# Swiss Caselaw Document

**Case Identifier:** c4e045aa-bc57-5b15-aa15-a3cc09110354
**Source:** Bundespatentgericht ()
**Court Level:** federal
**Decision Date:** 2019-10-15
**Language:** de
**Title:** Entscheid O2018_003
**Docket/Reference:** O2018_003
**URL:** https://www.bundespatentgericht.ch/rechtsprechung/entscheidanzeige/146/

## Full Text

B u n d e s p a t e n t g e r i c h t

T r i b u n a l   f é d é r a l   d e s   b r e v e t s

T r i b u n a l e   f e d e r a l e   d e i   b r e v e t t i

T r i b u n a l   f e d e r a l   d a   p a t e n t a s

F e d e r a l   P a t e n t   C o u r t

O2018_003

Besetzung

U r t e i l   v o m   1 5 .   O k t o b e r   2 0 1 9

Instruktionsrichter Dr. iur. Daniel M. Alder,
Richter Dr. rer. nat., Dipl. Chem. Roland Dux (Referent),
Richter Dipl. Chem.-Ing. ETH Marco Zardi,
Erste Gerichtsschreiberin lic. iur. Susanne Anderhalden

Verfahrensbeteiligte

Sandoz Pharmaceuticals AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, 

vertreten durch Rechtsanwalt Dr. iur. Markus Wang, 
Bär & Karrer AG, Brandschenkestrasse 90, 8027 Zürich,
patentanwaltlich beraten durch Christoph Fraefel, Schaad 
Balass Menzl & Partner AG, Dufourstrasse 101, 8034 Zürich,

Klägerin

gegen

Eli Lilly and Company,
Lilly Corporate Center, Indianapolis, US-46285 Indiana, 

vertreten durch die Rechtsanwälte Dr. iur. Christian Hilti und 
Dr. iur. Demian Stauber, Rentsch Partner AG, Bellerivestras-
se 203, Postfach, 8034 Zürich, patentanwaltlich beraten 
durch Andrea Carreira, Rentsch Partner AG, Bellerivestras-
se 203, Postfach, 8034 Zürich,

Beklagte

Gegenstand

Patentnichtigkeit; Pemetrexed

O2018_003

Das Bundespatentgericht zieht in Erwägung:

Prozessgeschichte

1.
Am  1.  Februar  2018  reichte  die  Klägerin  die  vorliegende  Patentnichtig-
keitsklage ein und stellte folgende Rechtsbegehren:

«1. Es sei die Nichtigkeit des schweizerischen Teils von EP 1 313 508 festzu-

stellen.

2.  Alles unter Kosten- und Entschädigungsfolgen zu Lasten der Beklagten, un-

ter Mitberücksichtigung des patentanwaltlichen Aufwands.»

2.
Am  3. Mai  2018  erfolgte  die  Klageantwort,  womit  die  Beklagte  Klageab-
weisung  unter  Kosten- und  Entschädigungsfolgen  zulasten  der  Klägerin 
beantragte.

3.
Anlässlich der Instruktionsverhandlung vom 9. Juli 2018 konnte keine Ei-
nigung erzielt werden.

4.
Die Replik erfolgte am 24. September 2018 mit unveränderten Rechtsbe-
gehren.

5.
Am 30. Oktober 2018 erfolgte eine Noveneingabe der Klägerin.

6.
Die Duplik erfolgte am 14. November 2018, womit die Beklagten folgende 
Eventualanträge stellte:

«1) Eventualantrag 1

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon und nach der Ver-

abreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon 

verabreicht  werden  soll,  wobei das  pharmazeutische  Derivat  von  Vitamin 

B12  Hydroxocobalamin,  Cyano-10-chlorcobalamin,  Aquocobalaminperchlo-

rat,  Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin,  Chlorcobalamin 

oder Cobalamin ist.

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2) Subeventualantrag 2

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern, worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach der Verabreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeuti-

schen Derivats hiervon verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische 

Derivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat,  Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocoba-

lamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobalamin ist,  und  wobei das  Folsäurebinde-

proteinbindemittel  ausgewählt 

ist  aus  Folsäure,  (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-

tetrahydrofolsäure  und  (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofol-säure oder  ei-

nem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.

3) Subeventualantrag 3

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach der Verabreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeuti-

schen  Derivats  hiervon  verabreicht werden  soll  und  das  Arzneimittel  nach 

dem  Folsäurebindeproteinbindemittel  verabreicht werden  soll,  wobei  das 

pharmazeutische  Derivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin, Cyano-10-

chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat, 

Aquo-10-chlorcobalamin-

perchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei 

das  Folsäurebindeproteinbindemittel  ausgewählt  ist  aus  Folsäure, (6R)-5-

Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 

und 

(6R)-5-Formyl-5,6,7,8-

tetrahydrofolsäure oder  einem physiologisch annehmbaren Salz oder  Ester 

hiervon.

4) Subeventualantrag 4

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel  nach  einer  Vorbehandlung mit  Vitamin  B12  oder  einem  pharma-

zeutischen Derivat hiervon gefolgt von dem Folsäurebindeproteinbindemittel 

verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäurebin-

deproteinbindemittel  verabreicht  werden  soll, wobei  das  pharmazeutische 

Derivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,  Cyano-10-chlorcobalamin, 

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Aquocobalaminperchlorat,  Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocoba-

lamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobalamin  ist,  und  wobei  das Folsäurebinde-

proteinbindemittel  ausgewählt 

ist  aus  Folsäure,  (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-

tetrahydrofolsäure  und  (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofol-säure  oder  ei-

nem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.

5) Subeventualantrag 5

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-

mazeutischen  Derivat  hiervon  gefolgt von  dem  Folsäurebindeproteinbinde-

mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-

rebindeproteinbindemittel  verabreicht  werden soll,  wobei  das  pharmazeuti-

sche  Derivat 

von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,

Cyano-10-

chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat, 

Aquo-10-

chlorcobalaminperchlorat, Azido-cobalamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobala-

min  ist,  und  wobei das  Folsäurebindeproteinbindemittel  ausgewählt  ist  aus 

Folsäure, 

(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure  und 

(6R)-5-Formyl-

5,6,7,8-tetra-hydrofolsäure  oder einem  physiologisch  annehmbaren  Salz 

oder  Ester hiervon,  und  wobei das  Vitamin B12 oder das pharmazeutische 

Derivat hiervon in einer Menge von 500 μg bis 1500 μg verabreicht werden 

soll.

6) Subeventualantrag 6

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-

mazeutischen  Derivat  hiervon  gefolgt von  dem  Folsäurebindeproteinbinde-

mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-

rebindeproteinbindemittel  verabreicht  werden soll,  wobei  das  pharmazeuti-

sche  Derivat 

von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,

Cyano-10-

chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat, 

Aquo-10-

chlorcobalaminperchlorat, Azido-cobalamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobala-

min  ist,  und  wobei das  Folsäurebindeproteinbindemittel  ausgewählt  ist  aus 

Folsäure, 

(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure  und 

(6R)-5-Formyl-

5,6,7,8-tetra-hydrofolsäure  oder einem  physiologisch  annehmbaren  Salz 

oder  Ester hiervon,  und  wobei das  Vitamin B12 oder das pharmazeutische 

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Derivat  hiervon  als  eine  intramuskuläre  Injektion  mit  500  μg  bis  1  500  μg 

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verabreicht werden soll.

7) Subeventualantrag 7

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-

mazeutischen  Derivat  hiervon  gefolgt von  dem  Folsäurebindeproteinbinde-

mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-

rebindeproteinbindemittel  verabreicht  werden soll,  und  wobei  die  Verabrei-

chung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon alle 6 

bis 12 Wochen wiederholt werden soll, und wobei das pharmazeutische De-

rivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,  Cyano-10-chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat,  Aquo-10-chlorcobalamin-perchlorat, Azidocoba-

lamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobalamin  ist,  und  das  Folsäurebindeprotein-

bindemittel

ausgewählt 

ist 

aus  Folsäure, 

(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-

tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem 

physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin 

B12  oder  das pharmazeutische  Derivat  hiervon  als  eine  intramuskuläre  In-

jektion mit 500 μg bis 1500 μg verabreicht werden soll.

8) Subeventualantrag 8

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-

mazeutischen  Derivat  hiervon  gefolgt von  dem  Folsäurebindeproteinbinde-

mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-

rebindeproteinbindemittel  verabreicht  werden soll,  wobei  das  pharmazeuti-

sche  Derivat 

von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,

Cyano-10-

chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat, 

Aquo-10-chlorcobalamin-

perchlorat, Azido-cobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und wobei

das  Folsäurebindeproteinbindemittel  ausgewählt  ist  aus  Folsäure,  (6R)-5-

Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure 

und 

(6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetra-

hydrofolsäure  oder

einem  physiologisch  annehmbaren  Salz  oder 

Ester hiervon, und wobei das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Deri-

vat  hiervon  als  eine  intramuskuläre  Injektion  mit  etwa  1000  μg  verabreicht 

werden soll.

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9) Subeventualantrag 9

1.  Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung  in  einer  Kombinationstherapie  zur  Hemmung  eines  Tu-

morwachstums bei  Säugern,  worin  das  Arzneimittel  in  Kombination  mit  Vi-

tamin  B12  oder einem  pharmazeutischen  Derivat  hiervon  verabreicht  wer-

den soll und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, und worin das Arz-

neimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem phar-

mazeutischen  Derivat  hiervon  gefolgt von  dem  Folsäurebindeproteinbinde-

mittel verabreicht werden soll, und worin das Arzneimittel nach dem Folsäu-

rebindeproteinbindemittel  verabreicht  werden soll,  und wobei  die  Verabrei-

chung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon alle 6 

bis 12 Wochen wiederholt werden soll, und wobei das pharmazeutische De-

rivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin,  Cyano-10-chlorcobalamin, 

Aquocobalaminperchlorat,  Aquo-10-chlorcobalamin-perchlorat, Azidocoba-

lamin,  Chlorcobalamin  oder  Cobalamin  ist,  und  das  Folsäurebindeprotein-

bindemittel

ausgewählt 

ist 

aus  Folsäure, 

(6R)-5-Methyl-5,6,7,8-

tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem 

physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon, und wobei das Vitamin 

B12  oder  das pharmazeutische  Derivat  hiervon  als  eine  intramuskuläre  In-

jektion mit etwa 1000μg verabreicht werden soll.»

7.
Am  12.  Dezember  2018  erfolgte  eine  Stellungnahme  der  Beklagten  zur 
Noveneingabe der Klägerin.

8.
Am 14. Dezember 2018 erfolgte die Stellungnahme der Klägerin zur Dup-
lik mit dem ergänzten Rechtsbegehren, es seien auch die Eventualanträ-
ge der Beklagten abzuweisen.

9.
Am 24. Januar 2019 erfolgte eine Noveneingabe der Beklagten. Die Stel-
lungnahme der Klägerin dazu erfolgte am 8. Februar 2019.

10.
Am 12. März 2019 erstattete Richter Roland Dux ein Fachrichtervotum.

11.
In  der  Folge  wurden  die  Parteien  auf  den  17.  Juni  2019  zur  Hauptver-
handlung vorgeladen.

Seite 6

12.
Die  Stellungnahmen  der  Parteien  zum  Fachrichtervotum  erfolgten  mit 
Eingaben vom 12. April 2019 (Klägerin) bzw. vom 7. Mai 2019 (Beklagte).

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13.
Die Hauptverhandlung fand am 17. Juni 2019 statt.

