im Vergleich zur Scheinbehandlung
(
Urk. 12/17 S. 628, [Tabelle 2] S. 630 und [Figure 1A] S. 631)
.
Dass
damit
ein
klinisch relevanter
therapeutischer Nutzen für die Behandlung mit Nusinersen von Kindern im Alter bis 12 Jahren, welche an einer SMA vom Typ II oder III leiden, ausgewiesen ist,
wurde
auch
von Dr.
A.___
bestätigt. In
der Stellungnahme vom
22. August 2018 hielt
er dazu
ausdrücklich
fest, dass die Analyse der ENDEAR- und der CHERISH-Studien
für die infantile und die Later-Onset SMA (Alter des Kindes
≤
12
Jahre)
einen hohen therapeutischen Nutzen
bei Einleitung der Therapie (mit Nusinersen) im Kindesalter
ergebe (Urk. 12/24 S. 3).
4.3.4
Es kann hier sodann
offen bleiben
, ob und inwiefern der von Dr.
A.___
in Bezug auf den HFMSE-Gesamtscore von 66 Punkten ermittelte Wert einer durchschnittlichen Verbesserung (in den motorischen Fähigkeiten) von 7.4
%
(Urk. 12/19 S. 4) respektive 7.6
%
(Urk. 21/30 S. 2) und (wohl gerundet) 8 % (Urk. 12/19 S. 4) im Studienrating OLUtool NonOnko des SGV (Urk.12/29/1) massgeblich ist. Denn die vertrauensärztliche Beurteilung gemäss dem OLUtool NonOnko, einem
Modell
für Vertrauensärzte
zur Nutzenbestimmung für Arznei
mittel im
Art.
71 a–d KVV
, ist für das Gericht nicht massgeblich. Ausserdem hat auch Prof.
Dr.
Y.___
gemäss dem OLUtool NonOnko, womit auch die Beson
derheiten des Einzelfalls der Leistungsansprecherin berücksichtigt werden, eine Kategorie ermittelt, gemäss der sich lediglich ein Therapieversuch rechtfertigen kann (Nutzenkategorie C: «Grosser Nutzen = Pflichtleistung aus OKP NEIN -> Therapieversuch»; Urk. 12/22 S. 3), wogegen gemäss dem OLUtool NonOnko erst die Nutzenkategorien A und B auf einen grossen therapeutischen Nutzen und damit eine Pflichtleistung der obligatorischen Krankenversicherung verweisen würden (Urk. 12/29/1 S. 1). Auf einen solchen Therapieversuch besteht entgegen dem Vorbringen der
Beschwerdeführerin
(Urk. 1
S. 13 ff., Urk. 15 S. 10 f., Urk. 24
S. 10, Urk. 30 S. 4)
kein Anspruch; hierzu fehlt es an einer gesetzlichen Grund
lage. Weitere Erwägungen hierzu erübrigen sich daher.
4.
4
4.4.1
Entscheidend
und zu klären ist
nach dem Gesagten
, ob
der
mittels publizierter klinischer
Phase-III-
Studien
(CHERISH-Studie)
erbrachte
Nachweis der Wirksam
keit
der Behandlung mit Nusinersen
bei Kindern bis 12 Jahre
gleichermassen für Erwachsene
mit jahrelanger SMA-Erkrankung vom Typ II und fortge
schrittenen Krankheitssymptomen, wie sie bei der
Beschwerdeführerin
vorliegen,
gilt.
Dr.
A.___
schloss insbesondere aus den Ein- und Aus
s
chlusskriterien der CHERISH-Studie sowie aus dem
Studienergebnis gemäss den Abbildungen 2A und 2B («figur 2»,
Urk. 12/17 S. 632) darauf, dass die Resultate der CHERISH-Studie nicht auf die Erkrankungssituation
von
erwachsenen
Patienten wie der
Beschwerdeführerin
mit jahrelanger SMA-Erkrankung vom Typ II
übertragbar seien
(Urk.
12/19, Urk. 21/30).
Dem ist
aus beweisrechtlicher Sicht
zuzustimmen. Denn
mit der CHERISH-Studie liegen allein
Studiene
rgebnisse zu Behandlungen mit Nusinersen bei Kindern mit SMA vom Typ II und III bis 12 Jahren vor.
Entgegen der Ansicht der
Beschwerdeführerin
(Urk. 15 S. 5 f.
, Urk. 24 S. 8
) sind
insbesondere
die Ausführungen von
Dr.
A.___
zu den
Abbildungen 2A und 2B («figur 2»,
Urk. 12/17 S. 632)
nicht willkürlich, sondern
sachlich fundiert und
sie stehen
im Einklang mit den
publizierten Studienergebnissen
. Wie Dr.
A.___
zutreffend ausführte
(Urk. 12/19 S. 5, Urk. 21/30
),
wurde
in der
NEJM-P
ublikation
vom 15. Februar 2018
festgehalten, dass die grössten Verbesse
rungen
im HFSME-Score über den Zeitraum von 15 Monaten bei jüngeren Kindern
beobachtet
worden seien
und
(ausserdem)
bei jenen, die kurz nach Auftreten der Symptome behandelt
worden seien
(«The greatest improvements in the HFMSE score over the 15-months period were observed in younger children and in those who received treatment soon after symptom onset»; Urk. 12/17 S. 631).
Den Abbildungen 2A und 2B
auf der nächsten Seite des NEJM-Artikels
sind die Einzelheiten zu dieser Schlussfolgerung zu entnehmen,
womit
erkennbar ist, dass die Verbesserung
der
motorischen Fäh
igkeiten nach 15
Monaten Behandlung gemäss dem HFMSE-Score («Change from Baseline to Month 15 in HFMSE Score») bei den mit Nusinersen behandelten Kinder
n
mit einem Alter von zirka 5 Jahren
und älter
im Gegensatz zu den jüngeren Kindern
unter der
klinisch als relevant definierte
n
Grenze von
≥
3 Punkte
n
blieb (Abbildung 2A). Auch bei den mit Nusinersen behandelten Kindern,
deren SMA-Erkrankung bereits seit
5 Jahren andauerte
,
blieb die Verbesserung der motorischen Fähigkeiten nach 15 Monaten Behandlung gemäss dem HFMSE-Score unter der klinisch als bedeutsam definierten Grenze von
≥
3 Punkten
(Urk. 12/17 S. 632).
Die CHERISH-Studie zeigt
somit
lediglich
in Bezug auf die Behandlung v
on Kindern bis zum Alter von 12
Jahren auf, dass
ein
klinisch bedeutsame
r
Effekt
von
der Behandlung mit Spinraza® bei Kleinkinde
rn und in den frühen Jahren der SMA-
Erkrankung
zu erwarten ist.
Die Feststellung von
Dr.
