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Estudio de compuestos de inclusión de ciclodextrinas con flavonoides : efecto sobre su actividad antioxidante

En esta tesis se estudiaron las características fisicoquímicas de los complejos de inclusión de cuatro flavonoides, quercetina, morina, catequina y galangina con diferentes ciclodextrinas, (βciclodextrina, 2-hidroxipropil-βciclodextrina, sulfobutileterβciclodextrina y 2,6-dimetil-βciclodextrina.) Dicho estudio mostró que la formación de los complejos de inclusión aumentó la solubilidad de los flavonoides en solución acuosa. Se determinaron las constantes de asociación Ka por la metodología de Solubilidad de Fase y por RMN, DOSY, existiendo una concordancia entre ambas metodologías. Los espectros ROESY, obtenidos para casi todos los complejos estudiados nos permitieron estimar su geometría de inclusión. Estas geometrías obtenidas experimentalmente, nos demostraron que la inclusión para cada uno de los flavonoides con las diferentes ciclodextrinas se comporta como un caso especial. La inclusión de la morina en la βCD e HPβCD, es con el anillo B sobresaliendo del lado angosto de la ciclodextrina, mientras que para la DMβCD el anillo B se encuentra por el lado de los hidroxilos secundarios. Diferente es lo observado para la catequina, pues ésta se encuentra incluida en la βCD con el anillo B sobresaliendo por el lado de los hidroxilos primarios, mientras que para la HPβCD y DMβCD, el anillo B se encuentra orientado hacia el lado ancho de la ciclodextrina. Finalmente la galangina, siempre se incluye por el anillo B, dejando a la cromona expuesta. Pero, en un caso se encuentra incluida por el lado ancho de la ciclodextrina, es el caso de la DMβCD, y en el otro, por el lado angosto de la ciclodextrina, que es el caso de la HPβCD. Las geometrías de inclusión obtenidas por modelación molecular son totalmente concordantes con los resultados experimentales. Sin embargo, no se observa relación alguna entre geometría de inclusión y constante de asociación de los complejos formados. 21 Finalmente, los complejos mantuvieron o aumentaron su capacidad antioxidante, esto, junto con el aumento considerable de solubilidad, tienen especial importancia en la biodisponibilidad de los antioxidantes, lo cual lo hace un blanco novedoso para el desarrollo de nuevos antioxidantes naturales con mejores propiedades para el uso comercial de estos.
Polimorfismo de sustitución +219G>A del gen de la proteína C reactiva en pacientes con fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común y prevalente en la población adulta, en especial aquella hipertensa. La FA se caracteriza por una rápida activación eléctrica descoordinada de la aurícula, con el consiguiente deterioro de su función contráctil. La inflamación es un factor de riesgo en pacientes con FA e incluso podría tener un papel causal en su desarrollo. Al respecto se ha descrito que los niveles de la proteína C reactiva (PCR), una proteína inflamatoria generada en la pared de los vasos y el hígado, están incrementados tanto en la FA paroxística como en la de tipo persistente. Por otra parte se ha sugerido que los niveles plasmáticos de esta proteína podrían estar determinados por ciertos polimorfismos en su gen, en particular el +219G>A. Este trabajo tuvo por objetivos: a) evaluar si factores inflamatorios sistémicos y/o locales determinan la aparición de FA por remodelado de la aurícula y b) investigar si el polimorfismo +219G>A del gen para PCR determina un mayor riesgo y los niveles plasmáticos circulantes de esta proteína inflamatoria. En el presente trabajo se utilizó como modelo de estudio, la FA que se presenta en un 20% de los pacientes que se someten a cirugía cardiaca electiva. En estos pacientes se determinaron los niveles de PCR antes y después de la cirugía y se genotificaron para este polimorfismo mediante la reacción de amplificación en cadena de la polimerasa en su versión confrontando dos pares de partidores. A este estudio ingresaron 109 pacientes de los Hospitales Clínicos de la Universidad Católica y de la Universidad de Chile. El promedio de edad fue de 61± 11 años y el 82% fue de sexo masculino. El 48% de los pacientes presentó hipertensión arterial, el 40% dislipidemia y un 24% diabetes. La incidencia de FA postoperatoria fue de 26%. Los niveles promedio de PCR pre y postoperatorios fueron de 3,4 y 75,6 mg/L, respectivamente. Las frecuencias genotípicas fueron 0,394 para el homocigoto GG, y 0,303 para el homocigoto AA y el heterocigoto GA. Las frecuencias alélicas calculadas cumplen con el equilibrio de Hardy-Weinberg y fueron de 0,546 y 0,454 para el alelo G y el alelo A, respectivamente. Se realizó la asociación entre los distintos genotipos y la aparición de FA a través de un análisis estadístico de 2, no encontrándose diferencia significativa entre ellos. Los resultados muestran que no existe relación entre el polimorfismo y la aparición de FA postoperatoria ni entre el polimorfismo y los niveles plasmáticos de PCR.
Pigmentos Orgánicos e Inorgánicos Utilizados en las Industrias de Pinturas o Recubrimientos y del Plástico

