Bổ thể

Bổ thể là một nhóm protein huyết thanh và là một bộ phận của hệ miễn dịch. Sự kết hợp của bổ thể và kháng thể có vai trò rất quan trọng trong việc loại trừ mầm bệnh. Bổ thể được kích hoạt ngay khi mầm bệnh vừa xâm nhập vào cơ thể và không có tính đặc hiệu của kháng nguyên nên bổ thể được xem như là thành phần thuộc hệ thống miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu. Ngoài ra, kháng thể cũng có khả năng hoạt hóa một vài protein của bổ thể. Quá trình này cũng là một phần trong miễn dịch dịch thể.
Các protein của bổ thể được sinh ra ở các tế bào gan và đại thực bào. Chúng tồn tại trong hệ thống tuần hoàn như những phân tử không hoạt động. Một vài protein của bổ thể thì ở dạng tiền enzyme ("Pro–enzyme"). Khi được hoạt hóa, các phân tử này trở thành các enzyme protease. Các enzyme này sẽ cắt cầu nối peptide của những protein bổ thể khác để hoạt hóa những protein này. Một protease có thể hoạt hóa được rất nhiều phân tử protein. Quá trình hoạt hóa này sẽ được khuếch đại một cách nhanh chóng để tạo nên hàng triệu phân tử hoạt động.
Lịch sử.
Cuối thế kỷ 19, người ta tìm thấy trong huyết tương những nhân tố hay yếu tố có khả năng diệt vi khuẩn. Năm 1895, Jules Bordet chứng minh rằng yếu tố này có thể được phân tích thành 2 thành phần: thành phần ổn định với nhiệt và thành phần không ổn định với nhiệt (nó mất hiệu lực nếu huyết thanh đã được đun nóng đến 56 °C). Thành phần không ổn định với nhiệt ngày nay được biết đến với tên gọi là bổ thể ("complement").
Thuật ngữ "bổ thể" đã được Paul Ehrlich giới thiệu vào cuối thập niên 1890 trong một phần của học thuyết về hệ thống miễn dịch của ông. Theo học thuyết này, hệ thống miễn dịch gồm có những tế bào có các thụ thể đặc biệt trên bề mặt của nó để nhận diện kháng nguyên. Nhờ vào sự tạo miễn dịch với kháng nguyên, rất nhiều receptor được hình thành, và sau đó chúng được tỏa ra từ tế bào vào vòng tuần hoàn máu. Những receptor này, mà được gọi là kháng thể, đã được Ehrlich gọi là "định kháng thể lưỡng hợp" để nhấn mạnh hai chức năng gắn kết của chúng: chúng nhận ra và bắt kháng nguyên đặc hiệu, nhưng đồng thời chúng cũng nhận ra và liên kết với các thành phần không ổn định với nhiệt chống vi khuẩn. Vì thế, Ehrlich đặt tên cho thành phần không ổn định với nhiệt là bổ thể, vì nó là thứ trong máu mà bổ sung cho tế bào trong hệ thống miễn dịch.
Ehrlich tin rằng mỗi kháng thể lưỡng hợp xác định kháng nguyên có bổ thể xác định riêng của nó trong khi Bordet tin rằng chỉ có một loại bổ thể duy nhất. Trong những năm đầu thế kỷ 20, cuộc tranh luận này đã được giải quyết khi nó được hiểu rằng bổ thể có thể hoạt động trong sự liên kết với kháng thể xác định hoặc mình nó trong cách không xác định.
Thành phần.
Bao gồm các nhóm sau
Các cơ chế hoạt động.
Các con đường hoạt hóa.
Con đường cổ điển.
Đây là con đường hoạt hóa có vai trò quan trọng trong sự miễn dịch bẩm sinh và sự miễn dịch đặc hiệu, bởi vì:
Các protein thành phần.
Các protein tham gia vào con đường cổ điển gồm: C1qrs, C2, C3, C4
Con đường luân phiên.
Con đường thứ ba của quá trình hoạt hóa bổ thể có tên gọi là con đường nhánh ("alternative pathway"). Mặc dù về mặt tiến hóa trong sinh học con đường nhánh xuất hiện sớm hơn con đường cổ điển ("classical pathway") nhưng nó có tên là "nhánh" vì nó được phát hiện sau con đường cổ điển.