Prozessuales

14.
Bei  der  Klägerin  handelt  es  sich  um  eine  schweizerische  Aktiengesell-
schaft mit Sitz in der Schweiz. Die Beklagte ist ein amerikanisches Unter-
nehmen  mit  Sitz  in  den  USA.  Es  liegt  somit  ein  internationaler  Sachver-
halt vor. Gestützt auf Art. 1 Abs. 2 IPRG i.V.m. Art. 22 Abs. 4 LugÜ sowie 
Art. 26 Abs. 1 lit. a PatGG ist die Zuständigkeit des Bundespatengerichts 
gegeben.

Gemäss Art. 110 Abs. 1 IPRG ist schweizerisches Recht anwendbar.

Materielles

15. Streitpatent

Zur  Diskussion  steht  der  Schweizer  Teil  des  europäischen  Patents 
EP 1 313  508  B1,  dessen  Inhaberin  die  Beklagte  ist.  Das  Streitpatent 
wurde  am  15. Juni  2001  angemeldet  unter  Beanspruchung  dreier  US-
Prioritäten vom 30. Juni 2000, vom 27. September 2000 und vom 18. Ap-
ril 2001. Die Patenterteilung erfolgte am 18. April 2007. 

Das Streitpatent hat eine Zusammensetzung, die ein Antifolat und ein Me-
thylmalonsäure senkendes Mittel enthält, zum Gegenstand.

16.
Das erteilte Streitpatent weist die unabhängigen Ansprüche 1 und 12 so-
wie  die  von  Anspruch  1  abhängigen  Ansprüche  2-11  und  die  von  An-
spruch 12 abhängigen Ansprüche 13 und 14 auf.

1. Verwendung  von  Pemetrexeddinatrium  zur  Herstellung  eines  Arzneimittels 

zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumor-

wachstums  bei Säugern, worin  das  Arzneimittel  in  Kombination mit  Vitamin 

B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll, 

wobei  das  pharmazeutische  Derivat  von  Vitamin  B12  Hydroxocobalamin, 

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Cyano-10-chlorcobalamin,  Aquocobalaminperchlorat,  Aquo-10-chlorcobal-

aminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist.

12. Produkt, das Pemetrexeddinatrium, Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches 

Derivat hiervon enthält, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 

Hydroxocobalamin,  Cyano-10-chlorcobalamin,  Aquocobalaminperchlorat, 

Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat,  Azidocobalamin,  Chlorcobalamin  oder 

Cobalamin ist, und das optional ein Folsäurebindeproteinbindemittel enthält, 

das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-

5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder 

einem physiologisch verfügbaren Salz oder Ester hiervon, als ein Kombinati-

onspräparat  zur  simultanen,  separaten  oder  sequenziellen  Verwendung  bei 

der Hemmung eines Tumorwachstums.

17. Ausländische Verfahren

Deutschland:

Das  Bundespatentgericht  hat  in  seinem  Urteil  vom  17.  Juli  2018  in  der 
Nichtigkeitsklage  von  Hexal  AG,  Strada  AG  und  ratiopharm  den  deut-
schen Teil  des  europäischen  Patentes  EP  1  313  508  B1  aufgrund  man-
gelnder erfinderischer Tätigkeit des Anspruchs 1 als auch der Hilfsanträge 
1 bis 9 widerrufen. Das Gericht liess offen, ob Neuheit gegeben sei. 

Niederlande:

Der  Den  Haager  Gerichtshof  hat  in  seinem  Urteil  vom  16.  Januar  2019 
die Nichtigkeitsklage von Sandoz abgewiesen und die Ansprüche des eu-
ropäischen Patentes EP 1 313 508 B1 als neu und erfinderisch beurteilt.

USA:

Der US Court of Appeals for the Federal Circuit hat in seinem Urteil vom 
12.  Januar  2017  das  entsprechende  US 7,772,209  als  neu  und  erfinde-
risch erachtet und hat die Nichtigkeitsklage von Teva abgewiesen.

Ebenso wurde im Inter Partes Review Verfahren vor dem Patent Trial and 
Appeal  Board  (PTAB)  des  USPTO  das  entsprechende  US 7,772,209  als 
patentfähig erachtet.

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Japan:

Sawai  Pharmaceutical  Co.  leitete  2015  ein  Nichtigkeitsverfahren  gegen 
das  Japanische  Äquivalent  des  Streitpatentes  ein,  dem  drei  weitere  Un-
ternehmen  beigetreten  sind.  Das  JPO  hielt  das  Patent  aufrecht.  Dieser 
Entscheid  wurde  vom  Japan  Intellectual  Property  High  Court  aufrecht-
erhalten. Die Klägerin war nicht Verfahrensbeteiligte. 

Einspruchsverfahren vor dem Europäischen Patentamt:

Das  Streitpatent  war  Gegenstand  eines  Einspruchsverfahrens  vor  dem 
Europäischen Patentamt. In seiner Entscheidung am 18. November 2010 
kam  die  Einspruchsabteilung  zum  Schluss,  dass  die  erteilten Ansprüche 
neu und erfinderisch sind.

18. Technisches Gebiet

Das Streitpatent betrifft das Gebiet der Behandlung von Krebs. Antifolate 
wurden  bereits  früher  zur  Krebstherapie  eingesetzt. Antifolate  sind Ana-
loga  der  Folsäure,  welche  über  die  Hemmung  der  entsprechenden  En-
zyme  in  die  DNA-Synthese  eingreifen,  und  dadurch  die  Zellteilung  und 
somit  das  Zellwachstum  der  Krebszellen  verhindern.  Allerdings  weisen 
Antifolate  durch  diese  cytotoxischen  Effekte  bedingt  schwerwiegende 
Nachtteile auf.

Gemäss  Streitpatent  wurde  "überraschenderweise  gefunden,  dass  be-
stimmte  toxische  Effekte,  wie  Mortalität  und  nicht-hämatologische  Ereig-
nisse, wie Hautausschläge und Müdigkeit, die durch Antifolate als Klasse 
verursacht werden, signifikant in Gegenwart eines Methylmalonsäure ver-
ringernden  Mittels  reduziert  werden  können,  wie  Vitamin  B12,  ohne  die 
therapeutische Wirksamkeit nachteilig zu beeinflussen" [0005].

Die biochemischen Prozesse (siehe auch E. 21), in welche Folsäure be-
ziehungsweise  Vitamin  B12  involviert  sind,  wurden  von  beiden  Parteien 
breit  diskutiert.  Es  ist  unbestritten,  dass  diese  verschiedenen  Prozesse 
ineinander eingreifen und sich demzufolge gegenseitig beeinflussen.

Durch  ihre  Beteiligungen  an  diesen  biochemischen  Prozessen  sind  des-
halb  neben  den  reduzierten  Folaten  insbesondere  die  Substanzen  Ho-
mocystein  und  Methylmalonsäure  (MMA),  welche  als  Marker  fungieren, 
von Relevanz.

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19. Fachmann

Die Klägerin betrachtet den Fachmann als Team aus Fachleuten, beinhal-
tend insbesondere einen medizinischen Chemiker oder einen Pharmako-
logen mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Anti-
folaten  mit  langjähriger  Berufserfahrung  in  der  Erforschung  von Antifola-
ten in der Behandlung von Krebs, sowie gegebenenfalls einen Mediziner 
mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie mit langjähriger Erfah-
rung  in  der  chemotherapeutischen  Behandlung  von  Krebspatienten  mit 
Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten. 

Die  Beklagte  argumentiert,  dass  der  Fachmann  nur  ein  medizinischer 
Onkologe sein könne, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatien-
ten  mit  chemotherapeutischen  Mitteln,  einschliesslich Antifolaten,  und  im 
Umgang  mit  den Toxizitäten  habe,  die mit  einer  solchen  Chemotherapie 
verbunden sind, und der über pharmakologische Kenntnisse verfüge. Al-
ternativ  dazu  könne  der  Fachmann  ein  Forscher  mit  Erfahrung  in  der 
Verwendung  von Antifolaten  zur  Behandlung  von  Krebs  und  einem  Ver-
ständnis für die klinische Verwendung von Antifolaten bei Krebs sein. 

Allein  schon  aus  dem  Umstand,  dass  es  sich  beim  Streitpatent  um  eine 
spezifische  chemische  Verbindung  handelt,  welche  zur  Behandlung  von 
Krebs eingesetzt wird, und dass die Behandlung von Toxizitäten ein rele-
vanter Aspekt der Erfindung darstellt, muss der Fachmann ein Team sein, 
und  zwar  ein Team  bestehend  aus  einem  Chemiker,  einem  Pharmazeu-
ten  und  einem  Onkologen,  welche  Erfahrungen  auf  dem  Gebiet  der  Be-
handlung  von  Krebs  und  mit  den Wirkmechanismen  von Antifolaten  auf-
weisen.

20. Neuheit gegenüber dem Dokument «Worzalla»

Die  Klägerin  argumentiert,  dass  die  Ansprüche  1-8  sowie  12-14  des 
Streitpatentes  in  Hinblick  auf  Worzalla nicht  neu  seien.  In  diesem  Doku-
ment sei der Einfluss von Folsäure auf die Toxizität und die Wirksamkeit 
(als  Dinatriumsalz  verabreichten) 
(auf  die  Antitumoraktivität)  des 
Pemetrexed  untersucht  worden.  Hierfür  seien  die  Labormäuse  mit  einer 
Standardnahrung  bzw.  mit  einer  Folat-defizitären  Nahrung  gefüttert  wor-
den. Mit dieser Standardnahrung «Purina Chow #5001» sei nicht nur Fol-
säure, sondern auch Vitamin B12 verabreicht worden. 

Die  Beklagte  sieht  in  Worzalla insbesondere  keine  Offenbarung  von  Vi-
tamin B12. Zudem könne keines der Dokumente act. 1_13 oder act. 1_14 

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oder  act.  1_15  die Argumente  bezüglich  der  Verabreichung  von  Vitamin 
B12  stützen.  Selbst  wenn  Worzalla Vitamin  B12  offenbare,  wäre  zudem 
eine  Verfütterung  ohne  Mengenkontrolle  nicht  eine  «Verabreichung» im 
Sinne einer Kombinationstherapie.

Beurteilung der Neuheit gegenüber dem Dokument «Worzalla»:

Für die Beurteilung der Neuheit gegenüber Worzalla ist in erster Linie der 
Offenbarungsgehalt  dieses  Dokuments  wesentlich.  Es  ist  unbestritten, 
dass  Worzalla keine  direkte  Offenbarung  von  Vitamin  B12  oder  einem 
pharmazeutischen Derivat davon zeigt. Somit ist zu prüfen, ob in Worzal-
la eine implizite Offenbarung von Vitamin B12 vorliegt. Die Anforderungen 
für das Vorhandensein einer impliziten Offenbarung sind gemäss gelten-
der  Rechtsprechung  des  Europäischen  Patentamtes  hoch  anzusetzen. 
Insbesondere muss der Fachmann den Gegenstand unmittelbar und ein-
deutig aus dem entsprechenden Dokument entnehmen können.1

Worzalla offenbart  «Purina  Chow  #5001».  Die  Produktinformationen mit 
dem Titel «Laboratory Rodent Diet 5001» erwähnen neben Folsäure auch 
Vitamin  B12.  Es  kann  der  Klägerin  jedoch  auch  unter  Berücksichtigung 
der  Information  des  Dokuments «LabDiet-Advanced  Protocol» nicht  ge-
folgt  werden,  dass  in Worzalla das genannte  «Purina  Chow  #5001» ein-
deutig Vitamin B12 (und Folsäure) enthält. Neben der Tatsache, dass we-
der die Bezeichnung «Purina Chow» und «Laboratory Rodent Diet» noch 
die  Bezeichnungen  der  Nummern  «#5001»  und  «5001» identisch  sind, 
konnte auch nicht unmittelbar und schlüssig belegt werden, dass «Purina 
Chow  #5001»  und  «Laboratory  Rodent  Diet  5001» (PMI  oder  LabDiet) 
dieselben Produkte darstellen, beziehungsweise dieselbe Zusammenset-
zung aufweisen.