A.___
(Urk. 21/30 S. 2)
, dass ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes und der Erkrankungsdauer korreliere, trifft somit zu
. Ebenso korrekt ist seine Aussage, dass aus der CHERISH-Studie nicht hervorgehe, welcher therapeutische Nutzen bei einer
30
-
jährigen
Erkrankungsdauer und
einem
Alter von über 30 Jahren
zu erwarten
sei
.
4.4.2
Es entspricht ferner einer Tatsache, dass die wissenschaftliche Erkenntnis aus der CHERISH-Studie
(CS4)
- und ausserdem aus der ENDEAR-Studie (CS3B)
auch in den Zulassungstext von Swissmedic einfloss, wie
ihn
Dr.
A.___
zutreffend
zitierte (Urk. 21/30 S. 2)
: «
Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS
4
(vgl. Fach- respektive Produktin
formation von Spinraza®, Urk. 12/12 S. 1;
www.swissmedicinfo.ch
).
Mit der Fachinformation wird die Anwendung von Spinraza® zwar nicht auf Kinder beschränkt, jedoch ergibt sich auch hieraus
, dass die CHERISH-Studie allein keinen ausreichenden (wissenschaftlichen) Nachweis
dafür zu erbringen vermag, dass von der Anwendung
von Spinraza® bei Erwachsenen
mit SMA vom Typ II
ein hoher therapeutischer Nutzen im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. b KVV zu erwarten ist.
4.4.3
Nichts
anderes
ist
der Stellungnahme von P
rof. Dr.
Y.___
(
Urk.
12/22)
zu entnehmen
. Denn er
stützte
sich bei seiner
Einschätzung
, dass
die Daten der CHERISH-Studie auf die Situation der
Beschwerdeführerin
respektive auf SMA-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz,
Sondenernährung
oder schwerer Skoliose
übertragbar seien
,
nicht allein auf die CHERISH-Studie
selbst
,
sondern verwies hierzu hauptsächlich auf weiter
e
Studien und
auf
den Umstand, dass
weltweit an vielen Z
entren auch Erwachsene mit SMA
mit Nusinersen behandelt würden
.
4.5
Es ist
nachfolgend somit zu prüfen, ob der Nachweis des hohen therapeutischen Nutzens in Bezug auf die Behandlung von Erwachsenen mit Spinraza®
, welche an SMA vom Typ II erkrankt sind,
mit den von Prof. Dr.
Y.___
genannten
und den von der
Beschwerdeführerin
in diesem Verfahren eingereichten (Urk. 16/5, Urk. 49
/2-3
)
weiteren Studien
erbracht
ist.
5.
5.1
5.1.1
Bei der
C. A. Chiriboga et al., Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN
RX
) in childre
n with spinal muscular atrophy, handelt es sich
um eine
Open-label
Phase-I-Studie
der Evidenzklasse IV («Class IV evidence»)
,
in
welcher
28
Teilnehmer
im Alter von zwei bis 14
Jahren
mit symptomatischer SMA mit Nusinersen
behandelt wurden. Die Studie erfolgte somit in
volle
r
Kenntnis
von
Teilnehme
n
den und Forsche
n
den
der Behandlungsart (Open-La
bel).
Die Studie wurde am
8. März
2016 im
Neurology
® Journal
Volume
86
, Number 10,
der
American Academy of Neurology
(
Seiten 890-897
) publiziert (
Urk.
12/23
;
https://n.neuro
logy.org/content/neurology/86/10/890.full.pdf
).
Dr.
A.___
(
Urk.
12/24 S. 1)
e
rklärte
hierzu
, dass diese
Phase-I-
Studie nicht dazu geeignet sei, die Resultate der zeitlich nachfolgenden CHERISH-Studie, welche in
der Referenz 9
auf die Studie Chiriboga et al. verwiesen habe
und eine Phase-III-Studie sei
(vgl.
Urk.
12/17 S.
634
),
zu ergänzen. Prof
.
Dr.
Y.___
erklärte
ausserdem
, dass
mit dieser Studie ein Therapieeffekt
gezeigt werde, der mit der CHERISH-Studie vergleichbar sei (Urk.
12/22 S. 3)
. Die Ergebnisse der Studie Chiriboga et al. gehen somit nicht über jene
der CHERISH-Studie
(Phase III)
hinaus
, sondern beschränken sich auf Vorergebnisse.
Eine Aussage zum hohen therapeutischen Nutzen bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II lässt sich aus dieser Studie
daher ebenfalls
nicht ableiten.
Dies gilt insbesondere auch deshalb, weil in dieser Studie wiederum einzig Kinder bis zum Alter von 14 Jahren mit Nusinersen behandelt wurden. Auch diente sie als Phase-I-Studie in erster Linie der
Erforschung der Verträglichkeit
, Effekte im Körper
und Sicherheit
des Wirkstoffs des Medikaments
.
Im Übrigen
verweist die Evidenz
klasse IV (zweit letzte von Klassen Ia bis V) auf eine geringe wissenschaftliche Basis.
5.1.2
Hinsichtlich der Studie
B. T.
Darras
et al.
,
Nusinersen in treatment-naive patients with later-onset spinal muscular atrophy (SMA)
, efficacy results from a phase
1b/2a multicentre study (CS2) and its open-label extension (CS12)
, gilt
im Wesentlichen
dasselbe. Auch diese Studie liegt zeitlich vor der
im Februar 2018 publizierten
CHERISH-Studie und
auf sie
wurde
in der Referenz 17 der CHERISH-Studie verwiesen
.
A
uch zur Studie B. T.
Darras
et al. bemerkte Prof.
Dr.
Y.___
, dass damit ein Therapieeffekt gezeigt werde, welcher mit (demjenigen) der CHERISH-Studie vergleichbar sei (Urk. 12/22 S. 2).
Dies entspricht dem, was i
n der CHERISH-Studie zu den Studien B. T.
Darras
et al., und C. A. Chiriboga et al.
angemerkt wurde. Und zwar würden di
e in der CHERISH-Studie berichteten
Ergebnisse
mit den
Ergebnissen
der frühere
n
Open-Label-Studien überein
stimmen
, an denen Kinder bis zum Alter von 15 Jahren
teilgenommen hätten
. Die Studien
würden aufzeigen
, dass Nusinersen positive Auswirkungen bei
einer Gruppe
von Kindern mit SMA
vom Typ II oder III
hätten
, die breiter und heterogener
gewesen s
ei
,
als die in
die CHERISH-
Studie eingeschlossene Gruppe
(«T
he results we report here are consistent with the results of previous open-label studies that enrolled children up to 15 years of age. The studies showed that nusinersen had positive effects in populations of children with SMA type 2 or 3 that were broader and
more heterogenous than the population enrolled in this
trial.»
;
Urk. 12/17 S. 633
f.)
.
Hinzu kommt, dass die Ergebnisse dieser Studie nicht publiziert, sondern lediglich am
21. Internationalen Kongress der World Muscle Society in Granada, Spanien, vom 4. bis 8. Oktober 2016
präsentiert wurden (Urk. 12/17 S. 634), zumindest soweit die Ergebnisse nicht aus der Publikation zur erweiterten Studie B. T.
