Gezondheidsraad

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
verwachtingen en ontwikkelingen

2014/01

Gezondheidsraad

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
verwachtingen en ontwikkelingen

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp

: aanbieding advies Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen
en ontwikkelingen
Uw kenmerk : PG/OGZ 3117093
Ons kenmerk : I-1272-12/LvR/pm/894-A65
Bijlagen
:1
Datum
: 22 januari 2014
Geachte minister,

In reactie op uw adviesaanvraag d.d. 15 juni 2012 bied ik u hierbij het advies Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen aan. Het is opgesteld door de
Commissie Bevolkingsonderzoek en getoetst door de Beraadsgroep Geneeskunde, de
Beraadsgroep Maatschappelijke gezondheidszorg en enkele externe deskundigen.
Er is aanhoudende controverse over de effectiviteit en het nut van borstkankerscreening.
Sommigen vinden dat het nut lager is dan verwacht, of zelfs marginaal, en de nadelen daarentegen substantieel. Anderen vinden juist dat de effectiviteit groot is en nog veel groter
zou kunnen zijn als het screeningsprogamma zou worden geïntensiveerd.
Ik vind het daarom van groot belang dat de commissie een diepgaande methodologische
analyse heeft gedaan. Zij constateert dat Nederland een langlopend en effectief bevolkingsonderzoek naar borstkanker kent, dat – ook ondanks veranderende omstandigheden – blijft
voldoen aan de verwachtingen. Het succes van het Nederlandse bevolkingsonderzoek is
volgens haar mede te danken aan de hoge kwaliteit en de organisatiegraad van het programma. Zo komen vergeleken met sommige andere landen foutpositieven en overdiagnose
in Nederland minder vaak voor, terwijl het aantal te betreuren foutnegatieven nauwelijks
hoger is.
De commissie ziet op korte termijn geen aanleiding voor grote veranderingen in het programma, zoals aanpassing van de leeftijdsgrens van de doelgroep. Zij ziet echter wel mogelijkheden om het bevolkingsonderzoek naar borstkanker te verbeteren. Haar aanbevelingen

Bezoekadres

Postadres

Rijnstraat 50

Postbus 16052

2515 XP Den Haag

2500 BB Den Haag

E - m a il : l. v a n . r o s s u m @ g r.n l

w w w. g r. n l

Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Onderwerp

: aanbieding advies Bevolkingsonderzoek naar
borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
Ons kenmerk : I-1272-12/LvR/pm/894-A65
Pagina
:2
Datum
: 22 januari 2014

richten zich vooral op het beperken van de nadelen, die altijd aan een bevolkingsonderzoek
kleven. Zo blijken vrouwen die ten onrechte een positieve uitslag krijgen daarna nog vaak
extra (poliklinische) controles te ondergaan. De commissie beveelt aan om te onderzoeken
hoe deze vrouwen beter begeleid kunnen worden en hoe onnodige extra controles voorkomen kunnen worden. Ook kan het screeningsprogramma verbeterd worden door een
apart vervolgtraject te ontwikkelen voor vrouwen bij wie de uitslag wijst op een klein risico
op borstkanker. Bij hen volstaat meestal een nieuw mammogram of een echo en is niet altijd
biopsie nodig.
Ik onderschrijf de conclusies en aanbevelingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,

prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter

Bezoekadres

Postadres

Rijnstraat 50

Postbus 16052

2515 XP Den Haag

2500 BB Den Haag

E - m a il : l. v a n . r o s s u m @ g r.n l

w w w. g r. n l

Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
verwachtingen en ontwikkelingen

aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2014/01, Den Haag, 22 januari 2014

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap.
De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of
trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
adviesorganen.

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en
ontwikkelingen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/01.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population screening for breast cancer:
expectations and developments. The Hague: Health Council of the Netherlands,
2014; publication no. 2014/01.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-991-5

Inhoud

Samenvatting 13
Executive summary 19
1
1.1
1.2

Inleiding 25
Adviesaanvraag 26
Leeswijzer 26

2
2.1
2.2

Borstkanker, bevolkingsonderzoek 29
Incidentie en sterfte 29
Bevolkingsonderzoek 30

3
3.1
3.2
3.3

Verwacht effect van bevolkingsonderzoek 37
Verwacht effect op borstkankersterfte 37
Overzichtsstudies 38
Conclusie 39

4
4.1
4.2
4.3

Veranderde omstandigheden 41
Trends in incidentie en risicofactoren 41
Trends in behandeling 43
Conclusie 45

Inhoud

9

5
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek 47
Uiteenlopende conclusies 47
Trendstudies 48
Trendanalyse van de incidentie van gevorderde ziektestadia 52
Cohortonderzoek 53
Patiënt-controleonderzoek 55
Effect van screening op algemene sterfte 58
Effect van screening en betere therapie 59
Conclusie 60

6
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6

Nadelen van bevolkingsonderzoek 63
Stralingsbelasting 63
Overdiagnose 64
Overbehandeling 70
Oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker 71
Nadelige effecten op de kwaliteit van leven 73
Conclusie 78

7
7.1
7.2
7.3
7.4

Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek 79
Number needed to screen 79
Kosteneffectiviteit en kostenutiliteit 80
Verhouding tussen voordelen en nadelen 82
Conclusie 83

8
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
8.6
8.7

Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn 85
Alternatieve verwijsstrategie 85
De leeftijdsgrens van 50 jaar 86
De leeftijdsgrens van 75 jaar 88
Screeningsinterval 89
Compressiepaddles, folie 90
Stralingsbelasting 90
Geïnformeerde besluitvorming 91

9
9.1
9.2
9.3

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn 93
Risicostratificatie 93
Mogelijkheden om het screeningsprogramma op langere termijn te verbeteren met
beeldvormende technieken 97
Overdiagnose en overbehandeling zo mogelijk voorkomen 101

10

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

10
10.1
10.2
10.3
10.4
10.5

Beantwoording adviesaanvraag 105
Hoe effectief is het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland? 105
Hoe groot zijn de nadelen in Nederland? 106
Hoe verhoudt het nut zich tot de nadelen? 106
Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op korte termijn? 107
Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op middellange termijn? 107

11
11.1
11.2

Aanbevelingen 109
Aanbevelingen voor het beleid 109
Aanbevelingen voor verder onderzoek 110
Literatuur 111

A
B
C
D
E

Bijlagen 135
De adviesaanvraag 137
De commissie 141
Geraadpleegde deskundigen 143
Afkortingen, begrippen 145
Screeningsresultaten Nederland 155

Inhoud

11

12

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Samenvatting

Tussen 1989 en 1998 werd in Nederland een landelijk bevolkingsonderzoek
ingevoerd om borstkanker in een vroeg stadium op te sporen. Wanneer via
screening de diagnose vroeger wordt gesteld, kan behandeling eerder beginnen
en overlijden er hopelijk minder vrouwen aan deze ziekte. De verwachting in
1990 was dat er in Nederland op termijn (rond 2015) jaarlijks 700 vrouwen minder aan borstkanker zouden overlijden. Nu we 25 jaar verder zijn trekken onderzoekers sterk uiteenlopende conclusies over het nut van borstkankerscreening.
Die variëren van een substantiële vermindering van borstkankersterfte dankzij
bevolkingsonderzoek tot een miniem screeningseffect dat niet opweegt tegen de
nadelen. Bovendien wil de minister van VWS weten hoe effectief het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland eigenlijk is.
Nut van borstkankerscreening
De vraag van de minister is niet eenvoudig te beantwoorden. Op zich is bevolkingsonderzoek al een complexe activiteit die moeilijk te evalueren is. De voordelen en nadelen zijn eerst op langere termijn goed in te schatten. Voor
bevolkingsonderzoek naar borstkanker geldt bovendien dat het is ingevoerd toen
de behandeling van borstkanker ingrijpend veranderde. De therapie bij borstkanker is sterk verbeterd en nog steeds sterk in ontwikkeling. Ook zijn vrouwen zich
meer bewust geworden van borstkanker en raadplegen zij eerder hun huisarts dan
vroeger. De situatie is nu heel anders dan 25 jaar geleden.

Samenvatting

13

Tegen deze achtergrond is er aanhoudende kritiek van onderzoekers op borstkankerscreening. Maar ook buiten de kring van onderzoekers. Betwijfeld wordt
of het bevolkingsonderzoek veel zin heeft en of het marginaal geachte nut
opweegt tegen de nadelen van screenen. Andere onderzoekers menen dat bevolkingsonderzoek juist belangrijke gezondheidswinst oplevert. De conclusies
lopen sterk uiteen. Welke verklaringen zijn hiervoor? Volgens de commissie liggen die vooral op het vlak van de onderzoeksmethodologie.
Gunstige effecten van bevolkingsonderzoek
Gelet op de aanhoudende controverse over de effectiviteit van borstkankerscreening is de commissie dieper dan gebruikelijk ingegaan op de methodologie
van de verschillende vormen van evaluatieonderzoek. Zij kwam tot de conclusie
dat trendstudies meestal geen conclusies toelaten. Een screenigseffect valt wel te
bepalen met goed opgezet cohortonderzoek en patiënt-controleonderzoek. Daarmee kan een screeningseffect worden onderscheiden van andere factoren die
effect hebben op borstkankersterfte, zoals betere therapie.
Een samenvattend onderzoek van de methodologisch beste cohortstudies,
had 26 procent minder borstkankersterfte als uitkomst voor vrouwen tussen de
50 en 70 jaar die screening aangeboden kregen (en die niet allen daaraan meededen). Patiënt-controleonderzoek bepaalt de samenhang tussen daadwerkelijke
deelname aan screening en borstkankersterfte. De uitkomsten laten consistent
een belangrijke vermindering in borstkankersterfte zien dankzij deelname aan
screening.
In Nederland daalde na 1986/1988 borstkankersterfte (European standardized rate) met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74 jaar in 2012.
Hoeveel van deze daling van 34 procent er op het conto van het bevolkingsonderzoek geschreven mag worden, is moeilijk te meten. Op basis van computermodellering wordt geschat dat ongeveer de helft van deze daling aan het
bevolkingsonderzoek is toe te schrijven en de rest aan betere therapie.
De conclusie is dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtingen, ook al is
er nu sprake van andere omstandigheden. Dit leidt tot de vraag of het nut van dit
bevolkingsonderzoek opweegt tegen de altijd aanwezige nadelen van screening.
Ongunstige effecten van bevolkingsonderzoek
Voor een goede beeldkwaliteit van de borstfoto’s moet de borst stevig aangedrukt
worden. De helft van de deelneemsters ervaart dit als onaangenaam of zelfs pijn-

14

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

lijk. Op elke duizend deelneemsters zijn er zeventien die te horen krijgen dat ze
mogelijk borstkanker hebben terwijl dat later vals alarm blijkt te zijn (‘foutpositieven’). Dit veroorzaakt veel, achteraf bezien onnodige, ongerustheid. Screening
sluit borstkanker niet geheel uit; bij ongeveer twee op de duizend deelneemsters
met een ‘negatieve’ (gunstige) uitslag wordt in de periode van twee jaar tussen
de screeningsrondes toch borstkanker vastgesteld. Het kan ook zijn dat bij
iemand via screening borstkanker wordt vastgesteld die bij leven nooit aan het
licht zou zijn gekomen als er niet gescreend werd (‘overdiagnose’). Omdat in een
individueel geval niet uit te maken is of er wel of niet sprake is van overdiagnose, volgt behandeling. Een deel van de vrouwen ondervindt dus wel de nadelen, maar niet de voordelen van vroege diagnose en behandeling.
Hoe vaak sprake is van overdiagnose is alleen op populatieniveau over een
reeks van jaren te schatten. De geschatte percentages lopen sterk uiteen en kunnen oplopen tot meer dan de helft van de gevallen van borstkanker die in de
screeningsleeftijd worden vastgesteld. Dit veroorzaakt uiteraard veel discussie.
Verwarring ontstaat door het hanteren van verschillende definities. Verder is
de duur van de observatieperiode van belang. Screening vervroegt namelijk de
diagnose gemiddeld twee tot drie jaar (lead time). Daardoor wordt tijdens de
invoeringsfase van een bevolkingsonderzoek vaker dan gewoonlijk borstkanker
vastgesteld. Deze schijnbare toename wordt ‘gecompenseerd’ wanneer vrouwen
de leeftijd van 75 jaar bereikt hebben en niet meer gescreend worden. Dan wordt
er juist minder vaak dan voorheen op die leeftijd borstkanker vastgesteld. Deze
‘compensatie’ is pas volledig wanneer alle vrouwen die vroeger hebben kunnen
bijdragen aan de schijnbare toename, niet meer gescreend worden.
Dit betekent dat pas na een lange follow-up de mate van overdiagnose goed
te schatten is. Onderzoekers die alleen de invoeringsfase in beschouwing nemen
en geen rekening houden met het latere ‘tekort’ overschatten de mate van overdiagnose. Adequate studies komen aanzienlijk lager uit: tussen de 1 en 10 procent overdiagnose ten opzichte van de verwachte borstkankerincidentie zonder
screening. De schatting voor Nederland ligt, met 3 procent, binnen deze spreiding. Dit komt overeen met 8 procent van de via screening ontdekte borstkankers. De conclusie is dat er wel degelijk sprake is van overdiagnose maar niet zo
vaak als wel wordt geopperd.
Nut-risicoverhouding
Hoe verhouden zich de voordelen van het huidige bevolkingsonderzoek in
Nederland tot de nadelen ervan? Volgens modelberekening voorkomt het bevolkingsonderzoek jaarlijks gemiddeld 775 sterfgevallen aan borstkanker. Ongeveer

Samenvatting

15

1.200 vrouwen ondergaan een keer screening om te voorkomen dat een van hen
overlijdt aan deze ziekte. Per vermeden sterfgeval aan borstkanker worden jaarlijks 23 vrouwen verwezen, van wie er 16 een foutpositieve screeningsuitslag
blijken te hebben. Van de 7 terecht positieven hebben er 5 geen gezondheidswinst, afgezien van mogelijk een minder ingrijpende behandeling door vroege
diagnose. Van deze 5 vrouwen overlijdt 0,9 aan borstkanker ondanks de
screening, zouden 3,7 vrouwen ook zonder screening de ziekte overleefd hebben
en zou 0,5 zonder screening nooit geconfronteerd zijn met de diagnose ‘borstkanker’.
Kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat de kosten van het bevolkingsonderzoek in Nederland 1.600 euro per gewonnen levensjaar bedragen. Wanneer
screening voorkomt dat een vrouw overlijdt aan borstkanker, zal zij niet de terminale ziektefase ondergaan en gemiddeld 16,5 levensjaren winnen.
De stelling dat screening meer overdiagnose oplevert dan gezondheidswinst
geldt niet voor het bevolkingsonderzoek in Nederland. Er zijn geen wetenschappelijke gronden om dit screeningsprogramma te beëindigen.
Aanpassingen van het huidige screeningsprogramma
De minister vroeg welke aanpassingen en ontwikkelingen het bevolkingsonderzoek verder zouden kunnen verbeteren. Een eerste mogelijkheid is het ontwikkelen van een alternatief verwijstraject voor vrouwen met een screeningsuitslag
waarbij de kans op borstkanker klein is (BI-RADS 0). Bij 60 procent van de
deelneemsters met BI-RADS 0 blijkt beeldvormend onderzoek (mammogram of
echografie) voldoende om de diagnose ‘borstkanker’ zonder invasieve diagnostiek uit te sluiten. Een sneller traject voor beeldvormende diagnostiek zou de
angst en ongerustheid die de screeningsuitslag teweegbrengt, kunnen verminderen.
Vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag blijken na de diagnose
‘goedaardige borstafwijking’ vaak toch nog weer poliklinische controle te ondergaan. Gebeurt dit omdat ze onzeker en angstig blijven en is het aanbieden van
een vervolgafspraak dan een adequate reactie? Of ligt hier een taak voor de huisarts? Nader onderzoek zou de begeleiding van deze vrouwen kunnen verbeteren.
Er lopen verscheidene studies in Nederland die op korte termijn meer inzicht
kunnen geven in hoe mammografie met minder pijn kan worden toegepast, zonder dat dit afbreuk doet aan de kwaliteit van het mammogram en de stralingsdosis.

16

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Ontwikkelingen die op middellange termijn perspectief bieden
Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
screeningsprogramma aan. Volgens de commissie zijn er binnen dit kader geen
doorslaggevende wetenschappelijke gronden voor aanpassing van de leeftijdsgrenzen van de doelgroep, het screeningsinterval of de screeningsmethode.
Afstemming van de screening op een schatting van het individuele borstkankerrisico lijkt aantrekkelijk om de nut-risicoverhouding van screening te verbeteren.
Er is veel onderzoek gaande om de hoogrisicogroep en de laagrisicogroep beter
te kunnen onderscheiden. Ook zijn er nog vragen met betrekking tot de logistiek
van risicostratificatie binnen het kader van bevolkingsonderzoek en de acceptatie
en effecten van het aanbieden van intensieve screening (lagere startleeftijd, aanvullende screeningsmethode) aan de hoogrisicogroep en minder intensieve
screening aan de laagrisicogroep.
Tomosynthese is een nieuwe techniek waarbij aanvullend op het reguliere
tweedimensionale mammogram als het ware driedimensionale foto's van de borst
worden gemaakt. Tomosynthese is een veelbelovende methode om de testprestaties van de screening te verbeteren. Nadelen zijn vooralsnog de grotere stralingsbelasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de langere
leestijd voor radiologen. Er zijn nog belangrijke problemen op te lossen voordat
proefbevolkingsonderzoek aan de orde is.
Conclusie
De commissie concludeert dat bevolkingsonderzoek nog steeds loont. Het voorkomt jaarlijks gemiddeld 775 doden door borstkanker. Het grootste nadeel van
screening, overdiagnose, treft ongeveer 8 procent van de gescreende vrouwen
met borstkanker. Een groot nadeel dus, maar het komt niet zo vaak voor als wel
wordt geopperd. Het Nederlandse bevolkingsonderzoek munt uit door zijn hoge
deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge testprestaties. Verdere verbetering is
op korte termijn te verwachten met nieuwe technieken die het onderzoek minder
pijnlijk maken en de toch al lage stralingsdosis van screeningsmammografie halveren. Op langere termijn is het bevolkingsonderzoek mogelijk efficiënter in te
richten door niet meer alle vrouwen eenzelfde screening te laten ondergaan maar
een verschillend aanbod naar geschat risico op borstkanker te doen.

Samenvatting

17

18

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population screening for breast
cancer: expectations and developments. The Hague: Health Council of
the Netherlands, 2014; publication no. 2014/01

Randomized controlled trials, conducted in the 1970s and 1980s, have shown
that mammographic screening can reduce breast cancer mortality significantly.
In the period from 1989 to 1998, the Netherlands introduced a national screening
programme to detect early-stage breast cancer. In 1990, the expectation was that
ultimately (by around 2015) 700 fewer women in the Netherlands would die of
breast cancer each year. Today, twenty-five years on, there is persistent criticism
about breast cancer screening. In academic journals as well as the lay press.
Therefore, the Minister of Health, Welfare and Sport wants to know how
effective population screening for breast cancer in the Netherlands really is.
The usefulness of breast cancer screening
The Minister’s question is not an easy one to answer. The sheer complexity of
population screening makes it very difficult to evaluate this activity. An accurate
estimate of a programme’s benefits and harms can be obtained only after a
sufficient follow-up. In addition, population screening for breast cancer was
introduced at a time of radical change in the treatment of breast cancer. Since
then, the treatment of breast cancer has greatly improved, and is still undergoing
rapid development. Moreover, women have become more aware of breast cancer,
and are quicker to consult their GP than were their predecessors. The situation
today is very different from what it was 25 years ago.

Executive summary

19

The breast screening debate has not helped to have a clear view of the
usefulness of mammographic screening. Some researchers argue that the benefit
of screening is overstated and that the overdiagnosis associated with screening is
understated. They are not convinced that what (in their view) is a very marginal
benefit, really compensates for the drawbacks involved in such programmes.
Other researchers believe that population screening actually yields important
health gains. The findings vary widely. Why is this? According to the
Committee, the explanation lies primarily in the area of research methodology.
Benefits of population screening
Given the continuing controversy about the effectiveness of breast cancer
screening, the Committee has delved even more deeply than usual into the
methodology of various types of evaluation study. It concluded that it is
generally not possible to draw any hard and fast conclusions from trend studies.
Screening effects can, however, be measured by means of well-designed cohort
studies and case-control studies. This approach makes it possible to distinguish a
screening effect from other factors that affect breast cancer mortality, such as
improved treatment.
Based on evidence from the most reliable cohort studies, a breast cancer
mortality reduction of 26 percent can be expected from service screening offered
(but not all of whom participated) to women aged 50-69. Case-control studies
determine the relationship between actual participation in screening and breast
cancer mortality. The results consistently show that participation in screening is
associated with a significant reduction in breast cancer mortality.
In the Netherlands from 1986/1988 breast cancer mortality (European
standardized rate) declined by 34 percent to 62 per 100.000 women 50 to 75
years of age in 2012. It is difficult to determine exactly how much of this 34
percent decline is attributable to population screening. Based on computer
modeling, it is estimated that about half of this decline is due to population
screening, and the remainder to improved treatment.
The conclusion is that the effectiveness of population screening for breast
cancer in the Netherlands continues to meet the initial expectations, even though
circumstances have changed greatly over the intervening years. This leads to the
question of whether the benefits of such population screening outweigh the everpresent drawbacks involved in this exercise.

20

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Harms of population screening
Population screening also has a number of drawbacks. To obtain a good-quality
mammogram, the breast must be firmly compressed. Half of the participants find
this experience unpleasant or even painful. For every thousand participants, there
are seventeen false alarms (false positives), i.e. women who are told that they
may have breast cancer, while this later turns out not to be the case. It can also
happen that screening enables cases of breast cancer to be diagnosed that would
never have been identified clinically in the lifetime of a woman if screening had
not been carried out (“overdiagnosis”). In any given individual case, it is
impossible to know whether or not overdiagnosis is involved. So treatment is
routinely given. As a result, a part of the women in question experience all of the
drawbacks but none of the benefits of early diagnosis and treatment.
The frequency of overdiagnosis can only be estimated at population level
over a period of several years. The estimated percentages vary considerably,
ranging from 0 percent to more than half of all cases of breast cancer diagnosed
among women in the screening age-range. This has, quite naturally, generated a
great deal of debate. The use of different definitions gives rise to confusion.
Another important factor is the length of the observation period. This is because
screening allows diagnoses to be made two to three years earlier (the “lead
time”), on average. As a result, cases of breast cancer are diagnosed more
frequently than usual during the introductory stage of a population screening
programme (the “prevalence peak”). Conversely, when women have reached the
age of 75 and no longer undergo screening, fewer cases of breast cancer are
diagnosed than is usual for women of that age. This compensatory drop in
incidence can fully be estimated observed only if all women in the age group
above the screening age have been invited to screening when they were in the
eligible age range.
This means that the level of overdiagnosis can only be estimated after a long
period of follow-up. Researchers who only take the introductory stage into
consideration, without allowing for the subsequent compensatory drop or
without correcting for lead time, overestimate the level of overdiagnosis.
Adequate studies tend to produce significantly lower figures, ranging from one to
ten percent overdiagnosis relative to the expected incidence of breast cancer in
the absence of screening. At three percent, the estimate for the Netherlands falls
within this range. This corresponds with the value of eight percent for screen
detected cases of breast cancer. The conclusion is that overdiagnosis does indeed
occur, but not to the extent that is often suggested.

Executive summary

21

Risk-benefit ratio
How do the benefits of the Netherlands’ current screening programmes weigh up
against the drawbacks involved? Cost-effectiveness analuysis shows that
screening avoids on average 775 deaths from breast cancer on a yearly base, and
that 1,200 women would need to be screened to prevent one death from breast
cancer. For each prevented death from breast cancer, 23 women will be referred
every year. Of these, 16 will be found to have a false positive screening result. Of
each seven to eight true positive results, 5 involve no health gains at all (with the
possible exception of less invasive treatment as a result of early diagnosis). Of
0.9 woman of these true positives will die from breast cancer despite having
participated in the screening programme, and without screening 0.5 individuals
in that group would never have had to face a diagnosis of “breast cancer”.
Cost-effectiveness analysis shows that the costs of population screening
programmes in the Netherlands amount to EUR 1,600 per year of life gained. For
each death from breast cancer prevented by screening, aside from being spared
the terminal stages of this disease, the woman in question will gain an average of
16.5 years of life.
The statement that screening generates more overdiagnosis than health
benefits does not apply to population screening in the Netherlands. On scientific
grounds, there are no compelling reasons to terminate this screening programme.
Modifications to the current screening programme
The Minister asked what modifications and changes might be needed to further
improve this population screening programme. As e first step, an alternative
referral pathway is developed for women with BI-RADS 0 screening results. In
such cases, there is only a small risk of breast cancer. For 60 percent of the
participants with BI-RADS 0, the use of imaging techniques (mammagraphy and
ultrasound) is sufficient to exclude a diagnosis of “breast cancer”, without the
need for invasive diagnostic tests. Fast-tracking individuals to diagnostic
imaging would help to alleviate much of the fear and anxiety caused by the
screening result.
It has been found that, even after being given a diagnosis of “benign breast
abnormality”, women with false positive screening results nevertheless often
undergo further outpatient check-ups. Is this because they remain insecure and
fearful? In which case, is the offer of a follow-up appointment an adequate
response? Or might this be a job for the GP? Further research could highlight
ways of improving the guidance offered to such women.

22

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

A number of studies are currently under way in the Netherlands into topics
such as the compression plates used in mammography to compress the breast; the
use of a special film on the compression plate and the bucky to enable more
breast tissue to be imaged; and a new, pressure-guided compression method. In
the short term, these studies may identify ways of making mammography less
painful, without impairing the quality of the mammogram or affecting the
radiation dose.
According to the Committee, there are no compelling scientific reasons for
modifying either the target group’s age limits, the screening interval, or the
screening method.
Developments with potential promise in the medium-term
Population screening currently offers the same screening programme to all
women in the target group. One appealing way of improving the risk-benefit
ratio of screening would be to adapt this process to the individual risk of breast
cancer involved. Using existing risk models, however, it is not possible to draw
sharp distinctions on the basis of risk. Better risk assessment will probably be
possible when more comprehensive models become available. Risk factors such
as mammographic breast-tissue density and blood tests for genetic variants and
sex hormones, in particular, may have added value. A great deal of research is
currently focusing on candidate markers and the validity of new risk models.
There are also questions regarding the logistics of risk stratification in the
context of service screening, and the effects of providing intensive screening
(younger starting age, additional screening method) to the high-risk group and
less intensive screening to the low-risk group.
A new technique, tomosynthesis, can supplement regular two-dimensional
mammograms by constructing three-dimensional images of the breast.
Tomosynthesis offers great promise, as a method for improving cancer detection
and reduce the number of false positives. As yet, its drawbacks are higher
radiation exposure, longer exposure time (so the pain also lasts longer), and
longer interpretation time. A number of major issues remain to be resolved
before trial population screening to assess this technique can be contemplated.
Conclusion
The Committee concludes that population screening is still worthwhile. Each
year, it prevents on average 775 deaths from breast cancer. The main
disadvantage of screening will occur in about 8 percent of screen detected cases.

Executive summary

23

A substantial disadvantage, but not to the extent that is often suggested. Dutch
population screening stands out in terms of its high participation rate and low
referral rate combined with reliable test performance. Further improvements are
expected in the near future, involving new techniques that make the procedure
less painful and that reduce the radiation dose involved in mammographic
screening (which is already low) by half. In the longer term, it may be possible to
design more efficient population screening programmes. For instance, rather than
submitting all women to the same screening procedure, a range of options could
be developed, each tailored to an individual’s estimated risk of breast cancer.

24

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

1
Inleiding

In 1989 is Nederland begonnen met de invoering van het bevolkingsonderzoek
naar borstkanker. Eerst werden alleen vrouwen tussen de 50 en 70 jaar uitgenodigd, vanaf 1998 ook vrouwen van 70 tot 75 jaar. Sindsdien is er veel gebeurd.
Zo zijn de organisatie en uitvoering verder geprofessionaliseerd, is de aansluiting
op de zorg verbeterd en is de screeningsmammografie gedigitaliseerd. Naast de
introductie van bevolkingsonderzoek zijn er andere belangrijke ontwikkelingen,
met name betere therapie bij borstkanker, die alle ertoe hebben bijgedragen dat
borstkankersterfte belangrijk is gedaald.
Screening schept vaak hoge verwachtingen en sluit aan bij een door veel
mensen gevoelde behoefte aan geruststelling over de eigen gezondheid. De
screeningsdruk neemt toe.1 Minder mensen beseffen dat screening voor relatief
weinig deelnemers werkelijk gezondheidswinst kan bieden en ook gepaard kan
gaan met nadelen, zoals foutpositieve uitkomsten. Screening kan zelfs zijn doel
voorbijschieten, zoals het geval was met het landelijke bevolkingsonderzoek
naar tuberculose, dat wel miljoenen mensen blootstelde aan röntgenonderzoek
maar niet de kans op ‘open’ tuberculose verminderde.2
Zoals de adviesaanvraag stelt, is het zaak de gunstige en ongunstige effecten
van bevolkingsonderzoek regelmatig te evalueren. Op basis van nieuwe onderzoeksresultaten kan dan worden bezien of het screeningsprogramma moet worden aangepast of zelfs beëindigd. De noodzaak van kritische evaluatie geldt
zeker voor bevolkingsonderzoek naar borstkanker waarvan het nut van verschil-

Inleiding

25

lende kanten, al dan niet terecht, wordt betwijfeld.3-6 De verhouding tussen voordelen en nadelen is cruciaal voor de beslissing om screening aan te bieden.
1.1

Adviesaanvraag
Aan de basis van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker ligt het uit 1987
daterende advies van de Gezondheidsraad over de aanvaardbaarheid en wenselijkheid van zo’n screeningsprogramma.7 In 2002 en 2006 maakte de raad
opnieuw de balans op.8,9 Op 15 juni 2012 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de Gezondheidsraad zijn adviezen te actualiseren (bijlage
A). Ze vraagt:
• een uitspraak te doen over het nut, de verhouding tussen voordelen en nadelen, van het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland
• na te gaan of het bevolkingsonderzoek te optimaliseren is door aanpassing
van de screeningsstrategie (screeningsmethode, leeftijdsgrenzen van de doelgroep, screeningsinterval) of toepassing van risicostratificatie.
Op verzoek van de voorzitter van de Gezondheidsraad stelde de Commissie
Bevolkingsonderzoek van de raad (bijlage B) het voorliggende advies op. De
tekst is voorbereid door W.A. van Veen, arts, lid van de commissie.

1.2

Leeswijzer
Hoofdstuk 2 bevat cijfers over borstkanker en het bevolkingsonderzoek in
Nederland. In hoofdstuk 3 bespreekt de commissie wat aanvankelijk verwacht
werd van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Zij betrekt
daarbij de resultaten van de screeningstrials op langere termijn. Hoofdstuk 4
schetst de veranderingen in de achtergrondsituatie sinds de screeningstrials,
voorzover die veranderingen relevant kunnen zijn voor de beoordeling van het
nut van screening. In hoofdstuk 5 en 6 volgt een bespreking van het onderzoek
naar de gunstige en ongunstige effecten van bevolkingsonderzoek in de dagelijkse praktijk. Hoofdstuk 7 gaat over de doelmatigheid en kosteneffectiviteit van
borstkankerscreening. Het behandelt de vraag van de minister hoe de voordelen
van het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland zich verhouden tot de nadelen ervan en besluit met een conclusie.
In hoofdstuk 8 komen de ontwikkelingen aan de orde die op korte termijn het
bevolkingsonderzoek zouden kunnen verbeteren. Hoofdstuk 9 gaat in op de ontwikkelingen die op langere termijn borstkankerscreening effectiever en doelmatiger zouden kunnen maken.

26

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

In hoofdstuk 10 beantwoordt de commissie puntsgewijs de vragen die de
minister de Gezondheidsraad voorlegde. Hoofdstuk 11 sluit af met aanbevelingen.
Bijlage C vermeldt de geraadpleegde deskundigen, bijlage D bevat een
begrippenlijst en bijlage E biedt een overzicht van belangrijke resultaten van het
bevolkingsonderzoek in Nederland in 2012 en 1998-2010.

Inleiding

27

28

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

2.1

2
Borstkanker, bevolkingsonderzoek

Incidentie en sterfte
Borstkanker is een kwaadaardige aandoening die ontstaat uit klierweefsel van de
borst. Wanneer de tumor zich beperkt tot de plaats van ontstaan, binnen de basaal
membraan, spreekt men van in situ kanker. Meestal betreft dit de afvoergangen
van het klierweefsel en spreekt men van een ductaal in situ carcinoom (DCIS).
Op het moment dat de diagnose wordt gesteld is de tumor echter in de meeste
gevallen al ‘invasief’. In 2011 werd bij 14.070 vrouwen in Nederland invasieve
borstkanker vastgesteld en bij nog eens 2049 vrouwen in situ borstkanker.
De leeftijd waarop borstkanker vastgesteld wordt is gemiddeld 61 jaar. De
5-jaarsoverleving na diagnose is 82 procent. Voor de meest recente periode
(diagnose gesteld in 2006-2010) bedraagt de 5-jaarsoverleving 86 procent
(www.cijfersoverkanker.nl, 1 aug 2013). In 2011 overleden in totaal 70.482
vrouwen in Nederland, van wie 3.261 (4,6 procent) aan borstkanker: 39 per
100.000 vrouwen. De naar leeftijd gestandaardiseerde borstkankersterfte
(European standardized rate) in de leeftijdsgroep 50-74 jaar was in 2012 62 per
100.000 vrouwen: 34 procent lager dan in de jaren 1986-1988, voordat het
bevolkingsonderzoek begon. Ruim de helft van deze sterftereductie wordt toegeschreven aan het bevolkingsonderzoek, de rest aan betere therapie.10

Borstkanker, bevolkingsonderzoek

29

2.2

Bevolkingsonderzoek
Voorgeschiedenis
Doel van het bevolkingsonderzoek is borstkankersterfte te verminderen door de
ziekte in een vroeg stadium op te sporen en te behandelen. De methode van
vroege opsporing (screening) is mammografie: het maken van röntgenfoto’s van
de borsten. Nadat in proefprojecten in Utrecht en Nijmegen al sinds 1974 ervaring was opgedaan met mammografische screening begon in 1989 de landelijke
invoering van een bevolkingsonderzoek naar borstkanker voor vrouwen tussen
de 50 en 70 jaar. Zij worden om de twee jaar uitgenodigd voor de screening. Eind
1997 was de invoering van het bevolkingsonderzoek voltooid. In 1998 werd de
doelgroep uitgebreid met vrouwen van 70-75 jaar. Het bevolkingsonderzoek is
alleen voor vrouwen van 50 tot en met 75 jaar. Vrouwen die toch de borsten willen laten onderzoeken, kunnen contact opnemen met hun huisarts.
In 1997 werd vastgesteld dat de opbouwfase van het bevolkingsonderzoek
over het geheel gunstig was verlopen. Er was echter ook aanleiding tot enige
bezorgdheid. De programmasensitiviteit (gevoeligheid van het programma met
een interval van twee jaar en de screeningstest mammografie) was − met 71,5
procent bij een specificiteit van 99,1 procent11 − lager dan verwacht (bij in de tijd
gelijkblijven van de achtergrondincidentie van borstkanker). Bovendien waren er
tussen de screeningsregio’s aanzienlijke verschillen in verwijs- en detectiecijfers.
Zo was in Nederland het verwijscijfer (het percentage deelneemsters met een
afwijkende screeningsuitslag dat verwezen wordt naar een mammapoli voor
nadere diagnostiek), met minder dan 1 procent, het laagst ter wereld, elders lag
het verwijscijfer tussen de 4 en 10 procent.12-17 Besloten werd om te onderzoeken of hier verklaringen voor waren en of er mogelijkheden tot verbetering
waren.
Deze zogenoemde Optimalisatiestudie leidde tot aanbevelingen met duidelijkere afspraken over de ‘blinde’ beoordeling van de borstfoto’s door twee
screeningsradiologen (double reading), onafhankelijk van elkaar, over de handelwijze bij uiteenlopende beoordelingen (als zij het niet eens worden beslist een
derde screeningsradioloog), de verwijscriteria en de revisie van intervalcarcinomen.18 Uit de Optimalisatiestudie bleek dat door verlaging van de verwijsdrempel meer gevallen van borstkanker te ontdekken waren.19 Op grond daarvan werd
aanbevolen de verwijsdrempel te verlagen.
De aanbevelingen die volgden uit de optimalisatiestudie werden uitgedragen
tijdens visitaties en nascholing en leidden tot meer dan een verdubbeling van de

30

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

verwijscijfers (bijlage E, tabel 2). Bovendien steeg het detectiecijfer, mede door
het vaker toepassen van twee opnamen per borst en invoering van digitale
screeningsmammografie. Door de betere beeldkwaliteit van digitale mammografie zijn bepaalde afwijkingen, zoals microcalcificaties, beter te zien. Sinds juni
2010 is het Nederlandse bevolkingsonderzoek volledig gedigitaliseerd.11
Stand van zaken
Er zijn nu 68 screeningseenheden, waar jaarlijks gemiddeld ruim 14.000 vrouwen gescreend worden. Binnen enkele dagen worden de borstfoto’s door twee
speciaal voor screening opgeleide radiologen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Verschillen de beoordelingen dan alarmeert het systeem de tweede lezer,
die de beoordeling kan heroverwegen. Mocht er geen consensus worden bereikt
dan volgt arbitrage door een derde radioloog.
Binnen twee weken na het onderzoek krijgen de deelneemsters schriftelijk de
uitslag. Is er geen verdachte afwijking gevonden, dan wordt de betrokken vrouw
eraan herinnerd dat screening geen zekerheid biedt en een momentopname is.
Onderstreept wordt om bij klachten de huisarts te raadplegen.
Is er bij de screening wel een afwijking gevonden die op borstkanker zou
kunnen wijzen, dan krijgt ook de huisarts informatie over de uitslag en het verzoek contact op te nemen met de vrouw. Zij krijgt daags na de huisarts (maar niet
vlak voor het weekeinde) een brief met informatie over een mogelijke afwijking
die nader onderzocht moet worden. De brief bevat het advies om direct met de
huisarts contact op te nemen, informatie over nadere diagnostiek en, nogmaals,
de mededeling dat de gevonden afwijking niet automatisch ‘borstkanker’ betekent.
In het informatiemateriaal wordt de Monitor Borstkankerzorg vermeld. Deze
kan behulpzaam zijn bij een gerichte verwijzing naar een mammapoli, waar een
team van specialisten werkzaam is voor diagnostiek en behandeling. Er is veel
gelegen aan korte wachttijden tussen screening en diagnostiek en tussen diagnose en behandeling. Het nog lopende project MammoXL heeft tot doel om de
screeningsmammogrammen zo snel mogelijk digitaal beschikbaar te stellen voor
het mammateam in het ziekenhuis. De digitale verbinding tussen screening en
zorg moet voor een betere en snellere beschikbaarheid zorgen met als bijkomend
voordeel dat de foto’s niet onnodig in het ziekenhuis opnieuw gemaakt worden.
Tevens is het doel dat vanuit het ziekenhuis ook de gegevens van het natraject
sneller beschikbaar komen voor de screeningsorganisaties voor de monitoring en
het kwaliteitssysteem (www.mammoxl.nl).

