Polimorfismos en el Gen de la deshidrogenasa alcohólica 1C (ADH1C) aumentan el riesgo de alcoholismo en la población chilena

El riesgo individual de alcoholismo tiene un componente hereditario de 40 a 60%. Los únicos factores genéticos bien establecidos para una susceptibilidad diferenciada al alcoholismo son polimorfismos en los genes de las principales enzimas del metabolismo del etanol, la deshidrogenasa alcohólica (ADH) y la deshidrogenasa aldehídica mitocondrial (ALDH2). Las variantes polimórficas de estas enzimas difieren en sus propiedades catalíticas y en sus distribuciones étnicas. El etanol es metabolizado en el hígado a acetaldehído por la ADH y luego a acetato por la ALDH2. En portadores de una ALDH2 inactiva (ALDH2*2) el acetaldehído, en lugar de degradarse, se acumula en el cuerpo produciendo reacciones desagradables que evitan una ingesta excesiva de alcohol. Se postula que los portadores de las variantes rápidas de la ADH (ADH1C1, ADH1B2) también experimentan un alza de acetaldehído corporal luego de consumir etanol, teniendo así una protección genética contra el alcoholismo. En contraste, los portadores de las ADHs lentas (ADH1C2 o ADH1B1) o de la ALDH2 de gran actividad (ALDH2*1) tienen un mayor riesgo de alcoholismo. La variante inactiva de la ALDH2 (ALDH2*2) es exclusiva de la población del este de Asia (40%), que tiene además frecuencias altas de los alelos protectores ADH1C*1 (90%) y ADH1B*2 (70%), mientras que las poblaciones caucásicas tienen frecuencias menores de estos alelos (50% y 5%, respectivamente). Para determinar si los alelos ADH1C*2 o ADH1B*1 de la deshidrogenasa alcohólica (ADHs lentas) aumentan el riesgo de alcoholismo en la población chilena se determinaron los genotipos de la ADH1C y la ADH1B en pacientes alcohólicos (n = 30) y población chilena general (n = 105). Se amplificaron segmentos específicos de estos genes utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se analizaron las variaciones codificantes de cambios aminoacídicos mediante digestión con enzimas de restricción, separando los fragmentos resultantes por tamaño mediante electroforesis (RFLP). Se evaluó la significación estadística de las diferencias encontradas entre los grupos en las frecuencias alélicas y genotípicas de los genes ADH1C y ADH1B. La frecuencia del alelo ADH1C*2 es significativamente mayor (p < 0,04) en pacientes alcohólicos (0,40) que en la población general (0,26), aumentando casi al doble el riesgo de alcoholismo (OR = 1,96) respecto del alelo ADH1C*1. La frecuencia genotípica de los homocigotos ADH1C*2/*2 es también mayor (p < 0,05) en pacientes alcohólicos (0,14) que en la población general (0,07), teniendo estos individuos un riesgo de alcoholismo casi cuatro veces mayor (OR = 3,85) que los homocigotos ADH1C*1/*1. Las frecuencias del alelo ADH1B*1 son prácticamente idénticas en ambos grupos (alrededor de 0,95), haciendo imposible determinar si éste aumenta el riesgo de alcoholismo en la población chilena, dado el tamaño muestral empleado. Se analizaron cinco variaciones nucleotídicas adicionales, lo que permitió encontrar en la población chilena una variante del alelo ADH1C*2 exclusiva de la población nativa de América (ADH1C*2Thr351) y describir por primera vez la existencia de dos variantes nuevas del alelo ADH1B*1. La variante ADH1B*1Ser59 incorpora un polimorfismo (A5226T) antes reportado aisladamente y la variante ADH1B*1Arg367 incorpora una mutación encontrada aquí (T15490G). No se encontró evidencia de que estas variantes modifiquen el riesgo de alcoholismo en la población chilena, pero sí se encontró una tendencia hacia un riesgo aumentado de alcoholismo para el alelo ADH1C*2Thr351, al compararlo con los alelos ADH1C*1 y ADH1C*2 en conjunto. A partir de los resultados de esta memoria se pueden emitir tres conclusiones. (I) El alelo ADH1C*2 y el genotipo ADH1C*2/*2 aumentan el riesgo de alcoholismo en la población chilena respecto del alelo ADH1C*1 y el genotipo ADH1C*1/*1. (II) El genotipo de la ADH1C se puede determinar analizando sólo la posición nucleotídica 11939 (aa 271) y no la posición 15115 (aa 349), ya que sus identidades están perfectamente asociadas (11939A / 15115G y 11939G / 15115A) y porque el análisis de la posición nucleotídica 11939 tiene una mayor fortaleza en su diseño experimental por a) tener reacciones positivas para las dos identidades nucleotídicas (A y G) de esta posición y b) determinar un cambio aminoacídico de mayor importancia por encontrarse en el sitio activo de la enzima. (III) El genotipo de la ADH1B puede ser excluido del análisis del aumento del riesgo de alcoholismo conferido por las variantes lentas de la ADH en la población chilena porque su diferencia entre grupos es mínima.