Đường truyền tín hiệu WNT

Đường truyền tín hiệu WNT (/ˈdʌbljuː ɛn tiː/) là tập hợp các con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào khởi đầu bằng loại prôtêin WNT và sẽ kết thúc khi prôtêin WNT này được tiếp nhận bởi thụ thể bề mặt tế bào. Trong tiếng Anh, đây là thuật ngữ thuộc lĩnh vực di truyền học phân tử và sinh hoá học phân tử, nguyên gốc là Wnt signaling pathways (con đường truyền tín hiệu Wnt).
Lược sử.
Việc phát hiện ra tín hiệu Wnt xuất phát từ các nghiên cứu về cơ chế gây ung thư (oncogenic) của các retrovirus. Năm 1982, Roel Nusse và Harold E. Varmus từ các nghiên cứu nhiễm virut khối u ở chuột thí nghiệm đã xác định được một gen tiền ung thư (proto-oncogene) mới mà họ đặt tên là int1 (integration 1).
Các nghiên cứu tiếp theo về int1 cho thấy gen này có ở nhiều loài gồm cả con người và "Drosophila". Đến năm 1987, đã xác định rằng gen int1 ở Drosophila lại là gen đã được biết đến khá lâu trước đó và đã gọi là "gen không cánh" (Wg, viết tắt từ "Wingless").
Các nghiên cứu của Christiane Nüsslein-Volhard và Eric Wieschaus (giải Nobel năm 1995) đã thiết lập chức năng của Wg như một đoạn gen phân cực (segment polarity gene) liên quan đến sự hình thành trục cơ thể trong quá trình phát triển phôi, đồng thời cũng xác định rằng int1 ở thú (như chuột đã nghiên cứu trước đó) cũng liên quan đến sự phát triển phôi tương tự.
Nhiều nghiên cứu khác theo hướng này dẫn đến việc phát hiện ra các gen liên quan đến "int1", nhưng cấu trúc gen và cơ chế hoạt động không giống nhau và không giống y hệt như "int1", nên danh pháp "gen int" là không đủ. Bởi thế, các gen này tạo thành một họ gọi là Wnt ("Wingless-related integration site", lô-cut tích hợp liên quan không cánh), trong đó "int1" trở thành Wnt1. Danh pháp Wnt này có nguồn gốc từ tên "Wg và tên" "Int".
Vai trò.
1. Con đường Wnt chuẩn (cổ điển), kích hoạt các gen mục tiêu thông qua sự ổn định của β-catenin trong nhân, và dẫn đến điều hòa phiên mã gen, và được cho là được điều hòa một phần bởi gen SPATS1. Chức năng của con đường này trong quá trình phát triển phôi ban đầu đã được làm sáng tỏ bằng phân tích thực nghiệm về sự phát triển trục ở ếch Xenopus laevis và sự phân cực của đoạn và sự phát triển cánh ở ruồi Drosophila melanogaster.
2. Con đường phân cực liên quan đến RhoA và Jun Kinase (JNK) và kiểm soát sự sắp xếp lại của tế bào. Nó chủ yếu điều chỉnh khung xương tế bào chịu trách nhiệm về hình dạng của tế bào.
3. Con đường Ca2+ được kích thích bởi Wnt 5a và Wnt 11 và liên quan đến sự gia tăng Ca trong tế bào và hoạt hóa các thành phần tín hiệu nhạy cảm với Ca, chẳng hạn như kinase phụ thuộc calmodulin, calcineurin phosphatase, và yếu tố phiên mã NF-AT. Nó chủ yếu điều chỉnh calci bên trong tế bào.
Cơ chế chung.
Trong ba lộ trình tín hiệu, thì con đường β-catenin là quan trọng và thường gặp nhất, dẫn đến sự tích tụ của β-catenin trong nhân, đến hàm lượng nào đó sẽ tác động đến gen đích (gen mục tiêu của nó). Ở các sinh vật bình thường, con đường này bị bất hoạt, vì β-catenin tự do hầu như không có do phần lớn các phân tử β-catenin được kết hợp với glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β), polyposis coli (APC) và axin, dẫn đến sự phosphoryl hóa và phân hủy β-catenin thông qua con đường ubiquitin.
Khi protein Wnt liên kết với thụ thể tương ứng của nó (xem hình bên), nó có thể phát sinh các tín hiệu hóa sinh, dẫn đến tạo thành β-catenin. Đó là lúc con đường tín hiệu Wnt kích hoạt sẽ dẫn đến phiên mã gen đích bị ảnh hưởng. Nghĩa là kích hoạt bất thường, trường hợp này hay liên quan đến nhiều loại bệnh ác tính như ung thư túi mật, phổi và ung thư vú; do đó, việc phát triển các loại thuốc ức chế con đường này là một lĩnh vực được quan tâm trong nghiên cứu liệu pháp điều trị ung thư. Một số chất ức chế Wnt đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu tiền lâm sàng như salinomycin là một chất ức chế mạnh mẽ con đường truyền tín hiệu Wnt và hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình phosphoryl hóa thụ thể.
Danh sách prôtêin Wnt.
Những prôtêin này đã được tìm thấy ở chuột, người, Xenopus, cá ngựa vằn, chi ruồi giấm và nhiều loài khác.