Darras
et al., Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-Nr. ISIS 396443-CS12), ersichtlich sind (vgl. dazu E. 5.1.3 hernach).
Somit
geht
die
Aussage- und
Beweiskraft der Studie B. T.
Darras
et al. ebenso wie
die
der
Studie
C. A. Chiriboga et al. nicht über jene der CHERISH-Studie hinaus,
so dass auch diese
keine
hinreichende
wissenschaftliche Grundlage zum
Nachweis
der Wirksamkeit der Behandlung
von Erwachsenen
mit SMA vom Typ II
darstellt.
5.1.3
In der
von der
Beschwerdeführerin
nach
gereichte
n
S
tudie
B. T.
Darras
et al
.
,
Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy
(ID-Nr. ISIS 396443-CS12)
, publiziert
am
21. Mai
2019
im
Neurology
® Journal
Volume 92, Number 21, der
American Academy of Neurology
(
Seiten
e2492-e2506;
https://n.neuro
logy.org/
content/92/21/e2492
)
,
wurden
- nach einem Unterbruch von 196 bis 413 Tagen-
jene
24
Kinder
mit Nusinersen
während 715 Tagen (1
Jahr und rund 11 Monate)
weiterbehandelt
,
denen
im Rahmen der Studie Nr. ISIS 396443-CS2
(dazu E. 5.1.2 hiervor)
im Alter von zwei bis 15 Jahren
(28 Kinder)
erstmals Nusinersen (während 253 Tagen)
verabreicht worden war und
die nicht
ausgeschieden
waren oder
die Behandlung
abgebrochen hatten
(4 Kinder). Von diesen 24 Kindern litten lediglich 10 Kinder an SMA mit dem Typ
II, die restlichen
14
Kinder litten an SMA vom Typ III (
Urk. 49/2 S.
e
2494 f.
[vgl.
insbesondere
Figure 1B]
; Urk. 57/1).
Damit betraf auch diese Studie
die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behand
lung mit Nusinersen von Kindern, wenn auch im Hinblick auf einen längeren Zeitraum als dies in der CHERISH-
Studie der Fall war, und
jedenfalls
nicht von Erwachsenen. Dass einzelne oder eines der Kinder - was sich aus der Publikation nicht eindeutig ergibt - im Verlauf der Studie das 18. Altersjahr erreichten, ist
für
die
hier
zu klärende Frage der
Wirksamkeit der Behandlung von Erwachsenen mit
SMA vom Typ II
und erst Recht nicht von Erwachsenen mit einem Alter von
um die
30 Jahre nicht von Bedeutung
.
Denn das Durchschnittsalter bei Beginn der Studie
B. T.
Darras
et al.
CS2
(ID-Nr. ISIS 396443-CS2)
lag
bei den an SMA vom Typ II erkrankten Kinder
n
bei
4.4 Jahre
n
und bei den an SMA vom Typ III erkrankten Kinder
n
bei
8.9 Jahre
n
(Urk. 49/2 S. e2496). Somit
lag
das Durch
schnittsalter
bei
Abschluss der beiden Studien
Darras
et al.
CS2 (
253 Tage)
und CS12 (
715 Tage;
ID-Nr. ISIS 396443-CS12)
unter Berücksichtigung einer durch
schnittlichen Unterbruchsdauer zwischen den Studien von 304.5 Tagen (196 +
413 :
2)
bei
rund 8.
6
Jahren
bei den an SMA vom Typ II erkrankten Kindern und bei
rund 13.
1
Jahren
bei den an SMA vom Typ III erkrankten Kindern.
Hinzu kommt, dass
nur eine kleine Behandlungsgruppe
von 24 Kindern
in die CS12-Studie
eingeschlossen
war
, von denen nur 10
Kinder an
SMA vom Typ II
erkrankt waren
(Urk. 49/2 S. e2494 f. [Figure 1B]
. Die damit beschränkte Aussage
- und Beweiskraft
der Studie CS12 ist auch dadurch beeinträchtigt, dass es sich
wie schon bei der Studie CS2 um eine
Open-label
-Studie
der Evidenzklasse
IV («Class IV evidence
)
ohne interne Kontrollgruppe handelte
und ausserdem eine 1/2-Phase-Studie
(«
This integrated analysis had some limitations. CS2 and CS12 were open-label studies with no internal control groups. Because of the small sample size, additional analyses assessing the effects of covariates on the endpoints tested were not possible
»;
Urk. 49/2 S. e2501).
Damit vermag auch die erweiterte Studie
B. T.
Darras
et al.
, Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-Nr. ISIS 396443-CS12),
im Hinblick auf die hier zu klärende Frage ni
cht über die Aussage der CHERIS
H-Studie hinauszugehen.
Der Vertrauensarzt Dr.
C.___
schloss daher
in seiner Stellungnahme vom 29. Januar 2020
(Urk.
53 S.3)
im Ergebnis zu Recht darauf, dass auch
die erwei
terte
Studie
Darras
et al., Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-
Nr. ISIS 396443-CS12)
,
keinen ausreichenden (wissenschaftlichen) Nachweis da
für zu erbringen vermag, dass von der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer Nutzen im Sinne von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV zu erwarten ist.
5.2
5.2.1
Zur
Studie
B. Elsheikh et al., Nusinersen treatment for adults with
Spinal
Muscular Atrophy, a single center experience,
ist festzuhalten, wie
Dr.
A.___
zutreffend
ausführte
, dass sie
nicht publiziert und bislang
(
insbesondere
bis zum Erlass des angefochtenen Entscheides vom 2
8.
August 2018, Urk.
2
; zum richterlichen Überprüfungszeitraum vgl.
BGE 143 V 409 E. 2.1
,
134 V 392
E. 6
)
lediglich am AAN_Annual Meeting im April 2018
(A
merican Academy of Neu
rology Annual Meeting
, 2
1.
bis 2
7.
April
2018)
mündlich präsentiert worden
ist
(
Urk.
12/24
S.
2
).
Die Studie respektive die Publikation von den Zwischenergeb
nissen ist dementsprechend auch nicht in den Akten.
Publiziert wurde lediglich die Zusammenfassung (
vgl.
«A
bstract»
,
https://n.neuro
logy.org/content/90/15_Supplement/S46.006
). Dieser ist
zu entnehmen, dass es sich dabei um eine Zwischenanalyse einer
andauernden
Studie zu Erwachsenen mit SMA handelt.
U
nter dem Titel Resultat
wurde zudem ausgeführt
, dass
29
erwachsene
Patienten im Alter von 18
bis 59
Jahren
ermittelt worden seien. Von den 19 Patienten
, die das Annahmeverfahren gestartet hätten,
hätten 14
Patien
ten das Verfahren beendet. Sechs Patienten hätten wenigstens eine Injek
tion erhalten; drei Patienten hätten vier
Dosen
beendet. Alle drei Patienten hätten
über
eine subjektive Verbesserung
im Stehvermögen und
in der Ausdauer berichtet
.