Ebenso  wenig  sind  die Verweise  auf  act.  1_16  und  act. 1_17  überzeu-
gend,  dass  jegliche  Standard-Diätnahrung  für  Nager  zum  Anmeldezeit-
punkt unmittelbar und eindeutig Vitamin B12 enthalten hat.

Somit ist durch «Purina Chow #5001» in Worzalla keine implizite Offenba-
rung von Vitamin B12 oder Folsäure vorhanden. 

Damit  ist  zumindest  das  Merkmal  «in  Kombination  mit  Vitamin  B12  oder 
ein  pharmazeutisches  Derivat  hiervon verabreicht» des Anspruchs  1  be-
ziehungsweise  «Vitamin  B12  oder  ein  pharmazeutisches  Derivat  hiervon 

1 Vgl. T 95/97, T 51/10.

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enthält» des  Anspruchs  12  nicht  in  Worzalla offenbart,  so  dass  die  An-
sprüche 1-8 und 12-14 neu gegenüber Worzalla sind. 

Aus  diesem  Grund  kann  auch  die  Frage,  inwiefern  Worzalla eine  thera-
peutische Verwendung gegen Tumorwachstum offenbart, offenbleiben.

21. Erfinderische Tätigkeit

Die Klägerin argumentiert, dass sämtliche Ansprüche mangelnde erfinde-
rische  Tätigkeit  gegenüber  Niyikiza et  al.,  gegenüber  «IBIS  Guide  to 
Drug-Herb  and  Drug-Nutrient  Interactions»  (im  Weiteren  als  «IBIS» be-
zeichnet) und gegenüber «Antifolate Drugs in Cancer Therapy» (im Wei-
teren als «Jackman» bezeichnet) aufweisen würden. Zudem argumentiert 
die  Klägerin  in  der  Diskussion  der  Entscheidung  des  Europäischen  Pa-
tentamtes,  dass  sämtliche  Ansprüche  nicht  erfinderisch  gegenüber  «An 
Overview  of  Folate  Metabolism»  (im  Weiteren  als  «Calvert» bezeichnet) 
seien.

Die  Beklagte  weist  die  Argumente  der  Klägerin  zurück  und  bejaht  das 
Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit für alle Ansprüche.

Für  das  Beurteilen  der  erfinderischen  Tätigkeit  sind  die  biochemischen 
Prozesse wesentlich, in die Folsäure und Vitamin B12 involviert sind. So-
wohl die Klägerin als auch die Beklagte nehmen Bezug auf folgende Dar-
stellung:

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Es  ist  unbestritten,  dass  Pemetrexed  ein  Multi-Target-Antifolat  (MTA)  ist, 
welches gemäss Streitpatent [0002-0004] die Thymidylate Synthase (TS), 
Dihydrofolate  Reductase 
(DHFR)  und  Glycinamide  Ribonucleotide 
Formyltransferase  (GARFT)  inhibiert.  TS  und  DHFR  sind  in  der  obigen 
Darstellung  durch  Rechtecke  ganz  unten  in  der  Mitte  bzw.  am  untern 
rechten Rand dargestellt. GARFT ist Teil des Purin Zyklus (oben nicht ex-
plizit dargestellt). Alle diese Enzyme sind für die Zellvermehrung wesent-
lich  und Teil  des  «DNA  Zyklus».  Früher  entwickelte Antifolate  blockieren 
im Gegensatz zu Pemetrexed nicht alle, sondern nur vereinzelte Enzyme: 
Methotrexat  ist  ein  DHFR-Inhibitor,  während  Lometrexol  und  LY309887 
GARFT-Inhibitoren sind.

Unbestritten ist auch, dass Vitamin B12 notwendig ist, um die Aktivität des 
Vitamin B12-abhängigen Enzyms Methionin-Synthase aufrechtzuerhalten. 
Die Methionin-Synthase ist in der obigen Darstellung durch ein Rechteck 
in der Mitte dargestellt. Im «Methylierungszyklus» wird Homocystein und 
5-Methyl-Tetrahdrofolat (5-MTHF) zu Methionin und Tetrahydrofolat (THF) 
umgesetzt. Es ist ebenso unbestritten, dass Vitamin B12 lediglich im Me-
thylierungszyklus eine Rolle spielt. Vitamin B12 ist hierbei ein Co-Faktor, 
d.h. es wird bei der Reaktion nicht verbraucht. 

Die Darstellung der Beklagten ist eine Darstellung basierend auf der act. 
1_10, welche schematisch den Methylierungszyklus und den DNA-Zyklus 
farblich hervorhebt:

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Es  ist  in  beiden  Darstellungen  auch  ersichtlich,  dass  diese  zwei  Zyklen 
nicht isoliert voneinander existieren, sondern über THF bzw. 5-MTHF mit-
einander  verbunden  sind.  THF  ist  über  den  Methylierungszyklus  aus 
5-MTHF,  über  DHFR  aus  Dihydrofolat,  welches  seinerseits  aus  5,10-
MTHF  über  TS  oder  alternativ  dazu  aus  Folsäure  (aus  der  Zelle  oder 
Plasma stammend) sowie aus 10-Formyl-THF gebildet werden kann, zu-
gänglich.  Weiterhin 
ist  5-MTHF  aus  5,10-MTHF  und  aus  5-
MTHF(Monoglutamat) erhältlich. Andererseits ist Vitamin B12 nicht direkt 
involviert  im  DNA-Zyklus,  welchen  Pemetrexed  als  Antifolat  hemmt,  mit 
dem Ziel, das Zellwachstum der Krebszellen zu verhindern.

Falls  der  Methylierungszyklus  zum  Erliegen  kommen  sollte,  wird  hierbei 
5-MTHF  nicht  zu  THF  umgesetzt.  Diese  Situation  wird  als  «Methylfalle»
bezeichnet.  In  diesem  Fall  wird  zudem  Homocystein  nicht  zu  Methionin 
umgesetzt, so dass der Homocystein-Spiegel erhöht wird.

Homocystein  wird  hierbei  jedoch  als  unspezifischer  Marker  betrachtet, 
während Methylmalonsäure als spezifischer Marker für Vitamin B12 gilt.

Weil Antifolate  nicht  nur  die  Vermehrung  von  Krebszellen  sondern  auch 
der gesunden Zellen behindern, führen sie zu toxischen Nebeneffekten.

22. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument Niyikiza et al. 
(«Niyikiza»)

Gemäss  Klägerin  beschreibe  Niyikiza eine  Studie,  in  der  die  durch 
Pemetrexed  hervorgerufenen  Nebenwirkungen  in  Phase-II-Patienten  mit 
Tumoren  des  Dickdarms,  der  Brust  und  der  Bauchspeicheldrüse  unter-
sucht  würden.  Durch  die  Untersuchung  der  Homocystein-Werte  sei  in 
Niyikiza ein  Zusammenhang  zwischen  schwerer  Pemetrexed-Toxizität 
und erhöhten Homocystein-Werten vor dem Beginn der Behandlung fest-
gestellt  worden.  Niyikiza betreffe  dasselbe  technische  Gebiet  wie  das 
Streitpatent.

Niyikiza unterscheide  sich  vom  Streitpatent  dadurch,  dass  eine  zusätzli-
che Zugabe von Vitamin B12 nicht offenbart werde.

Die Klägerin macht geltend, es entspreche dem Fachwissen, dass ein er-
höhter  Homocystein-Wert  durch  einen  Mangel  an  Folsäure  und  einen 
Mangel  an  Vitamin  B12  hervorgerufen  werde  und  führt  als  Beleg  hierfür 
die Dokumente act. 1_20, act. 1_21 und act. 1_22 an.

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Es  entspreche  zudem  dem  Fachwissen,  dass  Patienten,  welche  einen 
erhöhten  Homocystein-Wert  aufwiesen,  eine  Kombination  von  Folsäure 
und Vitamin B12 zur Senkung des Homocysteins verabreicht würde. Die 
Klägerin führt hierfür als Beweismittel act. 1_22, act. 1_23 und act. 1_24 
an. Insbesondere sieht sie dies durch eine Empfehlung auf Seite 1278 in 
act. 1_20 als gegeben an. 

Gemäss  Klägerin  würde  ein  Fachmann  davon  ausgehen,  dass  die  in 
Niyikiza untersuchten  Patienten  mit  erhöhten  Homocystein-Werten  ent-
weder  an einem  Folsäuremangel  oder  an  einem  Mangel  an  B12  leiden 
würden. Demzufolge wäre der Fachmann ohne Notwendigkeit einer erfin-
derischen  Tätigkeit  immer  veranlasst,  Folsäure  zusammen  mit  Vitamin 
B12 zu verabreichen. Es sei somit naheliegend, dass der Fachmann bei 
einem erhöhten Homocystein-Wert einem Patienten Folsäure zusammen 
mit Vitamin B12 verabreiche. 

Die  Beklagte  widerspricht  der  Klägerin  und  führt  an,  dass  Niyikiza zwar 
die Metaboliten Homocystein, Cystathionin und Methylmalonsäure in Be-
zug  auf  die  Häufigkeit  der  resultierenden  Toxizität  statisch  ausgewertet 
habe,  jedoch  über  eine  Korrelation  des  Vitamin  B12  Markers  Methylma-
lonsäure  nicht  berichte. Zudem  würden  die  herangezogenen  Dokumente 
act.  1_20,  act.  1_21  und  act. 1_22  Herzkreislauf und  das  Dokument  act. 
1_24  fetale  Fehlbildungen  und  somit  andere  medizinische  Bereiche  (als 
dasjenige der Krebsbekämpfung) betreffen. Sie betont, dass die Klägerin 
ignoriere,  dass  bei  kardiovaskulären  Erkrankungen  Homocystein  als  Ur-
sache  des  Problems  angesehen  würden,  während  in  der  der  Erfindung 
zugrundeliegenden  Anwendung  Homocystein  als  Marker  ohne  kausalen 
Zusammenhang  betrachtet  werde.  Zudem  ignoriere  die  Klägerin  die Tat-
sache, dass Homocystein ein unspezifischer Marker für den Folsäuresta-
tus und den Vitamin B12 und B6 Status sei, während Malonsäure der ein-
zige  spezifische  Marker  für  Vitamin  B12  sei.  Zur  von  der  Klägerin  als 
Stütze angeführten Stelle in act. 1_20 führt sie aus, dass diese Empfeh-
lung  lediglich  eine  vage  Zusammenfassung  der  Vitaminkombination  sei, 
deren Zugabe sinnvoll erscheine, weil sie wahrscheinlich die volle Reak-
tionsfähigkeit auf Folsäure sichere.

Weiter  bringt  die  Beklagte  vor,  dass  Niyikiza nicht  mehr  offenbare,  als 
dass  der  Homocysteinspiegel  als  Marker  für  Pemetrexed-Toxizität  ange-
sehen werden könne. Zudem sei der Homocysteinspiegel keine Ursache 
für  die  Toxizität  (im  Gegensatz  zu  kardiovaskulären  Erkrankungen.  Sie 
führt  zudem  an,  dass  Niyikiza das  in  act.  7_10  von  derselben  Forscher-
gruppe  veröffentlichte  Ergebnis  bestätige,  nämlich  dass  eine  Korrelation 

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zwischen  dem  Homocysteinspiegel  vor  Beginn  der  Behandlung  und  den 
unter der Pemetrexed-Behandlung auftretenden Toxizitäten bestehe, und 
dass  in  act.  7_10  offenbart  werde,  dass  keine  Korrelation  zwischen  Me-
thylmalonsäure- oder Cystathionin-Spiegel und nachfolgend auftretenden 
Toxizitäten  gefunden  worden  seien.  Der  Fachmann  hätte  gar  von  der 
Verabreichung von Vitamin B12 abgesehen, weil er besorgt gewesen wä-
re, dass sich dies negativ auf die Behandlung mit Pemetrexed auswirken 
würde.

