Oxidative stress-induced epigenetic transcriptional memory as a mechanism of programmed endothelial dysfunction in large for gestational age newborn of women with obesity

La obesidad es un problema de salud pública mundial. Contrariamente a la idea general de que los resultados de un estado de obesidad solo afectan al mismo individuo, ahora está claro que existe una asociación directa entre la obesidad materna y un aumento de los riesgos cardiometabólicos en la progenie. En varias enfermedades cardiovasculares, la disfunción endotelial suele ser el evento más temprano que se presenta, mucho antes de que se pueda evidenciar clínicamente la hipertensión. En las arterias placentarias y umbilicales de recién nacidos grandes para su edad gestacional y de madres obesas (LGA-OM, su acrónimo en inglés), se ha descrito una disfunción endotelial relacionada con una alteración en la respuesta antioxidante y niveles elevados de marcadores oxidativos circulantes. Sin embargo, no hay evidencia, hasta el momento, que muestre el posible efecto del ambiente pro-oxidante inducido sobre la maquinaria antioxidante de células endoteliales umbilicales de recién nacidos LGA-OM; incluyendo el desconocimiento de cómo la alterada fisiología perinatal presente a lo largo del desarrollo fetal, puede alterar el rendimiento vascular. En esta tesis, se probó la hipótesis de que el estrés oxidativo crónico inducido por la obesidad materna puede modular la fisiología vascular fetal mediante una modificación en el rendimiento de la maquinaria antioxidante. Al usar una sonda fluorescente sensible al H2O2, se evidenció una mayor capacidad antioxidante cuando se indujo un desafío oxidativo exógeno en células endoteliales de la arteria umbilical humana (HUAEC) aisladas de recién nacidos LGA-OM. Esta condición no solo estaba relacionada con una expresión basal del gen HMOX1 elevada; sino también, con una transcripción exacerbada del gen GPX1; asociado a un estado abierto de la cromatina en el promotor, de este último, sugiriendo la participación de mecanismos epigenéticos. Por lo tanto, propusimos que posiblemente una activación constante del gen GPX1 debido al estrés oxidativo ambiental podría inducir el rendimiento de respuesta exacerbada mediante la adquisición de una memoria transcripcional epigenética (ETM, su acrónimo en inglés). Para evaluar esta idea, aplicamos un protocolo de “doble impacto” a las células de control HUAEC y EA.hy926. Al contrario de lo que se esperaba, solo el gen HMOX1 mostró una respuesta similar a la ETM. En dicho gen, el primer desafío oxidativo indujo un estado abierto de cromatina tanto en su promotor proximal como en el enhancer 2 (ubicado a 9 kilobases río arriba); los que se asociaron, respectivamente, a un enriquecimiento de RNAPII pausada y al factor de transcripción NRF2. Todos los datos obtenidos en esta tesis indican que el estrés oxidativo, por sí mismo, podría actuar como un factor que puede modular la futura respuesta del gen HMOX1; pero, que no es suficiente para modular otros genes antioxidantes como GPX1. Como perspectiva, proponemos que ETM podría ser parte del mecanismo involucrado en la programación fetal de la disfunción endotelial in vivo; Aunque, aún es necesario encontrar la señalización específica.