Borstkanker, bevolkingsonderzoek

31

Om misverstanden over de aard en ernst van de verwijzing te vermijden
wordt in de uitslagbrief voor de huisarts nu standaard gebruikgemaakt van het
Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS) van het American College of Radiology.20,21 BI-RADS is aangepast voor gebruik in het bevolkingsonderzoek en geeft inzicht in de kans op aanwezigheid van borstkanker (de PVW
van een verwijsadvies). Daardoor kunnen huisartsen hun patiënten beter voorbereiden op wat hun te wachten staat bij een lage of een hoge verdenking op borstkanker. Verder biedt dit systeem een extra indicatie om regionale verschillen in
verwijsstrategie op te sporen en kan het wellicht op den duur worden ingezet
voor modificaties in het verwijspatroon in algemene zin, omdat inmiddels meer
dan de helft van de vrouwen op basis van beeldvormende technieken alleen kan
worden teruggezonden.
In 2012 werden 24 op de 1.000 deelneemsters via de huisarts naar een mammapoli verwezen voor nadere diagnostiek (bijlage E, tabel 2)23. De richtlijnen
van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) stellen dat de
vrouw daar binnen vijf dagen terecht moet kunnen en dat 90 procent van de vrouwen binnen zeven dagen na het eerste polikliniekbezoek de uitslag en een behandelplan heeft (www.oncoline.nl). Volgens de laatste informatie duurt dit laatste
gemiddeld 7,9 kalenderdagen (NABON Richtlijnen, evaluatie 2007) en is een
wachttijd van 4 weken op een operatie gangbaar. In Zuid-Oost Nederland
bedroeg de wachttijd in 80 procent maximaal 5 weken na diagnose.22 De SONCOS (Stichting ONCOlogische Samenwerking) bereidt een uniform multidisciplinair kwaliteitskader voor de oncologische zorg voor. Het moet garant staan
voor hoogkwalitatieve transparante oncologische zorg waarin de belangen van de
patiënt centraal staan. De screeningsorganisaties volgen de verwezen vrouw tot
er nader onderzoek heeft plaatsgehad.
In 2012 kregen bijna 1,3 miljoen vrouwen een uitnodiging voor de screening
(bijlage E, tabel 2)23. In de uitnodigingsbrief staan een datum en tijd waarop de
vrouw kan komen, met de mogelijkheid om deze afspraak te verzetten. De deelnamegraad steeg jarenlang ononderbroken, naar ruim 82 procent in 2007. Sindsdien daalde de deelnamegraad licht, naar ongeveer 80 procent in 2012.23 De
daling is naar verhouding het sterkst bij vrouwen die voor het eerst worden uitgenodigd. Van de al eerder uitgenodigde vrouwen werd 75 procent ‘op tijd’ (binnen
een periode van 22 tot 26 maanden) opnieuw uitgenodigd (zie ook paragraaf
8.4). Regionaal was er, althans in 2010, sprake van een grote spreiding in het percentage ‘op tijd’ uitgenodigd: van 41 tot 91 procent.11
Vrouwen met borstprothesen kunnen deelnemen aan het bevolkingsonderzoek. Ondanks het grote aantal borstvergrotingsoperaties in bijvoorbeeld de VS
zijn er in de literatuur nauwelijks recente gevallen beschreven van het scheuren

32

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

van een prothese door mammografie. Desgewenst kan de laborante de mate van
compressie aanpassen. Bijna altijd is een goede beoordeling mogelijk omdat er
voldoende borstweefsel wordt afgebeeld. Mocht dit niet zo zijn, dan krijgt de
vrouw het advies contact op te nemen met de huisarts en krijgt de huisarts een
brief met concrete aanbevelingen.
Het bevolkingsonderzoek wordt op landelijk niveau namens het Ministerie
van VWS gecoördineerd door het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB)
van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). De door het
RIVM ingestelde Programmacommissie Bevolkingsonderzoek Borstkanker
adviseert het CvB bij de landelijke coördinatie. De regionale uitvoering wordt
verzorgd door vijf screeningsorganisaties, die sinds 2011 ook verantwoordelijk
zijn voor de opleiding en bij- en nascholing van het screeningspersoneel. Het
Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek naar borstkanker
(LRCB) te Nijmegen bewaakt de kwaliteit van de opleiding en de (para)medische en fysisch-technische kwaliteit van het screeningsprogramma. Het Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Nederland
(LETB), waarvan het secretariaat bij het ErasmusMC gevestigd is, verricht de
jaarlijkse monitoring en periodieke evaluatie. De monitoring en evaluatie zijn
gebaseerd op jaarlijks aangeleverde, (sub)regionaal geaggregeerde gegevens,
aangevuld met gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) en
van de Integrale Kankercentra (IKNL).
Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker wordt gefinancierd uit de Rijksbegroting. De kosten bedroegen 64,6 miljoen euro in 2012; dat is 64 euro per
onderzoek.
Bevolkingsonderzoek in het buitenland
In 2003 heeft de Raad van de Europese Unie aanbevelingen gedaan voor
screening op borst-, baarmoederhals- en darmkanker.24 Voor borstkanker werd
mammografie aanbevolen voor vrouwen van 50-69 jaar, overeenkomstig Europese aanbevelingen voor kwaliteitsborging.24 In 2007 is de stand van zaken
geëvalueerd.25
In dat jaar telden de 27 lidstaten ruim 59 miljoen vrouwen van 50-69 jaar. In
22 landen is er bevolkingsonderzoek naar borstkanker gaande of nog in opbouw.
In 11 lidstaten is een landelijk bevolkingsonderzoek ingevoerd, in 7 andere landen nog niet volledig. In 2007 zijn er ongeveer 21 miljoen vrouwen uitgenodigd
voor het bevolkingsonderzoek en hebben er 12 miljoen (41 procent van de jaarlijkse doelgroep) aan meegedaan.25 Deze cijfers betreffen georganiseerde, population-based screeningsprogramma’s, met ten minste een omschreven doelgroep,

Borstkanker, bevolkingsonderzoek

33

screeningsmethode en screeningsinterval. Meestal is ook voorzien in rapportage
van de resultaten en in kwaliteitsbewaking. Population-based wil zeggen dat
voor elke nieuwe screeningsronde de voor screening in aanmerking komende
vrouwen geïdentificeerd en persoonlijk uitgenodigd worden.
Bevolkingsonderzoek is een complexe onderneming waarbij veel verschillende partijen betrokken zijn. Het vergt grote inspanningen om een screeningsprogramma met succes in te voeren.26 Doordat in veel landen de
gezondheidszorg decentraal georganiseerd is en regionale overheden beslissen
over screeningsprogramma’s gaat het vaak om regionale screeningsprogramma’s. Ze kunnen dan ook belangrijke verschillen vertonen.27 Zo krijgen
Zweedse vrouwen in de ene county vanaf hun veertigste jaar een uitnodiging en
in de andere vanaf hun vijftigste. In Polen worden de borstfoto’s niet overal
beoordeeld door twee radiologen onafhankelijk van elkaar, zoals aanbevolen.24
Het jaarlijkse aantal gescreende vrouwen per mammograaf loopt in Europa uiteen van 670 in Vlaanderen tot 13.700 (inmiddels ruim 14.000) in Nederland.27
Decentrale screeningsprogramma’s hebben over het algemeen een lagere deelnamegraad en zijn daardoor minder effectief.28 In Wallonië en Brussel doet nog
geen tien procent van de doelgroep mee aan het screeningsprogramma, in Vlaanderen 49 procent.29,30
Het Nederlandse bevolkingsonderzoek is gericht op een populatie en legt
daardoor een ander accent dan bijvoorbeeld de niet-georganiseerde screening in
de Verenigde Staten, die gericht is op het individu. In een sfeer van ‘defensieve
geneeskunde’ is de screening er daar sterk op gericht zo weinig mogelijk afwijkingen te missen door een lage verwijsdrempel te hanteren. Dit leidt onvermijdelijk tot veel foutpositieven. In Nederland is het streven gericht op een optimale
balans tussen detectiecijfer en verwijscijfer op populatieniveau.
Opportunistische screening
‘Opportunistische’ screening is screening die ter sprake wordt gebracht of uitgevoerd wanneer de gelegenheid (opportunity) zich voordoet, bijvoorbeeld tijdens
een zorgcontact. Het gaat om niet-programmatische screening, buiten het kader
van georganiseerd bevolkingsonderzoek, ook wel ‘wilde’ screening genoemd.
Opportunistische screening gebeurt vooral in landen waar geen georganiseerd
bevolkingsonderzoek plaatsheeft, zoals in de VS, of waar laat met bevolkingsonderzoek werd begonnen, zoals in België, Duitsland, Frankrijk, Oostenrijk, Tsjechië en Zwitserland.31-33 Het aantal mammografietoestellen is er vaak aanzienlijk
groter dan nodig zou zijn voor een georganiseerd screeningsprogramma.34

34

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Opportunistische screening is weinig doelmatig. Een oproepsysteem ontbreekt. Doorgaans laten vooral te jonge, hoog opgeleide vrouwen zich screenen
en gebeurt dit vaker dan nodig is.35,36 Opportunistische screening is, nog afgezien van de effectiviteit, ten minste twee keer zo duur als bevolkingsonderzoek.33
Dit komt door de hogere tarieven van een opportunistisch mammogram en de
hoge frequentie waarmee extra diagnostiek (beeldvormend onderzoek, biopsie)
wordt ingezet.29,33,35
De verwijscijfers liggen bij opportunistische screening vaak twee keer zo
hoog.35 Vergelijkend onderzoek (bij vrouwen van 50-69 jaar) laat verder zien dat
de testprestaties vaak aanzienlijk minder goed zijn.37-39 Dit heeft te maken met
het ontbreken van kwaliteitscontrole en specifiek op screening gerichte training
van radiologen, het veel kleinere aantal mammogrammen dat zij jaarlijks beoordelen en de enkelvoudige beoordelingsprocedure (in plaats van de bij het bevolkingsonderzoek gebruikelijke double reading). De geringere kwaliteit wordt
deels gecompenseerd door de hogere screeningsfrequentie en het hogere verwijscijfer. Opportunistische screening, zoals uitgevoerd in Zwitserland, zou onder
bepaalde omstandigheden een alternatief voor bevolkingsonderzoek kunnen zijn,
maar is over het algemeen veel duurder en minder doelmatig.33
Ook in Nederland zijn er vrouwen die zich poliklinisch laten screenen. Er
zijn echter geen recente gegevens over de omvang en redenen van opportunistische screening. Dit zou onderzocht moeten worden.
Samenvattend: internationaal zijn er veel screeningsactiviteiten gaande. Vaak
gaat het om decentrale programma’s of opportunistische, niet-programmatische
screening. Slechts in enkele landen, zoals Finland en Nederland, is er sprake van
een goed georganiseerd landelijk bevolkingsonderzoek dat voldoet aan de geldende kwaliteitseisen.24 Het Nederlandse bevolkingsonderzoek munt uit door
zijn hoge deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge positief voorspellende
waarde.
Het European Network for Information on Cancer (EUNICE) biedt de mogelijkheid om verschillen tussen screeningsprogramma’s te verkleinen. Door gegevens over prestatie-indicatoren te verzamelen waarmee screeningsprogramma’s
regelmatig onderling vergeleken kunnen worden, zijn lessen voor verbetering te
trekken.27

Borstkanker, bevolkingsonderzoek

35

36

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

3.1

3
Verwacht effect van
bevolkingsonderzoek

Verwacht effect op borstkankersterfte
Vanaf 1963 zijn er in de Verenigde Staten, Canada, het Verenigd Koninkrijk en
Zweden acht gerandomiseerde trials (RCT’s) gedaan om te zien of periodieke
screening met mammografie borstkankersterfte vermindert. Ten behoeve van de
politieke besluitvorming over invoering van bevolkingsonderzoek in Nederland
verrichtten onderzoekers uit Rotterdam, Nijmegen en Utrecht een kosteneffectiviteitsanalyse.40 Voor een schatting van het te verwachten effect van een landelijk bevolkingsonderzoek op borstkankersterfte achtten zij de uitkomsten van
twee Zweedse screeningstrials het meest betrouwbaar en relevant voor de Nederlandse situatie, namelijk de studie in Malmö en de Two-County study in Kopparberg (nu Dalarna) en Östergötland. Uitgaande van de resultaten bij vrouwen
boven de 50 jaar schatten de onderzoekers de relatieve sterftevermindering in de
leeftijdsgroep 50-69 jaar die screening kregen aangeboden op 33 procent ten
opzichte van de controlegroep die geen screening kreeg aangeboden. Uiteraard
ligt dit anders voor de vrouwen die zich daadwerkelijk laten screenen. Op basis
hiervan verwachtten zij dat voor de totale bevolking (vrouwen van alle leeftijden) in Nederland rond het jaar 2015 een stabiele (absolute) sterftereductie van
16 procent wordt bereikt. Dit zou betekenen dat er in dat jaar ongeveer 700 vrouwen minder aan borstkanker overlijden dan het geval zou zijn zonder bevolkingsonderzoek.40 Recente schattingen voor de leeftijdscategorie 50-75 jaar
komen uit op gemiddeld 775 voorkomen sterfgevallen (683 in het jaar 2008,

Verwacht effect van bevolkingsonderzoek

37

geleidelijk oplopend tot 858 in 2018.41 Om dit te bereiken worden jaarlijks meer
dan een miljoen mammografieën uitgevoerd (bijlage E, tabel 2).
3.2

Overzichtsstudies
Bevolkingsonderzoek naar borstkanker is een van de best gedocumenteerde
gezondheidszorgvoorzieningen. Toch heeft het van meet af aan kritiek ontmoet.
Zo hebben twee Deense onderzoekers in 2000 en 2001 de resultaten gepubliceerd van een door hen verrichte meta-analyse van screeningstrials.42 Op grond
van deze zogeheten cochrane-review vonden zij zes van de acht voor de metaanalyse beschikbare trials onder de maat, wezen zij borstkankersterfte af als uitkomstmaat voor de effectiviteit van bevolkingsonderzoek en concludeerden zij
dat er geen bewijs was voor gezondheidswinst door screening in termen van
gewonnen levensjaren. De Deense kritiek op de screeningstrials is uitvoerig
besproken door de oorspronkelijke RCT-onderzoekers zelf en door andere deskundigen.8,43-47
De Gezondheidsraad deelde de voornaamste kritiek niet.8 Volgens de raad
waren er slechts goede gronden om één van de gewraakte screeningstrials (Edinburgh) buiten beschouwing te laten als ondeugdelijk. De commissie onderschreef
de noodzaak om aandacht te schenken aan schadelijke effecten van screening en
om ook andere doodsoorzaken dan borstkanker bij de evaluatie te betrekken. De
stelling dat borstkankersterfte geen deugdelijke uitkomstmaat is vond de commissie echter niet onderbouwd. Zij vond namelijk geen bewijs voor ernstige vertekening van borstkankersterfte ten gunste van screening of voor oversterfte aan
andere doodsoorzaken dan borstkanker. De vermindering in de totale sterfte van
de vrouwen die screening aangeboden kregen was niet kleiner dan te verwachten
was op grond van de borstkankersterftereductie. De commissie hield staande dat
de screeningstrials een relatieve borstkankersterftereductie van 25 procent voor
vrouwen boven de 50 jaar aantoonden. Zij zag geen wetenschappelijke reden om
op grond van de cochrane-review te concluderen dat bevolkingsonderzoek naar
borstkanker, zoals uitgevoerd in Nederland, geen nut heeft.8,48
Het nu voorliggende advies gaat niet opnieuw in op de finesses van de gerandomiseerde screeningstrials en beperkt zich tot de uitkomsten van meta-analyses
van deze trials. De commissie ziet geen redenen om te twijfelen aan de wetenschappelijke deugdelijkheid van de screeningstrials. Zij richt zich in de volgende
hoofdstukken vooral op het nadien gepubliceerde observationele onderzoek naar
bevolkingsonderzoek in de dagelijkse praktijk.
Verschillende onderzoekers hebben de resultaten van de beschikbare
screeningstrials gecombineerd en geanalyseerd. Deze meta-analyses laten een

38

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

(relatieve) vermindering van de borstkankersterfte zien van ongeveer twintig
procent voor vrouwen boven de 40 jaar die screening aangeboden kregen.5,49,50
In Nederland gaat het om vrouwen boven de 50 jaar. Voor deze leeftijdsgroep
bedraagt de vermindering in borstkankersterfte volgens de trials 28 procent na 7
jaar follow-up en 23 procent na 13 jaar.5
Bij een meta-analyse worden de gepubliceerde uitkomsten van (klinische) trials
statistisch gecombineerd. Een nauwkeuriger methode is een zogenoemde IPDmeta-analyse. Een IPD-meta-analyse is gebaseerd op individuele gegevens van
de deelnemers aan de trials (individual patient data). Een commissie van de Swedish Cancer Society heeft volgens deze methode op uniforme wijze gegevens
verzameld en geanalyseerd van de vier Zweedse trials (Malmö, Kopparberg (nu
Dalarna)/Östergötland, Stockholm, Gothenburg).51 Deze zogeheten Zweedse
overview kwam in 1993 uit op een relatieve vermindering van borstkankersterfte
met 24 procent voor vrouwen tussen de 40 en 75 jaar en met 29 procent voor
vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.51
Een tweede overview van de Zweedse gerandomiseerde trials werd in 2002
gepubliceerd en omvatte gegevens over een zeven jaar langere observatieperiode, nu met een duur van bijna zestien jaar.52 De uitkomst laat voor vrouwen
boven de 40 jaar een vermindering (relatieve risicoreductie) van borstkankersterfte met 21 procent zien: RR=0,79 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,70-0,98).
Deze relatieve risicoreductie bedroeg voor vrouwen tussen de 50 en 60 jaar 16
procent en voor vrouwen tussen de 60 en 70 jaar 33 procent.52
3.3

Conclusie
In 1990 werd voor Nederland verwacht dat invoering van een bevolkingsonderzoek de borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar met 33 procent
zou verminderen. Dit zou betekenen dat er op termijn jaarlijks ongeveer 700
vrouwen minder aan borstkanker overlijden. Deze verwachting was gebaseerd op
de uitkomsten van twee proefbevolkingsonderzoeken in Zweden. Latere metaanalyses van alle relevante screeningstrials die toen beschikbaar waren, komen
uit op een relatieve sterftevermindering van ongeveer 25 procent voor vrouwen
tussen de 50 en 70 jaar.
De gerandomiseerde trials hebben de grootste bewijskracht voor het te verwachten effect van screening. Zij zijn echter voornamelijk uitgevoerd in de jaren
tachtig van de vorige eeuw. Dit beperkt de toepasbaarheid van de resultaten op de
huidige omstandigheden. De achtergrondsituatie is sindsdien ingrijpend veranderd, bijvoorbeeld door de komst van effectievere borstkankerzorg. In het vol-

Verwacht effect van bevolkingsonderzoek

39

gende hoofdstuk gaat de commissie in op de veranderingen die relevant kunnen
zijn voor de beoordeling van het nut van het bevolkingsonderzoek.

40

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

4.1

4
Veranderde omstandigheden

Trends in incidentie en risicofactoren
Onderzoek in 28 westerse landen liet vanaf 1960 overal een stijging zien in de
incidentie van borstkanker (na correctie voor veroudering en toename van de
bevolking).53 IJslandse gegevens over een nog langere periode laten zien dat de
incidentie in de jaren 1985-2002 vier keer zo hoog was als in 1921-1944.54 Ook
in niet-westerse landen stijgt de incidentie van borstkanker.
Het is niet precies bekend waarom steeds meer vrouwen borstkanker krijgen.
Minder dan een op de tien gevallen van borstkanker is grotendeels erfelijk
bepaald. Ook bestaan er onbewezen risicofactoren die onrust veroorzaken en tot
Kamervragen kunnen leiden, zoals het gebruik van deodorant en het hebben
ondergaan van abortus provocatus.55
Reproductieve factoren spelen wel een belangrijke rol. Kinderloosheid komt
steeds vaker voor; van de vrouwen die zijn geboren tussen 1960 en 1964 heeft
een op de vijf geen kinderen.56 Verder krijgen vrouwen minder kinderen dan
vroeger, zijn zij ouder bij de geboorte van het eerste kind, geven zij minder vaak
en minder lang borstvoeding. Vrouwen komen eerder in de puberteit en later in
de overgang.57,58 Steeds vaker beginnen meisjes op de basisschool al met menstrueren; vijf jaar eerder dan 80 jaar geleden.59 Dit alles heeft het geschatte aantal
ovulaties in de vruchtbare levensfase van een vrouw verdrievoudigd.60 Dit vergroot het borstkankerrisico dat samenhangt met de cyclische groei van epitheel-

Veranderde omstandigheden

41

cellen in de melkklieren tijdens de menstruele cyclus. Hoe vaker cellen zich
delen, des te groter is de kans op fouten.
Omgevingsfactoren hebben mogelijk ook te maken met de stijgende incidentie van borstkanker. Een eeuw geleden bestonden er nog geen hormoonontregelaars (bepaalde pesticiden, vlamvertragers, weekmakers (in plastics), antibiotica
in veevoer, orale contraceptiva, hormonale suppletietherapie). Deze stoffen
komen in toenemende mate terecht in drinkwater en voedsel. Onduidelijk is nog
of en hoe vaak blootstelling aan deze stoffen tijdens de foetale ontwikkeling, de
adolescentie en tot aan de geboorte van het eerste kind naderhand borstkanker
veroorzaakt.
Verder zijn er veranderingen in leefgewoonten, zoals minder lichaamsbeweging en meer overgewicht, die te maken hebben met de incidentiestijging.57 Zo
bleek uit de Amerikaanse Nurses Health Study dat meer dan twintig kilogram
toename van het lichaamsgewicht vóór de overgang het borstkankerrisico verdubbelde.61 Andere risicofactoren zijn roken, alcoholgebruik en het langdurig
(meer dan 30 jaar) verrichten van nachtwerk.62-65
De veranderingen kunnen per land verschillen. In een aantal westerse landen
begon na 2002 de incidentie van borstkanker na een decennialange stijging plotseling te dalen, vooral bij vrouwen tussen de 50 en 60 jaar. Deze daling loopt
opmerkelijk parallel met de snelle afname in het gebruik van hormonale suppletietherapie door vrouwen in of na de overgang.66 Het gebruik van hormonale
suppletietherapie − in de jaren zestig gepropageerd als panacee tegen ouderdomskwalen (feminin for ever) − bleek namelijk de kans op borstkanker (en op
hart- en vaatziekten) te vergroten.67
Bovendien werd op individueel niveau aangetoond dat het verhoogde risico
op borstkanker aanzienlijk daalde na stoppen met hormonale suppletietherapie.
De incidentiedaling kon niet worden toegeschreven aan minder mammografische
screening.68 In Nederland, waar in de jaren negentig aanzienlijk minder vaak
hormonale suppletietherapie werd gebruikt dan bijvoorbeeld in België, Denemarken en Frankrijk, deed de incidentiedaling zich niet voor.69
De kans om borstkanker te krijgen stijgt ook in Nederland, zo blijkt uit gegevens over de periode 1975-1989.70 De incidentiestijging na 1989 komt deels door
de invoering van het bevolkingsonderzoek. Bij screening wordt borstkanker eerder ontdekt dan het geval zou zijn in een situatie zonder screening. Het naar leeftijd gestandaardiseerde incidentiecijfer (European standardized rate, inclusief
DCIS) steeg van 102 naar 129 per 100.000 vrouwen tussen 1989 en 1994.
Daarna was er een kleine daling van het incidentiecijfer van borstkanker. Toen
vanaf 1998 ook vrouwen tussen de 70 en 75 jaar konden deelnemen aan het

42

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

bevolkingsonderzoek was er opnieuw een stijging van het incidentiecijfer: oplopend van 136 naar 154 per 100.000 vrouwen tussen 1999 en 2011.
Het incidentiecijfer (ESR) is nu, met 154 per 100.000 vrouwen, anderhalf
keer zo hoog als in 1989 (102 per 100.000). Was in 1989 de kans om in de loop
van het leven met de diagnose ‘borstkanker’ geconfronteerd te worden een op de
tien, in 2003 was dit gestegen tot een op de zeven.71
Los van het screeningseffect blijft er een ‘onderliggende’ stijgende tendens te
zien in de incidentie van borstkanker (http://cijfersoverkanker.nl/trends-53.html).
Bij vrouwen tussen de 35 en 50 jaar en (tot 1999) ook bij vrouwen tussen de 75
en 85 jaar bleef sinds 1989 de incidentie stijgen.72 Intussen is de borstkankerincidentie van vrouwen van 44 jaar vergelijkbaar met die van vrouwen van 50 jaar
toen het bevolkingsonderzoek begon.73
4.2

Trends in behandeling
De primaire behandeling van patiënten met borstkanker bestaat in negen van de
tien gevallen uit een operatie. Alleen bij vrouwen boven de 70 jaar speelt nietoperatieve behandeling, namelijk hormonale therapie, een rol van betekenis
(ongeveer 20 procent van alle primaire therapieën in die leeftijd). Toen de
screeningstrials liepen, was volledige verwijdering van de borst (mastectomie,
borstamputatie) de standaardbehandeling. Begin jaren 80 begon mondiaal een
verschuiving naar beperkte chirurgie (borstsparende behandeling).74 Borstkanker
wordt steeds vaker in een vroeg stadium vastgesteld door grotere alertheid van
vrouwen en de invoering van het bevolkingsonderzoek. Het voordeel van borstsparende therapie ten opzichte van een amputatie is het behoud van de borst met
een beter cosmetisch resultaat en een betere kwaliteit van leven.
In Nederland steeg het percentage vrouwen met invasieve borstkanker die
borstsparend behandeld werden van 29 procent in 1990 naar 50 procent in 2004,
terwijl in dezelfde periode het percentage borstamputaties daalde van 59 naar
38.75 In 2010 werd ruim 60 procent van de patiënten in Zuidoost-Nederland sparend behandeld.22 Drie kwart van de patiënten met borstkanker komt volgens de
Nederlandse kwaliteitscriteria in aanmerking voor borstsparende behandeling in
combinatie met bestraling.
Vroege opsporing maakt borstsparende therapie vaker mogelijk. Dit gunstige
effect wordt deels tenietgedaan door scherpere indicatiestelling voor mammasparende operatie. Door ervaring wordt namelijk meer rekening gehouden met factoren die na mammasparende behandeling de kans op terugkeer van kanker
vergroten.76 In overeenstemming hiermee is het percentage patiënten met een
lokaal recidief gedaald. Na een borstsparende operatie volgt vrijwel altijd bestra-

Veranderde omstandigheden

43

ling.22,77 Na een niet-borstsparende operatie is radiotherapie alleen aangewezen
bij een grote kans op terugkeer van kanker (www.oncoline.nl/mammacarcinoom).
De introductie van adjuvante medicamenteuze therapie (aanvullende behandeling na operatie) heeft de overleving van patiënten met borstkanker belangrijk
verbeterd.78 Kreeg in 1990 een derde van de nieuwe patiënten adjuvante therapie,
in 2004 was dit ruim de helft. Het gebruik van adjuvante chemotherapie bij premenopauzale patiënten met positieve oksellymfklieren steeg van 15 procent in
1975-1979 naar 30 procent in 1980-1984.75 Vanaf de jaren tachtig wordt bij postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve borstkanker en positieve
lymfklieren adjuvante hormonale therapie toegepast.
De medicamenteuze behandeling bij borstkanker is sterk in beweging. De
mogelijkheid om moleculaire subtypen van borstkanker te onderscheiden vergemakkelijkte de ontwikkeling van doelgerichte therapie.79 Ruim tien jaar geleden
kwam, met trastuzumab, een nieuwe klasse van monoclonale antilichamen op de
markt, gericht op HER2+-borstkanker. Dit subtype betreft 20-30 procent van alle
invasieve borstkankers en heeft een slechte prognose. Er wordt veel onderzoek
gedaan naar de optimale behandelduur. Deze antilichamen zijn echter vaak niet
werkzaam. Met moleculaire analyse van uitzaaiingen of moleculaire beeldvorming kunnen patiënten worden geselecteerd bij wie geen effect te verwachten is.
Er dienen zich al weer nieuwe groepen medicamenten aan, zoals ADC’s (antibody-drug conjugates, antilichamen met daaraan een chemotherapeuticum
gekoppeld) en CDK (Cyclin-dependent kinases)-remmers. Cyclin-dependent
kinases zijn betrokken bij het regelen van de celcyclus. Wordt zo’n kinase
geblokkeerd, dan kan er geen duplicatie van DNA plaatshebben. Deze ontwikkelingen kunnen de doelmatige inzet van therapie verbeteren.
Neo-adjuvante chemotherapie (dit wil zeggen toegepast vóór de operatie) is
een steeds belangrijker onderdeel van de therapie, zowel bij lokaal uitgebreide
borstkanker als bij vroegere stadia (www.oncoline.nl/mammacarcinoom). Een
reden om chemotherapie vóór de operatie te geven, is het verkleinen van de
tumor, zodat alsnog borstsparende operatie mogelijk is. In 2010 kreeg bijna 30
procent van alle met chemotherapie behandelde patiënten met invasief borstkanker neoadjuvante chemotherapie.22 Na neo-adjuvante chemotherapie, operatie en
eventuele bestraling volgt geen adjuvante chemotherapie meer.
De overleving van patiënten met borstkanker is de afgelopen decennia sterk
verbeterd. De laatste twintig jaar steeg de vijfjaarsoverleving van 77 naar 86 procent (www.ikn.nl). De jaarlijkse borstkankersterfte (ESR) daalde (deels door
screening) na 1986/1988 met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74
jaar in 2012.

44

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

4.3

Conclusie
Er is veel veranderd sinds de screeningstrials werden uitgevoerd. De behandeling
van borstkanker is aanmerkelijk verbeterd. De kans op borstkanker neemt al
decennialang toe, ook los van het bevolkingsonderzoek, net als in andere westerse landen. Verandering in bekende risicofactoren voor borstkanker, zoals de
toegenomen leeftijd van vrouwen bij de geboorte van het eerste kind en postmenopauzale obesitas, verklaart maar voor een deel waarom steeds meer vrouwen
borstkanker krijgen. Wel is de overleving van patiënten met borstkanker in
de afgelopen decennia sterk verbeterd. De borstkankersterfte (ESR) daalde na
1986/1988 met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74 jaar in 2012.

Veranderde omstandigheden

45

46

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

5.1

5
Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

Uiteenlopende conclusies
Met experimenteel onderzoek (gerandomiseerde screeningstrials) kan de ‘werkzaamheid’ (efficacy) van een bevolkingsonderzoek worden vastgesteld: wat kan
het effect zijn onder gecontroleerde omstandigheden? Wanneer eenmaal in een
land of regio een bevolkingsonderzoek is ingevoerd, is er geen controlegroep op
basis van randomisatie meer beschikbaar voor experimenteel onderzoek. Dan
moet je andere, observationele onderzoeksmethoden toepassen om na te gaan of
het beoogde doel in praktijk bereikt wordt en beklijft, en spreekt men van doeltreffendheid of effectiviteit (effectiveness).
De commissie constateert dat de literatuur over de effectiviteit van bevolkingsonderzoek naar borstkanker conflicterende uitkomsten laat zien, uiteenlopend van een substantiële vermindering van borstkankersterfte door screening tot
een miniem screeningseffect. Dit roept de vraag op of hier verklaringen voor
zijn.
Een belangrijke verklaring is dat het screeningseffect vaak wordt afgemeten
aan sterftecijfers uit de doodsoorzakenregistratie. Daar is een screeningseffect
echter niet zomaar aan af te meten. Zulke sterftecijfers worden namelijk nog
jarenlang gedomineerd door gevallen van borstkanker die zijn vastgesteld voordat de betrokken vrouwen voor het eerst een uitnodiging kregen voor het bevolkingsonderzoek. Dit ‘verdunt’ het eventuele screeningseffect. Dit verdunningseffect is te vermijden met incidence-based mortality (IBM) als uitkomstmaat.

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

47

Alleen sterfte van ziektegevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor
screening zijn relevant voor de beoordeling van het effect van screening. Net als
bij screeningstrials moeten bij observationeel onderzoek gevallen van borstkanker die al bekend waren voor het screeningsaanbod buiten beschouwing blijven.
Een tweede, met de eerstgenoemde samenhangende verklaring van de conflicterende uitkomsten, is de duur van de observatieperiode. Dit kan worden toegelicht met resultaten van de Zweedse Two-County Trial, begonnen in 1977.80,81
Alle vrouwen bij wie borstkanker werd vastgesteld tijdens de screeningsperiode,
die zeven jaar had geduurd in deze gerandomiseerde trial, werden drie decennia
gevolgd. Net als in 1985, bij de eerste evaluatie,82 was na een follow-up van
maximaal 29 jaar de borstkankersterfte onder vrouwen van 40 tot 70 jaar die
screening aangeboden kregen 30 procent lager dan in de controlegroep die dat
niet kregen aangeboden.81 Met deze stabiele relatieve risicoreductie liep het
absolute aantal door screening vermeden sterfgevallen aan borstkanker mettertijd
op. Dit is ook te verwachten omdat door verschil in groeisnelheid borstkanker
ook nog na ruim tien jaar tot sterfgevallen kan leiden die via screening vermeden
kunnen worden.
Uiteindelijk was het aantal vermeden sterfgevallen ruim twee keer zo groot
als na een follow-up van tien jaar. Met andere woorden, de meeste gezondheidswinst doet zich voor na de eerste periode van tien jaar. Dit betekent dat de
gezondheidswinst van screening pas op langere termijn volledig valt te bepalen.
Een derde verklaring voor de waargenomen heterogeniteit van uitkomsten is
dat er minder grote effecten uit de bus komen wanneer het vergelijkingsalternatief voor bevolkingsonderzoek niet een blanco situatie is, zonder screening, maar
opportunistische screening betreft op min of meer grote schaal.
Bovendien zijn er reële kwaliteitsverschillen tussen screeningsprogramma’s,
en worden er verschillende methoden van observationeel onderzoek toegepast,
zoals trendanalyses, cohortonderzoek en patiënt-controleonderzoek. Gelet op de
aanhoudende discussie over de effectiviteit van bevolkingsonderzoek naar borstkanker gaat de commissie wat dieper in op de onderzoeksmethodologie.
5.2

Trendstudies
Een eerste stap in de evaluatie kan zijn het onderzoeken van veranderingen in
borstkankersterfte die optreden na de invoering van bevolkingsonderzoek, of het
vergelijken van borstkankersterfte in gebieden met en gebieden zonder bevolkingsonderzoek. Deze benadering is betrekkelijk eenvoudig en wordt dan ook
vaak toegepast. De uitkomsten zijn echter meestal nauwelijks te interpreteren.