Beurteilung  der erfinderischen  Tätigkeit  gegenüber  Niyikiza  et  al. 
(«Niyikiza»):

Die dem Streitpatent zugrunde liegende Aufgabe ist es, die toxischen Ef-
fekte von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die 
therapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent 
löst diese Aufgabe durch den Einsatz von Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure. 

Niyikiza ist ein sehr kurzer Abstract:

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Niyikiza offenbart,  dass  ein  Zusammenhang  zwischen  Pemetrexed-
Toxizität und erhöhten Homocystein-Werten vor dem Beginn der Behand-
lung besteht. Unter dem Punkt «Methods» wird offenbart, dass Homocys-
tein (Hcys), Cystathionin und Methylmalonsäure gemessen wurden. Es ist 
jedoch in der Tat so, dass sich Niyikiza über die Resultate bezüglich Me-
thylmalonsäure  ausschweigt.  Es  ist  zudem  unbestritten,  dass  Niyikiza 
kein Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat davon offenbart.

Das  Dokument  act.  7_10,  welches  in  der  Diskussion  der  Resultate  von 
Niyikiza breit  diskutiert  wurde,  zeigt,  dass  die  Vitaminmetaboliten  Ho-
mocystein,  Cystathionin  und  Methylmalonsäure  gemessen  wurden  und 
(Kreatinin-
dass  statistisch  abgeklärt  wurde,  welche  Prädikatoren 
Clearance,  Albuminspiegel,  Leberenzymspiegel  und  Vitaminmetaboliten) 
mit  der Toxizität korrelierten könnten.  Es  wird  eine  starke  Korrelation mit 
Homocystein  offenbart.  Des  Weiteren  wird  die Korrelation  mit  Cystathio-
nin besprochen. Schliesslich offenbart act. 7_10 “No correlation between 
toxicity  (CTC  grades  as  defined  above)  and  the  remaining  pre-specified 
predictors was seen.”:

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Die  Beklagte  kommt  bei  dieser  Passage  zum  Schluss,  dass  act.  7_10 
demzufolge  offenbare,  dass  es  bei  Methylmalonsäure  keine Korrelation 
zur  Toxizität  gebe,  mit  anderen Worten,  dass  Methylmalonsäure Teil  der 
«verbleibenden Prädikatoren» ist. 

Die Klägerin kommt demgegenüber zum Schluss, dass act. 7_10 – nach-
dem  sie  die  Vitaminmetaboliten  Homocystein,  Cystathionin  besprochen 
hat  – keine Angabe  über  eine  Korrelation  bezüglich  Methylmalonsäure 
(dem letzten der genannten Vitaminmetaboliten) gebe, mit anderen Wor-
ten, dass die «verbleibenden Prädikatoren» lediglich Kreatinin-Clearance, 
Albuminspiegel,  Leberenzymspiegel  (und  damit  nicht  Methylmalonsäure) 
umfasse  und  vermutet,  dass  der  Methylmalonsäure-Spiegel  nicht  in  die 
statistische Analyse aufgenommen worden sei. 

Diese  Einschätzung  der  Klägerin  überzeugt  nicht.  Methylmalonsäure  ist 
aufgrund der Auflistung (4 Zeilen oberhalb der Definition der vorab festge-
legten  Prädikatoren) klar  ein  Vitaminmetabolit.  Durch  die  Nennung  des 
Terms «Vitaminmetabolit» in der in Klammern aufgelisteten pre-specified 
predictors ist  somit  Methylmalonsäure  Teil  der  vorab  festgelegten  Prädi-
katoren.  Wie  erwähnt,  offenbart  act.  7_10  lediglich  eine  Korrelation  von 
Homocystein  und  Cystathionin.  Für  die  verbleibenden Prädikatoren wird 
gemäss  act.  7_10  keine  Korrelation  beschrieben.  Somit  folgt  klar,  dass 
auch für den verbleibenden Prädikator Methylmalonsäure keine Korrelati-
on offenbart wird. 

Diese  Einschätzung  ist  auch  im  Einklang  mit  der  Entscheidung  der  Ein-
spruchsabteilung  des  Europäischen  Patentamtes.  Des  Weiteren  ist  an-
zumerken,  dass  es  unwahrscheinlich  ist,  dass  Methylmalonsäure  als  Vi-
taminmetabolit  genannt  ist,  welcher  gemessen  wird,  dann  aber  in  einer 
wissenschaftlichen Arbeit dennoch nicht statistisch ausgewertet sein soll. 
Demzufolge zeigt act. 7_10 keine Korrelation von Toxizität und dem Me-
thylmalonsäurespiegel.

Da  act.  7_10  keine  Korrelation  zwischen  Korrelation  von  Toxizität  und 
dem Methylmalonsäurespiegel offenbart, besteht für den Fachmann auch 
kein Anlass,  ein  Methylmalonsäurespiegel  senkendes  Mittel,  sprich  Vita-
min  B12  zu  verwenden  und  damit  zu  der  im  Streitpatent  beschriebenen 
Lösung des Problems zu gelangen.

Somit sind sämtliche Ansprüche gegenüber Niyikiza als nächstliegendem 
Stand der Technik gegenüber act. 7_10 als erfinderisch zu betrachten.

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Als Ergänzung hierzu soll zusätzlich auch noch die Frage betrachtet wer-
den,  ob  der  Fachmann  einen  erhöhten  Homocysteinwert  grundsätzlich 
auf einen Mangel an Folsäure und einen Mangel an Vitamin B12 zurück-
führen würde. 

Es ist hierbei zu betonen, dass Homocystein als ein unspezifischer Mar-
ker betrachtet wird, während Methylmalonsäure als ein spezifischer Mar-
ker  für  Vitamin  B12  gilt.  Mit  anderen  Worten  beweist  ein  erhöhter  Ho-
mocystein-Spiegel  nicht  zwangsläufig  einen  tiefen  Vitamin  B12-Spiegel 
oder gar das Fehlen davon. Ein erhöhter Homocysteinspiegel kann auch 
durch andere Ursachen bedingt sein. Es konnte von der Klägerin trotz al-
ler  Versuche  nicht  überzeugend  dargelegt  werden,  dass  der  Fachmann 
einen  erhöhten  Homocysteinspiegel  zwangsläufig  und  «immer» mit  Fol-
säure und Vitamin B12 behandeln würde. Somit würde der Fachmann ei-
nen  erhöhten  Homocysteinwert  nicht  zwangsläufig  durch  einen  Mangel 
an Folsäure und einen Mangel an Vitamin B12 erklären. 

Die von der Klägerin herangezogenen Dokumente betreffen Herzkreislauf 
bzw.  fetale  Fehlbildungen.  Es  ist  schlüssig,  dass  die  Wirkmechanismen 
im  Gebiet  des  Herzkreislaufs  und  der  fetalen  Fehlbildung  nicht  zwangs-
läufig  dieselben  sind.  Daraus  folgt,  dass  der  Fachmann  Offenbarungen 
aus diesen Gebieten weniger gewichten würde, als er es für Offenbarun-
gen aus der Krebstherapie tun würde.

Das  Deutsche  Bundespatentgericht  kommt  zum  Schluss,  dass  bei  einer 
Pemetrexedgabe  durch  die  Blockierung  der  drei  Schlüsselenzyme  Thy-
midylatsynthase  (=  TS),  Dihydrofolatreduktase  (=  DHFR)  und  Glycina-
midribonukleotidformyltransferase (= GARFT) im «DNA- Zyklus» nicht nur 
dieser  Zyklus,  sondern  auch  der  «Methylierungszyklus» blockiert  wird. 
Dieser  Schluss  ist  wesentlich  für  die  Schlussfolgerung  des  Deutschen
Bundespatentgerichts, dass keine erfinderische Tätigkeit vorliegt.

Diese  Sichtweise  des  Deutschen  Bundespatentgerichtes  kann  jedoch 
nicht geteilt werden. Bei einer Blockierung des DNA-Zyklus wird der Me-
thylierungszyklus  nämlich  nicht  blockiert. Wie  aus  der  vorstehenden Ab-
bildung  ersichtlich  ist,  ist  das  für  die  Methylierungsreaktion  benötigte  5-
MTHF einerseits aus 5,10-MTHF, welches seinerseits direkt aus THF ge-
liefert  wird,  andererseits  aber  auch  aus  dem  Plasma  als 
5-MTHF  (Monoglutamat)  zugänglich.  Somit  sind nicht  alle  Quellen  von 
5-MTHF aus dem DNA-Zyklus stammend. Als Folge dessen ist keine Mo-
tivation des Fachmanns gegeben, Vitamin B12 zusätzlich zu Folsäure bei 

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einer Antifolatverabreichung in der Krebstherapie zu verabreichen und die 
Folsäureunterstützung von Pemetrexed ist nicht naheliegend.

Als wesentliche Punkte können zusammengefasst werden:

- Niyikiza offenbart kein Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat 

davon.

- Ein  erhöhter  Homocystein-Gehalt  vor  der  Behandlung  beweist  nicht 

zweifelsfrei einen Vitamin B12-Mangel.

- Die  mit  Pemetrexed  einhergehenden Toxizitäten  sind  durch  einen  ho-

hen Homocysteinspiegel bedingt.

- Auch bei einer allfälligen Verabreichung von Folsäure bei der Behand-
lung mit Pemetrexed ist eine (zusätzliche) Verabreichung von Vitamin 
B12 nicht als gegeben zu betrachten.

-

Im  Wissen  darum,  dass  Folsäure  mit  dem  Antifolat  konkurriert  und 
damit die Wirksamkeit des Antifolats reduziert, ist es mehr als fraglich, 
ob  der  Fachmann  Folsäure  und  vor  allem  damit  kombiniert  Vitamin 
B12 oder ein pharmazeutisches Derivat davon verabreicht hätte.

Aufgrund der obigen Überlegungen sind die Angriffe der Klägerin nicht er-
folgreich  und  sämtliche  Ansprüche  sind  demzufolge  gegenüber  Niyikiza
als nächstliegendem Stand der Technik als erfinderisch zu betrachten.

23. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument «IBIS Guide to 
Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions» («IBIS»)

Gemäss  Klägerin  offenbart  IBIS die  Supplementierung  der  Methotrexat-
Behandlung  mit  Folsäure,  um  die  Nebenwirkungen  von  Methotrexat  zu 
verringern.  Zudem  empfehle  IBIS weiter,  ergänzend  Vitamin  B12  zu  ver-
abreichen,  da  dieses  mit  Folsäure  zusammenwirke.  Die  Klägerin  folgert 
deshalb, dass IBIS somit lehre, Vitamin B12 bei der Behandlung mit Me-
thotrexat  zuzusetzen.  Der  Gegenstand  des  Streitpatentes  unterscheide 
sich von der Offenbarung von IBIS lediglich dadurch, dass statt des Anti-
folats  Methotrexat  das  Antifolat  Pemetrexeddinatrium  verwendet  werde. 
Es sei somit die objektive technische Aufgabe des Patents, ein alternati-
ves Antifolat  zu  verwenden.  Pemetrexed  habe  unter  anderem  eine  inhi-
bierende Wirkung auf die Dihydrofolat-Reduktase, auf welches auch Me-
thotrexat  inhibierend  wirke.  Somit  basiere  die  Wirkung  des  Antifolats 
Pemetrexeddinatrium  auf  dem  gleichen  Mechanismus  wie  diejenige  des 
Antifolats  Methotrexat.  Zudem  seien  Pemetrexed  und  Methotrexat  struk-
turell  eng  miteinander  verwandt.  Deshalb  beruhten  der Anspruch  1,  und 

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analog  zu  den Ausführungen  gegenüber  Niyikiza auch  die Ansprüche  2 
bis 11 und 12 bis 14, nicht auf erfinderischer Tätigkeit. 