Điều làm cho con đường nhánh trở nên rất quan trọng, đó là: không cần thiết phải có phản ứng kháng nguyên-kháng thể để khởi động hệ thống bổ thể, mà chỉ cần các tác nhân bề mặt tự nhiên như: vỏ tế bào nấm men, polysaccarrit vỏ vi khuẩn, nọc rắn hổ mang, hồng cầu thỏ... Vì thế, khi mầm bệnh lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể, trong điều kiện kháng thể đặc hiệu để chống lại mầm bệnh này vẫn chưa được tạo ra, thì con đường nhánh vẫn có thể được khởi động để chống lại kháng nguyên lạ này.
Đi theo con đường này, hệ thống bổ thể có cơ chế như thế nào để có thể tạo ra convertase C5. Điều này sẽ được làm rõ qua vai trò của các yếu tố sau đây tham gia vào con đường nhánh:
Cơ chế bảo vệ cơ thể của hệ thống bổ thể.
Giai đoạn dẫn đến tổn thương màng.
Cả ba con đường hoạt hóa hệ thống bổ thể cuối cùng đều dừng lại ở một mốc chung, đó là tạo ra convertase C5 (C4bC2aC3b/C3bBbC3b)-có vai trò như một chất xúc tác.Từ đây mở ra một giai đoạn quyết định để chống lại các vật lạ xâm nhập.
Để hình thành phức hợp MAC,bước đầu tiên là phân cắt C5 thành C5a và C5b bằng cách:
Sự tăng cường đáp ứng viêm.
Trong quá trình hoạt hóa hệ thống bổ thể, hoạt động phân cắt C4,C3 hay C5 nhờ các phức hợp xúc tác luôn tạo ra 2 mảnh: 1 nhỏ và 1 lớn. Mảnh lớn được giữ lại trong các phức hợp để tiếp tục tham gia tạo MAC. Còn các mảnh nhỏ được giải phóng ra ngoài thể dịch thực hiện chức năng riêng của nó.
Các mảnh nhỏ được đề cập chính là các C3a,C4a và C5a, hoạt động trên các receptor riêng biệt để gây nên các đáp ứng viêm cục bộ. Trong 3 chất thì C5a là có hoạt tính cao nhất.
Cả C3a,C4a,C5a đều gây ra các triệu chứng như co thắt cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch, tăng cường sự liên kết của bạch cầu lên thành mạch tại nơi bị viêm. Dẫn đến:
Đặc biệt C5a còn:
=&gt;Kết thúc giai đoạn này, phức hợp tấn công màng đã để lại vô số các lỗ thủng trên lớp màng lipid kép. Đường kính của các lỗ này khoảng 10 A0, cho phép các chất hòa tan và nước vận chuyển tự do qua màng, dẫn đến sự mất cân bằng trong tế bào vật lạ. Hơn nữa,một số enzyme như lysozym có thể xâm nhập vào làm tan tế bào. Cuối cùng sẽ tiêu diệt vật ngoại lai.
Sự điều hòa hoạt động bổ thể.
Các yếu tố điều hòa.
C1-INH: nó gắn kết vào phức hợp C1r:C1s hoạt động và làm cho phức hợp này tách ra khỏi C1q (phần đang gắn vào bề mặt tế bào) Bằng cách này, C1-INH hạn chế sự phân cắt C2 và C4 bởi C1s. C1-INH là yếu tố điều hòa chính của con đường cổ điển vì C1qrs là bước đầu tiên của tiến trình: cắt đứt C1 dẫn đến ngưng sự hoạt hóa tất cả các thành phần khác
DAF : DAF là yếu tố điều hòa cần thiết cho con đường nhánh vì nó ngăn cản sự hoạt hóa tự động C3b bằng cách ngăn cản sự gắn kết của yếu tố B vào C3b
Cơ chế hoạt động của DAF: Khi C3b gắn kết vào thụ thể CR1 trên màng tế bào vật chủ, nó đồng thời được gắn kết vào DAF trên màng và làm hoạt hóa DAF. DAF được hoạt hóa sẽ có chức năng như 1 "bức tường gạch" ngăn cản sự kết hợp giữa C3b và yếu tố B. Thêm vào đó, nếu C3b đã gắn kết với Bb trước khi đến gắn kết với CR1 của màng tế bào vật chủ thì DAF sẽ có tác dụng tách Bb ra khỏi C3b, dẫn đến phá vỡ phức hợp C3bBb
CR1 và MCP: là hai loại protein màng tế bào vật chủ mà gắn kết C3b và C4b đồng thời là cofactor cho yếu tố I. Thành tế bào vi khuẩn thiếu những protein bảo vệ này và không thể tăng cường sự phá hủy C3b và C4b. Thay vào đó những protein này hoạt động như những vị trí gắn kết cho yếu tố B và C2, tăng cường sự hoạt hóa bổ thể
Factor I: khi C3b gắn kết vào CR1 trên màng tế bào, nó trở nên nhạy cảm và dễ dàng bị yếu tố I cắt thành iC3b (dạng bất hoạt của C3b). C4b cũng bị bất hoạt bằng cách bị yếu tố I cắt thành C4c và C4d
Yếu tố H: là 1 yếu tố điều hòa quan trọng tại màng tế bào. Yếu tố H và yếu tố P cạnh tranh với nhau để gắn kết với C3b mà đã gắn vào màng tế bào. Nếu yếu tố P thắng, trong trường hợp trên màng tế bào vi khuẩn thì nhiều C3b, Bb C3 convertasa và sự hoạt hóa bồ thể được tăng cường. Nếu yếu tố H thắng như trường hợp trên tế bào vập chủ, sau đó C3b gắn kết trên màng tế bào sẽ bị cắt bởi yếu tố I trở thành iC3b và sự hoạt hóa bổ thể bị ức chế.