El presente trabajo ha sido pensado y desarrollado para presentar los distintos tipos de pigmentos normalmente utilizados en la industria, en especial, en la fabricación de productos plásticos y de pinturas o recubrimientos. Se definen sus características y propiedades y su principal diferencia con los colorantes. Se definen conceptos básicos tales como el color y su percepción, la teoría del color y definición del Color Index (C.I.) o índice de Color, parámetro internacional que es una verdadera cédula de identidad de los pigmentos cualesquiera sea su tipo, que permite identificarlos en cualquier parte del mundo y encontrar contratipos químicos que luego deben ser evaluados en las distintas formulaciones a colorear. Se presentan en detalle algunos de los diferentes tipos de pigmentos inorgánicos y orgánicos, que son de uso común y están disponibles en el mercado para las aplicaciones anteriormente descritas. Se presentan detalles técnicos de los distintos pigmentos mencionados anteriormente, indicando sus estructuras químicas y propiedades
 The present work introduces different types of inorganic and organic pigments normally used in the industry, especially in the coloration of plastics resins and paints or coatings. It is also important to clarify the main difference between pigments and dyes and also to include the main characteristics and properties of pigments. Some basic concepts are also introduced, e.g.: color perception and color theory and probably the main concept introduced is the Color Index number. This parameter it is very important because allowed to find different countertypes or alternatives from several manufacturers around the world. Related to organic and inorganic pigments, this work included details of the most common shades normally used in the industries mentioned above. Their chemical structures and main characteristics are also mentioned
Participación de Enzimas Aldehido Deshidrogenasas en la Generación de Células Dendriticas Humanas In Vitro

Las células dendríticas (DCs) cumplen un rol fundamental en la ejecución y regulación de la respuesta inmune. En los últimos años su producción in vitro se ha convertido en una herramienta de gran utilidad en inmunología. En tanto, los retinoides son moléculas que han mostrado participar en procesos de diferenciación celular en diversos tejidos, siendo producidos por una variedad de células, incluidas las DCs. Se ha descrito que miembros de la familia de las aldehído deshidrogenasas (ALDH), son responsables de catalizar la oxidación irreversible de retinoides tales como el retinal a ácido retinoico. Los objetivos de esta memoria fueron: Estudiar las diferencias de expresión de marcadores de diferenciación en cultivos normales y cultivos mantenidos con el inhibidor dietilaminobenzaldehido (DEAB), específico de ALDHs; evaluar la acción de DEAB en cultivos diferenciados por una vía independiente de la enzima; definir si la adición del inhibidor tiene repercusiones en la viabilidad y funcionalidad normal de las DCs, y evaluar la expresión de mRNA y la actividad enzimática de ALDHs en cultivos normales de diferenciación. Nuestros resultados indican que DCs generadas en presencia de DEAB muestran una expresión significativamente menor del marcador de superficie CD11c, mientras el marcador CD14 se expresa en niveles más elevados que en las DCs generadas en condiciones normales. La adición de DEAB a cultivos independientes de la enzima no tuvo efecto alguno en la diferenciación celular. La cantidad de células muertas para todas las condiciones de experimentación es invariable y funcionalmente las células mantenidas con DEAB presentan características propias de deprivación de retinoides. x También se pudo demostrar diferencias en la expresión de isoenzimas de ALDHs a distintos días de diferenciación, al igual que en los niveles de actividad enzimática. Concluimos que las enzimas retinal deshidrogenasas cumplen un rol muy importante en la generación de células dendríticas humanas in vitro.
Estudio electroquímico y espectrofotométrico de complejos de inclusión bentazona/ciclodextrina