Die Beklagte widerspricht der Klägerin und führt an, dass IBIS ein Leitfa-
den  zu  Arzneimittel-Kräutern  und  Arzneimittel-Nährstoff-Wechsel-
wirkungen  sei  und  sich  die  von  der  Klägerin  angeführten  Passagen  und 
Verweise  ausschliesslich  auf  die  Behandlung  von  rheumatoider  Arthritis 
und nicht auf die chemotherapeutische Krebsbehandlung mit Methotrexat 
(geschweige denn andere Antifolate) beziehe. Es wird von der Beklagten 
bestritten,  dass  es  sich  um  einen  Stand  der Technik  handle,  der  der  Öf-
fentlichkeit  zum  Prioritätsdatum  zugänglich  gewesen  sei,  da  der  blosse 
Copyright-Vermerk nicht genüge, dies zu belegen. Die Beklagte führt des 
Weiteren aus, dass selbst wenn IBIS der Öffentlichkeit zugänglich gewe-
sen wäre, der Fachmann diesen Stand der Technik nicht konsultiert hätte, 
weil er sich nicht auf das Gebiet der Krebsbehandlung beziehe. In Bezug 
auf die Behandlung von rheumatoider Arthritis sei nicht nur das therapeu-
tische Ziel vollkommen unterschiedlich, sondern es sei auch bekannt ge-
wesen, dass die Verabreichung von Methotrexat bei der Behandlung von 
rheumatoider Arthritis eine völlig andere Wirkungsweise im Vergleich zur 
chemotherapeutischen Verwendung habe. Methotrexat werde über einen 
langen Zeitraum in niedrigen Dosen verabreicht, um eine langanhaltende 
immunsuppressive  Wirkung  zu  erzielen.  Im  Gegensatz  dazu  würden  bei 
der Behandlung von Krebs hohe Dosen über einen kurzen Zeitraum ver-
abreicht,  um  die Zerstörung  von  sich  schnell  teilenden  Tumorzellen  zu 
maximieren  und  die  toxischen  Wirkungen  aufgrund  der  Zerstörung  von 
gesunden Zellen zu minimieren. Zudem offenbare IBIS, dass die anfäng-
lichen Annahmen  aufgegeben  worden  seien,  in  den  Wirkungen  von  Me-
thotrexat  auf  Folsäure  die  Ursache  für  seinen  vermeintlichen  Nutzen  bei 
rheumatoider  Arthritis  wie  bei  chemotherapeutischen  Verwendungen  zu 
sehen.  Es  sei  vielmehr  festgestellt  worden,  dass  die  Hemmung  der 
Dihydrofolatreduktase  (DHFR)  durch  Methotrexat  im  Folatstoffwechsel, 
die für die Krebsbehandlung relevant gewesen sei, ausdrücklich nicht die 
entscheidende  Wirkung  bei  der  Behandlung  von  rheumatoider  Arthritis 
gewesen  sei.  Zudem  habe Prof.  Jackman  in  seiner  Aussage  Bedenken 
des  Fachmanns  hervorgehoben,  welche der  Fachmann  bezüglich  einer 
Kontraindikation  von  Folsäure  mit  Methotrexat  gehabt  hätte.  Somit  hätte 
der  Fachmann  in  IBIS keinen  Anreiz  gefunden,  eine  Tumorbehandlung 
mit  Methotrexat,  geschweige  denn  mit  Pemetrexed,  in  Kombination  mit 
Folsäure oder Vitamin B12 durchzuführen. Ferner habe bei einer Tumor-
behandlung die Wirksamkeit des Antifolates oberste Priorität. 

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Die Klägerin bestreitet den Einwand, dass act. 1_27 nicht zum Stand der 
Technik gehöre. Gemäss des Affidavits von Dr. M. Stargrove sei ab Okto-
ber 1999 der dem IBIS entsprechende Inhalt auf CD erhältlich gewesen,
somit  der  Öffentlichkeit  zugänglich  gemacht  worden  und  sei  damit  zum 
Stand der Technik gehörend. Weiter bestreitet die Klägerin, dass die Ver-
abreichung von Methotrexat in der Behandlung von rheumatoider Arthritis 
eine völlig andere Wirkung habe als in der Chemotherapie, denn die Wir-
kungsweise  von  Methotrexat  sei  sowohl  in  der  Behandlung  von  rheu-
matoider Arthritis als auch in der Tumorbehandlung dieselbe. 

Beurteilung  der  erfinderischen  Tätigkeit  gegenüber dem  Dokument
«IBIS Guide to Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions» («IBIS»):

IBIS ist ein Leitfaden zu Arzneimittel-Kräutern und Arzneimittel-Nährstoff-
Wechselwirkungen.

Als erstes ist für die Ermittlung der erfinderischen Tätigkeit zu klären, ob 
IBIS ein Dokument des Standes der Technik darstellt oder nicht.

Grundsätzlich  ist  es  richtig,  dass  ein  Copyright-Datum  kein  eindeutiger 
Beweis dafür darstellt, dass die Publikation auch wirklich an jenem Datum 
erfolgte, ist aber sicherlich ein Hinweis darauf. Die Beklagte hat die kon-
kreten  klägerischen  Behauptungen  zur  öffentlichen  Zugänglichkeit  von 
act. 1_27 vor dem Prioritätstag denn auch nicht mehr bestritten. 

Somit  ist  davon  auszugehen,  dass  IBIS ein  gültiger  Stand  der  Technik 
darstellt.

IBIS offenbart  Methotrexat,  welches  ein  DHFR-Inhibitor  ist.  Pemetrexed 
ist  zwar  auch  ein  DHFR-Inhibitor,  aber  zusätzlich  auch  ein  TS- und  ein 
GARFT-Inhibitor. Es kann somit nicht gefolgert werden, dass Methotrexat 
und  Pemetrexed  dem gleichen Wirkmechanismus folgen  und  es  demzu-
folge  per  se  naheliegend  ist,  Methotrexat  gegen  Pemetrexed  auszutau-
schen. Dies würde nämlich bedingen, dass die TS- und GARFT-Inhibition 
keinen  Einfluss  auf  den  Wirkmechanismus  und  die  Wirksamkeit  von 
Pemetrexed hätten. 

Die von der Klägerin angeführten Passagen in IBIS beziehen sich auf die 
Behandlung  von  rheumatoider  Arthritis.  Das  Argument  der  Beklagten, 
dass  einerseits  die  Wirkmechanismen  in  der  rheumatoiden  Arthritis  und 
der  Krebsbehandlung  unterschiedlich  seien,  und  andererseits,  dass  die 
Verabreichung  zwischen  Behandlung  von  rheumatoider  Arthritis  und 

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Chemotherapie  stark  verschieden  sei,  ist  aus  den  folgenden  Gründen 
überzeugend. 

Bereits  die  nachfolgende  Passage  auf  S.  3  in  IBIS  unterstreicht,  dass 
auch der Fachmann die Wirkmechanismen in der Behandlung von rheu-
matoider  Arthritis  und  der  Krebsbehandlung  als  nicht  gleich  betrachtet 
hat.

Die  Ansicht,  dass  die  strukturelle  Ähnlichkeit  zwischen  Methotrexat  und 
Pemetrexed  dafürgesprochen  hätte,  Pemetrexed  als  Alternative  zu  Me-
thotrexat  zu  sehen,  kann  nicht  geteilt  werden,  weil  es  gerichtsnotorisch 
sehr  schwierig  ist,  eine  pharmazeutische  Wirkung  allein  aufgrund  einer 
chemischen Formel vorauszusagen. Wenn zudem bekannt ist, dass Me-
thotrexat und Pemetrexed auch noch unterschiedliche Wirkmechanismen 
haben, ist dies noch weniger zu erwarten. 

Die  nachfolgende  Passage  auf  S.  2  in  IBIS,  welche  Bedenken  in  Bezug 
auf  Nährstoffe  während  einer  Chemotherapie  äussert,  spricht  eine  klare 
Warnung aus, bei der Verabreichung von Folsäure vorsichtig zu sein, da 
die Verabreichung von Folsäure der Wirksamkeit von Methotrexat entge-
genläuft. Der letzte Satz in dieser Passage ist ebenfalls ein Hinweis dafür, 
dass Aussagen  über  Methotrexat  nicht  auf  andere Antifolate  übertragen 
werden können. 

Somit hätte der Fachmann ausgehend von IBIS das Antifolat Methotrexat 
nicht  gegen  Pemetrexed  ausgetauscht,  und  er  hätte  schon  gar  nicht  Vi-
tamin  B12  oder  ein  pharmazeutisches  Derivat  davon  zur  Unterstützung
von Pemetrexed in der Krebstherapie eingesetzt.

Damit sind sämtliche Ansprüche erfinderisch gegenüber IBIS als nächst-
liegendem Stand der Technik.

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24. Erfinderische  Tätigkeit  gegenüber  dem  Dokument  «Antifolate 
Drugs in Cancer Therapy» («Jackman») 

Gemäss  Klägerin  stelle  Jackman eine  starke  Verknüpfung  zwischen  der 
Antifolat-Therapie und der Unterstützung der Therapie mit Vitaminen, ins-
besondere  Vitamin  B12,  her. Im  Kapitel  zu  den Antifolaten  «Lometrexol» 
und  «LY309887» werde  vorgeschlagen,  menschlichen  Krebspatienten 
Folsäure  zu  verabreichen,  um  die  Toxizität  der Antifolate  zu  reduzieren. 
Zudem  werde  ausgeführt,  dass  der  Status  von  Vitamin  B12  den  Schwe-
regrad  der Toxizität,  die  während  der  Chemotherapie  beobachtet  werde, 
signifikant  beeinflussen  könne.  Jackman lehre  demzufolge,  die  Zugabe 
von Folsäure in der Antifolat-basierten Krebstherapie u.a. mit Vitamin B12 
zu unterstützen, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Gemäss Kläge-
rin unterscheide sich der Gegenstand des Streitpatentes von der Offenba-
rung von  Jackman lediglich  dadurch,  dass  statt  dem Antifolat  «Lometre-
xol»  bzw.  «LY309887» das  Antifolat  Pemetrexeddinatrium  verwendet 
werde.  Es  sei  somit  die  objektive  technische Aufgabe  des  Streitpatents, 
ein  alternatives  Antifolat  zu  verwenden.  Lometrexol  sei  strukturell  dem 
Antifolat Pemetrexed sehr ähnlich und basiere auf dem gleichen Wirkme-
chanismus, namentlich der Inhibition der Dihydrofolat-Reduktase und der 
Glycinamid-RibonukIeotid-Formyltransferase.  Auch  LY309887  habe  eine 
hohe  strukturelle  Ähnlichkeit mit  Pemetrexed  und  sei  ein  Inhibitor  der 
Glycinamid-RibonukIeotid-Formyltransferase. 

