Cancer, an ecological manifesto of metazoan life : the multi-scale ecology of complex cancer ecosystems.

Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares, cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I). Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas; permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular (hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67, permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa. Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo, basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red. El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y clínicas que ello contiene.Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares, cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I). Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas; permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular (hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67, permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa. Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo, basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red. El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y clínicas que ello contiene.Mas allá de ser una enfermedad exclusiva de los genes, el cáncer exhibe una estrecha relación con el ambiente biofísico, lo que lo constituye como un fenómeno ecológico. Esta tesis se enfoca en el estudio del cáncer bajo aproximaciones teóricas, analíticas, y experimentales bajo una mirada ecológica; aplicada desde la emergencia del cáncer (oncogénesis) hasta la migración de propágulos metastáticos entre órganos. En el primer capítulo, trabajamos en una conceptualización de la oncogénesis como un cambio en el fenotipo celular en respuesta al envejecimiento del organismo. Proponemos que en respuesta a los cambios en el ambiente celular que ocurren durante el envejecimiento no se mantiene el contexto bajo el cual se mantiene la multicelularidad traduciéndose en un cambio fenotípico celular que se aproxima a condiciones atávicas ‘unicelulares’ de disgregación estructural y funcional. Discutimos acerca de las nociones de individualidad, co-determinación individuo-ambiente y la enacción. El envejecimiento participa en la determinación de los rasgos de historia de vida celulares; y por lo tanto, las interacciones entre distintos tipos celulares. En el segundo capítulo abordamos la complejidad de interacciones competitivas entre estrategias celulares, cancerosas y no-cancerosas, y el ambiente físico. Desarrollamos un modelo analítico a partir de observaciones de competencia en un modelo in vitro (línea HEY-GFP de cáncer de ovario y línea MET5A de mesotelio de ovario) en condiciones de cultivo asociadas al envejecimiento del tejido ovárico (Matrigel con concentración variable de colágeno I). Nuestros modelos proponen que mecanismos competitivos jerárquicos influenciados por el envejecimiento modularían las ventajas competitivas de las células no-cancerosas; permitiendo que en tales ambientes la estrategia cancerosa logre invadir el ecosistema residente. En el tercer capítulo, abordamos la dimensión espacial el fenómeno a partir del estudio de la estructura espacial de los ecosistemas de cáncer mamario (ER+DCIS) bajo terapia endocrina neoadyuvante anti-proliferativa (ensayo clínico fase III POETIC, UK). Utilizando algoritmos supervisados de machine learning identificamos de forma automatizada células individuales en muestras de tumor con tinción inmunohistoquímica Ki67 (marcador de proliferación). Identificamos zonas de mayor concentración celular (hotspots) y proyectamos las células en tales hotspots como nodos de una red espacialmente explícita. La detección y cuantificación de la comunidad espacialmente estructurada y fragmentada de células cancerosas y del sistema inmune junto con la expresión de Ki67, permite predecir con mayor poder la respuesta patológica a terapia anti-proliferativa. Además de operar como articulador de patrones espaciales, la diversidad de historias de vida celular, en interacción con las condiciones locales del ambiente celular, modulan la probabilidad de que células tumorales puedan invadir otros órganos. En el último capítulo, basados en registros recopilados de literatura, cuantificamosla invasibilidad y la variabilidad en invasividad de canceres metastásicos y analizamos el patrón emergente de tal variabilidad. A través del análisis de la metástasis como una red entre órganos fuente y receptores, un gradiente de invasividad e invasibilidad subyace el patrón macroscópico que resulta ser modular, anidado y libre de escala. Discutimos algunos mecanismos relacionados al gradiente de invasibilidad y la invasividad dando cuenta de la estructura global de la red. El trabajo desarrollado en esta tesis evidencia que el pensamiento ecológico y su aplicabilidad está más allá del paradigma ecológico tradicional, y que, por lo tanto, una visión multiescala del cáncer inspirado por relaciones entrelazadas en la naturaleza, podría dar luces de los mecanismos que subyacen la evolución del cáncer en el contexto del programa de organización multicelular, con las implicancias ecológicas, evolutivas y clínicas que ello contiene.