Role of endoplasmic reticulum stress on the insulin response in the fetoplacental vasculature from pregestational maternal obesity.

La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.