Somit  wäre  es  in  Anbetracht  der  strukturellen  Ähnlichkeit  und  des  glei-
chen  Wirkmechanismus  für  den  Fachmann  naheliegend  gewesen,  statt 
Lometrexol bzw. LY309887 das jüngere und dem Fachmann z.B. aus der 
act.  1_19  geläufige  Pemetrexed  als  alternatives Antifolat  zu  verwenden. 
Deshalb beruhten der Anspruch 1, und analog zu den Ausführungen ge-
genüber Niyikiza auch die Ansprüche 2 bis 11 und 12 bis 14 nicht auf er-
finderischer Tätigkeit. 

Die Beklagte widerspricht der Klägerin und führt an, dass die Klägerin auf 
zwei Kapitel (Kapitel 8 und Kapitel 12) in Jackman verweise, sich jedoch 
nur  auf  das  Kapitel  beziehe,  das  nicht  mit  dem Antifolat  Pemetrexed  in 
Verbindung stehe. Kapitel 12, welches Lometrexol bzw. LY309887 betref-
fe, enthalte keinen Anreiz für die Verwendung einer Kombinationstherapie
von Pemetrexed mit Vitamin B12. Im Gegenteil würde der Fachmann aus 
dem  Kapitel  8  ableiten,  dass  Pemetrexed  ein  wirksames  Antifolat  sei, 
dessen Toxizitäten kontrollierbar und tolerierbar seien, und der Fachmann 
würde den Anreiz bekommen, auftretenden Toxizitäten durch eine Reduk-
tion  der  Dosierung  entgegenzuwirken,  was  auch  in  den  in  Jackman be-

Seite 24

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schriebenen  Phase  II-Studien  erfolgt  sei.  Es  werde  somit  keine  Co-
Therapie vorgeschlagen.

Die Beklagte führt an, dass die in Abschnitt 2.6 beschriebenen Mausstu-
dien aufgrund der Unterschiede in systemische Thymidin- und Folatspie-
gel  gegenüber  dem  Menschen  problematisch  seien  und  deshalb  wenig 
oder gar keinen prognostischen Wert hätten. 

Es sei bedenklich, dass in der Vorbehandlung mit Folsäure massiv erhöh-
te Pemetrexeddosen verabreicht werden müssten, um den gleichen Anti-
tumor Effekt zu erzielen – sogar in den hochsensibilisierten Tumorzellen. 
Höhere  Pemetrexeddosen  würden  sich  jedoch  negativ  auf  die  Nieren 
auswirken  («Nierentoxizität»).  Eine  Vorbehandlung  mit  Folsäure  würde 
die  Nieren  vor  der Toxizität  von  Pemetrexed  nicht  schützen,  stattdessen 
würde sich durch die längere Verweilzeit des Pemetrexed die Nierenfunk-
tion wahrscheinlich verschlechtern und zu einer Verschlechterung der be-
obachteten Toxizitäten führen.

Dass der Fachmann die Informationen in Kapitel 12 als relevant für eine 
Behandlung  mit  Pemetrexed  betrachten  würde  – zum  Beispiel  aufgrund 
der  angeblichen  strukturellen  Ähnlichkeit  von  Lometrexol  und 
Pemetrexed – sei  irreführend  und  falsch.  Der  Fachmann  würde  gemäss 
Beklagter  von  vornherein  dem  Kapitel  über  Pemetrexed  für  das  Thema 
einer Behandlung mit Pemetrexed mehr Relevanz zuschreiben, zumal er 
explizit  aus  Kapitel  8  entnehmen  könnte,  dass  sich  die  metabolischen 
Wirkungen  von  Pemetrexed  von  denen  von  LY309887  unterscheiden 
würden. 

Die  Klägerin  widerspricht  dem  Argument  der  Beklagten,  dass  Folsäure 
die Wirksamkeit von Pemetrexed beeinträchtige und sei keineswegs kont-
raindiziert.  Zudem  argumentiert  sie,  dass  der  Fachmann  aus  dem  Ab-
schnitt  2  des  Kapitels  8  der  act.  1_28  entnehmen  würde,  dass  in  einer 
Mausstudie die Toxizität von Pemetrexed in der Gruppe mit der Folsäure-
armen  Nahrung  signifikant  stärker  ausgeprägt  sei, als  bei  den  Mäusen, 
denen ausreichend Folsäure verabreicht worden sei, so dass daraus ge-
folgert  werden  könne,  dass  die  Verabreichung  von  Folsäure  die  Toxizi-
tät/Nebenwirkungen von Pemetrexed reduziere, ohne dabei dessen Wirk-
samkeit negativ zu beeinflussen. Sie widerspricht zudem dem Argument, 
dass  der  Fachmann  die  Dosierung  von  Pemetrexed  reduziert  hätte,  um 
die  Toxizität  zu  reduzieren,  weil  dies  offensichtlich  eine  verringerte Anti-
tumorwirkung  zur  Folge  gehabt  hätte.  Er  hätte  vielmehr  die  eindeutig  in 
Jackman empfohlene Kombinationstherapie von Pemetrexed und Folsäu-

Seite 25

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re  weiterverfolgt,  als  eine  verringerte  Wirksamkeit  des Antifolats  in  Kauf 
zu nehmen, da die Verabreichung von Folsäure die Toxizität reduziert und 
gleichzeitig die Antitumorwirkung sogar leicht verbessert hätte. Dass sich 
die  Resultate  der  Mausstudien  auch  auf  den  Menschen  übertragen  lies-
sen, sieht die Klägerin durch den Bezug im Streitpatent [0034] bis [0043], 
durch act. 7_21 der Beklagten sowie durch act. 22_41 und act. 22_33 ge-
stützt. 

Aufgrund des biochemischen Fachwissens sei dem Fachmann klar, dass 
für  die  Reduktion  der Toxizität  funktionelle  Folsäure  in  der  Zelle  vorhan-
den sein müsse, d.h. Folsäure in Form von THF, und nicht etwa in Form 
von 5-MTHF (wie in der sogenannten «Methyl-Falle»).

Die  Beklagte  diskutiert  im  Detail  die  Figur  2  von  Worzalla,  welche  iden-
tisch  sei  mit  Figur  4  in  Jackman,  um  zu  zeigen,  dass  die Abnahme  der 
Toxizität  bei  einer  Verabreichung  von  Pemetrexed  mit  Folsäure  nur  auf 
Kosten der Wirksamkeit erzielt würde und die Verabreichung viel höherer 
Dosierungen erfordern würde, was wiederum ein erhöhtes Risiko darstel-
len  würde,  dass  andere  Nebenwirkungen  auftreten  würden,  die  durch 
Folsäure  nicht  reduziert  oder  neutralisiert  werden  könnten,  wie  z.B.  Nie-
renschäden.  Da  jedoch  eine  100%-ige  Tumorhemmung  ohne  Folsäure 
bereits  bei  deutlich  niedrigeren  Dosen  und  somit  ohne  Letalität  erreicht 
würde,  könnte  der  Fachmann  einen  Dosisbereich  ohne  Letalität  und  mit 
maximal hemmender Wirkung verwenden.

Die  Klägerin  widerspricht  dieser  neuen  Argumentationslinie  der  Beklag-
ten, indem sie ausführt, dass die Abbildung 2 aus Worzalla (bzw. die ent-
sprechende Abbildung 4 aus Jackman) nichts anderes zeige, als dass ei-
ne  Folsäuresupplementierung  eine  Dosiserhöhung  von  Pemetrexed  auf 
mehr als 30 mg/kg erlaube, ohne dass diese Dosis für die Versuchstiere 
letal gewesen sei. Zudem zeige Abbildung 2, dass bei besagter Dosis ei-
ne Tumorhemmung von 100 % erreicht würde. Ohne Folsäuresupplemen-
tierung  wäre  besagte  Dosis  von  30  mg/kg  hingegen  tödlich  (was  durch 
die vertikale Linie bei besagter Dosis angezeigt werde, die sich bis zu ei-
nem Wert von 100 % Letalität hinauf erstrecke).

Insbesondere  argumentiert  die  Klägerin  wiederholt,  dass  Jackman lehre, 
dass  die Toxizität  von  Pemetrexed  bei  einer Abgabe  zusammen mit  Fol-
säure reduziert würde, und zwar ohne, dass die Antitumorwirkung beein-
trächtigt  würde.  Jackman lehre  unmissverständlich,  dass  dank  der  Fol-
säureverabreichung  nicht  nur  eine  höhere  Pemetrexeddosis  verabreicht, 
sondern  gleichzeitig  eine  Reduktion  der  Nebenwirkungen  erzielt  werden 

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könne. Sie sieht einen Hinweis auf diese Auslegung im Absatz [0039] des 
Streitpatents, wo lediglich das Resultat wiedergegeben sei, dass bei einer 
Dosis  ab  30  mg/kg  unter  Folsäuresupplementierung  auch  eine  Tumor-
suppression zu 100% erzielt würde.

Beurteilung  der  erfinderischen  Tätigkeit  gegenüber  «Antifolate 
Drugs in Cancer Therapy» («Jackman»):

Jackman ist eine Monografie zu Antifolaten in der Krebstherapie. Das Ka-
pitel  8  befasst  sich  mit  Studien  zum  MTA  Antifolat  LY231514 
(=Pemetrexed), während sich das Kapitel 12 mit Studien zu den GARFT-
Inhibitoren Lometrexol und LY309887 befasst.

Kapitel 8 enthält in Kapitel 2.6 auf Seite 191 die folgende Passage:

Aus dieser Passage kann in der Tat gefolgert werden, dass hier empfoh-
len wird, Folsäure mit Pemetrexed kombiniert zu verabreichen.

Unmittelbar anschliessend findet sich auf Seite 192 die Figur 4:

Es  wird  hier  gezeigt,  dass  die  volle  Inhibierung  (=Antitumorwirkung)  be-
reits  bei  geringerer  Dosis  (Daten  oben  links)  von  Pemetrexed  ohne  Fol-
säure erreicht wird und dass bei Folsäureverabreichung diese vollständi-
ge  Inhibierung  erst  bei  einer  stark  erhöhten  Pemetrexed-Dosis  erreicht 

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wird, bei welcher in einer Verabreichung ohne Folsäure bereits hohe Le-
talität beobachtet werden kann. Mit anderen Worten zeigt Figur 4 nicht ei-
ne Erhöhung der Antitumorwirkung durch Folsäure, wie dies in der ersten 
Passage  erwähnt wird  («slightly  enhances  the  antitumor  response»), 
sondern im Gegenteil eine Reduktion. 

Wie der Fachmann mit dieser Situation von sich widersprechenden Emp-
fehlungen  umgegangen  wäre  und  welcher  er  gefolgt  wäre,  ist  schwierig 
zu beurteilen. Er hätte sich aber sicher nicht ohne Zweifel für eine unter-
stützende Verabreichung von Folsäure entschieden. Selbst, wenn er sich 
dennoch  für  die  Verabreichung  von  Folsäure  entschieden  hätte,  wäre  er 
sicherlich vorsichtig gewesen und hätte weiterhin Bedenken gehabt. 

Es  ist  ebenso  klar,  dass  der  Fachmann  andererseits  auch  in  den  zwei 
Dokumenten, welche Phase I-Studien betreffen, bestätigt sähe, dass die 
Folsäurezugabe  höhere  Dosierungen  von  Pemetrexed  bedingen  würde, 
würde aber auch diesen entnehmen, dass die Folsäurezugabe die Toxizi-
tät von Pemetrexed vermindern würde.

Aufgrund der Figur 4 ist das Argument der Beklagten schlüssig, dass der 
Fachmann  keine  Motivation  hätte,  dem  Patienten  Folsäure  zuzuführen 
und damit zur Erreichung einer 100%-igen Inhibierung gezwungen wäre, 
die Pemetrexed-Dosis massiv zu erhöhen, wenn er die 100%-ige Inhibie-
rung bereits bei signifikant tieferer Dosis aber ohne Folsäure erreicht hät-
te.  Diese Ansicht  ist  im  Einklang  mit  der  Entscheidung  des  Den  Haager 
Gerichtshofs.

