Toxicidad de nitrofurantoína y nifurtimox inducida por biotransformación a través del sistema del citocromo P450

En general los procesos de biotransformación de fármacos originan metabolitos excretables por la orina. Nitrofurantoína y Nifurtimox son compuestos lipofílicos, sin embargo no existen antecedentes acerca de la eliminación de metabolitos de estos fármacos en orina. Su administración induce diversos efectos adversos asociados a la nitrorreducción que ellos sufrirían in vivo, reacción que genera un nitro anión radical (NO2.-) intermediario que sufre reciclaje redox con O2, generando ROS. Naftaleno es un xenobiótico metabolizado por oxidación a través del sistema citocromo P450; además, induce estrés oxidativo por esta vía metabólica. En este trabajo realizamos un estudio comparativo entre el metabolismo de naftaleno y, Nitrofurantoína y Nifurtimox catalizado por el sistema citocromo P450. Para ello utilizamos una preparación enriquecida en retículo endoplásmico hepático de rata (microsomas). La incubación de los microsomas con ya sea naftaleno, Nitrofurantoína o Nifurtimox y NADPH indujo lipoperoxidación microsómica, fenómeno que fue inhibido por GSH y un extracto hidroalcohólico de Buddleja globosa (matico) de una forma concentración-respuesta. La lipoperoxidación microsómica inducida por los 3 xenobióticos ensayados tuvo un comportamiento bimodal y fue dependiente de la concentración de los xenobióticos; naftaleno aumentó la lipoperoxidación y, Nitrofurantoína y Nifurtimox, la disminuyeron. Así, la primera pendiente positiva obtenida en presencia de naftaleno fue 2 veces mayor que la segunda; asimismo, la pendiente negativa obtenida a concentraciones µM de ya sea Nitrofurantoína o Nifurtimox fue 20 y 10 veces mayor que la obtenida a concentraciones mM, respectivamente. Además, los 3 xenobióticos: a) disminuyeron el contenido de tioles microsómicos en condiciones de biotransformación, b) se unieron a la monooxigenasa citocromo P450 de una forma concentración-respuesta, c) inhibieron la O-desmetilación de p-nitroanisol, reacción catalizada por el sistema citocromo P450, fenómeno que fue prevenido parcialmente por GSH y DTT. Nuestros resultados muestran que Nitrofurantoína y Nifurtimox pueden ser nitrorreducidos y además, oxidados por el sistema citocromo P450; sin embargo, se requieren nuevos experimentos que permitan confirmar este postulado. Por otra parte, ya que el estrés oxidativo inducido por la nitrorreducción fue inhibido por antioxidantes, la administración de una terapia asociada podría ayudar a disminuir los efectos adversos descritos para estos fármacos.
 In general, the drug biotransformation produces metabolites which are excreted by urine. Nitrofurantoin and Nifurtimox are lipophilic compounds; there are no date however, related with the elimination of metabolites of these drugs in urine. The administration of both drugs induce several adverse effects which are associated to it′s nitro-reduction in vivo; this reaction would generate a nitro anion radical (NO2 .-); in the presence of O2 this intermediate suffer redox reaction, so conducing to the formation of ROS. Naphtalen is oxidized by cytochrome P450 system inducing oxidative stress. Thus, in this work, we realized a comparative study between naphtalen and, Nitrofurantoin and Nifurtimox biotransformation catalyzed by cytochrome P450 system. In this study we used a preparation enriched in endoplasmic reticulum of rat liver (microsomes). The incubation of microsomes with naphtalen, Nitrofurantoin or Nifurtimox, and NADPH induced microsomal lipoperoxidation, phenomenon which was inhibited by GSH and a hydroalcoholic extract of Buddleja globosa (matico) as a concentration-response manner. The microsomal lipoperoxidation induced by the 3 xenobiotics assayed was conduced as a concentration-dependent and bimodal manner; but naphtalen increased the lipoperoxidation and, Nifrofurantoin and Nifurtimox diminished it. Thus, naphtalen first slope obtained was 2 fold higher than the second slope and, the negative slope obtained to μM drug concentrations of either Nitrofurantoin or Nifurtimox was 20 fold higher than that observed to mM drug concentrations. In biotransformation conditions the 3 xenobiotics: a) diminished the microsomal thiol content and the cytochrome P450 monooxygenase microsomal content ; b) inhibited the p-nitroanisole O-demethylation catalyzed by cytochrome P450 system, phenomenon which was partially inhibited by GSH and DTT. Nitrofurantoin and Nifurtimox could be nitro-reduced and also oxidized by cytochrome P450 system; however, new experiments are required to confirm this postulate. Because oxidative stress induced by the nitro-reduction of Nitrofurantoin and Nifurtimox was inhibited by antioxidant compounds, the administration of an associated therapy may be considered to diminish the adverse effects described for these drugs