48

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Trendonderzoek vaart vaak op gepubliceerde bevolkingsstatistieken, cijfers
van de doodsoorzakenregistratie, waaraan een screeningseffect niet zomaar aan
af te meten is, zoals uiteengezet is in 5.1. Bij een vergelijking tussen verschillende landen hangt de uitkomst bovendien sterk af van de keus welke landen vergeleken worden. Omstandigheden die borstkankersterfte kunnen beïnvloeden,
los van bevolkingsonderzoek, kunnen de uitkomst aanzienlijk vertekenen. Vergelijking heeft alleen zin als er rekening wordt gehouden met verschillen in risicofactoren voor borstkanker, in therapie voor borstkankerpatiënten, toepassing van
hormonale suppletietherapie voor vrouwen in of na de overgang en met verschillen in opportunistische screening.
Resultaten van trendstudies
Een onderzoek naar borstkankersterfte tussen 1989 en 2006 in 30 Europese landen liet grote verschillen in trends zien, uiteenlopend van een daling van 45 procent in IJsland tot een stijging van 17 procent in Roemenië.83 Ook tussen landen
met bevolkingsonderzoek waren er aanmerkelijke verschillen; in het Verenigd
Koninkrijk was de daling ruim twee keer zo groot als in Finland en Zweden.
Bezien naar leeftijd was de daling het sterkst voor vrouwen onder de 50 jaar, ook
in landen waar vrouwen van die leeftijd niet tot de doelgroep van het bevolkingsonderzoek horen. De onderzoekers hadden een sterker dalende borstkankersterfte
verwacht in landen met een grote screeningscapaciteit, zoals Frankrijk en
Zweden. Zij concludeerden dat er gedetailleerdere gegevens nodig zijn dan landelijke sterftecijfers om een verband te leggen tussen bevolkingsonderzoek en
een daling in borstkankersterfte.
Een ander onderzoek vergeleek trends in drie paar vergelijkbaar geachte landen, waarbij België en Nederland betrokken waren.84 Net als hier daalde in
Vlaanderen de borstkankersterfte (alle leeftijden) met 25 procent van 1989 tot
2006, terwijl er in Vlaanderen pas in 2001 bevolkingsonderzoek kwam. De conclusie van de onderzoekers was dat bevolkingsonderzoek nauwelijks invloed
heeft op borstkankersterfte.
De vergelijkbaarheid van de gekozen landen wordt echter onvoldoende gedocumenteerd. Zo zijn er grote verschillen in de omvang van opportunistische
screening en in de toepassing van hormonale suppletietherapie.69 Al voorafgaand
aan het bevolkingsonderzoek onderging jaarlijks 33 procent van de Vlaamse
vrouwen een ‘diagnostische’ mammografie, bijna altijd vergezeld met echografie
of andere diagnostiek.29 De vergelijking blijft ook verder aan de oppervlakte.
Van de voor Vlaanderen beschouwde periode (1989-2008) waren slechts vanaf

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

49

2005 leeftijdspecifieke sterftecijfers beschikbaar,6 terwijl landelijk de borstkankersterfte bij vrouwen van 50-69 jaar nauwelijks daalde.85
Een Amerikaanse trendanalyse leidde tot de conclusie dat screening wel vaak
overdiagnose veroorzaakt maar hoogstens een klein effect op borstkankersterfte
heeft.86 Dit onderzoek betrof echter geen sterftecijfers en had ook geen betrekking op bevolkingsonderzoek maar op opportunistische screening. Vergelijkend
onderzoek tussen het bevolkingsonderzoek in Noorwegen en opportunistische
screening in de Amerikaanse staat North Carolina (bij vrouwen van 50-69 jaar)
liet zien dat de testprestaties in het bevolkingsonderzoek aanzienlijk beter
waren.38
In Denemarken was vergelijkend onderzoek mogelijk doordat gedurende
zeventien jaar slechts een vijfde van de bevolking screening kreeg aangeboden:
in Kopenhagen begon het bevolkingsonderzoek in 1991 en in Funen twee jaar
later. Met de rest van Denemarken als niet-gescreende controlegroep werd de
borstkankersterfte tussen 1971 en 2006 onderzocht.87 Daaruit kwam naar voren
dat bij vrouwen van 55-74 jaar in de periode 1997-2006 de borstkankersterfte
met 1 procent per jaar daalde in Kopenhagen en Funen tegen 2 procent in de rest
van Denemarken. De onderzoekers concludeerden dat het Deense screeningsprogramma geen effect had op borstkankersterfte.87
Deze conclusie volgt niet uit het onderzoek. Door zich te beperken tot de
periode 1997-2006, gaan de onderzoekers voorbij aan het totaalbeeld. In de periode 1982-1991, voordat het bevolkingsonderzoek begon, was de borstkankersterfte daar namelijk hoger (121 per 100.000 vrouwen van 55-74 jaar) dan in de
rest van Denemarken (109 per 100.000) en in de periode 1997-2006 wat lager
(102 per 100.000) dan in de rest van Denemarken (106 per 100.000). Dit laat
zien dat er juist een sterkere sterftedaling was in de screeningsregio’s.
Groot-Brittannië begon in 1988 met de invoering van een driejaarlijks bevolkingsonderzoek voor vrouwen tussen de 50 en 65 jaar. Op basis van gegevens
over de jaren 1971-1989 werd de voor 1990-1998 verwachte borstkankersterfte
zonder en met screening met elkaar vergeleken.88 De geschatte relatieve sterftereductie door screening in 1998 bedroeg 6 procent voor vrouwen bij wie de
grootste gezondheidswinst werd verwacht, de leeftijdsgroep 55-69 jaar. Dit
geringe effect schreven de onderzoekers terecht toe aan het vroege tijdstip van de
evaluatie; het bevolkingsonderzoek was pas in 1995 volledig ingevoerd. Bovendien hield de gebruikte analysemethode geen rekening met het ‘verdunningseffect’ door borstkankersterfte onder vrouwen bij wie de ziekte was vastgesteld
voordat zij de gelegenheid hadden gekregen om mee te doen aan het bevolkingsonderzoek. Een later onderzoek, met een follow-up van ten minste tien jaar gerekend vanaf het jaar van volledige invoering, liet voor vrouwen tussen de 50 en 70

50

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

jaar een 28 procent lagere borstkankersterfte zien ten opzichte van de periode
voor 1989 en rekening houdend met trends in andere leeftijdsgroepen.89
In Italië en Spanje waren de resultaten navenant. Zo was in Barcelona de
sterftereductie nog bescheiden in het jaar waarin de invoering van het
screeningsprogramma werd voltooid,90 terwijl deze aanzienlijk groter was in
Navarra na een langere follow-up.91
In een Nederlandse trendstudie kon op het niveau van gemeenten nauwkeurig
bepaald worden in welke maand het bevolkingsonderzoek was ingevoerd.92
Daardoor kon het begintijdstip van de screening gelijkgetrokken worden en was
er sneller effect op borstkankersterfte af te meten dan zonder deze informatie
mogelijk is bij de doorgaans jaren durende geleidelijke introductie van een
screeningsprogramma. Bij vrouwen tussen de 55 en 75 jaar steeg dit sterftecijfer
0,3 procentpunt per jaar vóór de invoering en daarna daalde dit 1,7 procentpunt
per jaar. Het knikpunt lag dicht in de buurt van het jaar waarin het bevolkingsonderzoek in de desbetreffende gemeenten was begonnen. De sterftedaling was na
ongeveer vijf jaar bevolkingsonderzoek statistisch significant.
Een latere trendanalyse in Nederland betrof een langere periode van
screening en follow-up.72 Dit onderzoek kwam voor vrouwen tussen de 55 en 75
jaar, na een stijging van het sterftecijfer voor borstkanker, uit op een daling van
zo’n 2,5 procentpunt per jaar in de periode 1994-2006. In de leeftijdsgroep 75-84
jaar begon dit sterftecijfer in 2001 te dalen, vier jaar nadat ook vrouwen van 70
tot 75 jaar werden betrokken bij het bevolkingsonderzoek. Bij vrouwen tussen de
45 en 55 jaar was er na een stijging in de periode 1950-1971 een daling in de
jaren zeventig die zich na 1992 voortzette. De waargenomen leeftijdspecifieke
trends hadden een duidelijke relatie met de invoering en uitbreiding van het
bevolkingsonderzoek.72
Dat er al enkele jaren na de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek effect
begon op te treden stemt overeen met de resultaten van screeningstrials. In de
Zweedse trials begon zich vier jaar na randomisatie effect op borstkankersterfte
af te tekenen.52 In de meeste trendstudies begint de follow-up bij het begin van
de invoering van het bevolkingsonderzoek en kan het nog jaren duren eer het
volledig ingevoerd is. Dan laat effect langer op zich wachten, zoals de zojuist
genoemde Britse, Italiaanse en Spaanse studies illustreren.88-91
De commissie concludeert dat trendstudies doorgaans geen conclusies toelaten.50 De weinige trendstudies die voldoen aan minimumeisen wijzen op een
gunstig effect van screening op borstkankersterfte dat in grootte niet onder lijkt
te doen voor dat van de oorspronkelijke screeningstrials.

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

51

5.3

Trendanalyse van de incidentie van gevorderde ziektestadia
Als alternatief voor trendanalyse van borstkankersterfte wordt wel de trend in de
incidentie van borstkanker in een gevorderd ziektestadium onderzocht. Voordelen van deze surrogaatuitkomstmaat is dat een daling in de incidentie van gevorderde ziektestadia op een eerder tijdstip te verwachten is dan een daling in
borstkankersterfte en dat er een sterk verband is tussen gevorderd stadium en
sterfte. Een ander voordeel is dat het stadium waarin de ziekte verkeert wanneer
de diagnose ‘borstkanker’ wordt gesteld, onafhankelijk is van de therapie.
Een nadeel is dat de alternatieve uitkomstmaat, net als sterftetrends, onderhevig is aan ‘onderliggende’ trends in de incidentie: als er los van screening sprake
is van een stijgende incidentie is er ook een stijging in de incidentie van gevorderde ziektestadia te verwachten. Dit kan men ondervangen door hiervoor te corrigeren op basis van informatie over de onderliggende trend.
Idealiter leidt invoering van een screeningsprogramma tot een stijging van de
incidentie van borstkanker in een vroeg stadium, gevolgd door een daling van de
incidentie van gevorderde ziektestadia.93 Deze daling gaat vooraf aan een daling
in borstkankersterfte en is een vroege aanwijzing dat screening effectief is.
Resultaten van onderzoek
In Nederland werd het bevolkingsonderzoek tussen 1989 en 1997 ingevoerd voor
vrouwen van 50 tot 70 jaar. In deze periode daalde de incidentie van gevorderde
borstkanker (gedefinieerd als invasieve tumoren met een doorsnee van meer dan
20 millimeter in combinatie met positieve lymfklieren en/of uitzaaiingen op
afstand (T2+N+/M1), met 12 procent: van 72 naar 63 per 100.000 vrouwen per
jaar (European Standardized Rates).94 In 2003 bedroeg deze relatieve daling ten
opzichte van 1989 bij vrouwen van 50 tot 70 jaar 13 procent en bij vrouwen
boven de 70 jaar 11 procent.75
Hierbij is geen rekening gehouden met de stijgende trend in het achtergrondrisico. Zo is er bij vrouwen onder de 50 jaar een geleidelijk stijgende incidentie
van gevorderde borstkanker 95 In Nederland is deze incidentie tussen 1989 en
2003 met 22 procent gestegen.75
In een deel van Noorwegen werd in 1996 begonnen met tweejaarlijks bevolkingsonderzoek voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar. Onder vrouwen die in de
jaren 1996-2004 voor het bevolkingsonderzoek waren uitgenodigd was de incidentie van gevorderde borstkanker 15 procent lager dan in de voorafgaande
jaren: RR (relatief risico) =0,85 (95% BI 0,84-0,87).96 Een vervolgonderzoek

52

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

wees uit dat de incidentie van gevorderde borstkanker (stadium III en IV) bij
deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek aanzienlijk lager was (16,4 per
100.000) dan bij niet-deelneemsters (45,1 per 100.000).97
In dertien Zweedse regio’s was de incidentie van gevorderde borstkanker bij
vrouwen tussen de 50 en 70 jaar die screening aangeboden kregen gemiddeld 33
procent lager dan de incidentie voorafgaand aan de invoering van bevolkingsonderzoek.98 In zeventien regio’s met bevolkingsonderzoek in het centrum en noorden van Italië daalde tussen 1997 en 2001 de incidentie van gevorderde
borstkanker met 19 procent.99 Een latere Italiaanse studie kwam uit op een 20-30
procent lagere incidentie van gevorderde borstkanker vanaf de tweede
screeningsronde.100
De commissie concludeert dat onderzoek naar de trend in de incidentie van
gevorderde borstkanker over het algemeen wijst op een wat minder groot effect
dan dat op borstkankersterfte in de oorspronkelijke screeningtrials.
5.4

Cohortonderzoek
Bij cohortonderzoek vergelijkt men in het algemeen de frequentie waarmee een
ziekte optreedt in een populatie die wel is blootgesteld aan een factor die in verband zou kunnen staan met de ontwikkeling van die ziekte, met de frequentie
waarmee deze ziekte optreedt in een populatie die niet is blootgesteld aan die
bepaalde factor. In dit geval gaat het om het optreden van borstkankersterfte in
een populatie die wel is uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek (de studiegroep) in vergelijking met een populatie die (nog) niet daarvoor is uitgenodigd
(de controlegroep).
Eigenlijk wil men het effect van screenen vergelijken met niet-screenen. De
onderzoekscohorten worden echter samengesteld op basis van wel of niet uitgenodigd zijn voor de screening, net als bij de screeningstrials. Omdat er dan geen
selectie plaatsheeft op basis van deelname aan de screening, is cohortonderzoek
niet behept met mogelijke vertekening van de studieresultaten door zelfselectie.
Cohortonderzoek graaft dieper dan trendstudies en neemt geen genoegen met
sterftecijfers uit bevolkingsstatistieken. Het gaat immers alleen om sterfte van
ziektegevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor screening: incidencebased mortality (IBM). Dit vermijdt ‘verdunning’ van het screeningseffect door
sterfte van borstkankerpatiënten die niet in de gelegenheid zijn geweest om mee
te doen aan het bevolkingsonderzoek doordat bij hen borstkanker werd vastgesteld voordat het bevolkingsonderzoek begon.

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

53

Met cohortonderzoek probeert men beter dan in trendstudies te corrigeren
voor andere factoren dan bevolkingsonderzoek die borstkankersterfte kunnen
beïnvloeden, zoals opportunistische screening, betere therapie en veranderde
leefstijl. De keus van het controlecohort luistert nauw. Men kan het beste corrigeren voor verstorende factoren met ofwel een controlegroep die in dezelfde periode en in dezelfde regio nog geen screening krijgt aangeboden, ofwel op basis
van historische gegevens van de indexregio én historische gegevens en gegevens
uit dezelfde periode van een regio zonder bevolkingsonderzoek.
Resultaten van cohortonderzoek
Een Fins cohortonderzoek had als uitkomst 28 procent minder borstkankersterfte
in de voor screening uitgenodigde vrouwen van 50-69 jaar: RR=0,72 (95%
betrouwbaarheidsinterval 0,51-0,97).101 Met alleen een historische controlegroep
konden in dit onderzoek echter niet goed effecten van screening worden onderscheiden van andere temporele veranderingen, zoals betere therapie voor borstkanker. Dit kan een te rooskleurig beeld van screening geven.
Een Noors onderzoek dat tot de conclusie leidde dat het screeningseffect
slechts tien procent bedroeg, leidde tot ophef.102 Het onderzoek behelsde wel
incidence-based mortality en controlegroepen maar hielden er geen rekening
mee dat in Noorwegen, net als bijvoorbeeld in België, laat begonnen is met
bevolkingsonderzoek en dat er mede daardoor sprake was van opportunistische
screening op grote schaal toen het bevolkingsonderzoek begon.103 Na analyse
van de vijf beschikbare gegevensbronnen over opportunistische screening werd
berekend dat het effect van bevolkingsonderzoek ten minste twee keer zo groot
zou zijn geweest als het was ingevoerd in een blanco situatie, zonder opportunistische screening.103
Voor het bepalen van de te verwachten borstkankersterfte als er niet
gescreend wordt, is in een (andere) Finse en een Italiaanse studie gebruikgemaakt van een controlegroep van vrouwen die in dezelfde periode nog niet voor
de screening waren uitgenodigd.104,105 Bij de invoering van het Finse bevolkingsonderzoek, vanaf 1987, werden vooraf cohorten op basis van geboortejaar gekozen die eerder voor de screening werden uitgenodigd dan andere geboortecohorten om na verloop van tijd sterftecijfers (IBM) te kunnen vergelijken.105 De
follow-up had voor alle vrouwen plaats op individueel niveau. De (relatieve) vermindering in borstkankersterfte door het aanbieden van screening kwam uit op
24 procent en was statistisch net niet significant. Dit kwam doordat er slechts
korte tijd beschikbaar was om een screeningseffect aan te tonen. Vier jaar na de
eerste uitnodigingen konden namelijk ook de vrouwen in de controlegroep al

54

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

deelnemen aan het bevolkingsonderzoek, zodat alleen het vroege effect onderzocht kon worden. Na drie tot vier jaar follow-up liep de sterftevermindering op
tot 31 procent: RR=0,69 (0,35-0,99).105
Door de geleidelijke invoering van het bevolkingsonderzoek (vanaf 1990)
kon de Italiaanse stad Florence dienen als ‘natuurlijk experiment’ om achteraf
ook daar een vergelijking te maken tussen uitgenodigde en nog niet uitgenodigde
vrouwen uit dezelfde gemeente in dezelfde periode.104 De (relatieve) vermindering in borstkankersterfte bedroeg hier 19 procent.
In andere cohortstudies is de borstkankersterfte die zonder screening zou zijn
te verwachten bepaald aan de hand van historische én regionale controlegroepen
in dezelfde periode. In een Deens cohortonderzoek werden gegevens op individueel niveau van alle vrouwen gebruikt om het effect te bepalen van de eerste
vijf screeningsronden in Kopenhagen (1991-2001).106 Na correctie voor temporele veranderingen en regionale verschillen in borstkankersterfte bedroeg de relatieve vermindering in borstkankersterfte door het screeningsaanbod 25 procent.
Voor vrouwen die daadwerkelijk aan het bevolkingsonderzoek hadden deelgenomen was de sterfte aan borstkanker 37 procent lager dan verwacht, na correctie
voor vertekening door zelfselectie.106 Ook bij dit onderzoek ontstond discussie of
het wel mogelijk was dat er al binnen een jaar of vijf effect van screening begon
op te treden. 87,107,108
Cohortstudies waarin de verwachte borstkankersterfte geschat werd op basis
van historische controlegroepen (zonder opportunistische screening) én gegevens over niet-deelneemsters in dezelfde periode, geven effectschattingen tussen
de 18 en 48 procent.91,109-112
Op grond van het voorafgaande zou men nog steeds kunnen constateren dat
met een kritische blik valt af te dingen op de effectiviteit van screening. Daar
tegenover staat echter een meta-analyse van de methodologisch beste cohortstudies in Europa. Het gaat om studies met adequate controlegroepen om te corrigeren voor verschillen in achtergrondrisico en waarin de instroomperiode gelijk
was aan de follow-up periode. Deze meta-analyse had als uitkomst 26 procent
minder borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar die screening
aangeboden kregen: RR=0,74 (95% BI 0,64-0,87).113
5.5

Patiënt-controleonderzoek
Geeft cohortonderzoek een schatting van de borstkankersterftereductie voor uitgenodigde vrouwen, patiënt-controleonderzoek doet dit voor deelneemsters. Bij
patiënt-controleonderzoek (case referent study) wordt de kansverhouding (odds)
van wel en niet gescreenden onder vrouwen die zijn overleden aan borstkanker

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

55

(cases) vergeleken met de kansverhouding van wel en niet gescreenden in de
referentiegroep, een steekproef van vrouwen die, net als de cases, voor de
screening zijn uitgenodigd. De ratio van beide, de oddsratio (OR), oftewel de
factor waarmee de kansverhoudingen verschillen, vormt de uitkomstmaat. Als er
geen verband is tussen screening en borstkankersterfte is de OR=1. Bij een positieve (ongunstige) samenhang is de OR>1 en bij een gunstige samenhang is de
OR<1. Bij de meeste patiënt-controleonderzoeken kan de oddsratio geïnterpreteerd worden als een relatief risico (ook wel de risicoratio genoemd).114
Net als cohortonderzoek vermijdt patiënt-controleonderzoek de ‘verdunning’
van het screeningseffect die trendstudies ondergaan door sterfte van borstkankerpatiënten die nog niet de kans hebben gehad om aan screening mee te doen.
Patient-controleonderzoek betreft namelijk alleen vrouwen bij wie de ziekte
werd vastgesteld in de leeftijd en in de periode waarin screening werd aangeboden. Patiënten en controles moeten gelijke kansen hebben gehad om aan
screening deel te nemen en uit dezelfde bronpopulatie afkomstig zijn. Met individuele gegevens over deelname aan screening gekoppeld aan individuele gegevens over overlijden aan borstkanker is de sterftereductie die direct met
screening samenhangt te kwantificeren.
Patiënt-controleonderzoek berust niet op randomisatie en heeft daarom minder bewijskracht dan experimenteel onderzoek. Deelneemsters aan bevolkingsonderzoek en niet-deelneemsters kunnen namelijk verschillen in risicofactoren
voor borstkankersterfte. Er kan dan sprake zijn van confounding bias, leidend tot
een onjuiste schatting van het screeningseffect.
Confounding bias is al grotendeels te vermijden door bij de opzet en analyse
van patiënt-controleonderzoek allereerst rekening te houden met leeftijd; de
belangrijkste risicofactor voor borstkankersterfte. De vrouwen in de wel of niet
gescreende onderzoeksgroepen moeten goed met elkaar overeenkomen in leeftijd. Daarna kan nog een verstorend effect overblijven (residual confounding)
door andere risicofactoren en zelfselectie.
Residual confounding is een groot punt in de discussie over de effectiviteit
van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Gunstige uitkomsten van patiëntcontroleonderzoek zouden niet zo zeer te danken zijn aan screening maar er
vooral op berusten dat deelneemsters sowieso een laag risico hebben. Deelneemsters en niet-deelneemsters zouden zo sterk van elkaar verschillen in achtergrondrisico voor borstkankersterfte dat daarvoor niet te corrigeren valt. Patiëntcontroleonderzoek zou dan ook geen betrouwbare evaluatiemethode zijn.115
Is de veronderstelling juist dat het achtergrondrisico van niet-deelneemsters
aanzienlijk groter is dan van deelneemsters? Borstkanker is een van de weinige
vormen van kanker die vaker voorkomen bij welvarende, hoger opgeleide vrou-

56

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

wen.116,117 Vrouwen met een lagere sociaaleconomische status (SES) zijn wel
minder geneigd om mee te doen met bevolkingsonderzoek en hebben een ongunstiger overleving. De verschillen zijn echter niet groot in Nederland. De deelnamegraad blijkt niet veel lager te zijn bij lage SES (79 procent) dan bij hoge SES
(87 procent).118 Dit verschil in deelname is niet zonder betekenis maar aanzienlijk kleiner dan bij opportunistische screening.36 In een studie werden alle vrouwen bij wie tussen 1995 en 2005 in Nederland borstkanker werd vastgesteld in
vijf even grote groepen ingedeeld naar SES.119 De (borstkankerspecifieke) 10jaarsoverleving in de laagste SES-groep (74 procent) was niet veel lager dan in
de hoogste SES-groep (79 procent).
Niet-deelneemsters blijken niet steevast een groter achtergrondrisico te hebben. Zij kunnen ook een kleiner achtergrondrisico hebben.120,121 In Nederland
zijn het vaak vrouwen van niet-westerse herkomst die niet opkomen. Zij hebben
een lagere borstkankersterfte dan autochtone vrouwen.122-125 Ook autochtone
vrouwen met een lage SES hebben een verlaagde borstkankersterfte.126 Bepaald
met de incidence-based mortality methode bleken niet-deelneemsters in Limburg
een lager achtergrondrisico te hebben.127 Het verschil in achtergrondrisico kan
per regio en periode variëren.
Analyse van realistische scenario’s voor de frequentie van risicofactoren en
het relatieve risico ervan onder wel of niet gescreende groepen laat zien dat residual confounding de uitkomst van patiënt-controleonderzoek niet sterk zal vertekenen.128 In Nederland zijn voor vijf screeningsregio’s correctiefactoren
berekend.129 Voor drie regio’s bleek correctie voor zelfselectie de oddsratio niet
te veranderen en voor de twee andere regio’s vergrootte correctie het screeningseffect. Een gelijksoortig onderzoek leidde voor Italië eveneens tot het oordeel dat
residual confounding de uitkomst van patiënt-controleonderzoek niet sterk kan
vertekenen.130
Is zelfselectie niet een grotere rol gaan spelen in de loop van de tijd? Dat is
niet duidelijk. Er is nauwelijks onderzoek beschikbaar naar kenmerken van nietdeelneemsters en in het geheel niet naar veranderingen daarin. Wel weten we dat
de participatietrouw groot is. Van de vrouwen die aan de vorige screeningsronde
deelnamen en voor de volgende ronde worden uitgenodigd, neemt ruim 90 procent opnieuw deel.11,75 Dat is al twintig jaar het geval.
Resultaten van patiënt-controleonderzoek
Het afgelopen decennium zijn de uitkomsten van meer dan tien patiënt-controleonderzoeken gepubliceerd. Een grote Amerikaanse studie liet nauwelijks effect
van screening zien.131 De screening bestond echter voornamelijk uit klinisch

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

57

onderzoek van de borsten (palpatie), zoals dat in de jaren 80 gebruikelijk was in
de Verenigde Staten en waarvan de effectiviteit nooit aangetoond is. Verder ontbreekt informatie over de kwaliteit van de toegepaste mammografische
screening. Zoals de onderzoekers ook zelf stelden, zijn hun onderzoeksresultaten
niet geldig buiten deze setting.
Uitkomsten van patiënt-controleonderzoek worden vaak niet gecorrigeerd
voor selectiebias. Studies waarbij dit wel gedaan is en die werden uitgevoerd in
landen met georganiseerd bevolkingsonderzoek laten consistent gunstige uitkomsten zien van mammografische screening.121,127,130,132-136
De relatieve sterftereductie loopt wel fors uiteen: van 38 procent136 tot 70
procent.127 Aan de hand van zes patiënt-controleonderzoeken is nagegaan of verschillen in uitkomst zijn te verklaren door variaties in de gebruikte studiemethode.137 Er bleken wel veel kleine verschillen in studieopzet te bestaan, maar de
toegepaste methode was in grote lijnen gelijk. De verschillen in uitkomst werden
vooral toegeschreven aan andere factoren, zoals het screeningsinterval en de uitvoering van het bevolkingsonderzoek. Nederlandse studies komen, na correctie
voor zelfselectiebias, uit op een relatieve vermindering in borstkankersterfte van
ten minste 50 procent voor deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek.127,133,134
Dit betekent voor bijvoorbeeld vrouwen van vijftig jaar, met een kans van 2,6
procent om voor hun tachtigste aan borstkanker te overlijden,138 dat zij nu, door
deelname aan het bevolkingsonderzoek, dit risico verminderen naar 1,3 procent.
De commissie concludeert dat de uitkomsten van goed uitgevoerd patiënt-controleonderzoek consistent een belangrijke vermindering in borstkankersterfte
laten zien dankzij screening.
5.6

Effect van screening op algemene sterfte
Als het zo is dat screening borstkankerspecifieke sterfte vermindert is de volgende vraag of ook de algemene sterfte (alle doodsoorzaken) naar verhouding
minder wordt. Wanneer we op grond van de trials er van uitgaan dat het aanbieden van screening borstkankersterfte met 20 procent vermindert (of 25 procent
bij vrouwen boven de 50 jaar) is te verwachten dat de algemene sterfte met ongeveer 1 procent afneemt. Dit blijkt inderdaad het geval. De Zweedse overview
geeft aan dat de algemene sterfte na bijna 16 jaar follow-up 2 procent lager was
bij vrouwen die screening aangeboden kregen: RR=0,98 (0,96-1,00).52
Nu is te verwachten dat mammografische screening alleen een gunstig effect
op sterfte heeft onder vrouwen bij wie borstkanker wordt vastgesteld via
screening. Daarom geeft het sterftepatroon van deze vrouwen een nauwkeuriger

58

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

beeld dan dat van àlle vrouwen die screening krijgen aangeboden.47 Daarop
gerichte analyses van de resultaten van de Two-County trial wezen uit dat de
algemene sterfte na twintig jaar follow-up in de voor screening uitgenodigde
groep 13 procent lager was dan bij vrouwen met borstkanker in de controlegroep.139
5.7

Effect van screening en betere therapie
In veel (maar niet alle) landen daalt sterfte aan borstkanker, ook waar geen
bevolkingsonderzoek plaatsheeft. Naast de invoering van bevolkingsonderzoek
zijn er nog andere ontwikkelingen, zoals opportunistische screening en de introductie van adjuvante therapie.34 Adjuvante therapie heeft de behandeling van
patiënten met borstkanker effectiever gemaakt. Daarnaast reageren vrouwen
sneller op verschijnselen die op borstkanker kunnen wijzen. Betekent dit dat
screening nu minder effectief is en minder nodig omdat borstkanker toch al eerder aan het licht komt en ook in een later stadium goed te behandelen is? Of is de
verbetering in behandelresultaten deels te danken aan vroege opsporing?
De zojuist besproken cohortstudies en patiënt-controleonderzoeken zijn uitgevoerd in de tijd dat betere behandeling werd toegepast. Toch laten de uitkomsten ervan zien dat het screeningseffect ten minste even groot is als dat van de
oorspronkelijke screeningstrials. Juist de combinatie van vroege opsporing en
adequate behandeling in een vroeg stadium is van belang.140 Verondersteld wordt
dat de effecten van screening en betere behandeling onafhankelijk van elkaar
zijn.50
Met een computermodel werden de bijdragen berekend van screening en van
adjuvante therapie aan de daling van borstkankersterfte in Nederland tussen 1975
en 2008.10 Geschat werd dat toepassing van adjuvante therapie de borstkankersterfte in 2008 met 14 procent verminderd heeft en dat het huidige bevolkingsonderzoek dit sterftecijfer verder terugbracht met nogeens 16 procent.10 Dit laatste
kwam neer op 683 minder sterfgevallen aan borstkanker door screening in 2008.
Bij de besluitvorming over invoering van bevolkingsonderzoek in Nederland
werd op basis van modelberekeningen verwacht dat daarmee rond het jaar 2015
een stabiele relatieve sterftereductie van 16 procent (voor vrouwen van alle leeftijden) wordt bereikt en dat er in dat jaar ongeveer 700 vrouwen minder aan
borstkanker overlijden dan het geval zou zijn zonder bevolkingsonderzoek.40 De
meest recente schattingen van 683 minder sterfgevallen aan borstkanker door
screening in 2008 en van 858 minder in 2018 komen hiermee overeen.10
Modelberekeningen in andere landen wijzen eveneens op een globaal even
grote bijdrage van adjuvante therapie en bevolkingsonderzoek aan de waargeno-

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

59

men daling in borstkankersterfte.141 Met zeven verschillende rekenmodellen, die
alle dezelfde gegevensbronnen gebruikten, werd geschat dat in de Verenigde Staten bijna de helft van de vermindering in borstkankersterfte tussen 1975 en 2000
was toe te schrijven aan screening.142
Onderzoek naar het bevolkingsonderzoek in Florence en Turijn tussen 1990
en 2001 wees op een relatieve vermindering in borstkankersterfte van 27 procent
bij de voor screening uitgenodigde vrouwen vergeleken met de nog niet uitgenodigde vrouwen.143 Vergelijking op basis van individuele gegevens over tumorkenmerken (ziektestadium, kwaadaardigheidsgraad) en detectiewijze wees uit
dat de betere prognose voor vrouwen die voor het bevolkingsonderzoek waren
uitgenodigd vergeleken met nog niet uitgenodigde vrouwen, was toe te schrijven
aan het vroegere ziektestadium ten tijde van de diagnosestelling en niet aan
betere behandeling.143
Dat de effectiviteit van screeningsprogramma’s niet kleiner is dan de trials
deden verwachten is opmerkelijk. Uiteraard is de logistiek van een landelijk
bevolkingsonderzoek anders dan van een trial. Daar staat echter tegenover dat de
screeningsmammografie sterk verbeterd is, dat standaard twee opnamen per
borst worden gemaakt en dat twee radiologen de borstfoto’s onafhankelijk van
elkaar beoordelen.144
Ook zijn de organisatie en uitvoering van het bevolkingsonderzoek steeds
verder geprofessionaliseerd, met opleidingseisen en kwaliteitseisen, en zetten het
landelijk opererend referentiecentrum, de monitoring en effectevaluatie aan tot
optimalisering van het bevolkingsonderzoek.18,145 En tot slot zijn de diagnostiek
na een positieve screeningsuitslag en de aansluiting tussen screening en mammapoli verbeterd.
Patiënt-controleonderzoek in Nijmegen met een analyse naar kalenderjaar
duidt er op dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek mettertijd is toegenomen.134
5.8

Conclusie
De commissie constateert dat observationeel onderzoek naar de effectiviteit van
borstkankerscreening conflicterende uitkomsten laat zien, uiteenlopend van een
substantiële vermindering van borstkankersterfte door screening tot een miniem
screeningseffect. De belangrijkste verklaringen voor die verschillen liggen op het
vlak van de onderzoeksmethodologie, zoals het afmeten van het screeningseffect
aan sterftecijfers uit de doodsoorzakenregistratie, die nog jarenlang gedomineerd
worden door gevallen van borstkanker die vastgesteld zijn voordat de betrokken

60

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

vrouw voor het eerst een uitnodiging kreeg voor het bevolkingsonderzoek. Dit
verdunt het screeningseffect.
Door dit verdunningseffect hebben trendstudies onvoldoende onderscheidingsvermogen. De inadequate uitkomstmaat en de meestal geringe diepgang
rechtvaardigen geen vergaande conclusies. Een screeningseffect valt wel te
onderzoeken met goed opgezet cohortonderzoek en patiëntcontroleonderzoek.
Daarmee kan het screeningseffect worden onderscheiden van andere factoren die
effect hebben op borstkankersterfte, zoals betere therapie en trends in het achtergrondrisico van borstkanker.
Meta-analyse van de methodologisch beste cohortstudies in Europa, had als
uitkomst 26 procent minder borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70
jaar die screening aangeboden kregen (en niet allen daaraan meededen). Patiëntcontroleonderzoek bepaalt de samenhang tussen daadwerkelijke deelname aan
screening en borstkankersterfte. De uitkomsten laten consistent een belangrijke
vermindering in borstkankersterfte zien dankzij deelname aan screening. Volgens
Nederlandse patiëntcontroleonderzoeken kunnen deelneemsters een halvering
van hun risico verwachten. Op basis van een computermodellering wordt geschat
dat screening de borstkankersterfte in Nederland tussen 1975 en 2008 met 16
procent heeft verminderd.10 Dit laatste kwam neer op 683 minder sterfgevallen
aan borstkanker door screening in 2008.
De commissie concludeert dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek
naar borstkanker in Nederland blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtingen, ook al is er nu sprake van andere omstandigheden. Dit leidt tot de vraag of
het nut van het bevolkingsonderzoek opweegt tegen de altijd aanwezige nadelen
van screening. Dat bespreekt de commissie in het volgende hoofdstuk.

Effectiviteit van bevolkingsonderzoek

61

62

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

6.1

6
Nadelen van bevolkingsonderzoek

Stralingsbelasting
Mammografische screening is röntgenologisch onderzoek. Het stelt deelneemsters bloot aan ioniserende straling. In het bevolkingsonderzoek in Nederland
bedroeg de klierdosis gemiddeld 1,3 milliGray (mGy) per (analoge) opname van
beide borsten.146 Volgens een Amerikaanse studie147 zou de klierdosis bij digitale
mammografie een vijfde lager zijn dan bij analoge mammografie. Ter vergelijking: een stralingsbelasting van 1,3 mGy komt overeen met drieënhalve week
blootstelling aan de natuurlijke achtergrondstraling in Nederland [1,3 mGy x
0,12 (weegfactor borstweefsel) (= 0,156 milliSievert) : 2,4 milliSievert (achtergrondstraling per jaar) x 365 dagen = 24 dagen].148
Uitgaande van 100 procent opkomst en alleen bij eerste screening twee opnamen per borst werd in een modelstudie de cumulatieve dosis gesteld op 18,2
mGy (14x1,3).149 Hier van uitgaande werd op basis van het zogeheten BEIR-VII
stralingsrisicomodel het aantal sterfgevallen aan borstkanker door screening
geschat voor een gesimuleerde populatie van 100.000 vrouwen in de leeftijd van
0-100 jaar in 1989. Uitgaande van 100 procent opkomst zou tweejaarlijkse
screening in de leeftijd van 50-75 jaar leiden tot 1,6 fatale gevallen van borstkanker per 100.000 vrouwen van de gesimuleerde populatie in 1989, terwijl het
1.121 sterfgevallen aan borstkanker zou voorkomen in dezelfde populatie.149
Standaard twee opnamen per borst bij de screening verdubbelt het aantal door
straling veroorzaakte sterfgevallen tot 3,2 per 100.000 (bij een deelnamegraad

Nadelen van bevolkingsonderzoek

63

van honderd procent). Andere auteurs kwamen tot een lagere schatting, namelijk
2,2 fatale gevallen van borstkanker per 100.000 vrouwen bij standaard twee
opnamen per borst, hoewel zij uitgingen van een hogere klierdosis (1,8mGy).150
6.2

Overdiagnose
Overdiagnose is een belangrijk nadeel van bevolkingsonderzoek naar borstkanker en een vast punt in de discussie. Dit begrip houdt in dat bij iemand via
screening een kwaadaardige tumor wordt vastgesteld die bij leven nooit aan het
licht zou zijn gekomen als er niet gescreend werd. Van overdiagnose kan bijvoorbeeld sprake zijn wanneer kanker vroeg ontdekt wordt en de betrokken persoon
aan iets anders overlijdt voordat de tumor klachten zou hebben gegeven. Het kan
ook gaan om een tumor die niet doorgroeit, of zo langzaam dat nooit het stadium
bereikt zou worden waarin ziekteverschijnselen optreden. De betrokken vrouw
ondervindt in dergelijke gevallen alleen de nadelen van die vroege diagnose en
behandeling. Het is echter niet mogelijk om in een individueel geval uit te maken
of er wel of niet sprake is van overdiagnose. De omvang van overdiagnose kan
alleen op populatieniveau over een reeks van jaren geschat worden.
Overdiagnose is inherent aan screening (en diagnostiek) en vormt een groot
probleem bij screening op bepaalde vormen van kanker, zoals prostaatkanker,
schildklierkanker en neuroblastoom. 151-153 Ook screening op borstkanker leidt
tot overdiagnose.
Sommigen veronderstellen dat veel gevallen van borstkanker die via
screening aan het licht komen, spontaan zouden verdwijnen als er niet gescreend
werd.154 Hiervoor heeft de commissie geen wetenschappelijk deugdelijke basis
kunnen vinden.155 Zo spontane regressie al voorkomt bij een bevestigde diagnose
borstkanker is het uiterst zeldzaam.156,157 Spontane regressie is wel aangetoond
bij bepaalde kindertumoren (neuroblastomen).158
In ongeveer twintig procent van de via screening ontdekte tumoren gaat het
om DCIS (bijlage E, tabel 2). Het natuurlijk beloop van dit voorstadium van
borstkanker is onzeker. De mogelijkheid om het natuurlijk beloop te bestuderen
is immers beperkt doordat DCIS doorgaans behandeld wordt. Studies met een
lange observatieperiode en waarbij ‘behandeling’ beperkt bleef tot een diagnostische biopsie, laten zien dat ruim de helft van de afwijkingen, meestal met een
lage kwaadaardigheidsgraad, niet doorgroeit tot invasieve borstkanker.159,160 Ook
als een goed gedifferentieerde vorm van DCIS invasief wordt, gaat het om een
betrekkelijk weinig agressieve tumor.