Unbestritten bleibt jedoch, dass Kapitel 8 keinen Hinweis auf Vitamin B12 
oder ein pharmazeutisches Derivat davon enthält. 

Unabhängig  davon,  ob  für  eine  Behandlung  von  Krebs  der  Fachmann 
Folsäure mit Pemetrexed verabreichen würde oder nicht, bleibt zu ermit-
teln, ob er für die Lösung der dem Patent zugrundeliegenden Aufgabe Vi-
tamin B12 (und zwar mit oder ohne Folsäure) verabreicht hätte. 

Die  dem  Streitpatent  zugrundeliegende Aufgabe  ist  es,  die toxischen  Ef-
fekte von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die 
therapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent 
löst diese Aufgabe durch den Einsatz von Vitamin B12 oder einem phar-
mazeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure.

Wie oben dargelegt, enthält das Kapitel 8 keinen Hinweis auf Vitamin B12 
oder ein pharmazeutisches Derivat davon.

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Kapitel  12  von  Jackman hingegen  enthält  auf  S.  270  einen  Hinweis  auf 
Vitamin B12:

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Es ist zu betonen, dass sich diese Passage aus Kapitel 12 auf andere An-
tifolate  bezieht,  die  im  Gegensatz  zu  Pemetrexed  keine  Multi-Target-
Antifolate sind, und dass diese Passage aufgrund des Wortlauts («may») 
eher als eine nicht abgesicherte Empfehlung aufzufassen ist.

Die  Ansprüche  1-11  des  Streitpatents  richten  sich  auf  «Säuger»,  was 
auch  Mäuse  einschliesst.  Somit  ist  Stand  der  Technik,  der Mäuse  und 
nicht Menschen betrifft, nicht per se als nicht relevant zu betrachten, son-
dern der Fachmann würde ihn trotz der Unterschiede berücksichtigen und 
die Relevanz in einem weiteren Schritt näher prüfen. 

Die Tatsache, dass die Kapitel 8 und 12 in derselben Monografie vorhan-
den sind, lässt nicht die Schlussfolgerung zu, dass der Fachmann deren 
Offenbarungen zwangsläufig kombiniert hätte. Die Kapitel sind von unter-
schiedlichen  Autoren  geschrieben  und  daher  eigenständige  Werke.  Sie 
befassen sich zwar beide mit Antifolaten, aber Lometrexol und LY309887 
sind GARFT-Inhibitoren, während Pemetrexed neben GARFT auch noch 
TS und DHFR inhibiert und somit ein Multi-Target-Antifolat ist.

Dass  die  strukturellen  Ähnlichkeiten  von  Lometrexol  (und  LY309887,  zu 
welchem  im  Übrigen  noch keine Angaben  zur  Struktur gemacht  wurden) 
zu  Pemetrexeddinatrium Anlass  zur  Kombination  der  Offenbarungen  der 
beiden Kapitel gegeben hätte, ist allein dadurch schon nicht als gesichert 
zu betrachten, weil es, wie bereits in E. 23 in der Diskussion von IBIS er-
wähnt, sehr schwierig ist, eine pharmazeutische Wirkung allein aufgrund 
einer chemischen Formel vorauszusagen. Wenn zudem bekannt ist, dass 
Lometrexol  und  Pemetrexed  auch  noch  unterschiedliche  Wirkmechanis-
men haben, ist dies noch weniger zu erwarten.

Der  Fachmann  erhält  demzufolge  keine  Motivation  die  Offenbarung  von 
Kapitel 8 mit derjenigen des Kapitels 12 von Jackman zu kombinieren.

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Selbst  wenn  der  Fachmann  weiss,  dass  Vitamin  B12  im  Methylierungs-
zyklus für die Umwandlung von 5-Methyl-Tetrahdrofolat (5-MTHF) zu Tet-
rahydrofolat  (THF)  benötigt  wird  und  dass  Tetrahydrofolat  (THF)  eine 
wichtige Rolle im DNA-Zyklus einnimmt, so dass die zwei genannten Zyk-
len miteinander über Tetrahydrofolat verbunden sind, weiss er aber auch, 
dass Vitamin B12 ein Co-Faktor ist, und somit vorhandenes Vitamin B12 
nicht verbraucht wird. Unter Anwesenheit von Vitamin B12 wird somit der 
Methylierungszyklus nicht vollständig blockiert sein. 

Deshalb  wird  der  Fachmann  auch  aus  seinem  Fachwissen  heraus  sich 
keineswegs  dazu  bewegt  sehen,  die  Lehre  aus  Kapitels  8  von  Jackman 
dahingehend zu ergänzen, dass er eine Verabreichung von Pemetrexed-
dinatrium mit Vitamin B12 kombinieren würde.

Demzufolge weisen die vorliegenden Ansprüche 1-14 erfinderische Tätig-
keit gegenüber Jackman auf.

25. Erfinderische Tätigkeit gegenüber dem Dokument «An Overview 
of Folate Metabolism» («Calvert») 

Die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamtes hat das Streitpa-
tent  ausgehend  von  Calvert als  nächstliegendem  Stand  der Technik  auf-
rechterhalten.  Als  Folge  dessen  argumentiert  die  Klägerin,  dass  jedoch 
auch keine erfinderische Tätigkeit erkannt werden könne, wenn von Cal-
vert  ausgegangen  würde.  Calvert  offenbare eine  starke  Korrelation  zwi-
schen dem Homocysteinspiegel im Blut eines Patienten und der Entwick-
lung  von  bestimmten  Nebenwirkungen  während  der  Behandlung  mit 
Pemetrexeddinatrium.  Die  hierbei  angezeigte  Referenz  «17» sei  die  D9 
des  Einspruchs,  welche  die  weitere  Information  enthalte,  dass  gemäss 
Einspruchsabteilung  angeblich  keine  Korrelation 
zwischen  den 
Pemetrexed-Nebenwirkungen und den Methylmalonsäurewerten gesehen 
worden  sei  und  den  Fachmann  von  der  Supplementierung  mit  Vitamin 
B12 wegführen würde. Stattdessen würde der Fachmann ausschliesslich 
mit Folsäure supplementieren. 

Dass dem nicht so sei und es zum Prioritätszeitpunkt und auch nach wie 
vor  üblich  gewesen  sei,  einen  erhöhten  Homocysteinwert  durch  Zugabe 
von Folsäure und Vitamin B12 zu senken, versucht die Klägerin mit meh-
reren  Dokumenten  zu  belegen.  Der  Stand  der Technik  rege  zudem  aus-
drücklich  an,  Folsäure  immer  gemeinsam  mit  Vitamin  B12  zu  verabrei-
chen,  zumal  ein  Folsäuremangel  einen  Vitamin  B12-Mangel  auch  zu 
maskieren  vermöge.  Umgekehrt  würde  der  Fachmann  im  Falle  eines  Vi-

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tamin  B12-Mangels  nicht  nur  Vitamin  B12  verabreichen,  sondern  auch 
Folsäure,  um  nämlich  sicherzustellen,  dass  die  Homocysteinwerte  voll-
ständig gesenkt würden. Ob der Methylmalonsäurespiegel bei einem Pa-
tienten erhöht sei, spiele deshalb keine Rolle, da es immer auf eine Kom-
bination von Folsäure und Vitamin B12 hinauslaufe. Demzufolge seien in 
Niyikiza et al. auch keine Methylmalonsäurewerte angegeben, sondern es 
sei  ausschliesslich  der Homocysteinspiegel  als relevant  angesehen  wor-
den.  Ein  Fachmann  hätte  bei  dieser Ausgangslage  in  jedem  Fall Anlass 
gehabt,  den  Homocysteinspiegel  durch  Verabreichung  von  Vitamin  B12 
und Folsäure zu senken. Die Einspruchsabteilung sei aufgrund eines ein-
zigen Abstracts  (D9),  welche  diese  Korrelation  nicht  erkannt  habe,  zum 
Schluss  gelangt,  dass  erfinderische  Tätigkeit  vorliege  (RZ  188).  Diese 
angebliche  Nicht-Korrelation  von  Pemetrexed-Nebenwirkungen  und  Me-
thylmalonsäurewerten der D9 hätte sich als unkorrekt erwiesen, was der-
selbe Autor von D9 in einem (später verfassten) Artikels bestätigte.

Des Weiteren seien die Ansprüche analog auch nicht erfinderisch ausge-
hend von Calvert in Kombination mit dem allgemeinen Fachwissen.

Die Beklagte macht geltend, dass die Einspruchsabteilung die Rechtsbe-
ständigkeit des Streitpatents in rechtlich verbindlicher Weise bestätigt ha-
be; die Lehre des Streitpatents sei neu und die Kombinationstherapie mit 
Vitamin  B12  werde  nicht  nahegelegt.  Die  Beklagte  bemängelt,  dass  die 
Klägerin nicht auf die D9 eingegangen sei und sich vielmehr auf eine an-
dere Veröffentlichung derselben Autoren stütze, d.h. act. 1_19. Die Kläge-
rin  stütze  ihre  Behauptung  nicht  auf  Tatsachen,  sondern  bestreite  ledig-
lich,  dass  zwischen  den  durch Pemetrexed  verursachten  Toxizitätswir-
kungen  und  den  beobachteten  MMA-Spiegeln  kein  Zusammenhang  be-
stehe. 

Die Klägerin greife mit act. 1_32 auf einen nachveröffentlichten Artikel zu-
rück, indem sie geltend zu machen versuche, dass mangelnde erfinderi-
sche Tätigkeit auf der Grundlage von Folgerungen aus einem nachveröf-
fentlichten  Dokument  und  der  Tatsache  etabliert  werden  könnten,  dass 
darin  auf  der  Grundlage  von  Informationen,  die  zum  Prioritätszeitpunkt 
nicht  öffentlich  bekannt gewesen  seien,  eine klinische Hypothese formu-
liert  worden  sei.  Diese  zeige,  dass  sich  die  Klägerin  auf  eine  Ex-Post-
Facto-Analyse stütze und das technische Problem in der Rückschau be-
trachte. Weiter macht die Beklagte geltend, dass die neue Erkenntnis der 
act. 1_32, dass der anhand der MMA-Konzentration gemessene Baseline 
Vitamin  B12-Status  ein  Prädiktor  für  das  Toxizitätsrisiko  wäre,  entschei-
dend  für  die  Verabreichung  von  Vitamin  B12  mit  Pemetrexed  gewesen 

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sei.  Zudem  seien  diese  vorläufigen  Informationen  jedoch  zum  Prioritäts-
datum  des Streitpatentes  nur  der  Beklagten  bekannt  gewesen  und  es 
seien weitere Analysen nötig gewesen, um diese klinische Hypothese zu 
verifizieren.

Das  Dokument  D9  (act.  7_10)  widerlege  die  unbegründete  Behauptung 
der Klägerin und zeige, dass die MMA-Werte analysiert worden seien und 
keine Korrelation beobachtet worden sei. 

Der Verweis auf Niyikiza et al. sei nicht relevant. Niyikiza komme zu der 
gleichen  Schlussfolgerung  wie  act.  1_10,  nämlich  dass  von  den  gemes-
senen  Vitaminmetaboliten  (Homocystein,  Cystathionin  und  MMA)  nur 
Homocystein Korrelationen (aber keine Kausalität) mit Toxizitäten aufwei-
se.  Es  werde  für  den  MMA-Spiegel  keine  solche  Beziehung  gefunden. 
Der Fachmann  erhalte  demzufolge keinen  Hinweis,  dass  Vitamin  B12  ir-
gendetwas mit den Toxizitäten der Pemetrexed-Behandlung zu tun habe, 
geschweige denn einen Anreiz zur Verabreichung von Vitamin B12. Diese 
Sichtweise sei auch von der Einspruchsabteilung bestätigt worden. 