Protein S: khi một số phức hợp C5bC6C7 được hình thành có thế không liên kết với màng tế bào mầm bệnh mà lại đi vào thể dịch, từ đó chúng có thể gắn kết với các tế bào lành của vật chủ và làm tan chúng. Sự hủy hoại cái tế bào vật chủ này được ngăn chặn bởi protein S. Protein S gắn kết vào phức hợp C5bC6C7 từ đó ngăn nó gắn vào các tế bào khác
Tóm tắt.
Hệ thống bổ thể là một trong những cơ chế chủ chốt, từ sự nhận ra mầm bệnh, bổ thể được biến đổi thành hàng rào phòng thủ có hiệu quả của vật chủ chống lại sự nhiễm trùng ban đầu.
Bổ thể là 1 hệ thống các protein huyết tương mà có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi mầm bệnh hay gián tiếp bởi mầm bệnh có liên kết kháng thể. Nó mở đầu cho chuỗi phản ứng xảy ra trên bề mặt mầm bệnh và sinh ra những thành phần hoạt động với những chức năng khác nhau.
Có ba con đường hoạt hóa bổ thể: "con đường kinh điển" mà khởi đầu trực tiếp bởi mầm bệnh hoặc gián tiếp bởi kháng thể liên kết với bề mặt mầm bệnh, "con đường MB-lectin" và "con đường nhánh" mà cũng cung cấp vòng mở rộng cho hai con đường kia. Cả ba con đường đều có thể khởi đầu không phụ thuộc vào kháng thể như một phần của sự miễn dịch bẩm sinh. Sự kiện đầu của cả ba con đường gồm 1 chuỗi các phản ứng phân tách mà sản phẩm phân tách lớn hơn ràng buộc với bề mặt mầm bệnh và góp phần hoạt hóa thành phần tiếp theo. Các con đường hội tụ với sự hình thành enzyme C3 convertase, mà phân tách C3 sinh ra C3b thành phần bổ thể hoạt động. Sự liên kết lượng lớn những phân tử C3b với mầm bệnh là sự kiện chính của sự hoạt hóa bổ thể. Các thành phần bổ thể ràng buộc, đặc biệt ràng buộc C3b và những mảnh không hoạt động của nó, được chấp nhận bởi những receptor bổ thể xác định trên tế bào bạch huyết cầu, mà nhấn chìm mầm bệnh xử lý bằng opsonin bởi C3b và những mảnh không hoạt động của nó. Những mảnh phân tách nhỏ của C3, C4 và đặc biệt là C5, bạch huyết cầu mới xác định sự nhiễm trùng và hoạt hóa chúng bằng cách liên kết với những receptor kết hợp protein và trimeric G xác định. Cùng với nhau, những hoạt động này thúc đẩy sự hấp thu và phá hủy mầm bệnh bởi bạch cầu. Những phân tử C3b mà liên kết với C3 convertase tự nó khởi động những sự kiện sau đó, sự liên kết C5 làm cho nó dễ bị phân tách bởi C2b hoặc Bb. Mảnh lớn C5b khởi động sự tập hợp của phức hợp tấn công màng, mà có thể đưa đến kết quả là giảm dần mầm bệnh nào đó. Sự hoạt động của những thành phần bổ thể được điều chỉnh bởi hệ thống protein điều hòa mà ngăn cản các mô bị hư hại như là kết quả của sự liên kết vô ý của thành phần bổ thể đã hoạt hóa đến tế bào chủ thể hoặc sự hoạt hóa tự nhiên của thành phần bổ thể trong huyết tương.