Study of the neuronal activity in the interoceptive insular cortex in defensive behaviors elicited by innate fear inducer

Varios estudios en humanos sugieren que el miedo y la ansiedad pueden estar relacionados con la función de la corteza insular (CI). Pocos estudios experimentales en ratas han involucrado la CI en respuestas de miedo. Recientemente, informamos que la inactivación, previa al condicionamiento a miedo, de la corteza interoceptiva primaria (CIp) o el bloqueo de la síntesis de proteínas de la CIp, inmediatamente después del entrenamiento, alteraba la consolidación del condicionamiento del miedo auditivo. Es por esto que esta tesis se formuló para investigar el papel de la CIp en respuestas defensivas tanto innatas como aprendidas. Se llevaron a cabo tres estudios para abordar este tema. Utilizamos un enfoque etológico que nos entrega una descripción detallada de comportamientos defensivos que reflejan miedo y ansiedad, los cuales son conductas de congelación y evaluación de riesgo respectivamente. Estas conductas fueron obtenidas en respuesta a un estímulo que evoca miedo y ansiedad de manera innata, el cual fue presentado en un collar impregnado con olor de un gato doméstico. En el primer estudio, investigamos el papel del CIp en los comportamientos defensivos gatillados por tres condiciones: exposición única (innato), re-exposición al olor a gato y exposición al contexto (aprendido). Nuestros experimentos con Muscimol, mostraron que la inactivación de la CIp, pero no de la corteza somato sensorial (SS), redujo la expresión de la conducta de congelación en respuesta a las tres condiciones antes mencionadas, siendo sólo alterada la conducta de evaluación de riesgo en condiciones de aprendizaje. Encontramos también que la inactivación a largo plazo de la CIp con Neosaxitoxin (NSTX), resultó en una reducción prolongada y robusta de la respuesta de congelación en exposiciones subsiguientes al olor de gato, además de observarse una reducción a transitoria en la conducta de evaluación de riesgos sólo 24 h después de la inactivación. No observamos ningún cambio significativo en las conductas no defensivas. Estos datos sugieren un papel crítico de la CIp en la expresión del miedo innato, así como también la regulación de conductas defensivas y la formación de memorias de miedo y ansiedad. El segundo y tercer estudio, fue desarrollado para determinar el patrón de actividad de la CIp en ratas expuestas al estímulo amenazante. Cuantificamos la inmunorreactividad de neuronas positivas para Fos (marcador de actividad neuronal) después de la presentación de este estímulo y realizamos registros electrofisiológicos extracelulares de unidades neuronales de la CIp, en ratas despiertas, durante las conductas de miedo y ansiedad innatas. Descubrimos que el olor a gato aumentó la actividad neuronal en la CI, tanto en la CIp como en la corteza insular anterior (RAIC), así como en las estructuras subcorticales clave involucradas en el circuito de miedo innato. También encontramos una fuerte correlación positiva entre la actividad neuronal de una discreta área de la CIp y el comportamiento congelación tras la exposición al estímulo amenazante. En el tercer estudio, encontramos diferencias en cómo la CIp codifica la información interoceptiva de los estados de miedo y ansiedad.Observamos que el 35% de las neuronas cambió su tasa de disparo (TD) asociadacon la conducta innata de congelación inducida por el estímulo en estudio. Esta respuesta mostró un cambio transitorio en el patrón de disparo de estas neuronas. Por el contrario, un 38% de las neuronas registradas cambiaron significativamente su TD durante el comportamiento de evaluación de riesgos, mostrando un cambio sostenido durante el transcurso de este comportamiento. Entre estas poblaciones encontramos neuronas que modifican su TD específicamente para cada comportamiento en particular, mientras que otras responden durante ambas conductas. Estos dos estudios en conjunto muestran que la conducta de congelación, pero no la evaluación del riesgo, se correlaciona significativamente con la actividad neuronal de la CIp, lo que sugiere que un cambio agudo en la TD durante el inicio de este comportamiento parece ser funcionalmente relevante dentro del circuito del miedo innato. En resumen, nuestros tres estudios entregan datos que muestran por primera vez que la CIp está involucrada funcionalmente en la expresión del miedo innato y así como en la regulación de las respuestas emocionales al miedo aprendido.