Es sei zudem völlig fiktiv und falsch, dass es eine etablierte Massnahme 
sei,  einen  erhöhten  Homocysteinspiegel  "immer"  mit  Folsäure  und  Vita-
min  B12  zu  behandeln  und  dies  als  "Standardpraxis"  in  der  Antifolat-
Therapie angesehen sei. Es sei im Gegenteil so, dass Folate und klassi-
sche Antifolate  das  gleiche Transportsystem  und  die  gleichen  Bindungs-
stellen  verwenden  würden  und  dass  erhöhte  Folatwerte  somit  mit  Anti-
folaten konkurrierten und deren therapeutische und Iebensrettende Wirk-
samkeit untergraben würden, so dass der Fachmann eine Verabreichung 
von Vitamin B12 nicht in Erwägung ziehen würde. Dieses Wissen werde 
durch  zahlreiche  Literaturquellen  unterstützt,  die  von  der  Verabreichung 
von  Vitamin  B12  an  Krebspatienten  weglehrten,  da  man  davon  ausge-
gangen sei, dass Vitamin B12 das Tumorwachstum beschleunige. 

Die  Beklagte  argumentiert,  dass  der  Fachmann  basierend  auf  Beobach-
tungen  aus  anderen  medizinischen  Bereichen,  nämlich  bei  Herz-
Kreislauf-Erkrankungen, bei denen Homocystein als Ursache angesehen
würde, nicht auf die Verabreichung von Vitamin B12 zurückgreifen würde. 
Die  Toxizität  sei  durch  das  Antifolat  Pemetrexed  verursacht  und  Ho-
mocystein  würde  nur  als  Marker  angesehen,  wie  in  act.  7_10  und  act. 
1_19 gezeigt werde.

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Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit gegenüber «An Overview of 
Folate Metabolism» («Calvert»):

Calvert gibt einen Überblick über den Folat-Metabolismus und beschreibt 
die Krebs bekämpfenden Wirkungen von Pemetrexed (MTA) und dessen 
Toxizität.

Die dem Streitpatent zugrundeliegende Aufgabe ist die toxischen Effekte 
von Pemetrexed zu reduzieren, ohne dass sich dies negativ auf die the-
rapeutische Effizienz des Antifolates auswirkt [0005]. Das Streitpatent löst 
diese Aufgabe  durch  den  Einsatz  von  Vitamin  B12  oder  einem  pharma-
zeutischen Derivat davon, alleine oder in Kombination mit Folsäure.

Es ist unbestritten, dass Calvert weder Vitamin B12 noch dessen Marker 
Methylmalonsäure offenbart.

Auf Seite 9 findet sich der folgende Hinweis, welcher stark diskutiert wur-
de:

Die in dieser Passage angeführte Referenz 17 entspricht act. 7_10. Somit 
ist  der  Offenbarungsgehalt  von  act.  7_10  insbesondere  in  Bezug  auf  die 
Korrelation  zwischen  Toxizität  und  Methylmalonsäurespiegel  ein  Kern-
punkt  in  der  Diskussion  in  Bezug  auf  die  erfinderische  Tätigkeit  gegen-
über Calvert. Diese Frage wurde bereits detailliert in E. 22 diskutiert. Der 
dort gezogene und auch hier geltende Schluss, dass act. 7_10 keine Kor-
relation  zwischen  Toxizität  und  Methylmalonsäure  zeigt,  ist  im  Einklang 
mit der Entscheidung der Einspruchsabteilung.

Der  Versuch  der  Klägerin,  mit  einem  nachveröffentlichten  Dokument zu 
beweisen,  dass  sich  die  angebliche  Nicht-Korrelation  von  Pemetrexed-
Nebenwirkungen  und  Methylmalonsäurewerten  der  act. 7_10  im  Nach-
hinein  als  unkorrekt  erwiesen  habe,  läuft  ins  Leere,  da  schlichtweg  der 
Inhalt der act. 1_32 zum Anmeldezeitpunkt nicht öffentlich vorhanden war, 
abgesehen  davon,  dass  es  nicht  ausgeschlossen  ist,  dass grundsätzlich 
jegliche Autoren ihre Meinung über die Zeit ja auch ändern können.

Somit  bietet  act.  7_10  keine  Basis  für  eine  Korrelation,  bzw.  für  die  Rele-
vanz  des  Methylmalonsäurespiegels  und  schon  gar  nicht  eine  Motivation 

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dafür, das in Calvert fehlende Merkmal, Vitamin B12, mit Pemetrexeddinat-
rium zu kombinieren und damit das geschilderte Problem zu lösen. 

Damit weisen die vorliegenden Ansprüche 1-14 auch gegenüber Calvert als 
nächstliegendem Stand der Technik erfinderische Tätigkeit auf.

26. Unzulässige Änderung

Die Klägerin macht unzulässige Änderung von Anspruch 1 geltend. Diese 
sieht sie insbesondere darin, dass der ursprüngliche Anspruch 1 «Method 
for administering…» auf einen Swiss-type Anspruch geändert wurde, die 
Klasse «Antifolat» mit «Pemetrexed-dinatrium» und die Verbindungsklas-
se  «Methylmalonsäure-bindendes  Mittel» mit  einer Auswahl  spezifischer 
Verbindungen ersetzt wurde.

Für  diese Auswahl  speziﬁscher  Merkmale  (Verbindungen)  aus  mehreren 
Listen  ﬁnde  sich  aber  keine  Stütze  im  Patentgesuch  in  der  ursprünglich 
eingereichten  Fassung.  Insbesondere  werde  die  nun  in Anspruch  1  des 
Streitpatents  enthaltene  Merkmalskombination  in  individualisierter  Form 
nicht  offenbart,  was  gemäss  der  einschlägigen  Rechtsprechung  der  Be-
schwerdekammern  des EPA  aber  ein  Erfordernis für  die  Zulässigkeit  der 
Änderung darstelle.

Die Beklagte  widerspricht  dem  Vorliegen  einer  unzulässigen  Änderung. 
Insbesondere  weist  sie  daraufhin,  dass einerseits  die  Änderung  in  das 
Swiss-Type-Anspruch-Format korrekt gemacht worden sei, um die Anfor-
derungen  des  EPÜ  zu  erfüllen. Andererseits  seien  die  erwähnten  einge-
schränkten Merkmale in einer Kombination des ursprünglichen Anspruchs 
3 (umformuliert als «Swiss-Type»-Anspruch) mit den abhängigen Ansprü-
chen 7 und 9 enthalten gewesen. Somit ergäben sich alle der genannten 
Merkmale  unmittelbar  und  eindeutig  aus  der  Beschreibung  und  den An-
sprüchen der ursprünglich eingereichten Fassung.

Insbesondere  ergäbe  sich  keine Auswahl  aus  irgendwelchen  Listen.  Die 
T 727/00 habe eine Kombination von Merkmalen betroffen, die aus einer 
Liste  von  23  Elementen  und  einer  Liste  von  6  Elementen  ausgewählt 
worden seien.

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Beurteilung der unzulässigen Änderung:

Die  eingeschränkten  Merkmale  «Pemetrexeddinatrium»,  «Hemmung  ei-
nes Tumorwachstums» und «Vitamin B12» können in den ursprünglichen 
Ansprüchen  3,  7  und  9  in  Kombination  mit  der  Offenbarung  auf  Seite  7, 
Zeilen 5-7 (Alimta) eindeutig identifiziert werden. Durch die Abhängigkei-
ten  der  Unteransprüche  untereinander  ist  die  individuelle  Kombination 
dieser  Elemente  als  gegeben  zu  beurteilen.  Die  Umformulierung  des  ur-
sprünglichen Anspruchswortlauts in einen «Swiss-Type» Anspruch ändert 
nichts an dieser Einschätzung. 

Somit  liegt  durch  die getätigte  Einschränkung  keine  «Auswahl  aus  Lis-
ten» vor und eine unzulässige Änderung ist nicht gegeben.

27. Schlussfolgerung

Zusammengefasst  sind  die  erteilten  Ansprüche  1-14  neu  gegenüber 
Worzalla, keiner der Angriffe der Klägerin bezüglich mangelnder erfinderi-
scher  Tätigkeit  greift  und  das  Streitpatent  wurde  nicht  unzulässig  geän-
dert. Demnach ist die Nichtigkeitsklage abzuweisen.

Kosten und Entschädigungsfolgen

28.
Ausgangsgemäss  wird  die  Klägerin  kosten- und  entschädigungspflichtig 
(Art. 106 Abs. 1 ZPO). Ausgehend von einem Streitwert von CHF 1,5 Mio.
ist  die  Gerichtsgebühr  auf  CHF 80’000 festzusetzen,  der  Klägerin  aufzu-
erlegen und mit ihrem Kostenvorschuss zu verrechnen (Art. 1 KR-PatGer, 
Art. 111 Abs. 1 ZPO). Die Dolmetscherkosten in der Höhe von CHF 2'977
wurden durch die Beklagte verursacht und sind dieser aufzuerlegen.

29.
Die Entschädigung für die rechtsanwaltliche Vertretung ist – nachdem der 
rechtsanwaltliche Aufwand im Vergleich zum patentanwaltlichen Aufwand 
deutlich  geringer  war – auf  CHF  50’000 festzusetzen  (Art.  3-5 KR-
PatGer).  Für  den  patentanwaltlichen  Aufwand  macht  die  Beklagte 
CHF 77’400 geltend, was von der Klägerin anerkannt wird.

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Das Bundespatentgericht erkennt:

1. Die Klage wird abgewiesen.

2. Die Gerichtsgebühr wird festgesetzt auf CHF 80’000.

Die weiteren Kosten betragen CHF 2’977 (Dolmetscherkosten).

3. Die Kosten werden im Umfang von CHF 80'000 (Gerichtsgebühr) der 
Klägerin  auferlegt  und  mit  ihrem  Kostenvorschuss  verrechnet. Die 
weiteren  Kosten  im  Umfang  von  CHF  2'977  (Dolmetscherkosten) 
werden der Beklagten auferlegt.

4. Die  Klägerin  wird  verpflichtet,  der  Beklagten  eine  Parteientschädi-

gung von CHF 127’400 zu bezahlen.

5. Schriftliche Mitteilung an die Parteien je unter Beilage von act. 61, an 
die  Beklagte  unter  Beilage  der  Rechnung  Nr.  1185001328 sowie 
nach Eintritt der Rechtskraft an das Eidgenössische Institut für Geis-
tiges Eigentum, je gegen Empfangsbestätigung.

Rechtsmittelbelehrung:

Gegen  diesen  Entscheid  kann  innert  30 Tagen nach  Eröffnung  beim 
Bundesgericht,  1000  Lausanne  14,  Beschwerde  in  Zivilsachen  geführt 
werden  (Art. 72  ff.,  90  ff.  und  100  des  Bundesgerichtsgesetzes  vom 
17. Juni  2005  [BGG,  SR  173.110]).  Die  Rechtsschrift  ist  in  einer  Amts-
sprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Anga-
be der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene 
Entscheid  und  die  Beweismittel  sind beizulegen,  soweit  sie  die  be-
schwerdeführende Partei in Händen hat (vgl. Art. 42 BGG).

St. Gallen, 15. Oktober 2019

Im Namen des Bundespatentgerichts

Instruktionsrichter

Erste Gerichtsschreiberin

Dr. iur. Daniel M. Alder

lic. iur. Susanne Anderhalden

Versand: 21.10.2019

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