Coumarin

Coumarin (; 2 "H" -chromen-2-one) là một hữu cơ thơm hợp chất hóa học trong benzopyrone lớp hóa chất, mặc dù nó cũng có thể được xem như là một lớp con của lacton. Nó là một chất tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loại thực vật và là chất kết tinh không màu ở trạng thái tiêu chuẩn.
Tên này xuất phát từ một thuật ngữ tiếng Pháp cho đậu tonka, "coumarou", một trong những nguồn mà coumarin lần đầu tiên được phân lập như một sản phẩm tự nhiên vào năm 1820. Nó có mùi ngọt ngào, dễ dàng được công nhận là mùi hương của cỏ khô mới, và đã được sử dụng trong nước hoa từ năm 1882. Woodruff ngọt, Meadowsweet, cỏ ngọt và ngọt-clover đặc biệt được đặt tên cho ngọt "(ví dụ," dễ chịu) mùi của họ, do đó có liên quan đến nội dung coumarin cao của họ. Khi nó xuất hiện ở nồng độ cao trong cây cỏ, coumarin là một chất ức chế sự thèm ăn có vị hơi đắng, và được cho là được sản xuất bởi các nhà máy như một hóa chất bảo vệ để ngăn chặn sự săn mồi.
Coumarin được sử dụng trong một số nước hoa và điều hòa vải. Coumarin đã được sử dụng như một chất tăng cường hương thơm trong thuốc lá và một số đồ uống có cồn, mặc dù nói chung nó bị cấm làm phụ gia thực phẩm có hương vị, do lo ngại về độc tính gan của nó trong mô hình động vật.
Coumarin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1868. Nó được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như thuốc thử tiền thân trong quá trình tổng hợp của một số tổng hợp thuốc chống đông dược phẩm tương tự như dicoumarol, những người đáng chú ý là warfarin (tên thương hiệu Coumadin) và một số chất thậm chí còn mạnh hơn (xem thuốc chuột / rodenticide) công việc mà bởi cơ chế chống đông máu tương tự. 4-hydroxycoumarin là một loại chất đối kháng vitamin K. Coumarin dược phẩm (sửa đổi) đều được phát triển từ nghiên cứu về bệnh cỏ ba lá ngọt; xem warfarin cho lịch sử này. Tuy nhiên, chính coumarin không biến đổi, như nó xảy ra trong thực vật, không có tác dụng đối với hệ thống đông máu vitamin K, hoặc tác dụng của thuốc loại warfarin.
Coumarin có giá trị y tế lâm sàng, như một công cụ điều chỉnh phù nề. Coumarin và các loại benzopyrones khác, chẳng hạn như 5,6-benzopyrone, 1,2-benzopyrone, diosmin và các loại khác, được biết là kích thích các đại thực bào để làm giảm albumin ngoại bào, cho phép tái hấp thu nhanh hơn các chất lỏng phù nề. Các hoạt động sinh học khác có thể dẫn đến sử dụng y tế khác đã được đề xuất, với mức độ bằng chứng khác nhau.
Coumarin cũng được sử dụng làm môi trường khuếch đại trong một số laser nhuộm, và là chất nhạy cảm trong các công nghệ quang điện cũ.
Lịch sử.
Coumarin lần đầu tiên được phân lập từ đậu tonka và cỏ ba lá ngọt vào năm 1820 bởi A. Vogel của Munich, người ban đầu nhầm nó với axit benzoic. Cũng trong năm 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790 trừ1867) của Pháp đã phân lập độc lập coumarin, nhưng ông nhận ra rằng đó không phải là axit benzoic. Trong một bài luận tiếp theo, ông đã trình bày cho bộ phận dược phẩm của Académie Royale de Médecine, Guibourt đặt tên cho chất mới là "coumarine". Năm 1835, dược sĩ người Pháp A. Guillemette đã chứng minh rằng Vogel và Guibourt đã phân lập cùng một chất. Coumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi nhà hóa học người Anh William Henry Perkin.
Nguồn gốc.
Coumarin có nguồn gốc từ "coumarou", từ tiếng Pháp có nghĩa là đậu tonka. Từ "tonka" cho đậu tonka được lấy từ lưỡi Galibi (Carib) được nói bởi người bản địa Guiana thuộc Pháp (một nguồn cho cây); nó cũng xuất hiện trong Old Tupi, một ngôn ngữ khác cùng khu vực, như tên của cây. Tên chi cũ, "Coumarouna", được hình thành từ một tên Tupi khác cho cây, "kumarú".
Tổng hợp.