64

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

6.2.1

Grote verschillen in schattingen
Uit een overzichtsartikel blijkt dat schattingen van de omvang van overdiagnose
door borstkankerscreening uiteenlopen van vrijwel 0 tot 54 procent.161 Dit komt
voor een groot deel door het gebruik van verschillende definities voor de mate
van overdiagnose.162 Zo maakt het veel uit of het berekende percentage betrekking heeft op vrouwen van alle leeftijden, vrouwen in de screeningsleeftijd of
alleen op de ‘screeningscarcinomen’ (via screening ontdekte borstkanker). Hoe
kleiner de noemer van de breuk des te groter is het percentage bij een gelijk aantal in de teller.
Een tweede verklaring is dat sommige schattingen gebaseerd zijn op alleen
de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek, zonder voldoende rekening te
houden met lead time. Door screening wordt borstkanker eerder ontdekt dan het
geval zou zijn zonder screening. De duur waarmee screening de diagnose vervroegt (de lead time) is uiteraard niet rechtstreeks te meten. Schattingen van de
gemiddelde duur van de lead time lopen uiteen van minder dan twee jaar tot meer
dan vier jaar.163,164 Schattingen die er rekening mee houden dat sommige tumoren geen progressie vertonen, komen uit op zo’n tweeënhalf jaar.80,165-169 Dit
betekent dat tijdens de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek vaker dan
gewoon borstkanker wordt vastgesteld.
In de derde plaats zijn er feitelijke verschillen in ‘intensiteit’ van het
screeningsprogramma (leeftijdsgrenzen, screeningsinterval, verwijsdrempel) of
kunnen schattingen van de mate van overdiagnose betrekking hebben op opportunistische screening in plaats van bevolkingsonderzoek.86 Opportunistische
screening werkt overdiagnose in de hand doordat het vaak jaarlijks plaatsheeft en
veel vrouwen onder de 50 jaar betreft. Dit vergroot de kans op verwijzing en de
kans op het vinden van afwijkingen. Tot slot zijn er nog grote verschillen in de
onderzoeksmethodologie en modelaannamen die gebruikt worden om overdiagnose te schatten.170

6.2.2

Methodologie
Voor een correcte schatting van de mate van overdiagnose kan men de incidentie
van borstkanker in een populatie die bevolkingsonderzoek krijgt aangeboden
vergelijken met de incidentie in een populatie die geen bevolkingsonderzoek
krijgt aangeboden, mits het onderliggende risico op borstkanker in beide populaties gelijk is.171

Nadelen van bevolkingsonderzoek

65

Correctie voor een verschil in achtergrondrisico is mogelijk op basis van
informatie over risicofactoren voor borstkanker, zoals leeftijd, toepassing van
hormonale suppletietherapie, leeftijd van de moeder bij de geboorte van het eerste kind, kindertal, overgewicht na de overgang. Als de incidentie in de nietgescreende populatie ontleend is aan de periode voor de invoering van het bevolkingsonderzoek moet rekening gehouden worden met trends in de incidentie van
borstkanker. Als de incidentie in de niet-gescreende populatie gebaseerd is op
een controlegroep in dezelfde periode moet gecorrigeerd worden voor geografische verschillen in incidentie in het verleden.
Verder is het van belang om rekening te houden met lead time. Tijdens de
invoeringsfase veroorzaakt de eerste screeningsronde (the prevalence screen) een
‘prevalentiepiek’, die duidelijker is naarmate het bevolkingsonderzoek sneller
ingevoerd wordt. Als de gehele doelgroep in een bepaalde regio binnen twee tot
drie jaar voor het eerst uitgenodigd wordt voor screening, kan de prevalentiepiek
twee tot drie keer zo hoog zijn als de jaarlijkse incidentie van borstkanker die te
verwachten zou zijn in een situatie zonder screening.165 Dit surplus komt voornamelijk door het in de tijd naar voren halen van de diagnose ‘borstkanker’ (lead
time) en is geen overdiagnose. Screening vervroegt de diagnose, zoals ook blijkt
uit de incidentie van intervalkanker na de eerste screening, die lager is dan de
incidentie die te verwachten is als er niet gescreend wordt (tabel 5165).
Na de eerste screeningsronde blijft er lead time-effect.172 Dit komt door
instroom van vrouwen van 50 en 51 jaar die voor het eerst kunnen deelnemen.
Daardoor blijft de incidentie hoger dan de uitgangswaarde. Dit effect is niet verwaarloosbaar; instromende vrouwen maken in Nederland nog 11 procent uit van
de deelneemsters.11,23
Wanneer vrouwen de leeftijd van 75 jaar bereikt hebben en er niet meer
gescreend wordt, volgt er een compensatoire daling in de incidentie (deficit incidence), onder het niveau dat te verwachten was in een situatie zonder screening
(figuur 1). In praktijk is dit ‘tekort’ niet direct gelijk aan het eerdere surplus en
lijkt er dus sprake te zijn van overdiagnose. Het ‘tekort’ is eerst volledig te bepalen een aantal jaren nadat de laatste vrouw van de groep vrouwen die ooit heeft
kunnen deelnemen aan het bevolkingsonderzoek toen de vrouwen nog in de
screeningsleeftijd waren (en aan het surplus hebben bijgedragen), niet meer
gescreend wordt. Dit aantal jaren moet groter zijn dan de gemiddelde lead time,
want lead time kent een grote spreiding. Voor een correcte schatting van de mate
van overdiagnose is dus een lange observatieperiode nodig, idealiter tot het overlijden van de betrokken vrouwen. Ten minste vijf of tien jaar na het beëindigen
van de screening wordt adequaat geacht.50,161,173

66

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

6.2.3

Onderzoeksresultaten
In Nederland is al vroeg begonnen met onderzoek naar overdiagnose. Een eerste
studie betreft het Nijmeegse proefproject. Het gaat om een vergelijking van de
(cumulatieve) borstkankerincidentie na zes screeningsronden (1975-1986) met
een controlegroep in Arnhem waar nog geen screening plaatshad, gedurende
dezelfde periode.174 Gemiddeld bedroeg de overdiagnose 11 procent van de verwachte incidentie zonder screening, dalend van 30 procent in de eerste vier jaar
naar 1-3 procent in de twee vierjaarsperioden daarna. Omdat er bij deze nog
betrekkelijk korte duur van de observatieperiode niet gecorrigeerd werd voor
lead time, overschat de uitkomst van 11 procent de werkelijke mate van overdiagnose.
Figuur 1 (pagina 68) toont de incidentiecijfers van borstkanker (invasief en
DCIS) bij vrouwen tussen de 40 en 90 jaar voor de kalenderjaren 1989, 1999 en
2009.175 De piek wordt veroorzaakt doordat vanaf 1999 ook 70-75-jarigen uitgenodigd worden voor het bevolkingsonderzoek. Op basis van de onderliggende
getallen is het lifetime risico op borstkanker voor vrouwen in Nederland in deze
periode gestegen van 1 op 12 naar 1 op 7.175 In de grafieklijn van 2009 is een
duidelijke dip zichtbaar voor vrouwen tussen de 70 en 85 jaar. Dit komt door het
grote aantal vrouwen bij wie via het bevolkingsonderzoek al op jongere leeftijd
borstkanker werd vastgesteld.
Met een rekenmodel werd de in Nederland waargenomen incidentie van
borstkanker bij vrouwen van alle leeftijden gemodelleerd en vergeleken met
de verwachte incidentie zonder bevolkingsonderzoek.176 Voor de periode 19902006 werd per jaar een schatting gemaakt van de mate van overdiagnose om te
illustreren hoe belangrijk het is in welke screeningsfase overdiagnose wordt
gemeten. Tijdens de invoeringsfase bereikte overdiagnose een piek van ruim
11 procent (in 1993-1994) om te dalen naar bijna 3 procent in de stabiele fase
(2006).176 Gemiddeld over een periode van 30 jaar en rekening houdend met de
invoering van digitale mammografie bedroeg de overdiagnose ongeveer 3 procent.177 Werd de schatting niet op vrouwen van alle leeftijden betrokken maar als
fractie van de screeningscarcinomen dan ging het om ruim 8 procent (tabel 2 van
deze studie). Schattingen voor andere landen liggen vaak aanzienlijk hoger. Een
meta-analyse had 52 procent overdiagnose in de screeningsleeftijd als uitkomst.178 Voor bijvoorbeeld Engeland en Wales kwam dit onderzoek zelfs uit op
57 procent overdiagnose in de periode 1993-1999 voor vrouwen in de
screeningsleeftijd.178

Nadelen van bevolkingsonderzoek

67

Figuur 1 Nederlandse incidentiecijfers van borstkanker en DCIS bij vrouwen in de leeftijd 40-90 jaar voor
de jaren 1989 (------), 1999 (------) en 2009 (------). (bron: IKN).175

Hierop kwam kritiek, die volgens de commissie overtuigend is.89,171,179 Zo gingen de onderzoekers er van uit dat in Engeland en Wales de borstkankerincidentie gelijkmatig toenam bij vrouwen onder de 65 jaar voordat, in 1988, werd
begonnen met bevolkingsonderzoek. Tussen 1984 en 1988 was er echter sprake
van een exponentieel stijgende incidentie.180 De commissie ziet geen goede
reden om deze stijging buiten beschouwing te laten want die werd niet verklaard
door opportunistische screening of door het in 1979 begonnen proefbevolkingsonderzoek (de UK-trial). Deze toename deed zich niet alleen voor in de
screeningsleeftijd maar ook bij vrouwen onder de 50 jaar. Door zich te baseren
op de trend tot 1984 onderschatten de onderzoekers de zonder screening te verwachten incidentie (en overschatten zij de mate van overdiagnose). Verder
baseerden zij de overdiagnose alleen op het jaar 1999, de voorafgaande jaren van
de screeningsperiode, met een lagere incidentie, buiten beschouwing latend.
Bovendien werd de geschatte overdiagnose over de eerste jaren van het bevol-

68

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

kingsonderzoek niet gecorrigeerd voor de deficit incidence ( het ‘tekort’) bij
vrouwen boven de screeningsleeftijd.
Een 57 procent hogere incidentie zou betekenen dat bij ruim een op de drie
vrouwen met borstkanker, vastgesteld in de screeningsleeftijd sprake is van overdiagnose. Omdat in de beschouwde periode slechts 37 procent van de borstkanker via screening werd ontdekt, zou de uitkomst van de meta-analyse er dus op
neerkomen dat er vrijwel altijd sprake is van overdiagnose bij via screening ontdekte borstkanker.89 Dit lijkt de commissie niet erg aannemelijk.
Een ander bezwaar tegen deze meta-analyse is dat het vooral situaties betreft
waarin de screening geleidelijk ingang vond, waardoor de verwachte prevalentiepiek over een lange periode uitwaaiert en het steeds moeilijker wordt om prevalentiepiek en overdiagnose van elkaar te onderscheiden. Overdiagnose is het
best te onderzoeken wanneer het bevolkingsonderzoek snel ingevoerd is. In
Kopenhagen was dit binnen twee jaar het geval.181 Tijdens de eerste screeningsronde in Kopenhagen (1991-1993, deelnamegraad 71 procent) was de prevalentiepiek bijna twee keer zo hoog als de te verwachten incidentie zonder screening,
terwijl de incidentie daarna nauwelijks hoger was dan voor het bevolkingsonderzoek, rekening houdend met de continue instroom van vrouwen van 50 en 51 jaar
die in vervolgronden voor het eerst konden deelnemen.181 Deze uitkomst illustreert dat 52 procent overdiagnose178 onwaarschijnlijk is.
Een eerder onderzoek waarbij de screeningsregio’s Kopenhagen en Funen
werden vergeleken met de rest van Denemarken, waar niet gescreend werd,
toonde volgens de onderzoekers 33 procent overdiagnose.182 Dit onderzoek
betreft echter alleen de eerste tien tot dertien jaar na de invoering van het bevolkingsonderzoek, terwijl voordat er gescreend werd de borstkankerincidentie in
Kopenhagen en Funen acht procent hoger was dan in de rest van Denemarken.
Daarmee rekening houdend ging het om een 25 procent hogere incidentie in de
screeningsleeftijd (386/286 per 100.000:1,08=1,25). Dit surplus daalde naar 16
procent in de stabiele fase van het bevolkingsonderzoek (2001-2003), terwijl er
bij vrouwen tussen de 70 en 80 jaar 14 procent minder gevallen van borstkanker
werden vastgesteld in de screeningsregio’s: (327/367 per 100.000):(273/264 per
100.000)=0,86.171 Dit betekent dat het ‘teveel’ in de stabiele fase voor een groot
deel gecompenseerd werd door het ‘tekort’ op oudere leeftijd. Ook dan nog
wordt de overdiagnose overschat omdat deze eenvoudige berekeningen niet corrigeren voor de stijging in het achtergrondrisico. Deze correctie werd wel toegepast in een cohortonderzoek met een langere observatieperiode (1991-2009).173
Dit onderzoek liet 4 procent overdiagnose zien in de screeningsleefijd. Dit was 2
procent voor de subgroep met ten minste acht jaar follow-up na het beëindigen
van de screening.173

Nadelen van bevolkingsonderzoek

69

Een Noorse studie kwam uit op 15 tot 25 procent overdiagnose van invasieve
borstkanker (dus exclusief DCIS) voor vrouwen in de screeningsleeftijd (50-69
jaar) tijdens de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek (1996-2005).183
Zoals blijkt uit tabel 2 van deze studie gaat het zelfs om 30 tot 50 procent overdiagnose. Ook dit onderzoek riep vragen op.184,185 Het betreft alleen de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek en niet de stabiele fase daarna. Door de korte
observatieperiode wordt het ‘tekort’ onderschat.
Studies met adequate correctie voor lead time en achtergrondrisico komen
aanzienlijk lager uit: tussen de 1 en 10 procent overdiagnose ten opzichte van de
verwachte incidentie zonder screening.89,168,169,186-188 De eerder genoemde
Nederlandse studie valt, met 3 procent overdiagnose (overeenkomend met ruim 8
procent van de screeningscarcinomen) binnen deze spreiding.177
6.3

Overbehandeling
Geopperd wordt dat screening tot 20 procent meer borstamputaties leidt. 3,5,189,190
Deze stelling5 is gebaseerd op Canadese en Zweedse screeningstrials die werden
uitgevoerd toen borstamputatie de standaardbehandeling bij borstkanker was. Er
is wel degelijk sprake van overdiagnose en onvermijdelijk dan ook van overbehandeling, maar niet in die mate als geopperd wordt.
Tijdens de beginjaren van het bevolkingsonderzoek in Nederland steeg inderdaad het aantal borstamputaties per 100.000 vrouwen van 50-69 jaar door de
zojuist besproken prevalentiepiek.75 Na 1993 daalde dit aantal echter en vanaf
1998 was dit aantal lager dan voor het bevolkingsonderzoek, zowel absoluut als
relatief. Dit gold ook voor vrouwen boven de 70 jaar, terwijl er bij vrouwen
onder de 50 jaar een lichte stijging was.
In Italië werd het bevolkingsonderzoek tussen 1997 en 2001 uitgebreid tot
zeventien regio’s en daalde daar de frequentie van borstamputaties van 110 naar
89 per 100.000 vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.99 In de Ierse Republiek steeg het
aantal borstamputaties in de eerste twee jaar van het bevolkingsonderzoek (20002001) van 149 naar 190 per 100.000 voor screening uitgenodigde vrouwen tussen de 50 en 65 jaar om daarna te dalen naar 98 per 100.000 in 2009.191 In Noorwegen daalde het aantal borstamputaties van 156 per 100.000 vrouwen in de
screeningsleeftijd in de jaren voorafgaand aan het bevolkingsonderzoek (19931995), naar 106 per 100.000 na de invoeringsfase (2005-2008).192 Nu kan men
hier tegen inbrengen dat ook zonder bevolkingsonderzoek borstamputatie in frequentie zou zijn gedaald, maar een eigentijdse vergelijking tijdens de invoeringsfase (1996-2007) liet zien dat van de vrouwen die voor het Noorse
bevolkingsonderzoek waren uitgenodigd en bij wie borstkanker werd vastge-

70

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

steld, 48 procent borstamputatie onderging (voor de deelneemsters was dit percentage 38) tegen 58 procent van de nog niet uitgenodigde vrouwen.97 In NoordIerland bleek screening evenmin te leiden tot meer borstamputaties.193
6.4

Oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker

6.4.1

Effect op korte en middellange termijn
Het nut van borstkankerscreening zou overschat kunnen worden wanneer het
alleen wordt afgemeten aan borstkankersterfte (slippery-linkage bias).194. Sterfte
door diagnostische of therapeutische verrichtingen die voortvloeien uit screening
wordt immers niet bij de borstkankersterfte gerekend. Geven de oorspronkelijke
screeningstrials aanwijzingen voor slippery-linkage bias? Daalt de algemene
sterfte (alle doodsoorzaken) wel overeenkomstig met wat men mag verwachten
op basis van de borstkankersterftereductie?
Uit de screeningstrials bleek dat het aanbieden van screening borstkankersterfte met 20 procent vermindert (of 25 procent bij vrouwen boven de 50 jaar).
In de controlegroepen van de trials maakte borstkanker 3 procent van alle sterfgevallen uit.52 Dit percentage is kleiner dan in de algemene bevolking (4,6 procent in Nederland,www.cbs.nl). Dit komt doordat vrouwen met borstkanker
worden uitgesloten van deelname aan screeningstrials. Bevolkingsonderzoek is
immers bedoeld voor vrouwen die nog geen verschijnselen van borstkanker hebben.
Op grond van de trials is te verwachten dat het screeningsaanbod algemene
sterfte met 1-2 procent vermindert. Dit blijkt inderdaad het geval. De Zweedse
overview geeft aan dat de algemene sterfte na bijna 16 jaar follow-up 2 procent
lager was bij vrouwen die screening aangeboden kregen: RR=0,98 (0,96-1,00).52
Dit pleit tegen oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker.
Nu kunnen nadelen van overdiagnose en behandeling zich alleen voordoen
bij vrouwen bij wie borstkanker via screening werd vastgesteld. Daarom geeft
het sterftepatroon van deze vrouwen een nauwkeuriger beeld van de schade door
screening dan het sterftepatroon van alle vrouwen die screening kregen aangeboden.47 Daarop gerichte analyses van deelneemsters aan de Two-County trial
wezen uit dat er geen verschil was in sterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker tussen vrouwen met borstkanker in de voor screening uitgenodigde groep
en de vrouwen met borstkanker in de controlegroep (leeftijd bij aanvang van de
trial 40-74 jaar).139,165 Er waren dus geen aanwijzingen voor oversterfte aan
andere doodsoorzaken dan borstkanker.

Nadelen van bevolkingsonderzoek

71

De algemene sterfte bij vrouwen met borstkanker was in de Two-County trial
na twintig jaar follow-up in de voor screening uitgenodigde groep 13 procent
lager. Deze relatieve sterftedaling was in lijn met de relatieve vermindering in
borstkankersterfte van 31 procent in deze trial.139
6.4.2

Effect op lange termijn
Ongeveer 70 procent van de patiënten met een invasief screeningscarcinoom
ondergaat na de operatie radiotherapie (bestraling), ruim 50 procent krijgt adjuvante hormonale en/of chemotherapie. Bijna alle patiënten met invasieve borstkanker en een borstsparende operatie worden nabestraald, zo ook ongeveer een
derde van de patiënten met DCIS en een borstsparende operatie.75 Deze aanvullende therapieën hebben de overleving sterk verbeterd maar kunnen op lange termijn schadelijke effecten hebben.78,195,196
Radiotherapie van patiënten met borstkanker vermindert de kans op terugkeer van borstkanker, borstkankersterfte en de algemene sterfte (alle doodsoorzaken tezamen).196 Dit neemt niet weg dat bestraling op termijn de kans op sterfte
aan hart- en vaatziekten, longkanker en slokdarmkanker kan vergroten.195,197
Schadelijke effecten van screening voortvloeiend uit overbehandeling door overdiagnose zouden volgens sommige commentaren het marginaal geachte gunstige
effect van screening zelfs teniet kunnen doen.198,199 Zij gaan daarbij uit van een
zeer aanzienlijke mate van overdiagnose. Vooral sterfte aan hart- en vaatziekten
deed in het verleden afbreuk aan de gezondheidswinst van bestraling. De dosis
waaraan het hart wordt blootgesteld bij bestraling van een linkszijdige tumor is
ongeveer twee keer zo groot als bij een rechtszijdige tumor.200-202
De bevinding dat bestraling tot meer sterfte aan hart- en vaatziekten leidt is
ontleend aan studies die tussen 1960 en 1990 begonnen zijn. De bestralingstechnieken zijn echter sterk verbeterd. Veranderingen als intensiteitsgemodificeerde
radiotherapie (IMRT), breath hold-technieken en behandeling in buikligging
hebben de belasting van hart, kransvaten en longen belangrijk verminderd.203-206
Na 2005 was in een Amerikaans onderzoek de gemiddelde hartdosis bij bestraling in buikligging (1,4 Gy) minder dan een derde van de dosis in een Scandinavische studie over de behandelperiode 1958-2001.200,201 Bij kanker in de linker
borst was de gemiddelde hartdosis bij bestraling in buikligging (1,0 Gy) de helft
lager dan bij behandeling in rugligging (2,2 Gy).200 Verder probeert men met partiële borstbestaling de stralingsbelasting te verminderen bij patiënten met een
laag risico op lokaal recidief. Hierbij wordt alleen het tumorgebied bestraald en
niet de gehele borst. Voorlopige resultaten zijn veelbelovend. Binnen enkele
jaren zijn de uitkomsten van grote trials te verwachten.

72

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Door de lagere stralingsbelasting is ook het risico verminderd. Sinds eind
jaren zeventig is sterfte aan hartziekten door bestraling jaar op jaar sterk
gedaald.207 Bij patiënten die eind jaren 1980 bestraald waren, was er geen sprake
meer van oversterfte aan hartziekten, althans binnen een periode van twaalf
jaar.207 Omdat het gaat om late gevolgen van bestraling is onderzoek met een langere follow-up nodig. Een groot onderzoek met een follow-up tot dertig jaar
onder Deense en Zweedse patiënten, behandeld tussen 1976 en 2006, liet geen
oversterfte aan hartziekten door bestraling zien.202 Een Nederlands onderzoek
met een follow-up van achttien jaar liet zien dat het risico op hart- en vaatziekten
voor patiënten behandeld tussen 1980 en 1986 lager was (en niet meer statistisch
significant verhoogd) dan in de jaren zeventig.208
Het risico van bestraling op jongere leeftijd is volgens sommige onderzoeken
groter dan op oudere leeftijd.202,208 Gemeten over de periode 1970-1986 hadden
patiënten boven de 55 jaar geen vergroot risico op hart- en vaatziekten door
bestraling.208 Een recente Zweeds-Deense studie duidt er echter op dat er geen
leeftijdsverschil is in het risico per Gray straling.201 Terughoudendheid blijft
geboden. Het is nog niet duidelijk of er een veilige ondergrens is voor een stralingsbelasting onder de 2 Gy.
Adjuvante therapie vermindert bij borstkanker in een vroeg stadium de kans op
terugkeer van borstkanker en de kans op sterfte aan deze ziekte aanzienlijk.78
Middelen als adriamycine kunnen echter tot hartschade leiden. Oversterfte aan
andere doodsoorzaken dan borstkanker is, voor zover bekend na vijftien jaar follow up, relatief gering; ten hoogste enkele gevallen per duizend behandelde patienten.196
6.5

Nadelige effecten op de kwaliteit van leven
Het laten maken van een borstfoto betekent op zich geen grote inbreuk op de
kwaliteit van leven, maar het gaat om grote aantallen mensen. Deelneemsters
kunnen het onderzoek als spannend ervaren of zijn angstig. De helft van de deelneemsters ervaart mammografie als onaangenaam of zelfs pijnlijk.209,210 Voor
een goede beeldkwaliteit moet tijdens de mammografie de borst stevig aangedrukt worden. Daartegenover staat de geruststelling voor verreweg de meeste
deelneemsters (98 procent) dat er geen afwijkingen zijn gevonden. Aanvankelijk
veronderstelden sommige auteurs dat op de langere termijn bevolkingsonderzoek
kan leiden tot overmatige angst voor borstkanker. Screening lijkt echter op middellange termijn niet te leiden tot verhoogde psychische morbiditeit (gemeten
met de General Health Questionnaire) onder deelneemsters.209

Nadelen van bevolkingsonderzoek

73

6.5.1

Nadelige effecten van (fout)positieve resultaten
Wanneer er een afwijking wordt gevonden op het screeningsmammogram wordt
de betrokken vrouw verwezen naar een mammapoli voor nadere diagnostiek en
eventuele behandeling. Het diagnostisch proces en vooral de wachttijd worden
doorgaans als zeer stressvol ervaren, ook als beeldvormend onderzoek, zo nodig
gevolgd door naaldbiopsie (voor weefselonderzoek), uiteindelijk geen borstkanker aantoont.211 Dit onderstreept het belang van afspraken met mammapoli’s
over korte wachttijden.
‘Foutpositieve’ uitkomsten vormen een belangrijk nadeel van screening,
waar geen voordeel tegenover staat voor deze subgroep. Bij bijna twee derde van
de vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag kon worden volstaan met
niet-invasieve, beeldvormende diagnostiek.11 In deze periode nemen depressieve
klachten en angst toe, vooral als er biopsie nodig is. De angstbeleving is een
maand na de goede uitslag afgenomen.12,211 Op langere termijn lopen de resultaten uiteen. Onderzoek met ziekte-specifieke meetinstrumenten wijst uit dat de
screening tot wel drie jaar lang negatieve psychische effecten kan hebben, vooral
bij invasieve vervolgdiagnostiek.212,213 Met generieke meetinstrumenten voor
angst en depressie kon echter na 6 weken of 3 maanden geen verschil aangetoond
worden met respondenten met een negatieve (gunstige) uitslag.212
Opmerkelijk in dit verband is de bevinding dat meer dan de helft van de
vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag na de diagnose ‘goedaardige
borstafwijking’ toch nog weer op poliklinische controle kwam, soms tot wel acht
keer in het eerste jaar.211,214 Volgens een onderzoek in Zuidoost-Nederland was
na vier jaar nog 21 procent onder poliklinische controle.215 Gebeurt dit omdat ze
onzeker en angstig blijven en is het aanbieden van poliklinische nacontrole dan
een adequate reactie? Of ligt hier een taak voor de huisarts? Gelet op de hoge frequentie lijkt medische noodzaak geen overheersende rol te spelen. De commissie
vindt nader onderzoek geboden om de begeleiding van deze vrouwen te verbeteren.
Europese studies wijzen uit dat de ervaring van een foutpositieve uitkomst
niet of nauwelijks een nadelig effect heeft op de latere deelnamegraad.12,212 In
het zojuist genoemde onderzoek in Zuidoost-Nederland was dit wel het geval.215
Mogelijk is dit toe te schrijven aan een neiging om vrouwen na een foutpositieve
screeningsuitslag onder poliklinische controle te houden. Dit wijkt af van het
screeningsprogramma.

74

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

6.5.2

Kans op een foutpositief resultaat
In 2012 werden 24 op de 1.000 deelneemsters aan het Nederlandse bevolkingsonderzoek verwezen (bijlage E, tabel 2)23. Bij 27 procent van de verwezen vrouwen (6,3 op de 1.000 deelneemsters) werd het vermoeden op borstkanker
bevestigd. Bij de overige 73 procent (17,2 op de 1.000 deelneemsters) was de
screeningsuitslag dus ‘foutpositief’. Bij 62 procent van deze vrouwen (10,6 op
de 1.000 deelneemsters) kon worden volstaan met beeldvormende diagnostiek.
Bijna een derde van de vrouwen met een foutpositieve uitslag onderging invasieve diagnostiek (biopsie).
In het afgelopen decennium is de FPR in Nederland gestegen van 0,5 procent
in de jaren 1990 naar 17,2 op de 1.000 deelneemsters (1,7 procent) in 2012. Deze
stijging is de keerzijde van het (geslaagde) beleid om het detectiecijfer te vergroten en het aantal intervalcarcinomen te verkleinen. Toch is de FPR nog steeds uitzonderlijk laag, zeker vergeleken met de Verenigde Staten, waar deze (voor
vrouwen boven de 50 jaar) ruim 20 procent is bij eerste screening en 9 procent
bij vervolgscreening.216
Maar ook vergeleken met georganiseerd bevolkingsonderzoek in Europese
landen scoort Nederland goed (dus laag) bij een vergelijkbare borstkankerdetectie.12-17 In het Verenigd Koninkrijk was de FPR 3,4 procent: 7,2 procent bij eerste
screening en 2,3 procent bij vervolgscreening in 2010/2011 (http://www.cancerscreening.nhs.uk/breastscreen/publications/2012review.html). In Noorwegen was
de FPR 3,5 procent tijdens de eerste screeningsronde en 2 procent in de derde
ronde, nog afgezien van 0,8 procent verwijzingen wegens onvoldoende technische kwaliteit van het mammogram of spontaan aangegeven klachten.14 In
Spanje gaat het (omgerekend voor vrouwen boven de 50 jaar) om 7 tot 11 procent bij eerste screening en 4 tot 5 procent bij vervolgscreening.17,217 218,219
Dit betekent dat de kans om ooit met een foutpositieve screeningsuitslag
geconfronteerd te worden, fors kan oplopen voor vrouwen die regelmatig meedoen aan screening. Voor bijvoorbeeld Florence kwam die kans na zeven ronden
uit op vijftien procent.16 Onderzoek in Noorwegen en Spanje had als resultaat
een kans van twintig procent na tien ronden.14,17 Voor Nederland is deze kans
voor een vrouw van 50 jaar die aan alle dertien ronden (met digitale screening)
meedoet, geschat op 15 à 16 procent.75,220

Nadelen van bevolkingsonderzoek

75

6.5.3

Nadelige effecten van foutnegatieve resultaten
Screening is behept met het nadeel van foutnegatieve uitslagen. Anders dan het
begrip ‘foutnegatief’ doet vermoeden hoeft er geen sprake te zijn van een beoordelingsfout. Een foutnegatieve uitslag betekent niet meer dan dat er na een negatieve uitslag in de daarop volgende twee jaar (een periode overeenkomend met
het screeningsinterval) toch borstkanker wordt vastgesteld. Men spreekt dan van
‘intervalkanker.’ Tussen 2004 en 2009 deed zich bij 11.855 vrouwen intervalkanker voor (2,3 per 1000 gescreende vrouwen oftewel per 2000 vrouwjaren), en
werden er 29.530 screeningscarcinomen geregistreerd. Dit geeft een getalsverhouding van 1 : 2,5 en een programmasensitiviteit van 71,4 procent (bijlage E,
tabel 2).
In het kader van de kwaliteitsborging herbeoordeelt het LRCB een steekproef
van de intervalkankers.221 Hierbij worden intervalkankers ingedeeld in drie categorieën: I. ‘geen significante afwijkingen (radiologisch occulte of nog niet aanwezige tumoren), II. ‘minimal signs’ (minimale afwijkingen, onvoldoende voor
rechtvaardiging van een verwijzing), III. ‘significante afwijkingen’ die verwijzing hadden gerechtvaardigd. Uit deze revisie blijkt dat in de helft van de gevallen geen afwijking van betekenis zichtbaar is op het screeningsmammogram.222
In een kwart zijn er ‘minimal signs en in het overige kwart zijn er afwijkingen die
achteraf bezien tot verwijzing hadden moeten leiden.
Revisie van de screeningsmammogrammen die voorafgingen aan de diagnose ‘intervalkanker’ gebeurt zonder voorkennis van de locatie van de tumor op
het diagnostisch mammogram. Deze revisiemethode is niet volmaakt want het is
wel bekend dat er later borstkanker is vastgesteld. Deze methodiek wordt wel al
25 jaar toegepast, ook bij screeningstumoren in een vergevorderd stadium. Maar
het is duidelijk dat hoe meer voorkennis, des te meer afwijkingen er achteraf te
zien zijn.223,224 Door voorkennis wordt bij de herbeoordeling anders naar het
mammogram gekeken dan bij de screening (hindsight bias). De kans op vertekening is te verkleinen door foutnegatieve screeningsmammogrammen te vermengen met terechtnegatieven, liefst in een verhouding die overeenkomt met het
bevolkingsonderzoek. De commissie vindt het wenselijk een revisiemethode te
ontwikkelen waarbij voorkennis uitgesloten is.
Het nadeel van een foutnegatieve uitslag is dat de betrokken vrouw geen baat
heeft gehad bij screening. Door de valse geruststelling kan het zijn dat vrouwen
en artsen dan minder alert zijn wanneer er klachten of symptomen optreden die
kunnen wijzen op borstkanker en dat zij de juiste maatregelen uitstellen. Uitstel
(patient delay) zou kunnen leiden tot het later instellen van therapie en slechtere

76

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

vooruitzichten voor de patiënt dan het geval zou zijn zonder screening. Hoewel
nogal eens geopperd wordt dat screening kan leiden tot valse geruststelling209,225
is dit alleen in Rotterdam onderzocht. Hieruit bleek dat borstkankerpatiënten die
hadden meegedaan aan het bevolkingsonderzoek doktersbezoek niet langer uitstelden na de eerste ontdekking van borstafwijkingen dan patiënten die niet
waren gescreend.162
Andere nadelige effecten van foutnegatieve uitslagen kunnen zijn: teleurstelling en onbegrip, soms ook rechtelijke procedures en, na het optreden van intervalkanker, ondermijning van het vertrouwen in het bevolkingsonderzoek.
Hierover is de commissie echter geen onderzoek bekend.
6.5.4

Nadelige effecten van terecht positieve resultaten
Screening vervroegt de diagnose. Dit kan voordeel bieden in termen van gewonnen levensjaren of slechts het nadeel hebben een aantal jaren langer weet te hebben van borstkanker, zonder dat de prognose verbetert.
Geopperd wordt dat 3 tot 13 procent van de vrouwen bij wie borstkanker via
screening wordt ontdekt, daar echt baat bij heeft in termen van gewonnen levensjaren.226 Dit berust op berekeningen die betrekking hebben op de Amerikaanse
situatie met opportunistische screening. Bij optimale uitvoering van het bevolkingsonderzoek en het vervolgtraject in Nederland geldt dat ongeveer 26 procent
van de vrouwen bij wie borstkanker via screening wordt ontdekt, daar baat bij
heeft.176 Dankzij het bevolkingsonderzoek zullen zij niet de terminale ziektefase
ondergaan en gemiddeld 16,5 gewonnen levensjaren winnen.
Bij de overige 74 procent wordt borstkanker wel een aantal jaren eerder ontdekt, maar staat daar geen gezondheidswinst in termen van levensverlenging
tegenover. Zij hadden hun ziekte ook zonder bevolkingsonderzoek overleefd (56
procent), zullen overlijden ondanks deelname aan het bevolkingsonderzoek (13
procent) of zouden zonder bevolkingsonderzoek nooit de diagnose ‘borstkanker’
gekregen hebben (6 procent*) omdat zij vóór het optreden van ziekteverschijnselen aan iets anders zouden zijn overleden.176
Wel valt te verwachten dat door screening en vroege diagnose de behandeling
minder ingrijpend is, maar daarover is de commissie geen onderzoek bekend.