Einschätzungen nach der Behandlung bei zwei Patienten hätten einen stabilen MVICT-Score (
Maximum Isometri
c Voluntary Contraction Testing) gezeigt; der HSFMSE-Score (gemeint wohl: HFMSE) sei beim ersten Patienten bei 49 geblieben und beim zweiten Patienten von 31 auf 34 gestiegen. Beim ersten (dieser beiden) Patienten habe sich ausserdem eine Zunahme von 25 Metern
im
Sechs
-
Minuten-Geh-Test (
6MWT
; 6-min
walk test
)
gezeigt
(«Results
: A total of 29 adult patients [ages18–59; 14M &15 F]
were evaluated for nusinersen treatment. Six patients were not interested in the drug and four lacked adequate insurance coverage to pursue authorization to treat. Of the 19 patients who s
tarted the approval process, 14
completed the process. 12 patients received insurance approval, but
2
were denied despite appeals. Six patients have r
eceived at least one injection [
5
were ambulatory SMA type 3 and 1 SMA type 2
]
. Three patients have finished four loading doses. Patients tolerated the procedure well, but all had post injection headache that is mild except in one patient. All three patients reported subjective improvement in stamina and endurance. Post-loading assessments in two patients showed stable MVICT scores; HSFMSE score remained at 49 in first patient and went from 31 to 34 in the second. There was 25-meter increase in 6MWT distance in the first patient
.»
;
https://n.neuro
logy.org/content/90/
15_Supplement/S46.006).
Das Zwischenergebnis
der B. Elsheikh et al. per April 2018
basiert
letztlich somit auf sehr wenigen erwachsenen
Patienten
, von denen lediglich bei zweien
objek
tive Daten bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit von Nusinersen erhoben wurden. Damit ist die Studie auch
im
- lediglich in Form einer Zusammenfassung vorliegenden -
(Zwischen-)
E
rgebnis beweisrechtlich nicht genügend aussage
kräftig.
Mit der Studie B. Elsheikh et al.
ist
daher
nicht ausgewiesen,
dass
durch die Behandlung mit Spinraza bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II
voraus
sichtlich
ein bestimmter
und aus rechtlicher Sicht als gross zu beurteilender
therapeutischer Nutzen
, über den
in den ei
nschlägigen Fachkreisen Konsens
besteht
, eintritt.
5
.2.2
Die
Studie J. Day et al., Nusinersen Efficacy in Adul
ts with Spinal Muscular Atrophy,
liegt ebenfalls nicht bei den Akten.
Auch diese wurde
am
AAN_Annual Meeting im April 2018
mündlich präsentiert
und die
Zusammenfassung wurde im Neurology® Journal
(
2018,
90
[15 Suppl]
:
S46.006
)
publiziert (
vgl.
«Abstract» in:
https://n.neurology.org/content/90/15_Supplement/S46.001
; vgl. auch
https://tou
chneurology.com/insight/highlights-from-the-70th-annual-aan-meeting-2018-focus-on-spinal-muscular-atrophy/
)
.
Daraus geht hervor, dass
von den evaluierten Patienten letztlich lediglich
20 an SMA erkrankte
und mit Nusinersen behandelte
Erwachsene
im Alter zwischen 18 bis 65 Jahren
in der Studie bewertet wurden.
Als Schlussfolgerung wurde festgehalten, dass Nusi
nersen gut toleriert worden sei und
sich in mehrfacher Hinsicht Verbesse
rungs
tendenzen abzeichnen würden.
Daten
würden
weiterhin gesammelt
werden
. Die
noch
vorzulegenden Analysen der klinischen Ergebnisse
würden
die Wirksamkeit von Nusinersen bei Erwachsenen mit SMA
definieren («Results: Natural history was determined in 170 evaluations of 57 untreated adults. Assessments were obtained in 27 individuals desiring nusinersen, 20 of whom were treated. Indivi
duals were not treated due to insurance denial
[1]
, lack of
access via routine fluoroscopy [
5
]
, and patient choice
[
1
]
. Individuals were: 18–65 years old, non-ambul
atory [
75%
]
, male
[57%]
, requiring day/night ventilatory support
[
7
]
, and with spinal fusion
[8]
. Qualitative improvement was fre
quent [85%]. Baseline measures [median and ranges]
included for ambulatory
[
n=7
]
: 6MWT
[
367.9m, 69.2–466.0m
], TUG [
Timed up and go
;
9.9sec, 8.4–
44.2sec] and for non-Ambulatory [n=20] RULM [
Revised of Upper
Limb Module; 12.5, 0–38], PFT [
Pulmonary Function T
est
;
3.05L, 0.28–5.62L]
. Conclusions: Nusinersen has been well tolerated and improvement trends are emerging in multiple measures; data continue to be collected. Analyses of clinical outcomes, to be presented, will define nusinersen efficacy for adults with
SMA.»
;
https://n.neuro
logy.org/con
tent/90/
15_Supplement/S46.001
).
Somit wurden in dieser Studie selbst die Zwischenergebnisse noch nicht analy
siert und nicht mit hinreichender, wissenschaftlich überprüfbarer Detaillierung publiziert.
Dr.
A.___
erklärte zu dieser Studie zutreffend, dass es sich dabei lediglich um eine
nicht abgeschlossene klinische Studie
handle
mit kleiner
Pro
bandenzahl (20
behandelte Probanden
), mit ausstehender
Analyse der klinischen Resultate
und - entsprechend dem Studiendesign als Fallstudie («case series») -
ohne Kontrollgruppe
(
Urk.
12/24 S. 1 f.).
Zu der Feststellung von
Prof.
Dr.
Y.___
, dass die Verläufe der behandelten Patienten praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen würden, während unter der Annahme eines natürlichen Verlaufes mit einer Abnahme gerechnet werden müsste (
Urk.
12/33 S. 2),
verwies
dieser
denn auch
zusätzlich
auf «J. Day, personal communication», mithin auf Informationen aus
wahrscheinlich
nicht veröffentlichten persönlichen Kommentaren
respektive
persönlicher Kommunikation des Forscher
s
.
Es ist damit nicht nachvollziehbar, auf welche Daten sich Prof.
Dr.
Y.___
bezieht
und ob diese veröffentlicht wurden.
Es
handelt sich bei der Studie J. Day et al.
in der bisher vorliegenden Form
(insbesondere bis zum Erlass des angefochtenen Entscheides vom 2
8.
August 2
0
18)
somit
ebenfalls
nicht um eine
klinische Studie von ausreichender Aussage- und Beweiskraft, mit welcher zumindest Zwischenergebnisse hinreichend diffe
renziert publiziert worden sind, so dass über die Wirksamkeit von
Spinraza®
bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II
wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen
möglich wären und
auf Grund derer in den einschlägigen Fachkreisen
ein
Kon
sens über einen voraussichtlich therapeutischen Nutzen
gebildet werden könnte respektive besteht
, der als gross zu beurteilen wäre
(vgl. BGE 142 V 325 E. 2.3.2.2)
.