Coumarin có thể được điều chế bằng một số phản ứng tên với phản ứng Perkin giữa salicylaldehyd và anhydrid acetic là một ví dụ phổ biến. Sự ngưng tụ Pechmann cung cấp một tuyến đường khác đến coumarin và các dẫn xuất của nó; cũng như sự acyl hóa Kostanecki cũng có thể được sử dụng để sản xuất crom.
Nguồn gốc tự nhiên.
Coumarin được tìm thấy tự nhiên trong nhiều nhà máy, đặc biệt là ở nồng độ cao trong đậu tonka "(dipteryx odorata)," vani cỏ "(Anthoxanthum odoratum)," Woodruff ngọt "(Galium odoratum)," cây thảo bản bông vàng "(Verbascum" spp.), Cỏ ngọt "(hierochloe odorata)," quế đơn "(Cinnamomum cassia)" không nên nhầm với quế đúng ("Ceylon quế", "Cinnamomum zeylanicum," trong đó có ít coumarin), ngọt-clover "(chi nhãn hương" sp.), deertongue "(dichanthelium clandestinum)," và lá của nhiều hoa anh đào giống cây (thuộc chi "Prunus"). Coumarin cũng được tìm thấy trong chiết xuất của "Justicia pectoralis". Các hợp chất liên quan được tìm thấy trong một số nhưng không phải tất cả các mẫu của chi "Glycyrrhiza", từ đó rễ và hương vị cam thảo có nguồn gốc. 
Sự trao đổi chất.
Sinh tổng hợp coumarin trong thực vật là thông qua quá trình hydroxyl hóa, glycolysis và chu kỳ của axit cinnamic.   Ở người, enzyme được mã hóa bởi gen "UGT1A8" có hoạt tính glucuronidase với nhiều cơ chất bao gồm cả coumarin.   
Chức năng sinh học.
Coumarin có đặc tính ức chế sự thèm ăn, có thể ngăn cản động vật ăn thực vật có chứa nó. Mặc dù hợp chất có mùi ngọt dễ chịu, nhưng nó có vị đắng, và động vật có xu hướng tránh nó.
Các dẫn xuất.
Coumarin và các dẫn xuất của nó đều được coi là phenylpropanoids.
Một số dẫn xuất coumarin tự nhiên bao gồm umbelliferone (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxycoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin), psoralen và đế chế.
4-Phenylcoumarin là xương sống của neoflavone, một loại neoflavonoid.
Sử dụng y tế.
Coumarin đã cho thấy một số bằng chứng về hoạt động sinh học và đã được phê duyệt hạn chế đối với một số ứng dụng y tế như dược phẩm, như trong điều trị phù bạch huyết và khả năng tăng nồng độ antithrombin huyết tương. Cả hai dẫn xuất coumarin và indandione đều tạo ra hiệu ứng uricosuric, có lẽ bằng cách can thiệp vào sự tái hấp thu ở ống thận của urate.
Ứng dụng laser.
Thuốc nhuộm coumarin được sử dụng rộng rãi như là phương tiện truyền thông trong laser nhuộm hữu cơ có thể điều chỉnh màu xanh lục. Trong số các loại thuốc nhuộm laser coumarin khác nhau là coumarin 480, 490, 504, 521, 504T và 521T. Thuốc nhuộm laser tetramethyl coumarin cung cấp khả năng điều chỉnh rộng và mức tăng laser cao, và chúng cũng được sử dụng làm môi trường hoạt động trong các bộ phát OLED kết hợp.
Độc tính và sử dụng trong thực phẩm, đồ uống, mỹ phẩm và thuốc lá.
Coumarin độc hại vừa phải đối với gan và thận, với liều gây chết trung bình (LD 50) là 275   mg / kg, độc tính thấp so với các hợp chất liên quan. Mặc dù nó chỉ hơi nguy hiểm đối với con người, nhưng coumarin gây độc cho gan ở chuột, nhưng ít hơn ở chuột. Các loài gặm nhấm chuyển hóa nó chủ yếu thành 3,4-coumarin epoxide, một hợp chất độc hại, không ổn định mà khi chuyển hóa khác biệt có thể gây ung thư gan ở chuột và khối u phổi ở chuột. Con người chuyển hóa nó chủ yếu thành 7-hydroxycoumarin, một hợp chất có độc tính thấp hơn. Viện đánh giá rủi ro liên bang Đức đã thiết lập mức tiêu thụ hàng ngày chấp nhận được (TDI) là 0,1   mg coumarin mỗi kg trọng lượng cơ thể, nhưng cũng khuyên rằng lượng cao hơn trong một thời gian ngắn không nguy hiểm. Cơ quan quản lý an toàn và sức khỏe nghề nghiệp (OSHA) của Hoa Kỳ không phân loại coumarin là chất gây ung thư cho con người.