*

Met digitale mammografie is bij 8 procent van de screeningscarcinomen sprake van overdiagnose.176

Nadelen van bevolkingsonderzoek

77

6.6

Conclusie
Een belangrijk nadeel van borstkankerscreening is overdiagnose: het vaststellen
van een tumor die zonder screening nooit aan het licht zou zijn gekomen. Schattingen van de mate van overdiagnose lopen sterk uiteen en veroorzaken veel discussie. De commissie stelt vast dat overdiagnose sterk overschat wordt wanneer
onvoldoende rekening gehouden wordt met lead time, de achtergrondincidentie
van borstkanker of de compensatoire daling van de borstkankerincidentie na
beëindiging van de screening. Voor Nederland komt de geschatte overdiagnose
uit op ongeveer 3 procent van de verwachte incidentie zonder screening oftewel
ruim 8 procent van de screeningscarcinomen.
Overdiagnose leidt onvermijdelijk tot overbehandeling. Daarnaast wordt
geopperd dat bevolkingsonderzoek tot 20 procent meer borstamputaties leidt. Dit
blijkt niet juist te zijn.
De commissie acht de kans gering dat behandeling voor borstkanker op termijn leidt tot oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker. Omdat
risico’s van bestraling en adjuvante therapie eerst op langere termijn kunnen
optreden blijft onderzoek naar langetermijngevolgen geboden.197,201,208
Screening vervroegt de diagnose. Een nadelige kant daarvan is dat de betreffende vrouw een aantal jaren langer weet dat zij borstkanker heeft. In 3 op de 4
gevallen staat daar geen levensverlenging als voordeel tegenover. De kwaliteit
van leven kan verder benadeeld worden door de angst en onzekerheid door een
afwijkende screeningsuitslag en de daarop volgende nadere diagnostiek, ook als
uiteindelijk geen borstkanker wordt vastgesteld. De kans op zo’n foutpositieve
testuitslag is wel betrekkelijk klein in Nederland (1,7 procent in 2012) maar kan
oplopen tot naar schatting 15 à 16 procent voor vrouwen die elke twee jaar gedurende een periode van 26 jaar meedoen.

78

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

7
Doelmatigheid van
bevolkingsonderzoek

In de voorgaande hoofdstukken kwamen apart de gunstige effecten en de ongunstige effecten van screening aan de orde. Dit hoofdstuk behandelt de vraag van
de minister hoe de voordelen van het huidige bevolkingsonderzoek zich verhouden tot de nadelen ervan. Hierbij gaat de commissie in op de kosteneffectiviteit
van het bevolkingsonderzoek in Nederland.
7.1

Number needed to screen
De doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek wordt sterk bepaald door het
screeningsinterval. Het interval tussen twee screeningsonderzoeken is vastgesteld op twee jaar. In de trials die de effectiviteit van screening onderzochten lag
het screeningsinterval tussen 12 en 33 maanden. Er is weinig bewijskracht dat
jaarlijks screenen van vrouwen boven de 50 jaar belangrijk effectiever is dan
tweejaarlijks screenen, terwijl de nadelen van screening, zoals het aantal foutpositieven en onnodige biopsieën, dan ongeveer twee keer zo groot zijn. Bij een
langer interval dan twee jaar vermindert de doelmatigheid snel door de toenemende kans op intervalkanker.227,228
Volgens modelberekeningen voorkomt het bevolkingsonderzoek jaarlijks
gemiddeld 775 (683 geschat voor 2008 en 858 geschat voor 2018) sterfgevallen
aan borstkanker.10,33 Er moeten (afgerond) 1.200 vrouwen een keer screening
ondergaan per vermeden sterfgeval aan borstkanker. Dit komt redelijk overeen

Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek

79

met bijvoorbeeld de uitkomst van de Zweedse Two-County trial: 1.300 tot 1.700
keer screenen per vermeden sterfgeval (voor vrouwen vanaf 40 jaar).81
Volgens een cochrane-review moeten ten minste 2.000 vrouwen gedurende
tien jaar voor screening worden uitgenodigd om een sterfgeval aan borstkanker
te voorkomen.5 Bij een deelnamegraad van 80 procent en om de twee jaar screenen komt dit neer op ten minste 9.600 keer (2.000x6x0,8) screenen (in plaats van
1.200 keer).
Deze veel ongunstiger uitkomst berust op een meta-analyse van de enige
screeningstrials die op subjectieve gronden adequaat werden geacht (Malmö, UK
Age en de twee Canadese trials). Het grote verschil in schattingen heeft verder
vooral te maken met de duur van de screening en van de follow-up en met de
leeftijd van de gescreende vrouwen. De uitkomsten van de Two-County trial
illustreren dit. Bij een follow-up van maximaal 29 jaar kwam uit de trial naar
voren dat er 400 tot 500 vrouwen moesten worden gescreend gedurende het
experimentele screeningsprogramma, dat zeven jaar had geduurd, om één sterfgeval aan borstkanker te voorkomen.81 Dit verhoudingsgetal staat in de literatuur
bekend als the number of women needed to screen to prevent one breast cancer
death (NNS). De NNS zou ruim twee keer groter (dus minder gunstig) zijn bij
berekening over alleen de eerste tien jaar follow-up.81 De uitkomst van de
cochrane-review betreft resultaten bij zeven jaar follow-up.5
Ook de screeningsperiode is van belang. Had de screening niet zeven maar
tien jaar geduurd dan zou de NNS dalen naar 300 per vermeden sterfgeval.81 Ook
de leeftijd waarop gescreend wordt telt mee. Voor vrouwen tussen de 50 en 70
jaar komt de NNS bij 7 jaar screenen uit op ruim 300 (in plaats van 400 tot 500
voor vrouwen van 40-74 jaar).89
7.2

Kosteneffectiviteit en kostenutiliteit
Een belangrijke uitkomstmaat voor doelmatigheid is kosteneffectiviteit. De kosteneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de meerwaarde van
screenen ten opzichte van een alternatieve benadering (bijvoorbeeld niet screenen), uitgedrukt in extra kosten per gewonnen levensjaar. Kosteneffectiviteitsanalyse behelst het ontwikkelen en valideren van een computermodel waarin
gegevens gecombineerd worden over het natuurlijk beloop van een bepaalde
ziekte, de daarmee samenhangende ziektelast en sterfte in een bepaalde populatie, de gunstige en ongunstige effecten van screenen over een lange periode, en
de kosten en besparingen die het screeningsprogramma teweegbrengt.
Een kostenutiliteitsanalyse gaat een stap verder. Hierbij worden de gewonnen
levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit van leven en uitgedrukt in QALY’s: qua-

80

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

lity adjusted life years. QALY’s worden berekend door de gewonnen levensjaren
te vermenigvuldigen met een ‘kwaliteit-van-leven-factor’ (utiliteit), liggend tussen 0 en 1. Negatieve effecten op kwaliteit van leven door het ondergaan van
screening en behandeling wegens borstkanker worden deels gecompenseerd door
het vermijden van het terminale ziektestadium en palliatieve behandeling. Door
vroege opsporing hoeft de primaire behandeling minder zwaar te zijn.
Er moeten kosten (medische en niet-medische, materiële en immateriële)
gemaakt worden voordat zich gezondheidswinst en besparingen kunnen voordoen. Wanneer kosten en effecten niet onmiddellijk optreden maar in de toekomst, worden deze toekomstige kosten en effecten gedisconteerd. Discontering
houdt in dat de waardering van kosten en effecten afhangt van het tijdstip waarop
zij zich voordoen. De reden om effecten te disconteren (als het ware in de tijd
gelijktrekken) is dat men in het algemeen liefst zo snel mogelijk beschikt over
gunstige effecten en liefst zo laat mogelijk over ongunstige effecten (positieve
tijdsvoorkeur). Kosten en effecten worden gedisconteerd tegen een bepaald percentage. Over de hoogte van deze jaarlijkse disconteringsvoet bestaat discussie.
In de Farmacoeconomische Richtlijnen van het College voor Zorgverzekeringen
wordt een disconteringsvoet van 4 procent voor de kosten en van 1,5 procent
voor gezondheidseffecten voorgeschreven.229,230 De ‘UK Treasury’ hanteert een
gelijke disconteringsvoet van 3,5 procent voor zowel kosten als effecten.230,231
Modelberekeningen wijzen uit dat georganiseerd bevolkingsonderzoek borstkankersterfte tegen redelijke kosten kan verminderen. Voor een tweejaarlijks
screeningsprogramma voor vrouwen van 50 tot 70 (of 75) jaar loopt de kosteneffectiviteitsverhouding uiteen van 1.600 tot 24.400 euro per gewonnen levensjaar.33,232-236 Deze spreiding komt door verschillen tussen landen in ziektelast en
sterfte, in screeningsprogramma maar ook in rekenmodel en modelaannamen. In
Nederland introduceerde de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg als bovengrens voor doelmatige collectief gefinancierde zorg 80.000 euro per QALY,
afhankelijk van de ernst van de ziekte.237
De meest recente schatting van de kosten per gewonnen levensjaar van het
bevolkingsonderzoek in Nederland komt uit op 1.600 euro.235 Hierbij inbegrepen
zijn de directe kosten binnen de gezondheidszorg (screening, diagnose, behandeling), wat de maatschappij daarvoor betaalt. Niet inbegrepen zijn de directe kosten buiten de gezondheidszorg (reiskosten, tijdkosten en overige kosten van de
patiënt), indirecte kosten buiten de gezondheidszorg (betaald en onbetaald werk)
en indirecte kosten binnen de gezondheidszorg (kosten van gerelateerde ziekten
in gewonnen levensjaren.
Met kosteneffectiviteit scoort Nederland goed in vergelijking met het buitenland. Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan de achtergrondsituatie met een

Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek

81

vanouds hoge borstkankersterfte, aan de hoge kwaliteit van het screeningsprogramma (laag verwijscijfer in combinatie met een hoog borstkankerdetectiecijfer
en dus een hoge positief voorspellende waarde),238 en de hoge deelnamegraad.
Tabel 1 in deze studie vergelijkt het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in
Nederland met het huidige (cytologische) bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland, het door de Gezondheidsraad voor baarmoederhalskanker voorgestelde screeningsprogramma nieuwe stijl, met een HPV-test, en het
hier in 2014 begonnen.
7.3

Verhouding tussen voordelen en nadelen
Met modelberekeningen is de nut-risicoverhouding van het bevolkingsonderzoek
in Nederland geschat.41 De uitkomst was dat jaarlijks tussen de 683 (schatting
voor 2008) en 858 sterfgevallen aan borstkanker (schatting voor 2018) worden
vermeden. Voor deze vrouwen betekent dit gemiddeld 16,5 gewonnen levensjaren. In totaal gaat het dus om (afgerond) 11.000 tot 14.000 gewonnen levensjaren. Screening heeft gunstige en ongunstige effecten op de kwaliteit van leven.
Gunstig is dat het voorkómen van overlijden aan borstkanker inhoudt dat de
betrokken vrouw geen palliatieve behandeling behoeft te ondergaan. Daar staan
ongunstige effecten tegenover. Per vermeden sterfgeval aan borstkanker ondergaan 1.200 vrouwen een screening, op één na zonder gezondheidswinst, afgezien
van de geruststelling dat er geen verdachte afwijkingen gevonden werden. Verder
worden per vermeden sterfgeval aan borstkanker jaarlijks 23 vrouwen verwezen,
van wie er 16 een foutpositieve screeningsuitslag blijken te hebben. Van de 7
terecht positieven hebben er 5 geen gezondheidswinst, afgezien van mogelijk een
minder ingrijpende behandeling door vroege diagnose. Van hen zouden 3,7 vrouwen ook zonder screening de ziekte overleven; 0,9 overlijdt aan borstkanker
ondanks de screening; 0,5 zou zonder screening nooit de diagnose ‘borstkanker’
gekregen hebben (overdiagnose).
Tabel 1 Kosteneffectiviteit van bevolkingsonderzoek in Nederland. Euro per gewonnen levensjaar.
Disconteringsvoet
4%/1,5%
3%/3%
Baarmoederhalskanker (huidig programma 7 ronden cytologie)239
5.900
11.300
Baarmoederhalskanker (GR-advies 5 ronden HPV-test)239
4.100-4.600 5.100-8.700
Borstkanker235
1.600
3.700
Darmkanker240
2.600
2.200

82

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Wat betekent dit uiteindelijk voor het verlies aan kwaliteit van leven door de
screening? Daar zijn geen recente gegevens over. Op basis van een Nederlandse
studie werd geschat dat correctie voor kwaliteit van leven de gezondheidswinst
in termen van gewonnen levensjaren vermindert met 4,7 procent.241
Een belangrijk punt in de discussie over het nut van screenen is hoe de vermeden borstkankersterfte zich in omvang verhoudt tot overdiagnose. Volgens
bovenstaande schatting wordt bij ongeveer twee keer zo veel vrouwen het overlijden aan borstkanker voorkomen als het aantal vrouwen met overdiagnose. Een
modelberekening van toekomstige screeningseffecten kwam uit op een verhouding van 3 op 1.177 Een studie op basis van Engelse en Zweedse gegevens kwam
voor de leeftijdsgroep 50-69 jaar uit op een verhouding van 2 à 2,5 op 1.89
Deze uitkomsten zijn gunstiger dan de schatting van 1 op 3 op basis van
andere berekeningen voor het Britse bevolkingsonderzoek (voor vrouwen van
50-69 jaar, screeningsinterval 3 jaar, deelnamegraad 70 procent).50 Zij gaan uit
van een geringere effectiviteit van het bevolkingsonderzoek (een relatieve borstkankersterftereductie van 20 procent in plaats van 25 procent volgens metaanalyse) en een grotere mate van overdiagnose: 19 procent van de gevallen van
borstkanker die worden vastgesteld bij vrouwen van 50 jaar die gedurende 20
jaar screening aangeboden krijgen.
7.4

Conclusie
Voor een correcte beoordeling van de effecten van screening is het van belang te
weten hoe lang er gescreend werd, wat de leeftijd van de doelgroep was en hoelang de follow-up duurde. Hiermee rekening houdend ondergaan er in het Nederlandse bevolkingsonderzoek (afgerond) 1.200 vrouwen een mammografie per
vermeden geval van borstkankersterfte. Kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat
de kosten per gewonnen levensjaar 1.600 euro bedragen. Het huidige bevolkingsonderzoek voorkomt jaarlijks bij 775 vrouwen (het gemiddelde van 683
voor 2008 en 858 voor 2012) dat zij overlijden aan borstkanker. Dit aantal is
twee tot drie keer zo groot als het aantal vrouwen met overdiagnose.
Ook nu veel borstkankerpatiënten met adjuvante therapie behandeld worden,
blijft het gunstige screeningseffect op borstkankersterfte substantieel en belangrijk groter dan de ongunstige effecten, zoals overdiagnose.
De volgende hoofdstukken gaan in op de ontwikkelingen die op korte of langere termijn de nut-risicoverhouding van borstkankerscreening verder kunnen
verbeteren.

Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek

83

84

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

8.1

8
Verbeteringsmogelijkheden op
korte termijn

Alternatieve verwijsstrategie
Voor vrouwen met BI-RADS-categorie 0 als screeningsuitslag wordt een alternatieve verwijsstrategie onderzocht in een gerandomiseerd experiment
(www.lrcb.nl/MASS-trial). Bij deze categorie geeft het screeningsmammogram
onvoldoende informatie, is nader onderzoek nodig, maar is de verdenking op
borstkanker laag (PVW = 14 procent).20 Het gaat hier om meer dan de helft van
alle verwezen vrouwen, 24 procent van de screeningscarcinomen en 38 procent
van de screeningstumoren kleiner dan 1 centimeter in doorsnee.20
Bij meer dan de helft van de vrouwen met verwijscategorie BI-RADS 0 is, zo
blijkt, alleen beeldvormend onderzoek voldoende om zonder invasieve diagnostiek de diagnose ‘borstkanker’ uit te sluiten.20 De vrouw moet hiervoor nu nog
via een mammapoli.
Voor vrouwen met BI-RADS 0 als screeningsuitslag wordt een traject ontwikkeld waarin zij zo snel mogelijk aanvullende beeldvormende diagnostiek en
duidelijkheid krijgen over de uitkomst, met als doel de ongunstige effecten op
angst, ongerustheid en kwaliteit van leven te verminderen.
Zo’n traject kan ook de toenemende druk op de gezondheidszorg verminderen. Volgens de richtlijn Mammacarcinoom van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) moet meer dan 90 procent van de verwezen vrouwen
binnen vijf werkdagen op een mammapoli zijn onderzocht.242 Dit doel haalt men
lang niet overal; soms is er sprake van wachttijden van vijf tot zes weken.21 Door

Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn

85

verlaging van de verwijsdrempel en de invoering van digitale screeningsmammografie is het verwijscijfer gestegen van nog geen 1 procent naar 2,7 procent
(bijlage E, tabel 2).
8.2

De leeftijdsgrens van 50 jaar
Borstkankerscreening van vrouwen onder de 50 jaar is van meet af aan een controversieel onderwerp geweest. Meta-analyses van de oorspronkelijke
screeningstrials laten zien dat eerst met een langere follow-up ook bij vrouwen
tussen de 40 en 50 jaar borstkankersterfte statistisch significant verminderd
wordt.5,243 De sterftereductie is minder groot, zowel relatief als absoluut, dan
voor vrouwen boven de 50 jaar. De uitkomst van de recentere UK Age trial heeft
hier geen ander licht op geworpen, met een statistisch niet-significante uitkomst
van RR=0,83 (95%BI 0,66-1,04).244
In de meeste screeningsprogramma’s is 50 jaar de onderste leeftijdsgrens. In
het Verenigd Koninkrijk is deze leeftijdsgrens onlangs verlaagd naar 47 jaar,
hoewel de UK Age trial daartoe geen aanleiding gaf.244 Opmerkelijk is de tegenbeweging in de Verenigde Staten, waar tot voor kort vrijwel alle betrokken organisaties screening vanaf 40 jaar aanbevelen. In 2009 heeft de US Preventive
Services Task Force geconcludeerd dat screening onder de 50 jaar weinig nut
heeft en niet standaard aangeboden moet worden.227
Enkele nieuwe ontwikkelingen brengen het onderwerp ‘leeftijdsverlaging’
opnieuw onder de aandacht. In de eerste plaats is de afgelopen jaren de incidentie
van borstkanker bij vrouwen boven de 40 jaar duidelijk gestegen, vooral tussen
de 45 en 50 jaar.75 In de tweede plaats wordt verwacht dat juist bij jongere vrouwen digitale screeningsmammografie beter presteert.245
Tegen deze achtergrond is in opdracht van het RIVM literatuuronderzoek
verricht naar de voordelen en nadelen van leeftijdsverlaging.73,246 Hieruit komt
naar voren dat recent, observationeel onderzoek in Nederland en Zweden wijst
op een grotere effectiviteit van analoge screening van vrouwen onder de 50 jaar,
met name tussen de 45 en 50 jaar, dan de gerandomiseerde trials.247,248
In juni 2010 ging de laatste screeningseenheid over op digitale mammografie. Het is niet duidelijk of bij vrouwen onder de 50 jaar digitale mammografie
gevoeliger is voor borstkanker dan analoge screening en borstkankersterftereductie zal vergroten.338
Aan de nadelige kant van leeftijdsverlaging staat de mogelijkheid van meer
foutpositieve uitkomsten en overdiagnose dan bij screening boven de 50
jaar.17,217 Deze mogelijke nadelen zijn nog onvoldoende gekwantificeerd en niet
goed te extrapoleren vanuit de resultaten van digitale mammografie bij vrouwen

86

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

boven de 50 of vanuit de (doorgaans Amerikaanse) resultaten bij vrouwen onder
de 50.
Bij een eventuele leeftijdsverlaging lijkt een screeningsinterval van twee jaar
adequaat.247-250 De stralingsbelasting in het Nederlandse bevolkingsonderzoek is
zeer laag bij digitale screening en zal geen beslissende factor zijn in de discussie.149 Al met al is nog niet duidelijk hoe de verhouding tussen positieve en negatieve effecten uitpakt. Die verhouding is bij screening onder de 50 jaar
ongunstiger dan boven de 50 jaar,243,250 tenzij het gaat om vrouwen onder de 50
(bijvoorbeeld 46 jaar) met een duidelijk verhoogd risico op borstkanker.250 Aan
de andere kant zullen er ook vrouwen boven de 50 zijn met een lager risico dan
sommige vrouwen onder de 50 jaar. De commissie komt hierop terug in 9.1.
De conclusie uit het literatuuronderzoek was dat er argumenten zijn voor
leeftijdsverlaging, zoals de gestegen incidentie van borstkanker bij vrouwen
onder de 50 jaar.246 Maar ook werd geconcludeerd dat het beschikbare wetenschappelijk bewijs onvoldoende is om een goede afweging te maken voor de
Nederlandse situatie. Daarom wordt het van belang geacht om een verdiepende
studie te koppelen aan het bevolkingsonderzoek.73 Hiervoor worden twee scenario’s beschreven. Het ene behelst een eenmalige uitbreiding van het bevolkingsonderzoek met éen screeningsronde voor de helft van alle 48-jarige vrouwen in
Nederland. Het andere scenario is een regionaal demonstratieproject waarbij
vrouwen vanaf 44 jaar worden uitgenodigd.
De commissie concludeert dat er onvoldoende bewijskracht is voor leeftijdsverlaging. Zij betwijfelt of de voorgestelde verdiepende studie meer kans van
slagen heeft dan de UK Age trial.244 Volgens een recente kosteneffectiviteitsanalyse heeft leeftijdsverlaging een gunstige kosteneffectiviteitsverhouding.235
Omdat het primair gaat om de effectiviteit en de nut-risicoverhouding en omdat
daar onzekerheid over is kan een kosteneffectiviteitsanalyse van leeftijdsverlaging weinig gewicht in de schaal leggen.
Aangezien de nut-risicoverhouding van screening bij vrouwen onder de 50
jaar met een gemiddeld risico op borstkanker minder gunstig is dan boven de 50
jaar lijkt het meer aanbeveling te verdienen om een verdiepende studie te richten
op vrouwen onder de 50 jaar met een duidelijk verhoogd risico. Bij een verhoogd
risico zal het nut van screening eerder opwegen tegen de nadelen dan bij een
gemiddeld risico.250 Zo’n studie zou onderdeel kunnen zijn van onderzoek naar
risicostratificatie door daarin ook vrouwen onder de 50 in te sluiten (zie ook 9.1).

Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn

87

8.3

De leeftijdsgrens van 75 jaar
De meeste screeningsprogramma’s nodigen vrouwen uit tot zij de leeftijd van 70
jaar bereiken. Alleen in Engeland, Frankrijk, Nederland en Zweden geldt een
hogere bovengrens (van 73, 74 of 75 jaar). Engeland kent een systeem van selfreferral, waarbij oudere vrouwen op eigen initiatief een afspraak kunnen maken
voor screening binnen het kader van het bevolkingsonderzoek. Tot 2012 was de
stopleeftijd in Engeland 70 jaar en maakte 4 procent van de vrouwen boven de 70
gebruik van de mogelijkheid van screening op eigen initiatief.251 In het reguliere
bevolkingsonderzoek in Nederland is de deelnamegraad 78 procent in de leeftijdsgroep 70-75 jaar.75
Zwaarwegende wetenschappelijke argumenten voor doorgaan met screening
ontbreken; er zijn nauwelijks gegevens over de effectiviteit en nut-risicoverhouding van screening van vrouwen boven de 75 jaar. Zij hebben uiteraard een kortere levensverwachting dan jongere vrouwen en een grotere kans dat zij andere
ziekten hebben en daaraan overlijden. Screenen zou dan relatief vaak leiden tot
overdiagnose. De meeste studies, maar niet alle,252 wijzen uit dat de groeisnelheid van borstkanker afneemt met het stijgen van de leeftijd. In lijn hiermee daalt
de frequentie van intervalkanker met de leeftijd.75,253,254
Een argument voor verhoging van de leeftijdsgrens is dat veel vrouwen van
75 jaar nog een gunstige levensverwachting hebben; de helft van hen heeft nog
tien jaar of langer te leven. Onderzoek in Nijmegen wees uit dat onder de vrouwen die konden deelnemen aan het bevolkingsonderzoek en de leeftijd van 75
jaar hadden bereikt, ruim drie procent borstkanker kreeg voordat zij 85 jaar werden en dat 30 procent van hen aan deze ziekte overleed binnen een periode van
tien jaar na het stellen van de diagnose.255 Dit onderzoek geeft mogelijk geen
actueel beeld. Het bestrijkt een periode van meer dan 30 jaar (1975-2008),
waarin de behandeling voor borstkanker verbeterd is en het bevolkingsonderzoek
werd ingevoerd en uitgebreid voor vrouwen tot en met 75 jaar. Deze omstandigheden hebben geleid tot een belangrijke daling van sterfte aan borstkanker bij
vrouwen tussen de 75 en 85 jaar (www.ikn.nl).
De belangrijkste onderbouwing voor de effectiviteit van screening bij ouderen zijn retrospectieve studies naar de samenhang tussen het recent ondergaan
hebben van screening en de overlevingsduur van patiënten met borstkanker.256,257 Overleving is echter geen adequate uitkomstmaat voor onderzoek naar
de effectiviteit van screening, omdat de resultaten door allerlei oorzaken (leadtime bias, duurvertekening, selectiebias) vertekend kunnen zijn, terwijl daarmee
geen rekening werd gehouden in de studies. Dit blijkt ook wel uit het resultaat

88

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

dat de overleving van andere ziekten dan borstkanker ook groter was bij oudere
patiënten bij wie borstkanker via screening werd ontdekt.257 Patiëntcontroleonderzoek met een adequate uitkomstmaat, borstkankersterfte, wijst wel op de
effectiviteit van screening beneden de 75 jaar maar niet daarboven.258,259
De commissie stelt vast dat er geen resultaten beschikbaar zijn van gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van screening boven de 75 jaar. Observationeel onderzoek met een adequate uitkomstmaat wijst er niet op dat screening
boven de 75 jaar effectief is. Het is niet bekend of het eventuele nut van
screening boven de 75 opweegt tegen de nadelen. De commissie concludeert dat
er geen goede wetenschappelijke argumenten zijn om de leeftijdsgrens van 75
jaar te verhogen.
8.4

Screeningsinterval
Het interval tussen twee screeningsonderzoeken is vastgesteld op twee jaar
(paragraaf 7.1). Het streven is erop gericht meer dan 80 procent van de doelgroep
‘op tijd’ (binnen 24 ± 2 maanden) weer uit te nodigen.75 In praktijk lukt het niet
altijd de mobiele onderzoekseenheid op tijd in de betreffende woonplaats te
plaatsen. Bovendien maakt zo’n 30 procent van de uitgenodigde vrouwen
gebruik van de mogelijkheid om de voorgestelde screeningsdatum te verplaatsen.
Ook kunnen vrouwen door verhuizing in een ander screeningsschema terechtkomen.
In 2011 daalde het percentage ‘op tijd uitgenodigd’ naar 72, met een grote
spreiding tussen de screeningsregio’s (41-91 procent).11,23 In 2007 was het daadwerkelijke screeningsinterval bij 12 procent van de vervolgonderzoeken ten minste 27 maanden en bij bijna 5 procent ten minste 30 maanden.75 In 2012 was 75
procent van de heruitnodigingen ‘op tijd’.
Ook kan er diagnostisch delay optreden. Volgens een onderzoek in de regio
Zuid werd bij 6,5 procent van de 1.503 screeningscarcinomen de diagnose
‘borstkanker’ meer dan drie maanden na de screeningsuitslag gesteld.260 Er
waren grote verschillen tussen ziekenhuizen in dit percentage, met een spreiding
van 4 tot 11 procent.
Aannemelijk is dat uitstel van behandeling de prognose van borstkanker verslechtert. Per maand uitstel gaat het om drie tot zes maanden verlies aan levensverwachting volgens berekeningen op basis van klinische gegevens over het
natuurlijk beloop van borstkanker.261 Aangetoond is dat een te lang screeningsinterval gepaard gaat met een vergroot risico op voortgeschreden borstkanker.95

Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn

89

Dit onderstreept dat onnodig uitstel van screening (en behandeling) moet worden
vermeden.
De grote regionale verschillen in feitelijk screeningsinterval hebben geleid
tot actie om te voldoen aan de norm. De commissie vindt de gebruikelijke rapportage van het gemiddelde interval niet informatief. Het percentage vervolgonderzoeken met een daadwerkelijke screeningsinterval van ten minste 27
maanden zegt meer.
8.5

Compressiepaddles, folie
Er zijn onlangs verscheidene studies in Nederland begonnen die op korte termijn
meer inzicht kunnen geven hoe mammografie met minder pijn kan worden toegepast, zonder afbreuk te doen aan de kwaliteit van het mammogram en de stralingsdosis. In 2011 werd een vergelijkend onderzoek afgerond naar de twee
typen compressieplaten (paddles) die in gebruik zijn om de borst stevig aan te
drukken bij mammografie.262 Hieruit bleek dat een nieuwer, flexibel type paddles ontraden moet worden, omdat zij minder borstweefsel afbeelden dan het
klassieke, niet-flexibele type, het klierweefsel naar achteren drukken en het
totaal van het borstklierweefsel minder goed afbeelden. Bovendien werd de
claim niet waargemaakt dat vrouwen flexibele compressie minder onaangenaam
vinden. Een subanalyse bij vrouwen met grotere borsten veranderde de uitkomsten niet.
In een tweede onderzoek wordt een nieuwe, drukgeleide compressiemethode
beproefd, waarbij de compressie wordt aangepast aan de grootte en stevigheid
van de borst. De eerste resultaten zijn gunstig.263 Vergeleken met de standaard,
krachtgeleide compressiemethode is er een aanzienlijke afname van pijn, vooral
van extreme pijn (NRS-score ≥7). De beeldkwaliteit van het mammogram blijft
hoog. Wel moeten laboranten extra opleiding krijgen om drukgeleide compressie
goed toe te passen.
Ook een derde studie, naar het gebruik van folie op de compressieplaat en de
bucky om meer borstweefsel af te beelden, loopt nog.

8.6

Stralingsbelasting
In de loop der tijd is de stralingsdosis van screeningsmammografie aanzienlijk
verminderd. Onderzocht wordt hoe de stralingsdosis verder teruggebracht kan
worden zonder afbreuk te doen aan de testprestaties. Een nieuwe technologie,
spectral imaging of photon counting, is in ontwikkeling om strooistraling dras-

90

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

tisch te verminderen. Daarmee lijkt de klierdosis bijna gehalveerd te kunnen
worden.264
8.7

Geïnformeerde besluitvorming
Men is vaak geneigd om relatieve kansen (zoals risicoratio’s en oddsratio’s) te
overschatten in vergelijking met absolute kansen (Kreuter, 1999). Het gebruik
van absolute kansen in informatiematerialen is van groot belang om te voorkomen dat de voordelen van screening te rooskleurig worden voorgesteld. De nog
steeds voorkomende tekst dat vrouwen die meedoen aan de screening 50 procent
minder kans hebben om aan borstkanker te overlijden betekent in absolute termen dat een 50-jarige vrouw haar risico om voor haar tachtigste aan borstkanker
te overlijden vermindert van 2,6 procent naar 1,3 procent.
Bij een verantwoord screeningsprogramma hoort dat vrouwen eerlijke,
begrijpelijke, evenwichtige en toereikende informatie krijgen om goed geïnformeerd te kunnen besluiten wel of niet in te gaan op het screeningsaanbod.265
Wanneer het voorlichtingsmateriaal zowel de voordelen als de nadelen van kankerscreening belicht, neemt men vaker een weloverwogen beslissing. Dit hoeft
de deelnamegraad niet te verminderen.266 Maar wat is goed geïnformeerd?
Onder deskundigen, waaronder een patiëntenvertegenwoordiging, is geïnventariseerd wat iedere vrouw moet weten over borstkankerscreening.267 Vervolgens is de voorlichting aangepast. Voor degenen die meer willen weten dan de
essentiële informatie is een website beschikbaar (www.rivm.nl/Onderwerpen/B/
Bevolkingsonderzoek_borstkanker, geraadpleegd 7 januari 2014). De voorlichtingsmaterialen worden regelmatig geactualiseerd. Onder vrouwen die 50 jaar
werden in 2008 leek het wel goed te zitten met de kennis, maar de steekproef was
klein en de response slechts 50 procent.268 Onderzocht moet worden of de voorlichting inderdaad tegemoetkomt aan de eis van geïnformeerde besluitvorming.269 Ook is er behoefte aan een Nederlandstalige keuzehulp.

Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn

91

92

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

9
Verbeteringsmogelijkheden op
langere termijn

Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
screeningsprogramma aan. De keuze van de doelgroep van het bevolkingsonderzoek is gebaseerd op slechts één risicofactor voor borstkanker, zij het de belangrijkste, namelijk de leeftijd van de vrouw. Maar de kans op het krijgen van
borstkanker is niet voor iedereen gelijk. Is het mogelijk iemands risico goed in te
schatten en daarmee de doeltreffendheid en doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek te vergroten?
9.1

Risicostratificatie
Vroege pogingen om het bevolkingsonderzoek te beperken tot vrouwen met een
verhoogd risico op borstkanker (selectieve screening) bleken geen bestaansrecht
te hebben. Op basis van klassieke risicofactoren als kinderloosheid en overgewicht bleek het niet mogelijk om een subgroep samen te stellen voor selectieve
screening zonder aanzienlijk verlies aan effectiviteit.7,270 Het feit dat borstkanker
zich vaak voordoet bij vrouwen die op basis van klassieke risicofactoren geen
verhoogd risico zouden hebben, onderstreept dat er nog veel onbekend is.
Mogelijk zouden een verfijndere risicostratificatie en een daarop afgestemd
screeningsprogramma de effectiviteit en doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek wel kunnen vergroten en de verhouding tussen voordelen en nadelen van
screening verbeteren.271 Er zijn drie studies gaande om dit alternatief voor selectieve screening te onderzoeken: de KARMA-studie in Stockholm, PROCAS in

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

93

Manchester en PRISMA in Nederland (http://www.zonmw.nl/nl/projecten/project-detail/breast-cancer-screening-from-one-size-fits-all-to-a-personalised-riskbased-approach/samenvatting/).272,273
Door informatie te verzamelen over zoveel mogelijk risicofactoren bij deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek wordt voor iedere vrouw haar risico
geschat. Met computermodellen wordt berekend wat het effect zou zijn als de
hoogrisicogroep een intensief screeningsbeleid krijgt aangeboden en de laagrisicogroep juist minder intensieve screening.
Risicomodellen
Al zeker vijfendertig jaar wordt geprobeerd op basis van risicofactoren modellen
te ontwikkelen om daarmee iemands (absolute) kans op borstkanker te voorspellen.274,275 Bekende voorbeelden zijn het Gail-model en het uitgebreidere, meer
op Europa gerichte Tyrer-Cuzick-model.276 277 Het lukt echter niet goed om hiermee een scherp onderscheid naar risico te maken. Dit komt deels doordat relatief
belangrijke risicofactoren, zoals overgewicht, gewichtstoename en botdichtheid,
meestal ontbreken in risicomodellen.278 De matig belangrijke risicofactoren
lichamelijke activiteit en alcoholgebruik ontbreken altijd. Bovendien zijn grote
verschillen in risico nodig om onderscheid in screeningsaanbod te rechtvaardigen.
Betere risicoschatting is waarschijnlijk mogelijk met omvattender risicomodellen. ‘Nieuwe’ risicofactoren, zoals de radiologische dichtheid (densiteit) van
het borstweefsel en bloedtests op basis van geslachtshormonen, genetische of
andere markers zouden toegevoegde waarde kunnen hebben.279 Kandidaatmarkers en risicomodellen moeten gevalideerd worden in grote cohortstudies voordat zij verantwoord toe te passen zijn buiten de setting van wetenschappelijk
onderzoek. Het klinisch nut van het model moet vaststaan.280,281
Densiteit van het borstweefsel
Een hoge densiteit betekent dat de borst veel klier- en bindweefsel bevat en relatief weinig vetweefsel. Dit is volgens veel studies een belangrijke risicofactor
voor het ontwikkelen van borstkanker, onafhankelijk van andere risicofactoren.
Daarnaast geldt dat mammografie bij een hoge densiteit minder gevoelig is om
borstkanker te ontdekken.282 Klier- en bindweefsel verzwakken röntgenstralen
meer dan vetweefsel. Dit versluiert aanwezige afwijkingen en vergroot de kans
op intervalkanker sterk.283 Informatie over de densiteit zou belangrijke gevolgen

94

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

kunnen hebben voor individuele aanpassing van de screeningsmethode of het
screeningsinterval.
Volgens een Amerikaans onderzoek heeft 6 procent van de vrouwen tussen
de 40 en 70 jaar een borstdensiteit van 75 procent of meer.283 Zij hebben een 4-5
keer zo grote kans op borstkanker als de 27 procent vrouwen met een densiteit
van 10 procent of minder.284 Cohortonderzoek met een lange follow-up periode,
waarbij de densiteit bepaald wordt tijdens de recrutering van de deelneemsters in
plaats van op het moment van diagnosestelling, bevestigt dat densiteit een risicofactor voor borstkanker en borstkankersterfte is.167,282
Er zijn na de oorspronkelijke Wolfe-classificatie verscheidene kwalitatieve
en kwantitatieve methoden ontwikkeld om de mate van densiteit te bepalen.284
Met digitale screeningsmammografie kan mogelijk het volume dicht weefsel
beter bepaald worden, rekening houdend met de compressie van de borst en de
projectiehoek. Deze volumetrische methode is gevalideerd met MRI.285 Zij
levert mogelijk een betere risicoschatting dan vroegere methoden, maar onderzoek hiernaar is nog gaande. Tot dusver vergroot toevoeging van densiteit aan
een risicomodel het vermogen niet sterk genoeg om vrouwen duidelijk te onderscheiden naar hun kans op borstkanker.273,286,287
Bloedtests op genetische varianten
De basis van borstkanker ligt in de ontregeling van biologische processen in epitheelcellen van de borstklier, vooral door de (meestal niet erfelijke) veranderde
functie van oncogenen en tumorsuppressorgenen. Deze ontregeling gaat gepaard
met veranderingen in samenstelling of hoeveelheid van moleculen, zoals DNA,
RNA en eiwit. Deze moleculen – in deze context biomarkers genoemd – kunnen
met laboratoriumtests gemeten worden in tumorweefsel, bloed of speeksel. Het
onderzoek op dit gebied richt zich op het ontwikkelen en op grote schaal valideren van biomarkers met betere testkarakteristieken en het optimaliseren van de
testmethodologie. Hiernaast zijn er ontwikkelingen gaande waarbij tumormarkers zichtbaar gemaakt kunnen worden met beeldvormende methoden, zoals
PET en MRI.
Een aparte plaats nemen biomarkers in het DNA van de kiembaan (geslachtscellen) in. Zij bepalen de erfelijke aanleg voor borstkanker. Het gaat hier niet
alleen om ‘erfelijke borstkanker’ door mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen.
Bij de algemene bevolking is er ook sprake van variatie in erfelijke aanleg, waarbij variatie in de coderende sequentie binnen bepaalde genen of in het aantal
kopieën dat een vrouw van een bepaald gen bezit per cel, een indicatie geeft van
de kans op borstkanker. Kiembaanbiomarkers zouden in principe gebruikt kun-

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

95

nen worden om de selectie van de doelgroep voor screening te verfijnen. Individuele kiembaanbiomarkers hebben echter weinig effect op de kans op
borstkanker; juist in combinatie zijn zij bepalend voor dit risico. Onderzoek op
dit terrein wordt deels beperkt door de grote variatie in het genoom tussen individuen.
De toegenomen beschikbaarheid van DNA-analyse op grote schaal maakte
genoom-brede associatiestudies mogelijk. Hierbij worden bij grote groepen patienten en controles kenmerkende verschillen onderzocht in het vóórkomen van
genetische factoren op het niveau van SNPs (single nucleotide polymorphisms)
door duizenden steekproeven tegelijk te nemen uit het hele genoom. Een SNP is
een variatie van een nucleotide: een éénlettervariatie in de vier basen (aangeduid
als A, C, G, T) waaruit het DNA is opgebouwd. Polymorf betekent dat in (grote)
menselijke populaties soms (bijvoorbeeld minimaal 5 procent) de ene en soms
een andere nucleotide voorkomt op die plek. Er zijn al miljoenen SNPs in kaart
gebracht.
Ook voor borstkanker worden er steeds nieuwe SNPs gevonden.288 Een SNP
gaat samen met slechts een kleine stijging of vermindering van het risico op
borstkanker. Met combinaties van SNPs hoopt men de risicoschatting te verbeteren. In een onderzoek werden 96 SNPs betrokken die in meta-analyses onderzocht waren.289 Daarvan bleken er 41 significant samen te hangen met het
borstkankerrisico. Een modelstudie wees uit dat deze 41 SNPs in combinatie de
kans op borstkanker even goed voorspelden als bestaande risicomodellen. Een
ander onderzoek liet zien dat een hypothetische screeningsstrategie met 67 genetische varianten, waarbij 24 procent minder vrouwen gescreend hoefde te worden
dan in het Britse bevolkingsonderzoek, 14 procent minder gevallen van borstkanker aan het licht bracht.290
Voor SNPs zijn al gen-omgevingsinteracties beschreven.291 Verscheidene
studies laten zien dat deze interactie tussen SNPs en standaardrisicofactoren
zwak is en dat het toevoegen van SNPs aan risicomodellen de risicoschatting
matig verbetert.292 Tegen de verwachting in is tot dusver de toegevoegde waarde
van SNPs, en van densiteit en SNPs in combinatie, gering.273
Sommige mutaties nemen een tussenpositie in tussen SNPs en BRCA1/2. Zij
voorspellen het risico vrij sterk maar lang niet zo sterk als BRCA1/2. Een voorbeeld is de mutatie 1100delC in het tumorsuppressorgen CHEK2-gen, met een
oddsratio van 2,7 voor heterozygote vrouwen en een oddsratio van mogelijk 3,4
voor homozygoten.293 Eerstegraads familieleden van draagsters hebben eveneens
een verhoogd risico op borstkanker.294

96

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bloedtests op hormoonspiegels
Hoge gehaltes aan oestrogenen of androgenen in het bloed zijn risicofactoren
voor borstkanker bij postmenopauzale vrouwen.295,296 Het gehalte aan geslachtshormonen hangt echter ook samen met sommige andere risicofactoren.297,298 Dit
lijkt niet te gelden voor densiteit.299 Welke toegevoegde voorspellende waarde
hormoonspiegels hebben, moet nog verder onderzocht worden.
9.2

Mogelijkheden om het screeningsprogramma op langere termijn te
verbeteren met beeldvormende technieken
Het aanbieden van aanvullende screening aan vrouwen die blijkens de
screeningsmammografie dicht borstweefsel hebben lijkt een aantrekkelijke vorm
van risicostratificatie. Borstkanker is met mammografie moeilijker te ontdekken
bij dicht borstweefsel. Dit geldt voor digitale mammografie evenzeer als voor
analoge mammografie.300 Vaker screenen met mammografie heeft waarschijnlijk
geen zin;283,301 een gevoeliger screeningsmethode mogelijk wel.
Een nadeel van mammografie is dat het tweedimensionale beelden geeft.
Mammografie in twee richtingen wordt nu standaard uitgevoerd om het nadeel
van overprojectie van structuren te ondervangen, maar doet dit slechts gedeeltelijk. Er worden verschillende beeldvormende technieken onderzocht die mogelijk beter presteren, zoals tomosynthese, MRI en echografie.

9.2.1

Aanvullende screening met tomosynthese
Tomosynthese is een techniek waarbij met een aangepaste mammograaf de
röntgenbuis een zwaaibeweging kan maken (vroeger ook wel planigrafie of
tomografie genoemd) om een reeks lagedosisprojecties te maken. Met bepaalde
algoritmes kunnen hieruit ‘plakken’ worden gereconstrueerd. Zo kunnen als het
ware driedimensionale foto’s gemaakt worden, aanvullend op het reguliere tweedimensionale mammogram.
Dit heeft als voordeel dat overprojecties die relevante structuren kunnen
verhullen vaker worden voorkomen. Wellicht minstens zo belangrijk is dat
pseudotumoren die tot verwijzing aanleiding kunnen geven, eveneens worden
voorkomen. Op de Europese markt dienen zich apparaten van verschillende
leveranciers aan met vaak een sterk verschillende opzet en beeldacquisitie.
Onderzoek wijst uit dat met tomosynthese in combinatie met standaardmammografie (2D+3D) vaker borstkanker wordt ontdekt dan met alleen standaardmammografie (2D), terwijl er in de onderzochte gebieden (Oslo en Italië)

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

97

minder deelneemsters worden verwezen.302-304 Nadelen zijn vooralsnog de grotere stralingsbelasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de
langere leestijd voor radiologen.
In hoeverre deze nadelen zijn te voorkomen hangt af van de ontwikkeling
van de zogenaamde 2Dsynthetic+3D tomosynthese. Hierbij worden de 2Dbeelden niet apart geacquireerd maar gereconstrueerd uit de acquisitie voor de
tomosynthese. De gereconstrueerde beelden zijn nog niet optimaal, maar daar
wordt snel verbetering in verwacht.305 Naar verwachting komt er binnenkort een
nieuwe versie beschikbaar die in testprestaties niet onderdoet voor 2D+3D.
Er is nog onvoldoende bewijskracht om over te stappen op aanvullende
screening met tomosynthese.306 Nog niet aangetoond is dat het hogere detectiecijfer de kans op intervalkanker vermindert, of het lagere verwijscijfer ook voor
Nederland geldt, waar het verwijscijfer al laag is, en bij welke toepassing de kosteneffectiviteitsverhouding optimaal is. Verder zijn er nog geen oplossingen voor
bijvoorbeeld de enorme hoeveelheid data, onafhankelijke kwaliteitscontrole, en
vooral voor het meest essentiële onderdeel van mammografische screening: vergelijking met het voorgaande onderzoek.
9.2.2

Aanvullende screening met MRI
Magnetic resonance imaging (MRI) is een gevoeliger techniek dan mammografie maar heeft vaker foutpositieve resultaten. MRI brengt op een andere manier,
zonder ioniserende straling, weefsels in beeld. Voor vrouwen met BRCA1– of
BRCA2 –mutaties is het nut van aanvullende MRI-screening aangetoond. Dit
geldt (nog) niet voor vrouwen met een minder groot risico op borstkanker. Nog
niet duidelijk is hoe groot bijvoorbeeld bij bevolkingsonderzoek de voordelen
van aanvullende MRI bij een hoge borstdensiteit zijn in termen van minder borstkankersterfte, en of deze voordelen wel opwegen tegen de nadelen.
In 2012 is in Nederland een gerandomiseerde studie begonnen naar de
waarde van aanvullende MRI voor deelneemsters aan het reguliere bevolkingsonderzoek die een negatief mammogram hebben en een hoge borstdensiteit (75
procent of meer). 307 Deze zogeheten DENSE-trial beoogt de effectiviteit van
deze interventie te bepalen in termen van vermindering van het aantal intervalkankers. Dit eindpunt benadert de gewenste uitkomstmaat ‘vermindering van
borstkankersterfte’ het best. Secundaire onderzoeksvragen betreffen de deelnamegraad, de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven. Omdat er drie
screeningsronden nodig zijn, zal de DENSE-trial betrekkelijk lang duren, in
totaal acht jaar.

98

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

9.2.3

Aanvullende screening met echografie
Bij 2.662 Amerikaanse vrouwen met dicht klierweefsel en ten minste een andere
risicofactor is onderzocht hoe vaak borstkanker werd ontdekt in drie jaarlijkse
screeningsronden, bestaande uit mammografie en echografie.308 Een subgroep
onderging aansluitend MRI (met contrast). Binnen een jaar na de screening werd
bij 111 vrouwen borstkanker vastgesteld: 59 met mammografie, 91 met mammografie gecombineerd met echografie. De sensitiviteit steeg daarmee van 53 naar
76 procent, en met MRI naar 100 procent. Het aantal foutpositieve screeningsresultaten steeg echter ook: door aanvullende echografie steeg het verwijscijfer van
11 naar 27 procent in de eerste screeningsronde en van 9 naar 17 procent in vervolgronden. Verwijzing leidde vaak tot invasieve diagnostiek: het percentage
deelneemsters die biopsie ondergingen steeg van 2 naar 10 procent in de eerste
ronde en van 2 naar 7 procent in vervolgronden. Van de vrouwen met aanvullende MRI werd 36 procent verwezen en onderging 13 procent biopsie. De
onderzoekers concludeerden dat toevoeging van echografie of MRI aan mammografie leidt tot het vaker opsporen van borstkanker bij vrouwen met een verhoogd risico, zij het ten koste van extra foutpositieven. Bovendien is echografie
tijdrovend. Echografie van beide borsten, inclusief de beoordeling, vergt zo’n 19
minuten.309
De extra opbrengst biedt echter weinig voordeel als die grotendeels bestaat
uit sluimerende tumoren die, in een situatie zonder aanvullende screening, niet
tot klachten en sterfte zouden hebben geleid.307 Meer is niet per se beter.310 Het
gaat uiteindelijk om het verminderen van borstkankersterfte. Of het beoogde
effect inderdaad optreedt, kon niet worden onderzocht in dit niet-gerandomiseerde onderzoek.308 of in een recent retrospectief onderzoek.311 Nu het beoogde
effect dus nog niet vastgesteld is, valt nog niet te zeggen of dit wel opweegt tegen
de nadelen van het extra aantal foutpositieve screeningsuitslagen en biopsieën.
Dit maakt aanvullende echografie als screeningsmethode alleen gerechtvaardigd
binnen het kader van goed opgezet wetenschappelijk onderzoek.

9.2.4

3D-echografie
Van 3D-echografie (ABUS, automated breast ultrasound) als aanvulling op
mammografie bij vrouwen met dicht borstweefsel wordt veel verwacht.312 Het
zou de hoge sensitiviteit van handmatige echografie voor borstkanker evenaren
en niet behept zijn met de slechte standaardisatie en reproduceerbaarheid van de
conventionele methode. 3D-echografie is ook minder tijdrovend en vergt 5-7

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

99

minuten per borst. Er is nog weinig onderzoek gedaan met 3D-echografie
onder vrouwen uit de algemene bevolking.313 Onder Britse supervisie is een
screeningstrial gaande waarin digitale screening in combinatie met 3D-echografie wordt vergeleken met digitale screening alleen (met een matched-pair
design).312 De trial moet 22.000-25.000 vrouwen met hoge densiteit (>50%)
omvatten.
9.2.5

Computerondersteunde screening
Er zijn verschillende vormen van computerondersteunde screening (CAD, computer-aided detection). In de eerste plaats kan CAD dienen om relevante afwijkingen niet over het hoofd te zien (perceptie). Daarnaast zijn er CAD-vormen in
ontwikkeling die kunnen helpen bij de interpretatie van gevonden afwijkingen
(analyse), bijvoorbeeld door de kans op aanwezigheid van ziekte te presenteren
of door vergelijkbare afwijkingen met bekende diagnosen te tonen. Bij het
Nederlandse bevolkingsonderzoek wordt geen CAD gebruikt.
Voor de vraag of CAD effectief kan zijn in Nederland zijn de uitkomsten van
de vele Amerikaanse studies weinig relevant.314 De reden is dat CAD in de VS
uitsluitend gebruikt wordt om perceptiefouten te vermijden. De radioloog neemt
dan eerst een beslissing zonder CAD en kan daarna zo nodig extra verwijzen als
CAD iets verdachts aangeeft. Het is daar echter niet toegestaan om terug te
komen op een verwijsbeslissing als CAD niets aangeeft. Zo kan de specificiteit
van CAD alleen maar dalen en de sensitiviteit alleen maar stijgen.
Verscheidene studies tonen aan dat CAD de sensitiviteit vergroot als aanvulling op de beoordeling van mammogrammen door een radioloog (single reading). Er zijn echter nauwelijks studies naar de waarde van CAD vergeleken met
de (in Nederland) bestaande praktijk van dubbele, onafhankelijke beoordeling
door twee radiologen (double reading).
In een gerandomiseerde trial in Engeland waaraan ruim 30.000 vrouwen
deelnamen werd double reading vergeleken met beoordeling door een radioloog
die CAD gebruikte.315 CAD vergrootte de (relatieve) sensitiviteit niet ondanks
een wat groter verwijscijfer. Een aan deze trial gekoppelde economische analyse
wees uit dat CAD het Britse bevolkingsonderzoek waarschijnlijk niet kosteneffectiever kan maken als het niet beter presteert, bijvoorbeeld door verlaging van
het verwijscijfer.316 Een systematische review leidde tot de conclusie dat er nog
onvoldoende bewijskracht is dat CAD ten minste even goed presteert als dubbele, onafhankelijke beoordeling door twee radiologen.317
Door digitalisering van de screeningsmammografie worden CAD-programma’s steeds beter. Vooral interactieve CAD lijkt veelbelovend maar is nog

100

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

niet in een klinische setting getest.318 Of CAD ook leidt tot een betere
screeningsmethode moet nog blijken uit formele evaluatie van het klinisch
nut.319
9.2.6

Overige beeldvormende technieken
Er dienen zich regelmatig nieuwe technieken aan die voordelen zouden hebben
ten opzichte van mammografie, zoals thermografie (digital infrared thermal imaging, DITI), optische mammografie, borst-specifieke gamma’sweergave (BSGI),
positronemissie mammografie (PEM), elastografie, computerized breast imaging
(CBI), elektrische impedantiescanning (EIS), photoacoustic mammoscopy
(PAM).320,321 Er is ook een ruim commercieel aanbod op het internet. Uit enquêteonderzoek blijkt dat respondenten de positieve reclameboodschap (voor thermografie, EIS en CBI) overtuigend vinden en er een aantrekkelijk alternatief
voor mammografie in zien.322 De meeste technieken zijn eerder in concurrentie
met breast MRI dan een alternatief voor screeningsmammografie.
Een samenvattende studie van zestig publicaties leidde tot de conclusie dat er
onvoldoende bewijskracht is voor de bruikbaarheid van deze doorgaans nog erg
prille technieken als zelfstandige of aanvullende screeningsmethode.323 Bovendien hebben sommige technieken (BSGI, PEM) het nadeel van een 20-30 keer
grotere stralingsbelasting dan digitale mammografie.324
De commissie concludeert dat er onder deze nieuwe technieken geen concurrent in aankomst is die de resultaten van screeningsmammografie kan evenaren.

9.3

Overdiagnose en overbehandeling zo mogelijk voorkomen
Diagnostiek en behandeling vallen strikt genomen buiten het domein van bevolkingsonderzoek maar is hier wel aan de orde omdat dit natraject de nut-risicoverhouding van screening mede bepaalt. Voorkomen moet worden dat een eenzijdig
accent op het vergroten van de screeningssensitiviteit slechts leidt tot meer overdiagnose.325

9.3.1

Is overdiagnose te beperken?
Borstkanker en vooral DCIS worden met digitale mammografie vaker ontdekt
dan met analoge screening (bijlage E, tabel 2). Er is nog weinig onderzoek
gedaan naar de aard van de extra gevonden gevallen. Volgens een studie in Zuidoost Nederland ging het vooral om laaggradige DCIS.326 Dit kan wijzen op overdiagnose, te meer daar een studie uitwees dat digitale screening het aantal

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

101

intervalkankers niet verminderde.327 Een grotere, landelijke studie laat zien dat
de meeropbrengst van digitale screening niet alleen DCIS betreft maar ook
kleine invasieve borstkanker.238 Een ander onderzoek gaf geen aanwijzing dat
digitale screening leidt tot het vaststellen van meer laaggradige DCIS.328 Nader
onderzoek moet hierover uitsluitsel geven. Een vraag hierbij is of de detectiedrempel kan worden verhoogd.
Andere mogelijke nadelen van screening met digitale mammografie, zoals
meer foutpositieve uitkomsten en meer diagnostische verrichtingen,328-330 zijn
eveneens nog onvoldoende gekwantificeerd. Nader onderzoek verdient aanbeveling.331
Met oog op beperking van overbehandeling worden in Engeland en Nederland.gerandomiseerde trials voorbereid om bij DCIS met maligniteitsgraad 1 de
gangbare therapie te vergelijken met afwachtend beleid.332
Screeningscarcinomen hebben een gunstiger prognose dan borstkanker met
dezelfde kenmerken die niet via screening maar naar aanleiding van klachten aan
het licht komt.140 Onderzoek hiernaar zou overbehandeling kunnen terugdringen
en is hard nodig. Moleculaire tests die biologisch agressieve en niet-agressieve
borstkanker beter zouden kunnen onderscheiden dan klassieke prognostische
kenmerken alleen, verdienen valideringsonderzoek.325
9.3.2

Is radiotherapie altijd en in volle omvang nodig?
Radiotherapie is een belangrijk onderdeel van de behandeling. Omdat de kans op
het terugkeren van borstkanker na een sparende operatie afhangt van de leeftijd
wordt onderzocht of bij oudere patiënten met een vroeg stadium van borstkanker
nabestraling nodig is.333 Het is duidelijk dat bij een belangrijk deel van de patiënten bestraling (of adjuvante chemotherapie) niet nodig is. Helaas ontbreken gevalideerde selectiecriteria om in individuele gevallen met grote zekerheid de
noodzaak van bestraling te voorspellen.
Hypofractioneren (toepassen van een korter, intensiever bestralingsschema)
verkort de behandeling en vermindert de fysieke belasting voor veel patiënten
(pT1-3aN0-1M0) en de logistiek in het ziekenhuis. In verscheidene trials zijn conventionele nabestraling (25 fracties van 2 Gy) en kortere schema’s (13-16 fracties) onderzocht. Er bleek na tien jaar follow-up geen verschil in het opnieuw
optreden van borstkanker, overleving, cosmetisch resultaat en bijwerkingen.334
Ondanks de grotere dosis per fractie in het gehypofractioneerde schema is de
hartdosis niet groter dan in het 25x-schema. De duur van de gebruikelijke nabestralingsperiode na borstsparende operatie van 6 tot 7 weken is inmiddels in bijna

102

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

alle centra in Nederland teruggebracht tot 3 tot 4 weken. Het boost-schema is
aangepast, van acht naar vijf bestralingen in het 16x-schema.
Het in het Verenigd Koninkrijk toegepaste 15x-schema van drie weken wordt
in de FAST-FORWARD-trial vergeleken met een 5x-schema, vijf werkdagen in
één week (www.cancerresearchuk.org). De trial loopt tot voorjaar 2016.
Een andere ontwikkeling die de nadelen van radiotherapie zou kunnen verminderen zonder afbreuk te doen aan de voordelen, is intraoperatieve radiotherapie (IORT). IORT is een experimentele bestralingsmethode voor patiënten met
vroege borstkanker die in aanmerking komen voor sparende chirurgie. Na het
verwijderen van de tumor wordt nog tijdens de operatie het tumorbed van binnenuit gericht bestraald. Als deze eenmalige procedure effectief blijkt te zijn, kan
de gebruikelijke uitwendige nabestraling gedurende 3-4 weken achterwege blijven. IORT vermijdt bijna geheel blootstelling van het naburige borstweefsel,
hart, longen en slokdarm aan straling. De voorlopige resultaten zijn hoopvol wat
betreft het voorkómen van uitzaaiingen in andere organen, overleving en bijwerkingen zoals pijn of huidverharding.335,336 Maar na ruim vijf jaar follow-up bleek
IORT de terugkeer van borstkanker in de aangedane borst minder effectief te
voorkomen dan de standaardprocedure. Nader onderzoek moet uitwijzen welke
subgroep profijt kan hebben van IORT.

Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn

103

104

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

10.1

10
Beantwoording adviesaanvraag

Hoe effectief is het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland?
In 1989 werd in Nederland begonnen met de geleidelijke invoering van een
bevolkingsonderzoek naar borstkanker. De verwachting was dat dankzij dit
screeningsprogramma op den duur, rond het jaar 2015, jaarlijks 700 vrouwen
minder aan borstkanker zouden overlijden dan het geval zou zijn zonder bevolkingsonderzoek. Deze verwachting was gebaseerd op de uitkomsten van buitenlandse screeningstrials en proefbevolkingsonderzoeken in Utrecht en Nijmegen.
Inmiddels munt het Nederlandse bevolkingsonderzoek uit door zijn hoge
deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge positief voorspellende waarden. De
commissie concludeert dat het gunstige effect van het bevolkingsonderzoek op
borstkankersterfte blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtingen, ook al zijn
de omstandigheden in de loop der tijd veranderd, met name door het beschikbaar
komen van betere behandeling voor borstkankerpatiënten.
Borstkankersterfte daalde tussen 1989 en 2011 van 39 naar 27 per 100.000
vrouwen (alle leeftijden) in Nederland. Hoeveel van deze daling van 31 procent
er op het conto van het bevolkingsonderzoek geschreven mag worden, is moeilijk te meten. Op basis van computermodellering wordt geschat dat ongeveer de
helft (16 procent) aan het bevolkingsonderzoek is toe te schrijven en de rest aan
betere therapie. Dit betekent dat het huidige bevolkingsonderzoek jaarlijks het
overlijden van gemiddeld 775 vrouwen aan borstkanker voorkomt en dus voldoet
aan de verwachting.

Beantwoording adviesaanvraag

105

10.2

Hoe groot zijn de nadelen in Nederland?
Screening vervroegt de diagnose. De betreffende vrouw weet dan een aantal
jaren eerder dat zij borstkanker heeft. In drie van de vier gevallen staat daar geen
voordeel tegenover in termen van gewonnen levensjaren, mogelijk wel minder
ingrijpende therapie. De kwaliteit van leven kan verder benadeeld worden door
de angst en onzekerheid die een afwijkende screeningsuitslag en de daarop volgende nadere diagnostiek teweegbrengen, ook als uiteindelijk geen borstkanker
wordt vastgesteld. De kans op zo’n foutpositieve testuitslag is per screening wel
klein in Nederland (1,7 procent van de deelneemsters in 2012, tegen ruim boven
de 10 procent in de VS bijvoorbeeld) maar kan oplopen tot ruim 15 procent voor
vrouwen die gedurende de gehele periode van 26 jaar elke twee jaar meedoen.
Het voor een vrouw belangrijkste nadeel van borstkankerscreening is overdiagnose. Dit houdt in dat een tumor wordt vastgesteld en behandeld die zonder
screening nooit bij haar leven tot klachten zou hebben geleid. In Nederland gaat
het om ruim acht procent van de via screening vastgestelde gevallen van borstkanker.
De commissie acht de kans gering dat behandeling voor borstkanker op termijn leidt tot oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker. Omdat bijvoorbeeld hartschade door bestraling of chemotherapie eerst op langere termijn
kan optreden blijven studies met een lange looptijd geboden.

10.3

Hoe verhoudt het nut zich tot de nadelen?
In het Nederlandse bevolkingsonderzoek moeten er 1.200 vrouwen een keer
mammografie ondergaan om te voorkomen dat één vrouw aan borstkanker overlijdt. Wanneer de screening voorkomt dat een vrouw overlijdt aan borstkanker
zal zij niet de terminale ziektefase ondergaan en gemiddeld 16,5 levensjaren winnen. Een kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat de kosten per gewonnen levensjaar 1.600 euro bedragen. Het huidige bevolkingsonderzoek voorkomt jaarlijks
bij gemiddeld 775 vrouwen dat zij overlijden aan borstkanker. Dit aantal is twee
tot drie keer zo groot als het geschatte aantal vrouwen met overdiagnose.
De commissie concludeert dat er via screening minder vrouwen sterven aan
borstkanker. Die reductie is belangrijk groter dan de omvang van ongunstige
effecten door met name overdiagnose en foutpositieve screeningsuitkomsten.

106

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

10.4

Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op korte termijn?
Volgens de commissie zijn er geen wetenschappelijke gronden voor aanpassing
van de leeftijdsgrenzen van de doelgroep, het screeningsinterval of de
screeningsmethode. De commissie ziet geen heil in weer een onderzoek naar de
effectiviteit van screening van vrouwen onder de 50 jaar, ongeacht hun risico op
borstkanker. Wel beveelt zij aan om in het kader van studies naar risicostratificatie te onderzoeken of selectieve screening van vrouwen onder de 50 met een verhoogd risico op borstkanker mogelijk en wenselijk is.
Na verlaging van de verwijsdrempel en de invoering van digitale screeningsmammografie is het verwijscijfer gestegen en wordt vaker borstkanker vastgesteld. Maar ook is het aantal foutpositieve verwijzingen gestegen (bijlage E, tabel
2). Dit vraagt om nader onderzoek. Om de last van verwijzing naar een mammapoli voor de betrokken vrouwen en de gezondheidszorg te verkleinen wordt een
alternatieve verwijsprocedure onderzocht voor vrouwen met een screeningsuitslag waarbij de verdenking op borstkanker laag is (BI-RADS-0). Als de resultaten gunstig uitvallen kan invoering van de optimale verwijsstrategie de last van
foutpositieve verwijzingen aanzienlijk verminderen.
Uit onderzoek blijkt dat vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag na
de diagnose ‘goedaardige borstafwijking’ vaak toch nog weer poliklinische controle ondergaan. De commissie vindt nader onderzoek geboden om de begeleiding van deze vrouwen te verbeteren.
Er lopen verscheidene studies in Nederland die op korte termijn meer inzicht
kunnen geven hoe mammografie met minder pijn kan worden toegepast, zonder
afbreuk te doen aan de kwaliteit van het mammogram en de stralingsdosis.

10.5

Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op middellange termijn?

10.5.1

Risicostratificatie
Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
screeningsprogramma aan. De keus van de doelgroep is gebaseerd op slechts één
risicofactor voor het krijgen van borstkanker: de leeftijd van de vrouw. Afstemming van de screening op de schatting van het individuele borstkankerrisico lijkt
aantrekkelijk om de effectiviteit en doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek
te kunnen vergroten. Met bestaande risicomodellen lukt het echter nog niet goed
om een scherp onderscheid naar risico te maken. Betere risicoschatting is waarschijnlijk mogelijk met omvattender modellen. Vooral risicofactoren als dicht-

Beantwoording adviesaanvraag

107

heid van het borstweefsel en bloedtests op genetische varianten en
geslachtshormonen zouden aanvullende waarde kunnen hebben. Er is veel onderzoek gaande naar kandidaatmarkers en de validiteit van nieuwe modellen. Ook
zijn er nog vragen over de logistiek van risicostratificatie binnen bevolkingsonderzoek en de acceptatie en effecten van het aanbieden van intensieve screening
(lagere startleeftijd, aanvullende screeningsmethode) aan de hoogrisicogroep en
minder intensieve screening aan de laagrisicogroep.
10.5.2

Tomosynthese
Tomosynthese is een nieuwe techniek waarbij aanvullend op het reguliere tweedimensionale mammogram als het ware driedimensionale foto's van de borst
worden gemaakt. Tomosynthese is een veelbelovende techniek om de testprestaties van de screening verder te verbeteren. Nadelen zijn vooralsnog de grotere
stralingsbelasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de langere leestijd voor radiologen. Er zijn nog belangrijke problemen op te lossen
voordat proefbevolkingsonderzoek aan de orde is.

108

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Hoofdstuk

11.1

11
Aanbevelingen

Aanbevelingen voor het beleid

1

2

3

4

5
6

De commissie concludeert dat het bevolkingsonderzoek in Nederland aanzienlijke gezondheidswinst oplevert. Zij beveelt aan om het bevolkingsonderzoek voort te zetten en verder te verbeteren.
Er is onvoldoende bewijskracht voor aanpassing van de leeftijdsgrenzen van
50 en 75 jaar (in het huidige screeningsprogramma op basis van leeftijd,
ongeacht het borstkankerrisico, paragraaf 8.2 en 8.3).
Regionale verschillen, zoals in het feitelijke screeningsinterval (paragraaf
8.4), dienen verder verkleind te worden. Actuele informatie over de resultaten in de jaarlijkse evaluatierapporten kan dit streven ondersteunen.
De digitalisering van het screeningsprogramma kan de kwaliteitsborging,
monitoring en evaluatie verder verbeteren, onder meer door snellere beschikbaarheid van informatie. Hierbij past het ontwikkelen van een revisiemethode waarbij voorkennis uitgesloten is (6.5.3).
Betrek de BI-RADS-codering in de evaluatierapporten; dit kan de monitoring
verbeteren.
Evenwichtige voorlichting en geïnformeerde besluitvorming over wel of niet
meedoen aan screening vragen blijvende aandacht (paragraaf 8.7).

Aanbevelingen

109

11.2

Aanbevelingen voor verder onderzoek

1

2

3
4

5

6

110

Onderzoek waarom vrouwen met een foutpositief gebleken screeningsuitslag
zo vaak en zo lang onder poliklinische nacontrole blijven en niet terugverwezen worden naar het screeningsprogramma (6.5.1).
Onderzoek de mogelijkheid en wenselijkheid van risicostratificatie (paragraaf 9.1). Betrek in dit onderzoek vrouwen onder de 50 jaar met een verhoogd risico op borstkanker in vergelijking met leeftijdgenoten (paragraaf
8.2).
Onderzoek de omvang en redenen van opportunistische screening (paragraaf
2.2).
Onderzoek de optimale tumordetectiedrempel (paragraaf 9.3). Heeft de stijgende borstkankerdetectie via digitale screening de kans op intervalkanker
verkleind?
Onderzoek de intrinsiek betere prognose van screeningscarcinomen dan
borstkanker met dezelfde kenmerken die niet via screening gevonden zijn
(paragraaf 9.3). Dit zou overbehandeling kunnen verminderen.
Onderzoek prognostische kenmerken op basis waarvan kan worden vastgesteld of postoperatieve radiotherapie nodig is.

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Literatuur

1

Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008: 2008/05.
Internet: www.gr.nl.

2

Geuns HA van. Waarde bevolkingsonderzoek op tuberculose. Medisch Contact 1983; 29: 891-893.

3

Baum M. Harms from breast cancer screening outweigh benefits if death caused by treatment is
included. BMJ 2013; 346: f385.

4

Baum M, Thornton H, Götzsche PC, Bewley S, Jörgensen KJ, Barratt A e.a. Breast cancer awareness
month. Still awaiting screening facts. BMJ 2010; 341: c6152.

5

Götzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst
Rev 2011;(1): CD001877.

6

Bonneux LG, Autier P. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker loont niet: screening heeft nauwelijks
invloed op sterfte. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155(35): A3774.

7

Gezondheidsraad. De vroege opsporing van borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 1987:
1987/09. Internet: www.gr.nl.

8

Gezondheidsraad. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad;
2002: 2002/03. Internet: www.gr.nl.

9

Gezondheidsraad. Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006:
2006/10 WBO. Internet: www.gr.nl.

10

Gelder R de, Heijnsdijk EAM, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ. The effects of populationbased mammography screening starting between age 40 and 50 compared to the effects of adjuvant
systematic therapy. In: de Gelder R, editor. Predicting the benefits and harms of breast cancer
screening. Rotterdam: Thesis, Erasmus University; 2012: 113-132.

Literatuur

111

11

Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. LETB rapportage 2012.
Belangrijkste resultaten 2010 bevolkingsonderzoek borstkanker. Rotterdam: Erasmus MC, afd.
Maatschappelijke Gezondheidszorg, Radboud Universiteit Nijmegen, afdeling Epidemiologie,
Biostatistiek en HTA.; 2012.

12

Brewer NT, Salz T, Lillie SE. Systematic review: the long-term effects of false-positive
mammograms. Ann Intern Med 2007; 146(7): 502-510.

13

Fletcher SW, Elmore JG. False-positive mammograms--can the USA learn from Europe? Lancet
2005; 365(9453): 7-8.

14

Hofvind S, Thoresen S, Tretti S. The cumulative risk of a false-positive recall in the Norwegian
breast cancer screening program. Cancer 2004; 101(7): 1501-1507.

15

Njor SH, Olsen AH, Schwartz W, Vejborg I, Lynge E. Predicting the risk of a false-positive test for
women following a mammography screening programme. J Med Screen 2007; 14(2): 94-97.

16

Puliti D, Miccinesi G, Zappa M. More on screening mammography. N Engl J Med 2011; 364(3): 284285.

17

Salas D, Ibanez J, Roman R, Cuevas D, Sala M, Ascunce N e.a. Effect of start age of breast cancer

18

Landelijk bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Optimalisatiestudie 1999-2001.

screening mammography on the risk of false-positive results. Prev Med 2011; 53(1-2): 76-81.
Rotterdam/ Nijmegen: Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker
(LETB) en Landelijk Referentiecentrum voor bevolkingsonderzoek op Borstkanker (LRCB); 2002.
19

Otten JD, Karssemeijer N, Hendriks JH, Groenewoud JH, Fracheboud J, Verbeek AL e.a. Effect of
recall rate on earlier screen detection of breast cancers based on the Dutch performance indicators. J
Natl Cancer Inst 2005; 97(10): 748-754.

20

Timmers JM, van Doorne-Nagtegaal HJ, Zonderland HM, van Tinteren H, Visser O, Verbeek AL e.a.
The Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) in the Dutch breast cancer screening
programme: its role as an assessment and stratification tool. Eur Radiol 2012; 22(8): 1717-1723.

21

Timmers J, den Heeten G, Zonderland H, Verbeek A, Broeders M. Veranderingen in
bevolkingsonderzoek borstkanker. Huisarts Wet 2012; 55(7): 296-300.

22

Louwman WJ, Lemmens VE, van de Poll-Franse LV, van de Sangen MJ, Nieuwenhuizen GAP,
Voogd AC. Mammacarcinoom in onze IKZ-regio; Factsheet op basis van gegevens uit de
Kankerregistratie van het IKZ, 2010 en 2011. Eindhoven: IKZ; 2013.

23

LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland 1990-2012.
LETB XIII. Rotterdam/Nijmegen: Erasmus MC/UMC St Radboud (ter perse); 2014.

24

Council of the European Union (16 December 2003). Council Recommendation of 2 December 2003
on cancer screening (2003/878/EC). OJ L 2004; 327: 34-38.

25

Karsa L von, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M e.a. Cancer screening in the European
Union. Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening - First
Report. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.

112

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

26

Lynge E, Tornberg S, von KL?????, Segnan N, van Delden JJ. Determinants of successful
implementation of population-based cancer screening programmes. Eur J Cancer 2012; 48(5): 743748.

27

Giordano L, Von Karsa L, Tomatis M, Majek O, de Wolf C, Lancucki L e.a. Mammographic
screening programmes in Europe: organization, coverage and participation. J Med Screen 2012; 19
Suppl 1: 72-82.

28

Broeders MJ, Scharpantgen A, Ascunce N, Gairard B, Olsen AH, Mantellini P e.a. Comparison of
early performance indicators for screening projects within the European Breast Cancer Network:
1989-2000. Eur J Cancer Prev 2005; 14(2): 107-116.

29

Fabri V, Remacle A, Boutsen M. Programma Borstkankerscreening. Vergelijking van de eerste drie
rondes 2002-2003, 2004-2005 en 2006-2007. Rapport nr. 7 van het Intermutualistisch Agentschap.
Brussel: 2010. Internet: www.nic-ima.be.