5.2.3
Mit
der
von der
Beschwerdeführerin
eingereichten
St
udie C.
D.
Wurster et al.
,
Intrathecal ad
ministration of nusinersen in adol
escent and adult SMA type 2 and
3 patients, publiziert online im Journal of Neurology am 2
0.
November 2018
,
wurde
unstrittig
(Urk. 15 S. 10)
insbesondere
die Sicherheit und Durchführbarkeit
respektive Verträglichkeit
der
Behandlung
mit Nursinersen
mittels
CT-geführter
Lumbalpunktion
bei
jugendlichen und erwachsenen
SMA-Patienten mit kom
plexen
Anatomien
und
respiratorischer Insuffizienz untersucht und als
sicher sowie
gut verträglich eruiert
(Urk.
16/5 S. 1
und S.
10
).
Die therapeutische Wirk
samkeit wurde damit
nicht
in erster Linie untersucht.
Jedoch wurde angefügt, dass die HFMSE-Scores vor und nach vier Nusinersen-Dosen
bewertet
worden seien und dass dabei keine bedeutsamen Verbesserungen in den motorischen Funktionen festgestellt worden seien.
Des Weiteren wurde festgehalten, dass
-
in anderen Studien
-
bei Kindern eine bedeutsame Verbesserung in den motorischen Funktionen sogar bei der Later-Onset-SMA (mithin vom Typ II oder III) fest
gestellt worden sei,
dass es bisher jedoch keine Studie gebe, welche die Wirk
samkeit von Nusinersen bei Jugendlichen und Erwachsenen untersuche
(
«Despite focusing on drug administration, we assessed HFMSE scores before and after four doses of nusi
n
ersen [loading] and found no significant improvements in motor functions. [...] A significant improvement in motor functions was found in children even with later-onset SMA
[10], but, however, there is no study that
investigated the efficacy of nusinersen in adolescents or adults so
far
.»
;
Urk.
16/5
S.
10
).
Diese Feststellung
en fügen
sich ins Bild der bisherigen Erwägungen
. A
uch diese Studie vermag
sodann
den Nachweis für einen hohen
therapeutischen
Nutzen der
Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II nicht zu erbrin
gen
.
Eine ähnliche Bemerkung findet sich im Übrigen auch in der Hintergrund
information («Background») der Zusammenfassung («Abstract») zu einer neueren Single-Center-Studie von C. Jing Jing Yeo et. al. (Outcome measures for Nusinersen efficacy in Adults with Spinal Muscular Atrophy; Neurology April 09, 2019; 92 [15 Supplement], S5.008). Dort wurde ausgeführt,
Nusinersen verbessere
die motorische Funktion und das Überleben bei Säuglingen, Kindern und Jugend
lichen mit SMA signifikant, der Behandlungsnutzen bei Erwachsenen
sei jedoch ungewiss
(«Nusinersen significantly improves motor function and survival in infants, children and teenagers with SMA, but treatment benefits in adults are
uncertain.»
;
https://n.neurology.org/content/92/15_Supplement/S5.008
).
5.2.4
Keinen anderen Schluss lässt die
von
der
Beschwerdeführerin
nach
gereichte
Studie von
M.C. Walter et al.,
Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Long
standing Adult 5q-SMA Typ 3 - A Prospective Observational Study, publiziert im Journal of Neuromuscular Diseases 2019 (Urk. 49/3),
zum
hohen therapeutischen Nutzen der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ
II
zu.
In dieser Studie wurden
die Sicherheits- und Behandlungseffekte von Nusinersen bei Erwachsenen mit langjähriger Erkrankung an 5q-SMA vom Typ III unter
sucht. Es wurden 19 Patienten in die Studie eingeschlossen, wobei 17 von ihnen den Beobachtun
gszeitraum von 10
Monaten (300 Tage) abgeschlossen haben.
Die Patienten waren zwischen 18
und 59 Jahre alt und hatten eine Krankheit
sdauer
zwischen 6 und 53 Jahren (Urk.
49/3 S. 453 f.
).
Wie der Vertrauensarzt Dr.
C.___
in seiner Stellungnahme vom 29. Jan
uar 2020
(
Urk. 53 S. 4)
hierzu
zutreffend ausführte,
betrifft diese Studie die SMA-Erkran
kung vom Typ III, wogegen die Beschwerdeführerin am Typ II erkrankt ist. Da damit eine andere Ausgangslage gegeben
ist
, können die Ergebnisse der Studie M.C. Walter et al.
nicht auf die Situation der
Beschwerdeführerin
übertragen werden respektive wären bei SMA-Erkrankte
n
vom Typ II andere Ergebnisse zu erwarten
, wie Dr.
C.___
nachvollziehbar erklärte.
Er führte dazu
korrekt
aus
, dass der Erkrankungsbeginn beim SMA-Typ II
I
später als beim Typ II sei und es seien gegenüber den anderen Typen der SMA mehr Männer als Frauen betroffen
(vgl. auch Urk. 49/3 S. 456: «
Twelve [63%]
patients
were male, seven
[
3
7
%
]
female»)
. In der Studie sei der Erkrankungsbeginn bei vier Patient
e
n mit
drei
Kopien von SMN2 bei durchschnittlich
acht Jahren und beim Vorliegen von vier
SMN2 Kopien bei durchschnittlich 11.5 Jahren
(vgl. Tabele 1, Patient’s demographics; Urk. 49/3 S. 456)
. Zudem unterscheide sich der SMA-Typ III deutlich in der klinischen Auswirkung; so sei ein freier Gang und Stand möglich, die Krankheit habe einen milden Verlauf und die Lebenser
wartung sei nicht deutlich reduziert.
Schon deswegen könne aus den klinischen Behandlungsresultaten bei den vom Typ III Betroffenen nicht auf (theoretische) Resultate der Behandelten geschlossen werden, die einen Typ II aufweisen würden.
Dem ist zuzustimmen.
Zu den Resultaten der Studie führte Dr.
C.___
zudem schlüssig aus, wegen d
ieser milderen Verlaufsform hätten in der Studie unter anderem die Parameter 6-Minuten-Gehtest (6MWT), RULM (Revised
of
Upper Limp Model)
und Peak cough flow (PFC, maximale
r
Luftfluss beim Husten) überhaupt gemessen werden können, die alle bei der
Beschwerdeführerin
wegen ihrer Tetraparese und Dauerbeatmung
nicht (6MWT,
PFC
) respektive nur rudimentär (
RULM
) hätten erfasst werden können.