Các cơ quan y tế châu Âu đã cảnh báo chống tiêu thụ một lượng lớn vỏ cây quế, một trong bốn loài quế chính, vì hàm lượng coumarin của nó. Theo Viện đánh giá rủi ro liên bang Đức (BFR), 1   kg bột quế (cassia) chứa khoảng 2,1 đến 4,4   g của coumarin. Bột quế bột nặng 0,56   g / cm 3, vì vậy một kg bột quế bằng 362,29   muỗng cà phê. Do đó, một muỗng cà phê bột quế chứa 5,8 đến 12,1   mg coumarin, có thể cao hơn giá trị lượng hàng ngày chấp nhận được đối với những người nhỏ hơn. Tuy nhiên, BFR chỉ thận trọng trước việc ăn nhiều thực phẩm hàng ngày có chứa coumarin. Báo cáo của nó nói rõ rằng quế Ceylon ("Cinnamomum verum") có chứa "hầu như không" coumarin.
Quy định châu Âu (EC) số 1334/2008 mô tả các giới hạn tối đa sau đây đối với coumarin: 50   mg / kg trong các sản phẩm bánh truyền thống và/hoặc theo mùa có liên quan đến quế trong ghi nhãn, 20   mg / kg trong ngũ cốc ăn sáng bao gồm muesli, 15   mg / kg trong các sản phẩm bánh tốt, ngoại trừ các sản phẩm bánh truyền thống và/hoặc theo mùa có chứa một tham chiếu đến quế trong nhãn, và 5   mg / kg trong món tráng miệng. Một cuộc điều tra từ Cơ quan Thú y và Thực phẩm Đan Mạch năm 2013 cho thấy các mặt hàng bánh có đặc trưng là đồ làm bánh tốt vượt quá giới hạn châu Âu (15   mg / kg) trong gần 50% các trường hợp. Bài viết cũng đề cập đến trà như một đóng góp quan trọng bổ sung cho lượng coumarin tổng thể, đặc biệt là đối với trẻ em có thói quen ngọt ngào.
Coumarin được tìm thấy tự nhiên trong nhiều loại cây ăn được như dâu tây, lý chua đen, quả mơ và anh đào.
Coumarin thường được tìm thấy trong các chất thay thế vani nhân tạo, mặc dù đã bị cấm làm phụ gia thực phẩm ở nhiều nước kể từ giữa thế kỷ 20. Coumarin đã bị cấm làm phụ gia thực phẩm tại Hoa Kỳ vào năm 1954, phần lớn là do độc tính gan dẫn đến động vật gặm nhấm. Coumarin hiện đang được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) liệt kê trong số "Các chất thường bị cấm bổ sung trực tiếp hoặc sử dụng làm thực phẩm cho con người", theo 21 CFR 189.130, nhưng một số chất phụ gia tự nhiên có chứa coumarin như flavorant Woodruff ngọt được phép "trong đồ uống có cồn chỉ" dưới 21 CFR 172,510. Ở châu Âu, những ví dụ phổ biến của đồ uống như vậy là "Maiwein," rượu vang trắng với gỗ, và "Żubrówka," rượu vodka có hương vị cỏ bison.
Coumarin bị hạn chế sử dụng trong nước hoa, vì một số người có thể bị mẫn cảm với nó, tuy nhiên bằng chứng cho thấy coumarin có thể gây ra phản ứng dị ứng ở người.
Rối loạn chức năng thần kinh nhỏ đã được tìm thấy ở trẻ em tiếp xúc với thuốc chống đông máu acenvitymarol hoặc phenprocoumon trong khi mang thai. Một nhóm gồm 306 trẻ em đã được thử nghiệm ở độ tuổi 71515 để xác định các hiệu ứng thần kinh tinh tế do phơi nhiễm thuốc chống đông máu. Kết quả cho thấy mối quan hệ đáp ứng liều giữa phơi nhiễm thuốc chống đông máu và rối loạn chức năng thần kinh nhỏ. Nhìn chung, sự gia tăng 1,9 (90%) trong rối loạn chức năng thần kinh nhỏ đã được quan sát thấy ở những trẻ tiếp xúc với các thuốc chống đông máu này, được gọi chung là "coumarin". Kết luận, các nhà nghiên cứu tuyên bố: "Kết quả cho thấy coumarin có ảnh hưởng đến sự phát triển của não có thể dẫn đến rối loạn chức năng thần kinh nhẹ ở trẻ em trong độ tuổi đi học." 