En la presente memoria se informan los resultados del comportamiento electroquímico y espectrofotométrico del complejo de inclusión formado por la interacción de bentazona con β-ciclodextrina (β-CD) y sulfobutileter-β-ciclodextrina (SBE-β-CD) en solución, y una evaluación espectroscópica (IR) de la formación del complejo en estado sólido. El estudio en solución se efectuó en medio acuoso haciendo uso de técnicas electroquímicas como voltametría de pulso diferencial (VPD) y voltametría cíclica (VC) y técnica espectrofotométrica UV-visible. Bentazona presentó una respuesta anódica correspondiente a su oxidación electroquímica en medio acuoso (buffer fosfato 0,1M). La intensidad de corriente disminuyó a medida que aumentó la concentración de las ciclodextrinas (CDs) lo que evidenció la formación de un complejo de inclusión. La variación de la corriente asociada a la concentración de las CDs permitió obtener las constantes de formación del complejo de inclusión Por espectrofotometría UV-Visible se determinó el aumento de solubilidad de bentazona en presencia de las CDs que resultó ser de 1,8 y 8,6 veces para β-CD y SBE-β-CD, respectivamente. Por medio de espectroscopía IR se observó una disminución en la intensidad de las señales correspondientes a la bentazona cuando interactúa con las CDs pudiendo evidenciar la formación del complejo de inclusión. Bentazona mostró una menor afinidad por la β-CD, lo que se refleja en los valores inferiores de constante de formación y solubilidad en comparación con la SBE-β-CD.
Regulación de la Expresión del Receptor Tipo Toll 4 (TLR4) por el Factor de Necrosis Tumoral α y Glucocorticoides

Durante la inflamación de las mucosas, las células epiteliales y los macrófagos expresan el receptor de tipo Toll 4 (TLR4) y secretan citoquinas, las que potencian el cuadro. Sin embargo, hasta ahora existe escasa información acerca de la regulación de la expresión de TLR4 por la combinación de moléculas pro-inflamatorias y antiinflamatorias. Utilizando la línea celular de epitelio pulmonar, las células A549, se evaluó la expresión del TLR4 a nivel de transcrito, proteína y actividad transcripcional de mutantes con deleciones en la región promotora del receptor, posterior a la exposición al factor de necrosis tumoral á (TNFα) en presencia o ausencia del glucocorticoide sintético Dexametasona (Dex), mediante PCR en tiempo real, inmunoblot o citometría de flujo, y ensayos del gen reportero luciferasa, respectivamente. El aumento de la expresión de TLR4 inducido por TNFα, tanto a nivel del mRNA como de la proteína, es revertido por la adición de Dex. La regulación de la actividad transcripcional del promotor de TLR4 por estas moléculas fue similar a la observada a nivel de proteína, y el efecto inhibitorio de Dex estaría comandado por al menos un elemento de respuesta del receptor de glucocorticoides, GR (GRE). En conjunto, estos resultados demuestran un efecto antagónico de Dexametasona sobre la expresión de TLR4 inducida por TNFα, aparentemente por un mecanismo que involucra al menos la regulación de GR a nivel del promotor de TLR4. Se evidenció claramente en estas células los fuertes efectos antagónicos que ejercen sobre la expresión de TLR4, moléculas pro-inflamatorias como es TNFα y antiinflamatorias como los glucocorticoides
Explorando la estructura de péptidos conjugados a nanopartículas metálicas

Esta memoria de título se inscribe en el marco del proyecto del desarrollo de la estrategia terapéutica basada en conjugados entre péptidos y nanopartículas metálicas como herramientas de diagnóstico y tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. La estructura que adoptan estos péptidos una vez anclados a las nanopartículas es importante para el reconocimiento molecular de agregados tóxicos de la proteína amiloide beta involucrados en la enfermedad de Alzheimer. En el presente trabajo se realizaron análisis mediante diversas técnicas altamente especializadas como espectroscopia de fuerza a través de microscopía de fuerza atómica y dispersión Raman aumentada por superficie, para arrojar luces sobre la estructura del péptido adsorbido a la superficie de la nanopartícula de oro. En este sentido, uno de los detalles más significativos es el residuo de ácido aspártico; por esto, se emplearon péptidos isómeros: CLPFFD, CDLPFF y CLPDFF, estudiando el efecto de la secuencia en la carga y dispersión Raman. Se obtuvieron resultados consistentes con los reportados en estudios previos de nuestro grupo, observando mayor carga en el péptido CLPFFD, semejanteen el péptido CLPDFF, y menor en el péptido CDLPFF. Asimismo, se observó mayor aumento de la señal Raman en CDLPFF e CLPDFF. Esto hace probable que el péptido CLPFFD se disponga con su esqueleto peptídico de forma vertical con respecto a la superficie de la nanopartícula, en tanto que los isómeros se disponen en ángulos más cerrados. Estos resultados permiten explicar la mayor interacción del conjugado CLPFFD con agregados tóxicos de la proteína amiloide beta.
Estudio preliminar de bioequivalencia "in vitro" de comprimidos genéricos de clorfenamina maleato comercializados en Chile