Genau diese drei Parameter aber seien die einzi
gen gewesen, für die in der 10-m
onatigen Beobachtungsdauer bei 17 Patienten
eine statistisch signifi
kante Verbesserung erfassbar gewesen sei. Die statistisch signifikanten Verbesse
rungen beim 6-Minuten-Gehtest und beim RULM-Test seien überdies klinisch unbedeutend ausgefallen, wie dass auch die Autoren bezüglich der Resultate dieser beiden Test
s
festgestellt hätten («with negligible effect size»
). Für die Verbesserung beim PCF hätten die
Autoren eine bescheidene oder mä
ssige klini
sche Verbesserung festgestellt («moderate effect size»; vgl. Urk. 49/3 S. 459 f.; vgl. zu den Resultaten auch:
Urk.
49/3 S. 454 und
S.
457
).
Dr.
C.___
schloss
sodann nachvollziehbar
darauf, damit
sei für die Behandlung mit Spinraz
a
® von erwachsenen Patienten mit SMA vom Typ III kein grosser therapeutischer Nutzen ausgewiesen worden (Urk. 53 S. 4 f.).
Auch dieser Feststellung kann
ohne Weiteres
gefolgt werden
.
Folglich sind auch d
ie
E
rgebnisse
der Studie von M.C. Walter et al., Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Longstanding Adult 5q-SMA Typ 3 - A Prospective Observational Study,
nicht
dazu
geeignet, um den Nachweis für einen hohen therapeutischen Nutzen der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II zu erbringen.
5.3
Nach dem Gesagten
lagen
im hier massgeblichen Überprüfungszeitraum bis zum Erlass des angefochtenen Einspracheentscheid
s
vom 2
8.
August 2018 (
Urk.
2
)
keine
Studien
oder anderweitig veröffentlichte und nachprüfbare
wissenschaft
liche Erkenntnisse
vor, welche den Schluss zulassen, dass von der Anwendung
von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer Nutzen zu erwarten ist.
5.4
5.4.1
Daran ändert nichts, dass
Prof.
Dr.
Y.___
darauf hinwies, dass weltweit an vielen Zentren auch Erwachsene mit SMA mit Spinraza® behandelt würden und auf
grund der Wirkungsweise dieses Arzneimittels
erwartet werden könne, dass sich unter
der
Voraussetzung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Gen
kopien eine Verbesserung der SMN1-Funktion erreicht werden könne
(
Urk.
12/22 S. 2).
Zwar steht fest, dass mit Spinraza® aufgrund seiner Funktionsweise die Menge an vollständigem und funktionsfähigem SMN-Protein bei SMA-Patienten - insbesondere auch bei solchen mit mehr als einer SMN2-Genkopie wie bei der
Beschwerdeführerin
mit drei SMN2-Genkopien - potenziell erhöht werden kann
(Urk. 12/1
6 S. 1; vgl.  Biogen Presseinfo
r
m
ation zu Spinraza®, S. 3 «Über Spinraza
® [Nusinersen]»,
https://www.initiative-sma.de/wp-content/
uplo
ads/
2017/
06/PM-Biogen-Zulassung-Spinraza.pdf
). Jedoch selbst wenn diese Fun
k
tions
weise des Arzneimittels eine positive Wirkung grundsätzlich auch bei Erwachsenen ermög
licht, ist damit nicht bereits erwiesen, dass sich dies in einem gleichgrossen oder grösseren therapeutischen Nutzen wie bei Kindern manifestiert.
Es ist
insbe
sondere
mangels hinreichender
(publizierter)
wissenschaftlicher Erkenntnis
grund
l
age nicht
bereits
mit dem hier entscheidenden Beweismass der überwiegenden Wahrscheinlichkeit darauf
zu
schliessen, dass von der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer
Nutzen
zu erwarten ist.
Prof.
Dr.
Y.___
kam denn auch lediglich zum Schluss, dass eine hinreichende wissenschaftliche Evidenz für einen möglichen grossen therapeutischen Nutzen durch die vorgesehene Behandlung gegeben sei
(Urk.
12/22 S. 3)
.
Die blosse Mög
lichkeit genügt indes nicht.
Mit einem hohen Nutzen muss aufgrund der kon
kre
ten Umstände ernsthaft gerechnet werden können
(vgl. Urteil des Bundesge
richts 8C_523/2016 vom 2
7.
Oktober 2016 E. 5.2.1; Eugster, a.a.O.,
Art.
25 Rz 44).
5.4.2
L
etztlich
trifft somit
auch
die
Aussage von Dr.
A.___
zu
, dass aktuell keine wissenschaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Be
hand
lung mit Spinraza® bei Erwachsenen mit
SMA vom Typ II existiere
(Urk.
12/19 S. 5, Urk. 21/30 S. 2)
.
Dem
Einwand der
Beschwerdeführerin
, dass
auf die vertraue
nsärztliche Beurtei
lung von Dr.
A.___
nicht abgestellt werden könne, da er als Allgemein
praktiker
nicht über die notwendige fachliche Qualifikation, namentlich eines Neurologen, für eine spezialärztliche Expertise verfüge (Urk. 1 S.
7, Urk. 15 S. 5
),
kann hier
nicht gefolgt werden. D
enn
der Umstand, dass keine ausreichend
e
wissen
schaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung mit Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II besteht, ergibt sich im Wesentlichen unmittelbar aus der wie hiervor ausgeführten Analyse der vorliegenden Studienlage
und des Be
richts von Prof.
Dr.
Y.___
(Urk.
12/22) im Sinne einer
Beweiswürdigung
.
Von einer
spezialärztliche
n
Expertise
(Urk. 1 S. 8, Urk. 15 S. 7) und auch von einer Auskunft über die Tätigkeit von
Dr.
A.___
beim SGV
sowie
beim
Bundesamt für Gesundheit (
BAG
;
Urk. 11 S. 7)
sind keine neuen entscheidwesentlichen Aufschlüsse zu erwarten
, weshalb davon abzusehen ist (antizipierte Beweiswürdigung; BGE
136 I 229 E.
5.3; Urteil des Bundesge
richts
9C_546/2017 vom 3
0.
April 2018 E. 3.2.2.2
).
5.4.3
Aus den aufgeführten Einzelfällen von mit Spinraza® behandelten erwachsenen SMA-Patienten im In- und Ausland
(Urk. 15 S. 3 ff., Urk.
24
S.
4 ff., Urk. 30 S. 3
)
sowie
den diesbezüglichen Berichten zu Kraftentwicklung, Mobilität, Lungen
funk
tion (Urk. 16/1-3
, Urk. 25/3
, Urk. 31/3
) sowie
zum Behandlungsverlauf (Urk.
25/1-3)
vermag die
Beschwerdeführerin
bei gegebener Ausgangslage eben
falls nichts zu ihren Gunsten abzuleiten. Denn diese vermögen nicht
den - wie hiervor ausgeführt - fehlenden
Nachweis
eines hohen therapeutischen Nutzens
von Spinraza® in der Anwendung bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II
mittels
veröffentlichter wissenschaftlicher Erkenntnisse
zu ersetzen.
Insbesondere lieg
t
auch von PD
Dr.
med. F.___
vom Universitätsklinikum
G.___
über
dessen
Behandlung von - gemäss den Ausführungen der
Beschwerdeführerin
(
Urk.