Coumarin vẫn được sử dụng như một chất tạo hương vị hợp pháp trong ngành công nghiệp thuốc lá, đặc biệt là thuốc lào ngọt. Sự hiện diện của nó trong thuốc lá Brown &amp;amp; Williamson, giám đốc điều hành Tiến sĩ Jeffrey Wigand để liên lạc với chương trình tin tức của CBS "60 phút" vào năm 1995, cho rằng một dạng thuốc diệt chuột của Hồi có trong thuốc lá. Ông cho rằng theo quan điểm của một nhà hóa học, coumarin là tiền thân ngay lập tức của người Bỉ đối với coumadin của loài gặm nhấm. Tiến sĩ Wigand sau đó tuyên bố rằng chính coumarin là nguy hiểm, chỉ ra rằng FDA đã cấm bổ sung vào thực phẩm của con người vào năm 1954. Theo lời khai sau đó, anh ta sẽ liên tục phân loại coumarin là "chất gây ung thư đặc hiệu cho phổi". Ở Đức, coumarin bị cấm làm phụ gia trong thuốc lá.
Đồ uống có cồn được bán ở Liên minh Châu Âu được giới hạn tối đa là 10   mg / l coumarin theo luật. Hương vị quế nói chung là vỏ quế được chưng cất bằng hơi nước để cô đặc cinnamaldehyd, ví dụ, khoảng 93%. Rõ ràng đồ uống có cồn có hương quế thường kiểm tra âm tính với coumarin, nhưng nếu toàn bộ vỏ cây quế được sử dụng để làm rượu nghiền, thì coumarin sẽ xuất hiện ở mức độ đáng kể.
Các hợp chất và dẫn xuất liên quan.
Các hợp chất có nguồn gốc từ coumarin cũng được gọi là coumarin hoặc coumarinoids; nhóm này bao gồm:
Coumarin được chuyển thành chất chống đông máu tự nhiên dicoumarol bởi một số loài nấm. Điều này xảy ra như là kết quả của việc sản xuất 4-hydroxycoumarin, sau đó tiếp tục (trong sự hiện diện của tự nhiên xảy ra formaldehyde) vào thuốc kháng đông thực tế dicoumarol, một sản phẩm lên men và độc tố nấm mốc. Dicoumarol chịu trách nhiệm về bệnh chảy máu nổi tiếng trong lịch sử như " cỏ ba lá ngọt bệnh" trong gia súc ăn mốc clover ngọt ủ chua. Trong nghiên cứu cơ bản, bằng chứng sơ bộ tồn tại cho coumarin có các hoạt động sinh học khác nhau, bao gồm các đặc tính chống viêm, chống khối u, kháng khuẩn và kháng nấm, trong số những thứ khác.
Dùng làm thuốc trừ sâu.
Nhiều hợp chất đã nêu ở trên (cụ thể là 4-hydroxycoumarin, đôi khi được gọi là coumarin) được sử dụng làm thuốc chống đông máu và/hoặc làm thuốc diệt chuột. Chúng ngăn chặn sự tái sinh và tái chế vitamin K. Những hóa chất này đôi khi cũng được gọi không chính xác là "coumadin" thay vì 4-hydroxycoumarin. Coumadin là một thương hiệu cho thuốc warfarin.
Một số loại hóa chất chống đông máu 4-hydroxycoumarin được thiết kế để có hiệu lực rất cao và thời gian lưu trú lâu trong cơ thể, và chúng được sử dụng đặc biệt như thuốc diệt chuột (" thuốc diệt chuột"). Tử vong xảy ra sau một khoảng thời gian vài ngày đến hai tuần, thường là do xuất huyết nội.
Vitamin K là một thuốc giải độc thực sự cho ngộ độc bởi các 4-hydroxycoumarin chống đông máu như bromadiolone. Điều trị thường bao gồm một liều lớn vitamin K được tiêm tĩnh mạch ngay lập tức, sau đó là liều ở dạng thuốc trong khoảng thời gian ít nhất hai tuần, mặc dù thường là ba đến bốn, sau đó. Điều trị thậm chí có thể tiếp tục trong vài tháng. Nếu được đánh bắt sớm, tiên lượng tốt, ngay cả khi ăn một lượng lớn. Trước mắt, truyền máu với huyết tương tươi đông lạnh để cung cấp các yếu tố đông máu, cung cấp thời gian cho vitamin K để đảo ngược ngộ độc enzyme ở gan và cho phép các yếu tố đông máu mới được tổng hợp ở đó.