Los estudios de bioequivalencia permiten demostrar si un principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico como en el innovador o de referencia establecido por la autoridad sanitaria del país. La clorfenamina maleato, es el primer fármaco seleccionado por el Instituto de Salud Pública (ISP) para optar a bioexención en Chile, ya que por su alta solubilidad y baja permeabilidad clasifica en el grupo 3 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), lo que le permite establecer bioequivalencia a través de ensayos in vitro en los medios de disolución determinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En esta investigación se efectúo un estudio preliminar de bioequivalencia in vitro de clorfenamina maleato en comprimidos de 4 mg, de 4 laboratorios nacionales. Se realizaron los controles de calidad de las formas farmacéuticas sólidas, los cuales estuvieron dentro de los rangos aceptados por The United States Pharmacopeia 30 (USP30). Se validó la metodología a utilizar tanto en la valoración como en la cinética de disolución de los comprimidos a evaluar. La validación se realizó de acuerdo a los criterios estipulados en la USP 30. La valoración de los productos de los distintos laboratorios a analizar se realizó según lo señalado en la USP30, cuantificando los comprimidos a través de espectrofotometría UV a 265 nm. La validación de la metodología estuvo dentro de los límites aceptados, cumpliendo así con las exigencias que establece la USP30. Los perfiles de disolución fueron cuantificadas a través de la técnica de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Estos perfiles se compararon a través de un método estadístico modelo independiente, factor de diferencia (f1)y de similitud (f2), y a través de un programa estadístico ANOVA, los cuales revelaron que las curvas de disolución son distintas entre los productos del laboratorio de referencia y los laboratorios analizados, ya que f1 y f2 estuvieron fuera de los rangos establecidos en ambos medios estudiados. Sin embargo, para los efectos de demostrar bioequivalencia, estas diferencias no serían relevantes, ya que el proceso de disolución desde la forma farmacéutica es muy rápida, en un tiempo menor al necesario para que se produzca el vaciamiento gástrico, lo que no afectaría el proceso de absorción. Este es un estudio preliminar que sentó las bases y resolvió las dificultades para acometer en un futuro un estudio según lo establece la norma chilena, que estipula que el análisis debe hacerse sobre 3 lotes de fabricación del producto en estudio.
Estudio cinético y de equilibrio de extracción de cromo (VI) desde soluciones acuosas en batch y columnas rellenas con microcápsulas que contienen aliquat 336 como extractante

El cromo hexavalente es conocido por su carácter cancerígeno y alta toxicidad, el cual es liberado al medioambiente por procesos industriales, tales como la electrodeposición y curtido de cueros, produciendo la contaminación de recursos hídricos y suelos. Es por esto que se hace imprescindible disponer de una tecnología capaz de remover este metal de los residuos industriales líquidos que lo contengan. Una de las metodologías que actualmente se encuentra en proceso de estudio en diversos grupos a nivel mundial es la microencapsulación de extractantes (MCEx) comerciales que son comúnmente empleados en los procesos de extracción por solvente convencional en faenas mineras. Las microcápsulas (MC) son matrices poliméricas esféricas que actúan como soporte para diversos tipos de extractantes, los cuales son capaces de transportar y extraer selectivamente el metal de interés. Estas microcápsulas se elaboran mediante una polimerización in situ, la cual consiste en una polimerización en suspensión con el extractante presente en la fase orgánica, quedando el extractante retenido al interior de la red polimérica durante la formación de las esferas. El uso de esta metodología de microencapsulación de extractantes presenta la posibilidad de extraer, separar y recuperar selectivamente, dependiendo del extractante que se utilice, los metales presentes en soluciones acuosas. Las microcápsulas poseen múltiples ventajas respecto de la extracción por solventes convencional, entre las que se destacan: su gran estabilidad, facilidad de operación, y no presenta problemas de swelling, pérdidas de solvente por arrastre mecánico ni formación de terceras fases. En esta Memoria de Título se estudió la extracción y retroextracción de cromo (VI) desde soluciones acuosas ácidas en un reactor tipo batch y en columnas rellenas utilizando microcápsulas preparadas a partir de diferentes monómeros que contenían Aliquat 336 como extractante. Se realizaron estudios morfológicos obteniendo resultados que comprueban que las microcápsulas sintetizadas poseen una geometría esférica con una superficie porosa. Por otro lado, los resultados cinéticos obtenidos tanto para la extracción como para la retroextracción muestran una alta velocidad de captación de cromo (VI) bajo las condiciones estudiadas, donde todas las microcápsulas alcanzaron el equilibrio de extracción durante el primer minuto del experimento. El estudio del equilibrio de extracción reveló que todas las microcápsulas poseen una alta capacidad de carga máxima de cromo (VI). En tanto, los resultados obtenidos utilizando columnas rellenas demuestran la factibilidad de regeneración y reutilización durante un número de ciclos limitado de extracción y retroextracción.
Estudio sobre la necesidad de monitoreo terapéutico de drogas (TDM) en pacientes pediátricos trasplantados