15 S. 4
f.
, Urk. 24 S. 4
) - zirka
20 an SMA vom Typ II und III erkrankten
Patienten kein wissens
chaftlicher Evidenzbericht vor.
Ferner sind
auch
die Vorbringen
(
Urk.
36)
und
der Bericht
der
Beschwerdeführerin
zu ihrer eigenen Behandlung
und
ihren
Erfahrungen mit
Spinraza®
ab Mai 2019 (Urk.
37)
nach dem Gesagten
nicht
zielführend. Da aufgrund des unzureichenden wissenschaftlichen Nachweises ein hoher therapeutischer Nutzen bereits in all
gemeiner Weise zu verneinen ist, kann
offen bleiben
und ist nicht relevant, ob im konkreten Einzelfall die Behandlung der SMA bei der
Beschwerdeführerin
von hohem therapeutischen Nutzen war respektive ist.
Eine Einzelfallbeurteilung mit dem Hinweis darauf, dass das fragliche Präparat Wirkung gezeigt habe,
genügt
nicht
.
Denn
auch hier gilt, dass
die Wirksamkeit im Einzelfall allein den allge
meinen Nachweis aufgrund wissen
schaftlicher Erkenntnisse recht
sprechungsge
mäss nicht zu ersetzen
vermag
(BGE 136 V 395 E.
6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2).
5.5
5.5.1
Auch sämtliche weiteren Vorbringen der
Beschwerdeführerin
führen zu keiner anderen Betrachtungsweise. Namentlich
ist aus dem Umstand, dass das BSV im
Rundschreiben Nr.
373
vom 11.
April 2018 erklärt hat, dass die Invalidenver
sicherung die Kosten für die Behandlung
von SMA-Patienten mit Typ I, II und III (zum Publikumspreis von Fr. 92'778.50 pro Flasche, 12mb/5ml), welche im ersten Jahr 6 Injektionen und ab dem folgenden Jahr 3 Injektionen umfasse, übernehme
(Urk. 12/16)
, entgegen der Ansicht der
Beschwerdeführerin
(
Urk.
1 S.
11
, Urk.
15 S. 8 f., Urk. 24 S. 9 f.
) nicht ein hoher therapeutischer Nutzen auch bei Erwachs
enen
mit SMA vom Typ II
nach
Art.
71a
Abs.
1 lit.
b KVV
abzuleiten.
Denn wie die
Beschwerdegegnerin
in der Beschwerdeantwort
zutreffend ausführte
(Urk. 11 S. 13)
,
betrifft die Kostenübernahme der Invalidenversicherung
entsprechend der dort massgeblichen gesetzlichen Grundlage (
Art.
13
Abs.
1 des Bundesgesetzes über die Invalidenversicherung, IVG
, und
Ziff.
383
des
Anhang
s
zur Verordnung über Geburtsgebrechen, GgV
)
lediglich die Vergütung bis zum
vollendeten
20. Lebensjahr
.
Auch wenn damit aus (anderen) invalidenversicherungs
recht
lichen Überlegungen des Gesetzgebers bei
Festsetzung
dieser Altersgrenze die gesetzliche Volljährigkeit
(seit 1996)
von 18 Jahren gemäss
Art.
20 des
Schwei
zerische
n
Zivilgesetzbuch (ZGB)
um zwei Jahre überschrit
ten wird, wird dadurch keine Grundlage für einen Leistungsanspruch in der obligatorischen Kranken
pflegeversicherung begründet. Mithin kann daraus nicht ein
Anspruch auf Kos
tenvergütung für die Behandlung Erwachsener mit SMA vom Typ II respektive der (zum Entscheidzeitpunkt) 3
0
-jährigen
Beschwerdeführerin
durch die obliga
torisch
e
Krankenpflegeversicherung nach KVG abgeleitet werden. Denn dies ändert nichts
an der hier massgeblichen Beweislage und mithin
daran, dass
die Wirksamkeit
fast
ausschliesslich bei Kindern und Jugendlichen systematisch untersucht und wissenschaftlich dokumentiert wurde
sowie dass
die wissen
schaft
liche Evidenzlage
sich hauptsächlich auf Kinder und Jugendliche b
is 15
Jahre
(bei Studienbeginn
; vgl. ENDEAR-/CHERISH-Studien, Studien von C. A.
Chiriboga et al., B. T.
Darras
et al.; E. 4 und
E.
5.1 hiervor)
bezieht. Hinzu kommt, dass sich aus dem IV-Rundschreiben Nr. 373 nicht ergibt, auf welche
Studien und Datenlage sich das BSV bei seinem Entscheid
stützte
.
Es liegt aber nahe, dass die wissenschaftliche Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von Nusi
nersen bei Erwachsenen nicht ausschlaggebend war und die Kostenübernahme gemäss
Art.
13 IVG
sich an der Datenlage bei Kinder
n und Jugendlichen orien
tierte.
Des Weiteren wurde das Arzneimittel Spinraza in die Geburtsgebrechen
medikamentenliste (GGML)
noch nicht
aufgenommen
(vgl.
http://www.speziali
tätenliste.ch/
); ferner
liegt kein Fall nach
Art.
52
Abs.
2 KVG und
Art.
35 KVV
vor
, wonach die obligatorische Krankenpflegeversicherung die bisher von der
Invalidenversicherung
bis
zum vollendeten
2
0.
Altersjahr
vergüteten
Kosten für ein Arzneimittel
übernimmt
,
welche
s
eine
versicherte Person
ab diese
m Zeitpunkt
weiterhin benötigt
.
Das Gericht ist
im Übrigen
an Verwaltungsweisung
en
des BSV
nicht
gebunden.
5.5.2
Des Weiteren
liegt entgegen dem Vorbringen der
Beschwerdeführerin
auch kei
ne Diskriminierung
(
Art.
8
Abs.
2 BV
[
Diskriminierungsverbot
];
BGE
1
38 I 265 E.
4.2
; sowie Art.
14 EMRK
)
oder eine Verletzung des allgemeinen Rechtsgleich
heitsgebotes, namentlich durch ungleiche Behandlung in der Rechtsanwendung (
Art.
8
Abs.
1 BV; BGE
125 I 166 E. 2a, 1
22 I 343
E. 4a
),
darin
begründet
, dass die Behandlung
en
von
(mindestens)
zehn Jahre jüngere
n
SMA-Patienten
mit Spinraza® über die Invalidenversicherung finanziert werden.
Zum einen ist klar
zustellen, dass eine solche Leistung der Invalidenversicherung mit vollendetem 20. Altersjahr eingestellt wird. Damit ist bereits hinsichtlich der Frage der Verteilungsgerechtigkeit staat
lich administrier
ter
Güter (vgl. dazu BGE 136 V 395 E. 7.7) in der Invalidenversicherung eine andere Ausgangslage gegeben als in der Krankenversicherung, wo
grundsätzlich
eine
Vergütung der Kosten für eine lebens
längliche Behandlung
in Betracht fällt.