30

Nunen K van, van der Burg M, Teughels S, van Hal G. Preventiebonus borstkankerscreening bij

31

Majek O, Danes J, Skovajsova M, Bartonkova H, Buresova L, Klimes D e.a. Breast cancer screening

huisartsen en gynaecologen uit de regio Zuiderkempen. Universiteit Antwerpen; 2011.
in the Czech Republic: time trends in performance indicators during the first seven years of the
organised programme. BMC Public Health 2011; 11: 288.
32

Boncz I, Sebestyen A, Pinter I, Battyany I, Ember I. The effect of an organized, nationwide breast
cancer screening programme on non-organized mammography activities. J Med Screen 2008; 15(1):
14-17.

33

Gelder R de , Bulliard JL, de Wolf C, Fracheboud J, Draisma G, Schopper D e.a. Cost-effectiveness
of opportunistic versus organised mammography screening in Switzerland. Eur J Cancer 2009; 45(1):
127-138.

34

Autier P, Ait OD. Determinants of the number of mammography units in 31 countries with significant
mammography screening. Br J Cancer 2008; 99(7): 1185-1190.

35

Smith-Bindman R, Ballard-Barbash R, Miglioretti DL, Patnick J, Kerlikowske K. Comparing the

36

Palencia L, Espelt A, Rodriguez-Sanz M, Puigpinos R, Pons-Vigues M, Pasarin MI e.a. Socio-

performance of mammography screening in the USA and the UK. J Med Screen 2005; 12(1): 50-54.
economic inequalities in breast and cervical cancer screening practices in Europe: influence of the
type of screening program. Int J Epidemiol 2010; 39(3): 757-765.
37

Bihrmann K, Jensen A, Olsen AH, Njor S, Schwartz W, Vejborg I e.a. Performance of systematic and
non-systematic ('opportunistic') screening mammography: a comparative study from Denmark. J
Med Screen 2008; 15(1): 23-26.

38

Hofvind S, Yankaskas BC, Bulliard JL, Klabunde CN, Fracheboud J. Comparing interval breast
cancer rates in Norway and North Carolina: results and challenges. J Med Screen 2009; 16(3):
131-139.

39

Hofvind S, Geller BM, Skelly J, Vacek PM. Sensitivity and specificity of mammographic screening
as practised in Vermont and Norway. Br J Radiol 2012; 85(1020): e1226-e1232.

Literatuur

113

40

Koning HJ de, van Ineveld BM, van Oortmarssen GJ, Boer R, Collette HJA, Verbeek AL. De kosten
en effecten van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Rotterdam: Instituut Maatschappelijke
Gezondheidszorg Erasmus Universiteit Rotterdam. Instituut Sociale Geneeskunde Katholieke
Universiteit Nijmegen. Prevention, Vakgroep Gezondheidszorg en Epidemiologie Rijksuniversiteit
Utrecht; 1990.

41

Gelder R de. Predicting the benefits and harms of breast cancer screening: current debates and future
directions. Table 8.2 p170 [Proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit.

42

Götzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000;
355(9198): 129-134.

43

Duffy S, Tabár L, Smith RA. The mammographic screening trials: commentary on the recent work by

44

Duffy SW. Interpretation of the breast screening trials: a commentary on the recent paper by

Olsen and Götzsche. J Surg Oncol 2002; 81(4): 159-162.
Götzsche and Olsen. Breast 2001; 10(3): 209-212.
45

Miller AB. Screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001; 358(9299): 2164-2168.

46

Holmberg L, Duffy SW, Yen AM, Tabár L, Vitak B, Nyström L e.a. Differences in endpoints between
the Swedish W-E (two county) trial of mammographic screening and the Swedish overview:
methodological consequences. J Med Screen 2009; 16(2): 73-80.

47

Freedman DA, Petitti DB, Robins JM. On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemiol
2004; 33(1): 43-55.

48

Veen WA van, Knottnerus JA. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker; een advies van de
Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(22): 1023-1026.

49

Glasziou P, Houssami N. The evidence base for breast cancer screening. Prev Med 2011; 53(3):
100-102.

50

The Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer
screening: an independent review. London: A report jointly commissioned by Cancer Research UK
and the Department of Health (England); 2012.

51

Nyström L, Rutqvist LE, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S e.a. Breast cancer screening with
mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 1993; 341(8851): 973-978.

52

Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of
mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002;
359(9310): 909-919.

53

Héry C, Ferlay J, Boniol M, Autier P. Changes in breast cancer incidence and mortality in middleaged and elderly women in 28 countries with Caucasian majority populations. Ann Oncol 2008;
19(5): 1009-1018.

54

Tryggvadottir L, Sigvaldason H, Olafsdottir GH, Jonasson JG, Jonsson T, Tulinius H e.a. Populationbased study of changing breast cancer risk in Icelandic BRCA2 mutation carriers, 1920-2000. J Natl
Cancer Inst 2006; 98(2): 116-122.

114

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

55

Beral V, Bull D, Doll R, Peto R, Reeves G. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of
data from 53 epidemiological studies, including 83,000 women with breast cancer from 16 countries.
Lancet 2004; 363(9414): 1007-1016.

56

Huis M van. Cohortvruchtbaarheid van niet-westers allochtone vrouwen. Bevolkingstrends.
Voorburg: Bevolkingstrends. CBS; 2013.

57

Nab H, Mulder P, Crommelin M, van der Heijden L, Coebergh J. Veranderingen in de incidentie
van borstkanker per geboortencohort in Zuidoost-Nederland. Ned Tijdschr Geneeeskd 1995; 139(7):
332-335.

58

Soerjomataram I, Pukkala E, Brenner H, Coebergh JW. On the avoidability of breast cancer in
industrialized societies: older mean age at first birth as an indicator of excess breast cancer risk.
Breast Cancer Res Treat 2008; 111(2): 297-302.

59

Talma H, Schönbeck Y, van Dommelen P, Bakker B, van Buuren S, Hirasing RA. Trends in
menarcheal age between 1955 and 2009 in the Netherlands. PLoS One 2013; 8(4): e60056.

60

Eaton SB, Pike MC, Short RV, Lee NC, Trussell J, Hatcher RA e.a. Women's reproductive cancers in
evolutionary context. Q Rev Biol 1994; 69(3): 353-367.

61

Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Manson JE e.a. Dual effects of
weight and weight gain on breast cancer risk. JAMA 1997; 278(17): 1407-1411.

62

Gaudet MM, Gapstur SM, Sun J, Diver WR, Hannan LM, Thun MJ. Active smoking and breast
cancer risk: original cohort data and meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2013; Epub ahead of print.

63

Grundy A, Richardson H, Burstyn I, Lohrisch C, Sengupta SK, Lai AS e.a. Increased risk of breast
cancer associated with long-term shift work in Canada. Occup Environ Med 2013; 70(12): 831-838.

64

Gezondheidsraad. Nachtwerk en borstkanker: een oorzakelijk verband? Den Haag:
Gezondheidsraad; 2006: publicatienr 2006/15. Internet: www.gr.nl.

65

Gezondheidsraad. Ethanol (ethyl alcohol). Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: 2006/06OSH.
Internet: www.gr.nl.

66

Parkin DM. Is the recent fall in incidence of post-menopausal breast cancer in UK related to changes

67

Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;

in use of hormone replacement therapy? Eur J Cancer 2009; 45(9): 1649-1653.
362(9382): 419-427.
68

Chlebowski RT, Kuller LH, Prentice RL, Stefanick ML, Manson JE, Gass M e.a. Breast cancer after
use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med 2009; 360(6): 573-587.

69

Soerjomataram I, Coebergh JW, Louwman MW, Visser O, van Leeuwen FE. Does the decrease in
hormone replacement therapy also affect breast cancer risk in the Netherlands? J Clin Oncol 2007;
25(31): 5038-5039.

70

Louwman WJ, Voogd AC, van Dijck JA, Nieuwenhuijzen GA, Ribot J, Pruijt JF e.a. On the rising
trends of incidence and prognosis for breast cancer patients diagnosed 1975-2004: a long-term
population-based study in southeastern Netherlands. Cancer Causes Control 2008; 19(1): 97-106.

71

Paap E, Broeders MJ, van SG, Otten JD, Verbeek AL. Large increase in a Dutch woman’s lifetime
risk of developing breast cancer. Eur J Cancer 2008; 44(11): 1485-1487.

Literatuur

115

72

Otten JD, Broeders MJ, Fracheboud J, Otto SJ, de Koning HJ, Verbeek AL. Impressive time-related
influence of the Dutch screening programme on breast cancer incidence and mortality, 1975-2006.
Int J Cancer 2008; 123(8): 1929-1934.

73

Broeders MJM, van Kalken PJF, Paap E, Ten Voorde M, Kroeze-Voogd EH, Dunning-van Faassen L.
Verdiepende studie naar leeftijdsverlaging binnen het bevolkingsonderzoek borstkanker. Landelijk
Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek. Bevolkingsonderzoek oost, Business unit
Borstkanker Enschede. Bevolkingsonderzoek Noord; 2012.

74

Voogd AC, Repelaer van Driel OJ, Roumen RMH, Crommelin MA, van Beek MW, Coebergh JWW.
Changing attitudes towards breast-conserving treatment of early breast cancer in the Southeastern
Netherlands: results of a survey among surgeons and a registry-based analysis of patterns of care. Eur
J Surg Oncol 1997; 23: 134-138.

75

Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Landelijke evaluatie van
bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland 1990-2007. Rotterdam: Erasmus MC, afd.
Maatschappelijke Gezondheidszorg; LETB XII, 2009.

76

Ernst MF, Voogd AC, Coebergh JW, Repelaer van Driel OJ, Roukema JA. Wel degelijk gunstig effect
van borstkankerscreening op de trend in mammasparende chirurgie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;
146(36): 1712.

77

Struikmans H, Aarts MJ, Jobsen JJ, Koning CCE, Poortmans PMP, Louwman MWJ e.a. Trends in
toepassing van primaire radiotherapie voor kanker in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;
156(12): 508-513.

78

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the
randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717.

79

Hurvitz SA, Hu Y, O'Brien N, Finn RS. Current approaches and future directions in the treatment of
HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2013; 39(3): 219-229.

80

Tabár L, Vitak B, Chen HH, Duffy SW, Yen MF, Chiang CF e.a. The Swedish Two-County Trial
twenty years later. Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin
North Am 2000; 38(4): 625-651.

81

Tabár L, Vitak B, Chen TH, Yen AM, Cohen A, Tot T e.a. Swedish two-county trial: impact of
mammographic screening on breast cancer mortality during 3 decades. Radiology 2011; 260(3):
658-663.

82

Tabár L, Fagerberg CJ, Gad A, Baldetorp L, Holmberg LH, Grontoft O e.a. Reduction in mortality
from breast cancer after mass screening with mammography. Randomised trial from the Breast
Cancer Screening Working Group of the Swedish National Board of Health and Welfare. Lancet
1985; 1(8433): 829-832.

83

Autier P, Boniol M, La Vecchia C, Vatten L, Gavin A, Hery C e.a. Disparities in breast cancer
mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality
database. BMJ 2010; 341: c3620.

116

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

84

Autier P, Boniol M, Gavin A, Vatten LJ. Breast cancer mortality in neighbouring European countries
with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality
database. BMJ 2011; 343: 1-10.

85

Hery C, Ferlay J, Boniol M, Autier P. Quantification of changes in breast cancer incidence and
mortality since 1990 in 35 countries with Caucasian-majority populations. Ann Oncol 2008; 19(6):
1187-1194.

86

Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence.
N Engl J Med 2012; 367(21): 1998-2005.

87

Jörgensen KJ, Zahl PH, Götzsche PC. Breast cancer mortality in organised mammography screening
in Denmark: comparative study. BMJ 2010; 340: c1241.

88

Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, Quinn MJ, Babb PJ. Effect of NHS breast screening
programme on mortality from breast cancer in England and Wales, 1980-8: comparison of observed
with predicted mortality. BMJ 2000; 321: 665-669.

89

Duffy SW, Tabár L, Vitak B, Allgood PC, Chen TH, Yen AM e.a. Absolute numbers of lives saved
and overdiagnosis in breast cancer screening, from a randomized trial and from the Breast Screening
Programme in England. J Med Screen 2010; 17(1): 25-30.

90

Pons-Vigues M, Puigpinos R, Cano-Serral G, Mari-Dell'Olmo M, Borrell C. Breast cancer mortality
in Barcelona following implementation of a city breast cancer-screening program. Cancer Detect
Prev 2008; 32(2): 162-167.

91

Ascunce EN, Moreno-Iribas C, Barcos UA, Ardanaz E, Ederra SM, Castilla J e.a. Changes in breast
cancer mortality in Navarre (Spain) after introduction of a screening programme. J Med Screen 2007;
14(1): 14-20.

92

Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH e.a. Initiation of populationbased mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a
systematic review. Lancet 2003; 361(9367): 1411-1417.

93

Yen AM, Duffy SW, Chen TH, Chen LS, Chiu SY, Fann JC e.a. Long-term incidence of breast cancer
by trial arm in one county of the Swedish Two-County Trial of mammographic screening. Cancer
2012; 118(23): 5728-5732.

94

Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, de Koning HJ. Decreased rates of
advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands. Br J Cancer 2004; 91(5):
861-867.

95

Nederend J, Duijm LE, Voogd AC, Groeneveld JH, Jansen FH, Louwman MW. Trends in incidence
and detection of advanced breast cancer at biennial screening mammography in the Netherlands: a
population based study. Breast Cancer Research 2012; 14(1): R10.

96

Hofvind S, Sörum R, Thoresen S. Incidence and tumor characteristics of breast cancer diagnosed
before and after implementation of a population-based screening-program. Acta Oncol 2008; 47(2):
225-231.

Literatuur

117

97

Hofvind S, Lee CI, Elmore JG. Stage-specific breast cancer incidence rates among participants and
non-participants of a population-based mammographic screening program. Breast Cancer Res Treat
2012; 135(1): 291-299.

98

Swedish Organised Service Screening Evaluation Group. Effect of mammographic service screening

99

Zorzi M, Puliti D, Vettorazzi M, De Lisi V, Falcini F, Federico M e.a. Mastectomy rates are

on stage at presentation of breast cancers in Sweden. Cancer 2007; 109(11): 2205-2212.
decreasing in the era of service screening: a population-based study in Italy (1997-2001). Br J Cancer
2006; 95(9): 1265-1268.
100

Foca F, Mancini S, Bucchi L, Puliti D, Zappa M, Naldoni C e.a. Decreasing incidence of late-stage
breast cancer after the introduction of organized mammography screening in Italy. Cancer 2013;
119(11): 2022-2028.

101

Sarkeala T, Heinavaara S, Anttila A. Breast cancer mortality with varying invitational policies in
organised mammography. Br J Cancer 2008; 98(3): 641-645.

102

Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO. Effect of screening mammography on breast-cancer
mortality in Norway. N Engl J Med 2010; 363(13): 1203-1210.

103

Lynge E, Braaten T, Njor SH, Olsen AH, Kumle M, Waaseth M e.a. Mammography activity in
Norway 1983 to 2008. Acta Oncol 2011; 50(7): 1062-1067.

104

Paci E, Giorgi D, Bianchi S, Vezzosi V, Zappa M, Crocetti E e.a. Assessment of the early impact of
the population-based breast cancer screening programme in Florence (Italy) using mortality and
surrogate measures. Eur J Cancer 2002; 38(4): 568-573.

105

Hakama M, Pukkala E, Heikkila M, Kallio M. Effectiveness of the public health policy for breast
cancer screening in Finland: population based cohort study. BMJ 1997; 314(7084): 864-867.

106

Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen M-B e.a. Breast cancer mortality in
Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. BMJ 2005; 330: 220-222
(340:c1241), letters BMJ 2005; 330:1024-1025.

107

Götzsche PC, Thornton H, Jörgensen KJ. Reduction in mortality from breast cancer: presentation of
benefits and harms needs to be balanced. BMJ 2005; 330(7498): 1024-1025.

108

Lynge E, Olsen AH. Presentation of benefits and harms needs to be balanced. BMJ 2005; 330: 1025.

109

Duffy SW, Tabár L, Chen H-H, Holmqvist M, Yen M-F. The impact of organized mammography
service screening on breast carcinoma mortality in seven Swedish counties. A collaborative
evaluation. Cancer 2002; 95(3): 458-469.

110

The Swedish organised service screening evaluation group. Reduction in breast cancer mortality
from organized service screening with mammography: 1. Further confirmation with extended data.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(1): 45-51.

111

Tabár L, Vitak B, Chen HH, Yen MF, Duffy SW, Smith RA. Beyond randomized controlled trials:
organized mammographic screening substantially reduces breast carcinoma mortality. Cancer 2001;
91(9): 1724-1731.

112

Anttila A, Koskela J, Hakama M. Programme sensitivity and effectiveness of mammography service
screening in Helsinki, Finland. J Med Screen 2002; 9(4): 153-158.

118

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

113

Njor S, Nyström L, Moss S, Paci E, Broeders M, Segnan N e.a. Breast cancer mortality in
mammographic screening in Europe: a review of incidence-based mortality studies. J Med Screen
2012; 19(Suppl 1): 33-41.

114

Knol MJ. Weg met oddsratio's: risicoratio's in cohortonderzoek en gerandomiseerd gecontroleerd

115

Autier P, Boniol M. Mammography screening and breast cancer mortality. Cancer Epidemiol

onderzoek. Ned Tijdschr Geneeeskd 2012; 156(28): 1136-1141.
Biomarkers Prev 2012; 21(5): 869.
116

Clegg LX, Reichman ME, Miller BA, Hankey BF, Singh GK, Lin YD e.a. Impact of socioeconomic
status on cancer incidence and stage at diagnosis: selected findings from the surveillance,
epidemiology, and end results: National Longitudinal Mortality Study. Cancer Causes Control 2009;
20(4): 417-435.

117

Dano H, Hansen KD, Jensen P, Petersen JH, Jacobsen R, Ewertz M e.a. Fertility pattern does not
explain social gradient in breast cancer in denmark. Int J Cancer 2004; 111(3): 451-456.

118

Aarts MJ, Voogd AC, Duijm LE, Coebergh JW, Louwman WJ. Socioeconomic inequalities in
attending the mass screening for breast cancer in the south of the Netherlands--associations with
stage at diagnosis and survival. Breast Cancer Res Treat 2011; 128(2): 517-525.

119

Bastiaannet E, Portielje JE, van de Velde C, de Craen AJ, van der Velde S, Kuppen PJ e.a. Lack of

120

Cronin KA, Weed DL, Connor RJ, Prorok PC. Case-control studies of cancer screening: theory and

survival gain for elderly women with breast cancer. Oncologist 2011; 16(4): 415-423.
practice. J Natl Cancer Inst 1998; 90(7): 498-504.
121

Roder D, Houssami N, Farshid G, Gill G, Luke C, Downey P e.a. Population screening and intensity
of screening are associated with reduced breast cancer mortality: evidence of efficacy of
mammography screening in Australia. Breast Cancer Res Treat 2008; 108(3): 409-416.

122

Stirbu I, Kunst AE, Vlems FA, Visser O, Bos V, Deville W e.a. Cancer mortality rates among first and
second generation migrants in the Netherlands: Convergence toward the rates of the native Dutch
population. Int J Cancer 2006; 119(11): 2665-2672.

123

Visser O, van Peppen AM, Ory FG, van Leeuwen FE. Results of breast cancer screening in first

124

Vermeer B, Van den Muijsenbergh ME. The attendance of migrant women at the national breast

125

Yilmaz HH, Yazihan N, Tunca D, Sevinc A, Olcayto EÖ, Özgül N e.a. Cancer trends and incidence

126

Middelkoop BJ, Struben HW, Burger I, Vroom-Jongerden JM. Urban cause-specific socioeconomic

generation migrants in Northwest Netherlands. Eur J Cancer Prev 2005; 14(3): 251-255.
cancer screening in the Netherlands 1997-2008. Eur J Cancer Prev 2010; 19(3): 195-198.
and mortality patterns in Turkey. Jpn J Clin Oncol 2011; 41(1): 10-16.
mortality differences. Which causes of death contribute most? Int J Epidemiol 2001; 30(2): 240-247.
127

Paap E, Holland R, den Heeten GJ, van Schoor G, Botterweck AA, Verbeek AL e.a. A remarkable
reduction of breast cancer deaths in screened versus unscreened women: a case-referent study.
Cancer Causes Control 2010; 21(10): 1569-1573.

128

Schoor G van, Paap E, Broeders MJ, Verbeek AL. Residual confounding after adjustment for age: a
minor issue in breast cancer screening effectiveness. Eur J Epidemiol 2011; 26(8): 585-588.

Literatuur

119

129

Paap E, Verbeek A, Puliti D, Broeders M, Paci E. Minor influence of self-selection bias on the
effectiveness of breast cancer screening in case-control studies in the Netherlands. J Med Screen
2011; 18(3): 142-146.

130

Puliti D, Miccinesi G, Collina N, De Lisi V, Federico M, Ferretti S e.a. Effectiveness of service
screening: a case-control study to assess breast cancer mortality reduction. Br J Cancer 2008; 99(3):
423-427.

131

Elmore JG, Reisch LM, Barton MB, Barlow WE, Rolnick S, Harris EL e.a. Efficacy of breast cancer
screening in the community according to risk level. J Natl Cancer Inst 2005; 97(14): 1035-1043.

132

Gabe R, Tryggvadottir L, Sigfusson BF, Olafsdottir GH, Sigurdsson K, Duffy SW. A case-control
study to estimate the impact of the Icelandic population-based mammography screening program on
breast cancer death. Acta Radiol 2007; 48(9): 948-955.

133

Otto SJ, Fracheboud J, Verbeek AL, Boer R, Reijerink-Verheij JC, Otten JD e.a. Mammography
screening and risk of breast cancer death: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2012; 21(1): 66-73.

134

Schoor G van, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ e.a. Increasingly strong
reduction in breast cancer mortality due to screening. Br J Cancer 2011; 104(6): 910-914.

135

Allgood PC, Warwick J, Warren RM, Day NE, Duffy SW. A case-control study of the impact of the
East Anglian breast screening programme on breast cancer mortality. Br J Cancer 2008; 98(1): 206209.

136

Fielder HM, Warwick J, Brook D, Gower-Thomas K, Cuzick J, Monypenny I e.a. A case-control
study to estimate the impact on breast cancer death of the breast screening programme in Wales. J
Med Screen 2004; 11(4): 194-198.

137

Paap E, Verbeek AL, Puliti D, Paci E, Broeders MJ. Breast cancer screening case-control study
design: impact on breast cancer mortality. Ann Oncol 2011; 22(4): 863-869.

138

Kiemeney LALM, Lemmers FAMO, Verhoeven RHA, Aben KKH, Honing C, de Nooijer J e.a. De

139

Tabár L, Duffy SW, Yen MF, Warwick J, Vitak B, Chen HH e.a. All-cause mortality among breast

kans op kanker voor Nederlanders. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(41): 2233-2241.
cancer patients in a screening trial: support for breast cancer mortality as an end point. J Med Screen
2002; 9(4): 159-162.
140

Mook S, van 't Veer LJ, Rutgers EJ, Ravdin PM, van de Velde AO, van Leeuwen FE e.a. Independent
prognostic value of screen detection in invasive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2011; 103(7): 585597.

141

Vilaprinyo E, Puig T, Rue M. Contribution of early detection and adjuvant treatments to breast cancer
mortality reduction in Catalonia, Spain. PLoS One 2012; 7(1): e30157.

142

Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DG, Clarke L, Zelen M e.a. Effect of screening and
adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(17): 1784-1792.

143

Paci E, Ponti A, Zappa M, Patriarca S, Falini P, Delmastro G e.a. Early diagnosis, not differential
treatment, explains better survival in service screening. Eur J Cancer 2005; 41(17): 2728-2734.

120

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

144

Yaffe MJ, Mainprize JG, Jong RA. Technical developments in mammography. Health Phys 2008;
95(5): 599-611.

145

Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Nederland. LETB
tussenrapportage 2011. Belangrijkste resultaten 2008-2009 bevolkingsonderzoek borstkanker.
Rotterdam: LETB; 2011.

146

Zoetelief J, Veldkamp WJ, Thijssen MA, Jansen JT. Glandularity and mean glandular dose
determined for individual women at four regional breast cancer screening units in the Netherlands.
Phys Med Biol 2006; 51(7): 1807-1817.

147

Hendrick RE, Pisano ED, Averbukh A, Moran C, Berns EA, Yaffe MJ e.a. Comparison of acquisition
parameters and breast dose in digital mammography and screen-film mammography in the American
College of Radiology Imaging Network digital mammographic imaging screening trial. AJR Am J
Roentgenol 2010; 194(2): 362-369.

148

National Research Council of the National Academies. Health risks from exposure to low levels of

149

Gelder R de, Draisma G, Heijnsdijk EA, de Koning HJ. Population-based mammography screening

ionizing radiation: BEIR VII Phase 2ed. Washington, D.C.: 2006.
below age 50: balancing radiation-induced vs prevented breast cancer deaths. Br J Cancer 2011;
104(7): 1214-1220.
150

Bijwaard H, Brenner A, Dekkers F, van Dillen T, Land CE, Boice JD, Jr. Breast cancer risk from
different mammography screening practices. Radiat Res 2010; 174(3): 367-376.

151

Brito JP, Morris JC, Montori VM. Thyroid cancer: zealous imaging has increased detection and
treatment of low risk tumours. BMJ 2013; 347:f4706.

152

Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen I, Damhuis RA, Schröder FH e.a. Lead times and
overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(12): 868-878.

153

Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Fehse N, Hero B e.a. Neuroblastoma screening at one
year of age. N Engl J Med 2002; 346(14): 1047-1053.

154

Zahl PH, Götzsche PC, Maehlen J. Natural history of breast cancers detected in the Swedish
mammography screening programme: a cohort study. Lancet Oncol 2011; 12(12): 1118-1124.

155

Horii R, Akiyama F, Kasumi F, Koike M, Sakamoto G. Spontaneous “healing” of breast cancer.
Breast Cancer 2005; 12(2): 140-144.

156

Larsen SU, Rose C. [Spontaneous remission of breast cancer. A literature review]. Ugeskr Laeger
1999; 161(26): 4001-4004.

157

Ross MB, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Lukeman JM. Spontaneous regression of breast carcinoma:
follow-up report and literature review. J Surg Oncol 1982; 19(1): 22-24.

158

Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, Brodeur GM, Shimada H, Perez C e.a. Favorable biology
and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children’s
Cancer Group study. J Clin Oncol 2000; 18(3): 477-486.

Literatuur

121

159

Collins LC, Tamimi RM, Baer HJ, Connolly JL, Colditz GA, Schnitt SJ. Outcome of patients with
ductal carcinoma in situ untreated after diagnostic biopsy: results from the Nurses’ Health Study.
Cancer 2005; 103(9): 1778-1784.

160

Sanders ME, Schuyler PA, Dupont WD, Page DL. The natural history of low-grade ductal carcinoma
in situ of the breast in women treated by biopsy only revealed over 30 years of long-term follow-up.
Cancer 2005; 103(12): 2481-2484.

161

Biesheuvel C, Barratt A, Howard K, Houssami N, Irwig L. Effects of study methods and biases on
estimates of invasive breast cancer overdetection with mammography screening: a systematic review.
Lancet Oncol 2007; 8(12): 1129-1138.

162

Gelder R de, van As E, Tilanus-Linthorst MM, Bartels CC, Boer R, Draisma G e.a. Breast cancer
screening: evidence for false reassurance? Int J Cancer 2008; 123(3): 680-686.

163

Götzsche PC, Jörgensen KJ, Zahl P-H, Maehlen J. Why mammography screening has not lived up to
expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control 2012; 23: 15-21.

164

Weedon-Fekjaer H, Vatten LJ, Aalen OO, Lindqvist B, Tretli S. Estimating mean sojourn time and
screening test sensitivity in breast cancer mammography screening: new results. J Med Screen 2005;
12(4): 172-178.

165

Tabár L, Fagerberg G, Duffy SW, Day NE, Gad A, Grontoft O. Update of the Swedish two-county
program of mammographic screening for breast cancer. Radiol Clin North Am 1992; 30(1): 187-210.

166

Wu JC, Hakama M, Anttila A, Yen AM, Malila N, Sarkeala T e.a. Estimation of natural history
parameters of breast cancer based on non-randomized organized screening data: subsidiary analysis
of effects of inter-screening interval, sensitivity, and attendance rate on reduction of advanced cancer.
Breast Cancer Res Treat 2010; 122(2): 553-566.

167

Chiu SY-H, Duffy S, Yen AM-F, Tabár L, Smith RA, Chen H-H. Effect of baseline breast density on
breast cancer incidence, stage, mortality, and screening parameters: 25-year follow-up of Swedish
mammographic screening. Cancer Epidemiol Biomakers Prev 2010; 19(5): 1219-1228.

168

Paci E, Miccinesi G, Puliti D, Baldazzi P, De Lisi V, Falcini F e.a. Estimate of overdiagnosis of breast
cancer due to mammography after adjustment for lead time. A service screening study in Italy. Breast
Cancer Res 2006; 8(6): R68.

169

Olsen AH, Agbaje OF, Myles JP, Lynge E, Duffy SW. Overdiagnosis, sojourn time, and sensitivity in
the Copenhagen mammography screening program. Breast J 2006; 12(4): 338-342.

170

Etzioni R, Gulati R, Mallinger L, Mandelblatt J. Influence of study features and methods on
overdiagnosis estimates in breast and prostate cancer screening. Ann Intern Med 2013; 158(11):
831-838.

171

Puliti D, Duffy SW, Miccinesi G, de Koning H., Lynge E, Zappa M e.a. Overdiagnosis in
mammographic screening for breast cancer in Europe: a literature review. J Med Screen 2012;
19 Suppl 1: 42-56.

172

Duffy SW, Lynge E, Jonsson H, Ayyaz S, Olsen AH. Complexities in the estimation of overdiagnosis
in breast cancer screening. Br J Cancer 2008; 99(7): 1176-1178.

122

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

173

Njor SH, Olsen AH, Blichert-Toft M, Schwartz W, Vejborg I, Lynge E. Overdiagnosis in screening
mammography in Denmark: population based cohort study. BMJ 2013; 346: f1064.

174

Peeters PH, Verbeek AL, Straatman H, Holland R, Hendriks JH, Mravunac M e.a. Evaluation of
overdiagnosis of breast cancer in screening with mammography: results of the Nijmegen programme.
Int J Epidemiol 1989; 18(2): 295-299.

175

Verbeek AL, Broeders MJ, Otto SJ, Frachebou J, Otten JD, Holland R e.a. Effecten van het
bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(10): A5218.

176

Gelder R de, Heijnsdijk EA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ.
Interpreting overdiagnosis estimates in population-based mammography screening. Epidemiol Rev
2011; 33(1): 111-121.

177

Gelder R de, Fracheboud J, Heijnsdijk EA, den Heeten G, Verbeek AL, Broeders MJ e.a. Digital
mammography screening: weighing reduced mortality against increased overdiagnosis. Prev Med
2011; 53(3): 134-140.

178

Jörgensen KJ, Götzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening
programmes: systematic review of incidence trends. BMJ 2009; 339: b2587.

179

Kopans DB, Smith RA, Duffy SW. Mammographic screening and “overdiagnosis”. Radiology 2011;
260(3): 616-620.

180

Johnson A, Shekhdar J. Breast cancer incidence: what do the figures mean? J Eval Clin Pract 2005;
11(1): 27-31.

181

Svendsen AL, Olsen AH, von Euler-Chelpin M, Lynge E. Breast cancer incidence after the
introduction of mammography screening: what should be expected? Cancer 2006; 106(9): 18831890.

182

Jörgensen KJ, Zahl P-H, Götzsche PC. Overdiagnosis in organised mammography screening in

183

Kalager M, Adami HO, Bretthauer M, Tamimi RM. Overdiagnosis of invasive breast cancer due to

Denmark. A comparative study. BMC Women’s Health 2009; 9(36): .
mammography screening: results from the Norwegian screening program. Ann Intern Med 2012;
156(7): 491-499.
184

Falk RS, Skaane P, Hofvind S. Overdiagnosis of Invasive Breast Cancer due to Mammography
Screening [letter]. Annals of Internal Medicine 2012; 157(3):219.

185

Haldorsen T, Tretli S, Ursin G. Overdiagnosis of Invasive Breast Cancer due to Mammography

186

Waller M, Moss S, Watson J, Moller H. The effect of mammographic screening and hormone

Screening [letter]. Annals of Internal Medicine 2012; 157(3):220.
replacement therapy use on breast cancer incidence in England and Wales. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2007; 16(11): 2257-2261.
187

Puliti D, Zappa M, Miccinesi G, Falini P, Crocetti E, Paci E. An estimate of overdiagnosis 15 years
after the start of mammographic screening in Florence. Eur J Cancer 2009; 45(18): 3166-3171.

188

Seigneurin A, François O, Labarère J, Oudeville P, Monlong J, Colonna M. Overdiagnosis from nonprogressive cancer detected by screening mammography: stochastic simulation study with calibration
to population based registry data. BMJ 2011; 343: d7017.

Literatuur

123

189

Olsen O, Götzsche PC. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst
Rev 2001;(4): CD001877.

190

Jörgensen KJ, Keen JD, Götzsche PC. Is mammographic screening justifiable considering its
substantial overdiagnosis rate and minor effect on mortality? Radiology 2011; 260(3): 621-627.

191

Hayes BD, Fitzpatrick P, Quinn C. Mastectomy rates in the Irish national breast screening
programme, 2000-2010. Br Med J (www bmj com/content/343/bmj d4692?tab=responses) 2011;

192

Suhrke P, Maehlen J, Schlichting E, Jörgensen KJ, Götzsche PC, Zahl PH. Effect of mammography
screening on surgical treatment for breast cancer in Norway: comparative analysis of cancer registry
data. BMJ 2011; 343: d4692.

193

Walsh PM, McCarron P, Middleton RJ, Comber H, Gavin AT, Murray L. Influence of mammographic
screening on trends in breast-conserving surgery in Ireland. Eur J Cancer Prev 2006; 15(2): 138-148.

194

Juffs HG, Tannock IF. Screening trials are even more difficult than we thought they were. J Natl
Cancer Inst 2002; 94(3): 156-157.

195

Darby SC, McGale P, Taylor CW, Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung cancer
after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US
SEER cancer registries. Lancet Oncol 2005; 6(8): 557-565.

196

Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, Clarke M e.a. Effect of radiotherapy after
breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis
of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378(9804):
1707-1716.

197

Morton LM, Gilbert ES, Hall P, Andersson M, Joensuu H, Vaalavirta L e.a. Risk of treatment-related

198

Giard R. Twijfel aan nut van borstkankerscreening. Huisarts Wet 2002; 45(03): 110-112.

199

Götzsche PC. Time to stop mammography screening? CMAJ 2011; 183(17): 1957-1958.

200

Brenner DJ, Shuryak I, Jozsef G, Dewyngaert KJ, Formenti SC. Risk and risk reduction of major

esophageal cancer among breast cancer survivors. Ann Oncol 2012; 23(12): 3081-3091.

coronary events associated with contemporary breast radiotherapy. JAMA Intern Med 2014; 174(1):
158-160.
201

Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Bronnum D e.a. Risk of ischemic
heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013; 368(11): 987-998.

202

McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM e.a. Incidence of heart disease
in 35,000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden. Radiother
Oncol 2011; 100(2): 167-175.

203

Formenti SC, DeWyngaert JK. Positioning during radiotherapy for breast cancer. JAMA 2013;
309(2): 137.

204

Formenti SC, DeWyngaert JK, Jozsef G, Goldberg JD. Prone vs supine positioning for breast cancer
radiotherapy. JAMA 2012; 308(9): 861-863.

205

Hayden AJ, Rains M, Tiver K. Deep inspiration breath hold technique reduces heart dose from
radiotherapy for left-sided breast cancer. J Med Imaging Radiat Oncol 2012; 56(4): 464-472.

124

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

206

Alderliesten T, Betgen A, Elkhuizen PH, van Vliet-Vroegindeweij C, Remeijer P. Estimation of
heart-position variability in 3D-surface-image-guided deep-inspiration breath-hold radiation therapy
for left-sided breast cancer. Radiother Oncol 2013; 109(3): 442-447.

207

Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, Buchholz TA, Hortobagyi GN, Goodwin JS. Risk of cardiac

208

Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, Baaijens MH, Bartelink H, Klijn JG e.a. Long-term risk of

209

Drossaert CHC, Boekema AG, Boer H, Seydel ER. Psychosociale gevolgen van

death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97(6): 419-424.
cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99(5): 365-375.
borstkankerscreening. Tijdschrift voor gezondheidswetenschappen 1998; 76(2): 59-66.
210

Poulos A, McLean D, Rickard M, Heard R. Breast compression in mammography: how much is
enough? Australas Radiol 2003; 47(2): 121-126.

211

Keyzer-Dekker CMG, De Vries J, Roukema JA, Van der Steeg AFW. Nadelige effecten van een
afwijkend screeningsmammogram op kwaliteit van leven en angstbeleving. Ned Tijdschr Geneeskd
2011; 155(28): 1243-1248.

212

Bond M, Pavey T, Welch K, Cooper C, Garside R, Dean S e.a. Psychological consequences of falsepositive screening mammograms in the UK. Evid Based Med 2013; 18(2): 54-61.

213

Brodersen J, Siersma VD. Long-term psychosocial consequences of false-positive screening
mammography. Ann Fam Med 2013; 11(2): 106-115.