El tratamiento inmunosupresor está basado en la participación del linfocito T, quien es el que desarrolla el papel de inicio y coordinación de la respuesta inmunitaria responsable del rechazo. El efecto principal de la Ciclosporina es la supresión de la producción de linfoquinas por parte de las células Th1 . Si tomamos en cuenta lo anteriormente expuesto además de la repercusión (pérdida del órgano) debido a niveles plasmáticos subterapéuticos se hace imprescindible la monitorización de las concentraciones plasmáticas para ajustar la posología. El Monitoreo Terapéutico de Drogas (TDM) realizado por los laboratorios clínicos ha sido fundamental en la individualización de terapia del paciente, maximizando la respuesta terapéutica y minimizando las reacciones adversas. El objeto de este estudio es demostrar la necesidad de realizar TDM de Ciclosporina en los pacientes pediátricos ya que es el inmunosupresor de elección en trasplantes hepáticos y de médula ósea. En la unidad de Trasplante de médula ósea utilizan niveles basales C0 mientras que en Trasplante hepático niveles peak C2. Luego de analizar un período de 6 meses en trasplantados hepáticos y de médula ósea, se encontró un 60,2% y 19,6% de niveles terapéuticos, respectivamente, lo que demuestra la realidad del manejo de la Ciclosporina. Se revisó el llenado de la solicitud de niveles plasmáticos permitiendo hacer ciertos ajustes a ésta, además de sugerencias al proceso de medición para acercarse a lo que exigen parámetros internacionales para realizar TDM.
Desarrollo de un Producto Dermatológico a Partir de un Extracto Estandarizado Obtenido desde las Hojas de Ugni Molinae Turcz

Ugni molinae Turcz. de nombre común murtilla, es una especie endémica de la zona comprendida entre la VII y la X Región de Chile, donde crece especialmente en la Cordillera de la Costa y en la Precordillera, en terrenos de pobre nutrición, poco aptos para el cultivo de otras especies. De su planta se aprovecha el fruto, el cual es comestible. Las hojas de murtilla fueron usadas por los pueblos primigenios para curar heridas y mejorar la piel deteriorada. En los estudios que se realizaron sobre las hojas de esta planta, se demostró que estas propiedades farmacológicas se deben a la presencia de triterpenos y de flavonoides. Entre los triterpenos figura el ácido asiático, el ácido corosólico, y el ácido alfitólico. Las acciones farmacológicas demostradas abarcan efectos analgésicos, antiinflamatorios, antimicrobianos y cicatrizantes. Se evaluaron el ácido alfitólico y el ácido corosólico en pruebas microbiológicas, en donde se comprobó la actividad inhibitoria en el crecimiento de Escherichia coli y Bacillus subtilis por el primero, e inhibición de Klebsiella pneumoniae por el segundo. Basándose en estos postulados demostrados, se desarrollaron varias formulaciones dermatológicas en base a un extracto acetato de etilo, estandarizado químicamente en ácido asiático y ácido corosólico, de las cuales se eligieron dos formulaciones que tienen buenas propiedades de estabilidad físicas. Estas formulaciones se ensayaron invivo en un estudio de inflamación aguda en orejas de ratón, dando resultados satisfactorios. Estas mismas formulaciones se ensayaron en piel de conejo, en donde se comprobó que las formulaciones dermatológicas no son irritantes para la piel