Zum anderen
liegt eine rechts
ungleiche Behandlung rechtsprechungsgemäss grundsätzlich nur dann vor, wenn dieselbe Behörde gleichartige Fälle unterschiedlich beurteilt (BGE
115 Ia
81
E. 3c, 138 I 321 E. 5.3.6)
, und somit nicht auch dann, wenn - wie hier - unterschiedliche Behörden aufgrund unterschiedlicher gesetzlicher Grundlagen zu anderen Ent
scheidungen in (
nur
teilweise) ähnlich gelagerten Fällen gelangen.
Des W
ei
teren sind rechtsprechungsgemäss altersbe
zogene
Differenzierungen
eher zu recht
fertigen als die übrigen in
Art.
8
Abs.
2 BV genannten Kriterien, indem sich dieser atypische Diskriminierungstatbestand dem allgemeinen Gleichheitssat
z von
Art.
8
Abs.
1 BV nähert (BGE 138 I 265 E. 4.3).
Im vorliegenden Fall
unter
scheidet sich die wissenschaftliche Beweissituation zur Frage
des
therapeutisch hohen
Nutzens respektive der
Wirksamkeit von Spinraza® bei der Behandlung von SMA vom Typ II in Bezug auf
junge SMA-Erkrankte mit dem
Beginn der Behandlung in jungen Jahren einerseits und
in Bezug auf ältere SMA-Erkrankte
in späteren Jahren
andererseits, so dass
eine einheitliche Behandlung der
Frage derzeit
nicht geboten ist
. Eine altersbezogene Differenzierung ist daher auch
sachlich begründet.
Ob die
Differenzierung - in Bezug auf die Leistungspflicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung - ab dem
Alter von 15 Jahren oder
ab dem vollendeten 2
0.
Altersjahr sachlich gerechtfertigt ist, muss
hier nicht entschieden werde. Denn
die
Beschwerdeführerin
ist
bereits deutlich älter und für
ihr
Alter
fehlt es
jedenfalls - wie hiervor ausgeführt -
an
eine
r
genügende
n
wissenschaftliche
n
Evidenzgrundlage für die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Es liegt auch keine
Verletzung des Rechtsgleichheitsgebotes respektive des An
spruchs auf Gleichbehandlung nach
Art.
8
Abs.
1 BV durch eine ungleiche
Behand
lung durch die schweizerischen Behörden der obligatorischen Kranken
pflege
v
ersicherung von SMA-
und Krebspatienten
vor
.
Wie gesagt
ist
eine rechts
ungleiche Behandlung rechtsprechungsgemäss grundsätzlich nur dann
gegeben
, wenn
die nämliche
Behörde gleichartige Fälle
ohne sachlichen Grund
unterschiedlich beurteilt
hat
(BGE 115 Ia 81 E. 3c, 138 I 321 E. 5.3.6)
. Schon
deshalb
vermag
die Verallgemeinerung
der
Beschwerdeführerin
hierzu
keine Grundrechtsverletzung zu begründen. Ausserdem entbehrt auch die
Behauptung
, dass im onkologischen Bereich zugelassene, aber nicht auf der Spezialitätenliste
figurierende Medikamente
mit wesentlich geringerem klinischem Effekt weit mehr
über die obligatorische Krankenversicherung finanziert würden als da Arznei
mittel Spinraza®,
einer Grundlage, zumal ein klinisch bestimmter Effekt durch die Nusinersen-Behandlung von Erwachsenen mit SMA vom Typ II mangels ausrei
chender publizierter wissenschaftlicher Erkenntnisse nicht feststeht.
Schliesslich ist auch eine Verletzung von
Art.
3 und 8 EMRK
(Verbot der Folter; Recht auf Achtung des Privat- und Familienlebens)
wegen angeblicher unmensch
licher Behandlung durch die Verweigerung der Kostenübernahme nicht auszumachen
und nach dem Gesagten jedenfalls zu verneinen
.
5.6
5.6.1
Im Ergebnis bleibt es
dabei, dass im hier massgeblichen Überprüfungszeitraum bis zum Erlass des angefochtenen Einspracheentscheid
s
vom 2
8.
August 2018 (
Urk.
2) ein grosser therapeutischer Nutzen
im Sinne von
Art.
71a
Abs.
1 lit. b KVV
(in Verbindung mit
Art.
71b
Abs.
1 KVV)
durch den Einsatz von Spinraza® gegen die SMA der
Beschwerdeführerin
vom Typ II nicht zu erwarten ist.
An diesem Ergebnis vermögen sämtliche weiteren Vorbringen
der
Beschwerde
führer
in
nichts zu ändern.
Auch v
on
weiteren
Beweismassnahmen
, namentlich
von
den beantragten
Zeugeneinvernahmen und
Editionen (Urk. 15 S. 4 ff., Urk.
24 S. 5, Urk. 30 S. 3)
, ist nach dem Gesagten
abzusehen, weil davon
keine anderen entscheidrelevanten Erkenntnisse zu erwarten
sind
(antizipierte Beweiswürdi
gung;
BGE 136 I 229 E.
5.3; Urteil des Bundesgerichts
9C_546/2017 vom 30. April 2018 E. 3.2.2.2).
5.6.2
Die
Beschwerdegegnerin
verneinte mit Einspracheentscheid vom 2
8.
August 2018
(Urk. 2)
somit zu Recht
ihre
Leistungspflicht für die Behandlung der
Beschwerde
führerin
mit Spinraza® (Nusinersen). Die Beschwerde ist folglich abzuweisen.
Das Gericht erkennt:
1.
Die
Beschwerde
wird abgewiesen.
2.
Das Verfahren ist kostenlos.
3.
Zustellung gegen Empfangsschein an:
-
Rechtsanwalt Michael Grimmer
-
Visana AG
-
Bundesamt für Gesundheit
4.
Gegen diesen Entscheid kann innert
30 Tagen
seit der Zustellung beim Bundesgericht Beschwerde eingereicht werden (
Art.
82 ff. in Verbindung mit
Art.
90 ff. des Bundes
gesetzes über das Bundesgericht, BGG). Die Frist steht während folgender Zeiten still: vom siebten Tag vor Ostern bis und mit dem siebten Tag nach Ostern, vom 1
5.
Juli bis und mit 1
5.
August sowie vom 1
8.
Dezember bis und mit dem
2.
Januar (
Art.
46 BGG).
Die Beschwerdeschrift ist dem Bundesgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, zuzu
stellen.
Die Beschwerdeschrift hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweis
mittel und die Unterschrift des Beschwerdeführers oder seines Vertreters zu enthalten; der angefochtene Entscheid sowie die als Beweismittel angerufenen Urkunden sind beizulegen, soweit die Partei sie in Händen hat (
Art.
42 BGG).
Sozialversicherungsgericht des Kantons Zürich
Die VorsitzendeDie Gerichtsschreiberin
Fehr
Hartmann