Using Drosophila to model schizophrenia symptoms.

La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica caracterizada por la presencia de diversos síntomas, los que incluyen retracción social, problemas cognitivos y psicosis, entre otros. Además, otros rasgos menos conocidos como deficiencias olfatorias, locomotoras y disrupción del sueño y ciclos circadianos, también son observados en pacientes. Sin embargo, aun no está claro cuál o cuáles son los factores involucrados en el comienzo y progresión de estos síntomas. La esquizofrenia posee una alta heredabilidad y varios de los genes que se han asociado con esta enfermedad están relacionados a vías de señalización de calcio (Ca2+). Animales genéticamente modificados están siendo utilizados para describir los mecanismos moleculares y celulares subyacentes a esta enfermedad. Sin embargo, aún queda mucho por dilucidar. En esta tesis, la mosca Drosophila melanogaster se utilizó para modelar algunos aspectos de los síntomas clásicos y no clásicos de la esquizofrenia, dentro de los que se incluyen la evaluación de la olfación, interacciones sociales, locomoción, sueño y ritmos locomotores circadianos. Como prueba de principio, se avanzó en la caracterización de un modelo previamente descrito de esquizofrenia en Drosophila, basado en un mutante del ortólogo en la mosca del gen Dystrobrevin binding protein-1 (DTNBP1), Dysbindin (Dysb). Los resultados obtenidos con este mutante, fueron comparados con aquellos obtenidos en la caracterización de dos nuevos genes asociados a esquizofrenia: Rab-3 interacting molecule-1 (RIMS1) y el gen calcium channel subunit α1B (CACNA1B), denominados respectivamente Rim y cacophony (cac) en moscas. Similar a lo que se ha observado en esquizofrenia la disminución en la expresión de estos genes tuvo diferentes consecuencias en distintos comportamientos explorados. El desempeño olfactorio fue explorado mediante el registro por video de moscas únicas expuestas a un odorante aversivo, mientras que las conductas sociales fueron investigadas mediante el uso de un paradigma de espacio social para medir la agrupación de las moscas. Tanto la olfación como las conductas sociales se encontraron reducidas es mutantes Dysb y Rim. Adicionalmente, el efecto en las conductas sociales, observado en mutantes Rim, puede ser explicado por una disfunción en el sistema olfatorio, acompañado por una reducción del área de los terminales sinápticos y un deficiente manejo de Ca2+ en las proyecciones enviadas por las neuronas de proyección del lóbulo antenal (antennal lobe projection neurons; AL PNs) hacia el cuerno lateral (lateral horn; LH). La manipulación de la expression de Rim y cac, contribuyó diferencialmente al proceso de aprendizaje y la memoria, los cuales fueron evaluados utilizando un ensayo de condicionamiento olfatorio aversivo. Disminuir la expresión de Rim en los cuerpos fungiformes no tuvo efecto en la memoria, mientras que una manipulación semejante en la expresión de cac afectó la memoria a corto y medio plazo. Los defectos en la memoria al reducir la expresión de cac fueron explicados por un manejo deficiente de Ca2+, específicamente, una reducción en el ingreso de Ca2+ a las neuronas ante un estímulo depolarizante. Usando el sistema de monitoreo de Drosophila (Drosophila monitoring system; DAM), se observó que los mutantes Rim y cac mostraron defectos en los ritmos circadianos y el sueño. Los cambios observados en los mutantes Rim fueron acompañados por deficiencias en la remodelación de los terminales dorsales de las neuronas ventrolaterales pequeñas (small-lateral ventral neurons; sLNvs) y en la liberación del neuropéptido PDF durante el día y la noche. Los resultados de esta tesis proveen nueva información sobre el rol de las proteínas sinápticas en la señalización de Ca2+, en la patología relacionada a la esquizofrenia. Además, este trabajo demuestra la oportunidad que ofrecen los modelos genéticos en Drosophila para ayudar a entender las bases fisiológicas y moleculares de la esquizofrenia.