Desarrollo de inhibidores de estructura benzoimidazólica de la enzima humana hidrolasa de amida de ácidos grasos (h-FAAH)

Durante los últimos años, el sistema endocannabinoide ha emergido como un tema muy relevante en la comunidad de investigadores, debido a la creciente evidencia científica que le atribuye un rol de suma importancia en la regulación homeostásica y su involucración en diversas patologías [1]. El conocimiento de este sistema, constituido por los receptores cannabinoides (RCB1 Y RCB2), sus ligandos endógenos (Anandamida, 2-AG) y las enzimas asociadas a su biosíntesis (NAPE-Fosfolipasa D) y degradación (Hidrolasa de Amidas de Ácidos Grasos o FAAH y la Monoacilglicerol Lipasa o MAGL), ha dotado de herramientas neuroquímicas para el diseño de nuevos fármacos[2]. La relevancia del sistema se ve reforzada por la noción de que los fármacos que interfieren con la actividad del sistema endocannabinoide se consideran candidatos prometedores para el tratamiento de enfermedades de alto impacto social, como lo son el cáncer, la depresión, Alzheimer y enfermedad de Parkinson, entre otras [1,2]. Basados en estos antecedentes, nuestro grupo de investigación se ha abocado al diseño de moduladores de los receptores CB1 y CB2, extendiendo el estudio hacia la modulación positiva indirecta a través del desarrollo de inhibidores de la enzima FAAH. El interés por diseñar este último tipo de moléculas se debe a que los inhibidores de la FAAH generan un aumento específico de anandamida en los tejidos donde los endocannabinoides son producidos por mecanismos de protección fisiológica, dando una respuesta más fina en términos de sitio-selectividad. Esta característica permite suponer que los efectos adversos asociados a la inhibición de FAAH, serían menores que los asociados a la activación directa de los receptores, especialmente CB1. Además, los inhibidores FAAH han demostrado ya poseer efectos antiinflamatorios suprimiendo la liberación de mediadores químicos inflamatorios estimulando los receptores CB2 en células inmunitarias [5]. Basándonos en la misma línea de trabajo, y contando con el modelo in sílico de la enzima FAAH, el objetivo principal de esta investigación es la obtención de nuevas moléculas de núcleo central benzoimidazólico con capacidad inhibitoria sobre la FAAH. El trabajo realizado consistió fundamentalmente en la síntesis de 2 familias de compuestos, conteniendo a la estructura básica de un anillo de benzoimidazol asociado a través de un conector a diversas arilpiperazinas y fenilpirimidinas sustituidas. La orientación del diseño se sustentó, en la medida de lo factible, en el estudio 3D-QSAR (CoMSIA) realizado y publicado por nuestro grupo como parte de esta tesis. Junto a ello, se informa acerca del estudio de acoplamiento molecular de los compuestos con la proteína y su posterior evaluación como inhibidores de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos humana. Los derivados incorporan sustituyentes de diversa naturaleza, en distintas posiciones del anillo aromático unido a la piperazina, para evaluar tanto efectos electrónicos, como estéricos y de lipofilia, factor importante al momento de atravesar membranas lipídicas y de establecer interacciones hidrofóbicas con la enzima. Finalmente, se evaluó el perfil de selectividad de las moléculas diseñadas hacia FAAH en comparación a otras serinas hidrolasas. Dichos ensayos fueron desarrollados en el marco de la estadía de investigación doctoral.