214

Roukema JA. Niets is zeker. Ned Tijdschr Geneeeskd 2013; 157: A5384

215

Setz-Pels W, Duijm LE, Coebergh JW, Rutten M, Nederend J, Voogd AC. Re-attendance after falsepositive screening mammography: a population-based study in the Netherlands. Br J Cancer 2013;
109(8): 2044-2050.

216

Hubbard RA, Kerlikowske K, Flowers CI, Yankaskas BC, Zhu W, Miglioretti DL. Cumulative
probability of false-positive recall or biopsy recommendation after 10 years of screening
mammography: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 155(8): 481-492.

217

Sala M, Salas D, Belvis F, Sanchez M, Ferrer J, Ibanez J e.a. Reduction in false-positive results after
introduction of digital mammography: analysis from four population-based breast cancer screening
programs in Spain. Radiology 2011; 258(2): 388-395.

218

Castells X, Molins E, Macia F. Cumulative false positive recall rate and association with participant
related factors in a population based breast cancer screening programme. J Epidemiol Community
Health 2006; 60(4): 316-321.

219

Roman R, Sala M, Salas D, Ascunce N, Zubizarreta R, Castells X. Effect of protocol-related
variables and women's characteristics on the cumulative false-positive risk in breast cancer screening.
Ann Oncol 2012; 23(1): 104-111.

220

Otten JD, Fracheboud J, den Heeten GJ, Otto SJ, Holland R, de Koning HJ e.a. Likelihood of early
detection of breast cancer in relation to false-positive risk in life-time mammographic screening:
population-based cohort study. Ann Oncol 2013; 24(10): 2501-2506.

221

Horst F van der, Hendriks JHCL, Rijken HJTM, Holland R. Breast cancer screening in the
Netherlands: audit and training of radiologists. Seminars in Breast Disease 2003; 6(3): 114-122.

Literatuur

125

222

Broeders MJ, Onland-Moret NC, Rijken HJ, Hendriks JH, Verbeek AL, Holland R. Use of previous
screening mammograms to identify features indicating cases that would have a possible gain in
prognosis following earlier detection. Eur J Cancer 2003; 39(12): 1770-1775.

223

Ciatto S, Catarzi S, Lamberini MP, Risso G, Saguatti G, Abbattista T e.a. Interval breast cancers in
screening: the effect of mammography review method on classification. Breast 2007; 16(6): 646-652.

224

Rijke JM de, Schouten LJ, Schreutelkamp JL, Jochem I, Verbeek AL. A blind review and an
informed review of interval breast cancer cases in the Limburg screening programme, the
Netherlands. J Med Screen 2000; 7(1): 19-23.

225

Webster P, Austoker J. Women's knowledge about breast cancer risk and their views of the purpose
and implications of breast screening--a questionnaire survey. J Public Health (Oxf ) 2006; 28(3):
197-202.

226

Welch HG, Frankel BA. Likelihood that a woman with screen-detected breast cancer has had her “life
saved” by that screening. Arch Intern Med 2011; 171(22): 2043-2046.

227

U.S.Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U.S. Preventive Services Task
Force recommendation statement. Ann Intern Med 2009; 151(10): 716-236.

228

Tabár L, Faberberg G, Day NE, Holmberg L. What is the optimum interval between mammographic
screening examinations? An analysis based on the latest results of the Swedish two-county breast
cancer screening trial. Br J Cancer 1987; 55(5): 547-551.

229

College voor zorgverzekeringen. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek; evaluatie en
actualisatie. Diemen: CvZ; 2005.

230

Oostenbrink JB, Bouwmans CAM, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor
kostenonderzoek: methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluatie in de gezondheidszorg.
Amstelveen: 2004.

231

Earnshaw J, Lewis G. NICE guide to the methods of technology appraisal: pharmaceutical industry
perspective. Pharmacoeconomics 2008; 26(9): 725-727.

232

Carles M, Vilaprinyo E, Cots F, Gregori A, Pla R, Roman R e.a. Cost-effectiveness of early detection
of breast cancer in Catalonia (Spain). BMC Cancer 2011; 11: 192.

233

Norum J. Breast cancer screening by mammography in Norway. Is it cost-effective? Ann Oncol
1999; 10(2): 197-203.

234

Leivo T, Sintonen H, Tuominen R, Hakama M, Pukkala E, Heinonen OP. The cost-effectiveness of
nationwide breast carcinoma screening in Finland, 1987-1992. Cancer 1999; 86(4): 638-646.

235

Sankatsing VD, Heijnsdijk E, van Luijt PA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, de Koning HJ.
Kosteneffectiviteitsanalyse met betrekking tot het screenen van vrouwen onder de 50 jaar in
Nederland. Erasmus MC, Maatschappelijke Gezondheidszorg. November 2013.

236

Pharoah PD, Sewell B, Fitzsimmons D, Bennett HS, Pashayan N. Cost effectiveness of the NHS
breast screening programme: life table model. BMJ 2013; 346: f2618.

237

Raad voor de Volksgezondheid en Zorg. Zinnige en duurzame zorg. Den Haag: Raad voor de
Volksgezondheid en Zorg; 2006: Advies nr. 06/06.

126

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

238

Luijt PA van, Fracheboud J, Heijnsdijk EA, den Heeten GJ, de Koning HJ. Nation-wide data on
screening performance during the transition to digital mammography: Observations in 6 million
screens. Eur J Cancer 2013; 49(16): 3517-3525.

239

Gezondheidsraad. Screening op baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2011:
publicatie nr 2011/07.

240

Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2009:
2009/13.

241

Haes JC de, de Koning HJ, van Oortmarssen GJ, van Agt HM, de Bruyn AE, van der Maas PJ. The
impact of a breast cancer screening programme on quality-adjusted life-years. Int J Cancer 1991;
49(4): 538-544.

242

Nationaal Borstkanker Overleg Nederland. Richtlijn Mammacarcinoom. Amsterdam: NABON;
2008.

243

Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L. Screening for breast cancer: an
update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151(10): 727-742.

244

Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening
from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial.
Lancet 2006; 368(9552): 2053-2060.

245

Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, Yaffe M, Baum JK, Acharyya S e.a. Diagnostic performance
of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 2005; 353(17):
1773-1783.

246

Broeders M, van Schoor G, Bluekens A, Visser R, Otten JDM, Paap E e.a. Rapportage over een
eventuele verlaging van de onderste leeftijdsgrens van het bevolkingsonderzoek op borstkanker. Een
analyse van de literatuur en vertaling van de bevindingen naar de Nederlanse situatie. Nijmegen:
Landelijk Referentiecentrum voor het Bevolkingsonderzoek op Borstkanker en Afd. Epidemiologie,
Biostatistiek en HTA, UMC St Radboud, 2009.

247

Hellquist BN, Duffy SW, Abdsaleh S, Björneld L, Bordás P, Tabár L e.a. Effectiveness of populationbased service screening with mammography for women ages 40 to 49 years: evaluation of the
Swedish Mammography Screening in Young Women (SCRY) cohort. Cancer 2011; 117(4): 714-722.

248

Schoor G van, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ e.a. Effective biennial
mammographic screening in women aged 40-49. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3137-3140.

249

Mandelblatt JS, Cronin KA, Berry DA, Chang Y, de Koning HJ, Lee SJ e.a. Modeling the impact
of population screening on breast cancer mortality in the United States. Breast 2011; 20 Suppl 3:
S75-S81.

250

Ravesteyn NT van, Miglioretti DL, Stout NK, Lee SJ, Schechter CB, Buist DS e.a. Tipping the
balance of benefits and harms to favor screening mammography starting at age 40 years: a
comparative modeling study of risk. Ann Intern Med 2012; 156(9): 609-617.

251

Bennett RL, Moss SM. Screening outcomes in women over age 70 who self-refer in the NHSBSP in
England. J Med Screen 2011; 18(2): 91-95.

Literatuur

127

252

Schoor G van. Breast cancer screening: Increasing benefits and extending scope [Proefschrift].
Radboud Universiteit Nijmegen; 2012.

253

Hofvind S, Bjurstam N, Sorum R, Bjorndal H, Thoresen S, Skaane P. Number and characteristics of
breast cancer cases diagnosed in four periods in the screening interval of a biennial population-based
screening programme. J Med Screen 2006; 13(4): 192-196.

254

Törnberg S, Kemetli L, Ascunce N, Hofvind S, Anttila A, Sèradour B e.a. A pooled analysis of

255

Schoor G van, Otten JD, den Heeten GJ, Holland R, Broeders MJ, Verbeek AL. Breast cancer among

interval cancer rates in six European countries. Eur J Cancer Prev 2010; 19(2): 87-93.
women over 75 years: an important public health problem? Eur J Public Health 2012; 22(3): 422-424.
256

McPherson CP, Swenson KK, Lee MW. The effects of mammographic detection and comorbidity on

257

Badgwell BD, Giordano SH, Duan ZZ, Fang S, Bedrosian I, Kuerer HM e.a. Mammography before

the survival of older women with breast cancer. J Am Geriatr Soc 2002; 50(6): 1061-1068.
diagnosis among women age 80 years and older with breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(15):
2482-2488.
258

Dijck JA van, Holland R, Verbeek AL, Hendriks JH, Mravunac M. Efficacy of mammographic
screening of the elderly: a case-referent study in the Nijmegen program in The Netherlands. J Natl
Cancer Inst 1994; 86(12): 934-938.

259

Dijck JA van, Verbeek AL, Beex LV, Hendriks JH, Holland R, Mravunac M e.a. Mammographic
screening after the age of 65 years: evidence for a reduction in breast cancer mortality. Int J Cancer
1996; 66(6): 727-731.

260

Duijm LE, Groenewoud JH, de Koning HJ, Coebergh JW, van Beek M., Hooijen MJ e.a. Delayed
diagnosis of breast cancer in women recalled for suspicious screening mammography. Eur J Cancer
2009; 45(5): 774-781.

261

Kievit J. De invloed van uitstel van behandeling op de prognose bij patiënten met borstkanker. Ned
Tijdschr Geneeskd 2002; 146(22): 1031-1034.

262

Voorde M ten, Kroeze-Voogd EH. Vergelijking F.A.S.T. compressie paddle en standaard paddle.
Enschede: Bevolkingsonderzoek Oost, Business unit Borstkanker Enschede/Landelijk
Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek; 2011.

263

Broeders MJM, Den Heeten GJ, Grimbergen CA. Is pain an unavoidable side effect of
mammography? A ‘proof-of-principle’ study on pressure-guided compression. Nijmegen: Landelijk
Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek; 2013.

264

Cole EB, Toledano AY, Lundqvist M, Pisano ED. Comparison of radiologist performance with
photon-counting full-field digital mammography to conventional full-field digital mammography.
Acad Radiol 2012; 19(8): 916-922.

265

Marteau TM, Dormandy E, Michie S. A measure of informed choice. Health Expect 2001; 4(2):
99-108.

266

Steckelberg A, Hulfenhaus C, Haastert B, Muhlhauser I. Effect of evidence based risk information
on “informed choice” in colorectal cancer screening: randomised controlled trial. BMJ 2011; 342:
d3193.

128

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

267

Agt HME van, Fracheboud J, Rebolj M, Korfage IJ, de Koning HJ. Volledige, evenwichtige en
eerlijke voorlichting over nut en risico's van bevolkingsonderzoek naar kanker. Rotterdam: Erasmus
MC, afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2008.

268

Agt H van, Fracheboud J, van der Steen A, de Koning HJ. Do women make an informed choice about
participating in breast cancer screening? A survey among women invited for a first mammography
screening examination. Patient Educ Couns 2012; 89(2): 353-359.

269

Essink-Bot ML, Korfage IJ, de Koning HJ. ‘Geïnformeerde keuze’. Uitdaging voor

270

Waard F de, Collette HJ, Rombach JJ, Collette C. Breast cancer screening, with particular reference

bevolkingsonderzoek borstkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(9): A5756.
to the concept of 'high risk' groups. Breast Cancer Res Treat 1988; 11(2): 125-132.
271

Dent T, Jbilou J, Rafi I, Segnan N, Törnberg S, Chowdhury S e.a. Stratified cancer screening: the
practicalities of implementation. Public Health Genomics 2013; 16(3): 94-99.

272

Evans DG, Warwick J, Astley SM, Stavrinos P, Sahin S, Ingham S e.a. Assessing individual breast
cancer risk within the U.K. National Health Service Breast Screening Program: a new paradigm for
cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5(7): 943-951.

273

Howell A, Astley S, Warwick J, Stavrinos P, Sahin S, Ingham S e.a. Prevention of breast cancer in the
context of a national breast screening programme. J Intern Med 2012; 271(4): 321-330.

274

Soini I, Hakama M. Failure of selective screening for breast cancer by combining risk factors. Int J
Cancer 1978; 22(3): 275-281.

275

Pfeiffer RM, Park Y, Kreimer AR, Lacey JV, Jr., Pee D, Greenlee RT e.a. Risk prediction for breast,
edometrial, and ovarian cancer in white women aged 50 y or older: derivation and validation from
population-based cohort studies. PLoS Med 2013; 10(7): e1001492.

276

Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C e.a. Projecting individualized
probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl
Cancer Inst 1989; 81(24): 1879-1886.

277

Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal
risk factors. Stat Med 2004; 23(7): 1111-1130.

278

Santen RJ, Boyd NF, Chlebowski RT, Cummings S, Cuzick J, Dowsett M e.a. Critical assessment of
new risk factors for breast cancer: considerations for development of an improved risk prediction
model. Endocr Relat Cancer 2007; 14(2): 169-187.

279

Brennan K, Garcia-Closas M, Orr N, Fletcher O, Jones M, Ashworth A e.a. Intragenic ATM
methylation in peripheral blood DNA as a biomarker of breast cancer risk. Cancer Res 2012; 72(9):
2304-2313.

280

Holmberg L, Vickers A. Evaluation of prediction models for decision-making: beyond calibration
and discrimination. PLoS Med 2013; 10(7): e1001491.

281

Steyerberg EW, Vickers AJ, Cook NR, Gerds T, Gonen M, Obuchowski N e.a. Assessing the
performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology
2010; 21(1): 128-138.

Literatuur

129

282

Olsen AH, Bihrmann K, Jensen MB, Vejborg I, Lynge E. Breast density and outcome of

283

Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E e.a. Mammographic density and the risk and

mammography screening: a cohort study. Br J Cancer 2009; 100(7): 1205-1208.
detection of breast cancer. N Engl J Med 2007; 356(3): 227-236.
284

Boyd NF, Martin LJ, Bronskill M, Yaffe MJ, Duric N, Minkin S. Breast tissue composition and
susceptibility to breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102(16): 1224-1237.

285

Engeland S van, Snoeren PR, Huisman H, Boetes C, Karssemeijer N. Volumetric breast density
estimation from full-field digital mammograms. IEEE Trans Med Imaging 2006; 25(3): 273-282.

286

Cecchini RS, Costantino JP, Cauley JA, Cronin WM, Wickerham DL, Bandos H e.a. Baseline
mammographic breast density and the risk of invasive breast cancer in postmenopausal women
participating in the NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Cancer Prev Res (Phila )
2012; 5(11): 1321-1329.

287

Vachon CM, van Gils CH, Sellers TA, Ghosh K, Pruthi S, Brandt KR e.a. Mammographic density,
breast cancer risk and risk prediction. Breast Cancer Res 2007; 9(6): 217.

288

Milne RL, Herranz J, Michailidou K, Dennis J, Tyrer JP, Zamora MP e.a. A large-scale assessment of
two-way SNP interactions in breast cancer susceptibility using 46,450 cases and 42,461 controls from
the Breast Cancer Association Consortium. Hum Mol Genet 2013; doi: 10.1093/hmg/ddt581 [Epub
ahead of print].

289

Zitteren M van, van der Net JB, Kundu S, Freedman AN, van Duijn CM, Janssens AC. Genomebased prediction of breast cancer risk in the general population: a modeling study based on metaanalyses of genetic associations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(1): 9-22.

290

Pashayan N, Duffy SW, Chowdhury S, Dent T, Burton H, Neal DE e.a. Polygenic susceptibility
to prostate and breast cancer: implications for personalised screening. Br J Cancer 2011; 104(10):
1656-1663.

291

Nickels S, Truong T, Hein R, Stevens K, Buck K, Behrens S e.a. Evidence of gene-environment
interactions between common breast cancer susceptibility loci and established environmental risk
factors. PLoS Genet 2013; 9(3): e1003284.

292

Wacholder S, Hartge P, Prentice R, Garcia-Closas M, Feigelson HS, Diver WR e.a. Performance of
common genetic variants in breast-cancer risk models. N Engl J Med 2010; 362(11): 986-993.

293

Huijts PE, Hollestelle A, Balliu B, Houwing-Duistermaat JJ, Meijers CM, Blom JC e.a.
CHEK2*1100delC homozygosity in the Netherlands-prevalence and risk of breast and lung cancer.
Eur J Hum Genet 2013; doi: 10.1038/ejhg.2013.85. [Epub ahead of print]

294

Adank MA, Verhoef S, Oldenburg RA, Schmidt MK, Hooning MJ, Martens JW e.a. Excess breast
cancer risk in first degree relatives of CHEK2 *1100delC positive familial breast cancer cases. Eur J
Cancer 2013; 49(8): 1993-1999.

295

Cummings SR, Lee JS, Lui LY, Stone K, Ljung BM, Cauleys JA. Sex hormones, risk factors, and risk
of estrogen receptor-positive breast cancer in older women: a long-term prospective study. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(5): 1047-1051.

130

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

296

Zhang X, Tworoger SS, Eliassen AH, Hankinson SE. Postmenopausal plasma sex hormone levels

297

Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW, Helzlsouer KJ, Alberg AJ e.a. Circulating sex

and breast cancer risk over 20 years of follow-up. Breast Cancer Res Treat 2013; 137(3): 883-892.
hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br J
Cancer 2011; 105(5): 709-722.
298

Woolcott CG, Courneya KS, Boyd NF, Yaffe MJ, McTiernan A, Brant R e.a. Association between sex
hormones, glucose homeostasis, adipokines, and inflammatory markers and mammographic density
among postmenopausal women. Breast Cancer Res Treat 2013; 139(1): 255-265.

299

Varghese JS, Smith PL, Folkerd E, Brown J, Leyland J, Audley T e.a. The heritability of
mammographic breast density and circulating sex-hormone levels: two independent breast cancer
risk factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21(12): 2167-2175.

300

Kerlikowske K, Hubbard RA, Miglioretti DL, Geller BM, Yankaskas BC, Lehman CD e.a.
Comparative effectiveness of digital versus film-screen mammography in community practice in the
United States: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 155(8): 493-502.

301

White E, Miglioretti DL, Yankaskas BC, Geller BM, Rosenberg RD, Kerlikowske K e.a. Biennial
versus annual mammography and the risk of late-stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96(24):
1832-1839.

302

Skaane P, Bandos AI, Gullien R, Eben EB, Ekseth U, Haakenaasen U e.a. Comparison of digital
mammography alone and digital mammography plus tomosynthesis in a population-based screening
program. Radiology 2013; 267(1): 47-56.

303

Rose SL, Tidwell AL, Bujnoch LJ, Kushwaha AC, Nordmann AS, Sexton R, Jr. Implementation of
breast tomosynthesis in a routine screening practice: an observational study. AJR Am J Roentgenol
2013; 200(6): 1401-1408.

304

Ciatto S, Houssami N, Bernardi D, Caumo F, Pellegrini M, Brunelli S e.a. Integration of 3D digital
mammography with tomosynthesis for population breast-cancer screening (STORM): a prospective
comparison study. Lancet Oncol 2013; 14(7): 583-589.

305

Gur D, Zuley ML, Anello MI, Rathfon GY, Chough DM, Ganott MA e.a. Dose reduction in digital
breast tomosynthesis (DBT) screening using synthetically reconstructed projection images: an
observer performance study. Acad Radiol 2012; 19(2): 166-171.

306

Houssami N, Skaane P. Overview of the evidence on digital breast tomosynthesis in breast cancer
detection. Breast 2013; 22(2): 101-108.

307

Gils CH van, Veldhuis WB, Peeters PH. Borstkankerscreenng op maat met echo en MRI? Ned
Tijdschr Geneeskd 2012; 156(37): A5313.

308

Berg WA, Zhang Z, Lehrer D, Jong RA, Pisano ED, Barr RG e.a. Detection of breast cancer with
addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with
elevated breast cancer risk. JAMA 2012; 307(13): 1394-1404.

309

Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB, Lehrer D, Bohm-Velez M e.a. Combined
screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of
breast cancer. JAMA 2008; 299(18): 2151-2163.

Literatuur

131

310

Verkooijen HM, Pijnappel R. Borstkankerscreening: meer is niet per se beter. Ned Tijdschr Geneeskd
2012; 156: A5098.

311

Girardi V, Tonegutti M, Ciatto S, Bonetti F. Breast ultrasound in 22,131 asymptomatic women with
negative mammography. Breast 2013; 22(5): 806-809.

312

Lander MR, Tabár L. Automated 3-D breast ultrasound as a promising adjunctive screening tool for
examining dense breast tissue. Semin Roentgenol 2011; 46(4): 302-308.

313

Giuliano V, Giuliano C. Improved breast cancer detection in asymptomatic women using 3Dautomated breast ultrasound in mammographically dense breasts. Clin Imaging 2013; 37(3):
480-486.

314

Heeten GJ den, Karssemeijer N. Computerbeoordeling van screeningsmammogrammen. Ned
Tijdschr Geneeskd 2011; 155(18): A3035.

315

Gilbert FJ, Astley SM, Gillan MG, Agbaje OF, Wallis MG, James J e.a. Single reading with
computer-aided detection for screening mammography. N Engl J Med 2008; 359(16): 1675-1684.

316

Guerriero C, Gillan MG, Cairns J, Wallis MG, Gilbert FJ. Is computer aided detection (CAD) cost
effective in screening mammography? A model based on the CADET II study. BMC Health Serv Res
2011; 11: 11.

317

Azavedo E, Zackrisson S, Mejare I, Heibert AM. Is single reading with computer-aided detection
(CAD) as good as double reading in mammography screening? A systematic review. BMC Med
Imaging 2012; 12: 22.

318

Hupse R, Samulski M, Lobbes MB, Mann RM, Mus R, den Heeten GJ e.a. Computer-aided detection
of masses at mammography: interactive decision support versus prompts. Radiology 2013; 266(1):
123-129.

319

Jong PA de, van der Graaf Y, Bossuyt PM. Te weinig evaluatie van beeldvormende onderzoeken. Ned
Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A2996.

320

Arora N, Martins D, Ruggerio D, Tousimis E, Swistel AJ, Osborne MP e.a. Effectiveness of a
noninvasive digital infrared thermal imaging system in the detection of breast cancer. Am J Surg
2008; 196(4): 523-526.

321

Heijblom M, Piras D, Xia W, van Hespen JC, Klaase JM, van den Engh FM e.a. Visualizing breast
cancer using the Twente photoacoustic mammoscope: what do we learn from twelve new patient
measurements? Opt Express 2012; 20(11): 11582-11597.

322

Johnson R, Jalleh G, Pratt IS, Donovan RJ, Lin C, Saunders C e.a. Online advertising by three
commercial breast imaging services: Message takeout and effectiveness. Breast 2013; 22(5):
780-786.

323

Vreugdenburg TD, Willis CD, Mundy L, Hiller JE. A systematic review of elastography, electrical
impedance scanning, and digital infrared thermography for breast cancer screening and diagnosis.
Breast Cancer Res Treat 2013; 137(3): 665-676.

324

Hendrick RE. Radiation doses and cancer risks from breast imaging studies. Radiology 2010; 257(1):
246-253.

132

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

325

Esserman L, Shieh Y, Thompson I. Rethinking screening for breast cancer and prostate cancer.
JAMA 2009; 302(15): 1685-1692.

326

Nederend J, Duijm LE, Louwman MW, Groenewoud JH, Donkers-van Rossum AB, Voogd AC.
Impact of transition from analog screening mammography to digital screening mammography on
screening outcome in The Netherlands: a population-based study. Ann Oncol 2012; 23(12): 30983103.

327

Hoff SR, Abrahamsen AL, Samset JH, Vigeland E, Klepp O, Hofvind S. Breast cancer: missed
interval and screening-detected cancer at full-field digital mammography and screen-film
mammography-- results from a retrospective review. Radiology 2012; 264(2): 378-386.

328

Bluekens AM, Holland R, Karssemeijer N, Broeders MJ, den Heeten GJ. Comparison of digital
screening mammography and screen-film mammography in the early detection of clinically relevant
cancers: a multicenter study. Radiology 2012; 265(3): 707-714.

329

Glynn CG, Farria DM, Monsees BS, Salcman JT, Wiele KN, Hildebolt CF. Effect of transition to
digital mammography on clinical outcomes. Radiology 2011; 260(3): 664-670.

330

Timmers JM, den Heeten GJ, Adang EM, Otten JD, Verbeek AL, Broeders MJ. Dutch digital breast
cancer screening: implications for breast cancer care. Eur J Public Health 2012; 22(6): 925-929.

331

Visser R, Veldkamp WJ, Beijerinck D, Bun PA, Deurenberg JJ, Imhof-Tas MW e.a. Increase in
perceived case suspiciousness due to local contrast optimisation in digital screening mammography.
Eur Radiol 2012; 22(4): 908-914.

332

Soumian S, Verghese ET, Booth M, Sharma N, Chaudhri S, Bradley S e.a. Concordance between
vacuum assisted biopsy and postoperative histology: Implications for the proposed Low Risk DCIS
Trial (LORIS). Eur J Surg Oncol 2013; 39(12): 1337-1340.

333

Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, Cirrincione CT, Berry DA, McCormick B e.a. Lumpectomy
plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer:
Long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol 2013; 31(19): 2382-2387.

334

Mouw KW, Harris JR. Hypofractionation in the era of modulated radiotherapy (RT). Breast 2013; 22
Suppl 2: S129-S136.

335

Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, Tobias JS, Joseph DJ, Keshtgar M e.a. Risk-adapted targeted
intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results. Lancet
2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9 [Epub ahead of print].

336

Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, Viale G, Rotmensz N, Sangalli C e.a. Intraoperative
radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled
equivalence trial. Lancet Oncol 2013; 14(13): 1269-1277.

337

Groot JE de, Broeders MJ, Branderhorst W, den Heeten GJ, Grimbergen CA. A novel approach to
mammographic breast compression: Improved standardization and reduced discomfort by controlling
pressure instead of force. Med Phys 2013; 40(8): 081901.

338

Sala M. Reduction in false-positive results after introduction of digital mammography. Radiol 2011;
258(2): 388-395.

Literatuur

133

134

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

A

De adviesaanvraag

B

De commissie

C

Geraadpleegde deskundigen

D

Afkortingen, begrippen

E

Screeningsresultaten Nederland

Bijlagen

135

136

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bijlage

A
De adviesaanvraag

Op 15 juni 2012 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad het verzoek van
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om advies over bevolkingsonderzoek naar borstkanker. De minister schreef (brief PG/OGZ 3117093):
Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker kent een lange geschiedenis in Nederland. In 1987 bracht
uw Raad advies uit over de aanvaardbaarheid en wenselijkheid van een bevolkingsonderzoek naar
borstkanker*. Het bevolkingsonderzoek werd vanaf eind jaren tachtig geleidelijk ingevoerd en wordt
intussen al zo’n twintig jaar uitgevoerd bij vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.
In die twee decennia is er veel gebeurd. De screening is in 1998 uitgebreid naar 75 jaar, de regie is in
2006 overgegaan van het College voor Zorgverzekeringen naar het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) bij het RIVM, de digitalisering van de mammografie is in 2010 afgerond en de uitvoering
is sinds 2010 in handen van vijf regionale screeningsorganisaties. De aansluiting met de zorg is verbeterd, vooral door de ontwikkeling van gespecialiseerde mammapoli’s. Ook de behandeling van
borstkanker is in de loop der jaren sterk verbeterd. De tienjaarsoverleving is tussen 1989 en 2009
gestegen van 64 naar 76%**. De sterfte aan borstkanker is sinds 1986 gedaald met 31%, wat deels is
toe te schrijven aan de screening en deels aan betere behandeling***.

*
**
***

Gezondheidsraad, ‘De vroege opsporing van borstkanker’, No 1987/9, 15 juni 1987.
http://cijfersoverkanker.nl/nkr/index
LETB tussenrapportage 2011 - Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (Erasmus MC).

De adviesaanvraag

137

Maar elke screening gaat gepaard met nadelen. Dat het onderzoek zelf pijnlijk kan zijn, is voor sommige vrouwen een drempel voor deelname. Op dit moment lopen er verschillende onderzoeken naar
manieren van borstcompressie, die mogelijk minder pijnlijk zijn. Ernstigere nadelen zijn de foutpositieve en foutnegatieve uitslagen, die onrust of onterechte geruststelling teweeg kunnen brengen. Ook
overdiagnose zijn een nadeel van het bevolkingsonderzoek die een grote impact hebben op de vrouw
die het betreft. In de afgelopen twintig jaar heeft u herhaaldelijk geadviseerd op vergunningaanvragen in het kader van de Wet op het Bevolkingsonderzoek (WBO) voor onderzoek naar borstkankerscreening. Het meest recent nog over de studies naar compressiemethoden en naar densiteit van
borstklierweefsel.
In 2002 heeft u een advies afgegeven over het nut van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker*.
Daarna is er geen actualisering van het beleid omtrent borstkankerscreening geweest. Omdat het
kabinet het belangrijk vindt om met enige regelmaat zijn programma’s binnen het Nationaal Programma Bevolkingsonderzoek (NPB) te evalueren op effectiviteit en doelmatigheid vraag ik u om uw
adviezen over het bevolkingsonderzoek borstkanker uit 1987 en 2002 te actualiseren. In de loop van
de jaren zijn er verschillende ontwikkelingen geweest die maken dat ik het huidige programma graag
aan de nieuwe inzichten wil toetsen en opnieuw de balans tussen nut en nadelen zou willen opmaken.
De behandeling van borstkanker is in de loop van de tijd bijvoorbeeld verbeterd en er zijn nieuwe
data beschikbaar over de (kosten)effectiviteit van het huidige programma. Bovendien wordt in de
medische vakbladen verschillend gedacht over het nut van screening op borstkanker. Met regelmaat
wordt getwijfeld aan het nut van het bevolkingsonderzoek. Screening zou meer overdiagnose opleveren dan gezondheidswinst. Daartegenover staan aanbevelingen om op vroegere leeftijd en vaker te
screenen om meer gevallen van borstkanker op te sporen. Hierbij worden verschillende soorten
onderzoek, internationale vergelijkingen of modelmatige berekeningen, vergeleken. Ik vraag u om de
stand van de wetenschap te inventariseren en te duiden en een uitspraak te doen over het nut, de
balans tussen voor en nadelen, van het bevolkingsonderzoek in Nederland.
Daarnaast zijn er recent gegevens beschikbaar gekomen over de effectiviteit van screening in jongere
respectievelijk oudere leeftijdsgroepen. Tevens worden (inter)nationaal verdere mogelijkheden van
risicostratificatie onderzocht, bijvoorbeeld op het gebied van borstdichtheid en biomarkers.
De overheid en de uitvoerenden streven continu naar verbeteringen in de screening. Doen we de
goede dingen en doen we ze goed? Daarom vraag ik u bij uw advisering niet alleen het huidige bevolkingsonderzoek te beoordelen, maar ook de ontwikkelingen op de korte als middellange termijn mee
te nemen. Waar moeten we op inzetten om de screening te optimaliseren? En wat zijn mogelijke aanpassingen en verbeteringen in het bevolkingsonderzoek?

*

Gezondheidsraad, Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker, nr. 2002/03, 7 maart 2002.

138

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Gelet op de discussie die in de internationale wetenschapsjournalistiek en in ons omringende landen
wordt gevoerd over het nut van het bevolkingsonderzoek, vraag ik u om uiterlijk eind 2013 te adviseren.
Ik stuur deze brief ter informatie aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten Generaal.
de Minister van Volksgezondheid,Welzijn en Sport,

w.g.
drs. E.I Schippers

De adviesaanvraag

139

140

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bijlage

B
De commissie

•
•
•
•
•

•
•
•
•
•

prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
prof. dr. J. Gussekloo, vicevoorzitter
hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
dr. E.A.M. Adang
gezondheidseconoom, Radboudumc, Nijmegen
dr. M. Boere-Boonekamp
arts Maatschappij en Gezondheid, Universiteit Twente, Enschede
prof. dr. M.C. Cornel
hoogleraar community genetics en public health genomics, VU medisch
centrum Amsterdam
dr. W.J. Dondorp
ethicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
prof. mr. J.C.J. Dute
hoogleraar Gezondheidsrecht, Radboud Universiteit Nijmegen
prof. dr. L.P. ten Kate
emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
pof. dr. I.M. van Langen
hoogleraar klinische genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen
prof. dr. B.J.C. Middelkoop
hoogleraar public health, Leids Universitair Medisch Centrum

De commissie

141

•
•
•
•
•
•
•
•
•

mr. dr. M.C. Ploem
gezondheidsjurist, Academische Medisch Centrum, Amsterdam
prof. dr. A.M. Stiggelbout (vanaf 10 april 2013)
hoogleraar medische besliskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
W.A. van Veen
arts, Delft
prof. dr. G.J. van der Wilt
hoogleraar Health Technology Assessment, Radboudumc, Nijmegen
dr. C.H. van Gils, adviseur
epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
prof. dr. A.L.M. Verbeek, adviseur
hoogleraar klinische epidemiologie, Radboudumc, Nijmegen
mr. A. Rendering, waarnemer
ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
dr. S.J.W. Kunst, secretaris (vanaf 1 oktober 2013)
Gezondheidsraad, Den Haag
dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag

De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.

142

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bijlage

C
Geraadpleegde deskundigen

•

•

•

prof. dr. H. Bartelink
emeritus hoogleraar klinisch experimentele radiotherapie Academisch
Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
prof. dr. G.J. den Heeten
hoogleraar radiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Landelijk Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek
prof. dr. W.P.T. Mali
hoogleraar radiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Geraadpleegde deskundigen

143

144

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bijlage

D
Afkortingen, begrippen

Achtergrondstraling
De straling die afkomstig is uit het universum (kosmische straling),
van de zon, en van het verval van radioactieve elementen in de aardkorst, in de bouwmaterialen van huizen en in het lichaam.
Adjuvante therapie
Aanvullende behandeling met medicamenten of bestraling na operatieve behandeling.
Algemene sterfte
Totale sterfte, ongeacht de doodsoorzaak.
95%-Betrouwbaarheidsinterval
Intervalschatting voor een parameter. In tegenstelling tot een puntschatting geeft een betrouwbaarheidsinterval een heel interval van
betrouwbare waarden (schattingen) van de parameter. Bij herhaling
van de procedure, met steeds nieuwe (aselecte) steekproeven uit de
zelfde populatie, mogen we verwachten dat 95 procent van de zo berekende intervallen de parameter µ zullen bevatten.
Biomarker van kanker
Een kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objectief te meten is in cellen of lichaamsvloeistoffen en onder meer
gebruikt wordt als indicatie van de kans op kanker en als screeningstest.

Afkortingen, begrippen

145

BI-RADS
Breast Imaging-Reporting and Data System. Classificatiesysteem,
aangepast voor de uitslagen van screeningsmammografie:
BI-RADS 1: normale bevinding. Geen verwijzing.
BI-RADS 2: benigne afwijking. Geen verwijzing.
BI-RADS 0: onvoldoende informatie om tot een BI-RADS-classificatie te komen. Er is nader onderzoek nodig om na te gaan of hier sprake
is van een pseudoafwijking, een benigne afwijking of wellicht toch
een maligne afwijking. Verwijzing.
BI-RADS 3: waarschijnlijk benigne afwijking. Verwijzing voor punctie.
BI-RADS 4: verdacht voor maligniteit maar niet typisch. Verwijzing.
BI-RADS 5: zeer verdacht voor maligniteit. Verwijzing
Borstkankersterfte
Sterfte met borstkanker als onderliggende doodsoorzaak.
Breath hold techniek
Tussen het hart en de borstwand ligt een stukje van de long. Bij inademen wordt dit gevuld met lucht, waardoor het hart een stukje naar achteren gaat. In die fase van de ademhaling kan de bestraling voor het
hart langs gaan. Als men de adem 30 seconden inhoudt, kan het hart
vrijgehouden worden van straling.
Cohort
Een onderzoeksgroep die gedurende een bepaalde periode wordt
blootgesteld aan een bepaalde interventie, bijvoorbeeld een uitnodiging voor deelname aan screening.
Confounding bias
Wanneer bij patiënt-controleonderzoek de te vergelijken groepen van
gescreende en niet-gescreende vrouwen verschillen in risicofactoren
voor borstkankersterfte kan dit leiden tot een onjuiste schatting van
het effect van screening op borstkankersterfte. Er is dan sprake van
verstoring van het effect, oftewel confounding bias.
CvB
Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM.
DCIS
Ductaal carcinoma in situ. Niet-invasieve tumor van het borstklierweefsel die beperkt is tot de afvoergangen van het klierweefsel, binnen de basaal membraan. Zie ook: Invasieve groei.

146

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Densiteit
Radiologische dichtheid van het borstweefsel. Hoge densiteit: relatief
veel klier- en bindweefsel.
Detectiecijfer
Het aantal screeningscarcinomen per 1.000 deelneemsters.
Disconteren
De contante waarde van een bedrag berekenen op basis van een vastgesteld rentepercentage (disconteringsvoet). Kosten en effecten van
een screeningsprogramma hebben op verschillende momenten in de
tijd plaats. Over het algemeen is het prettiger om voordelen (baten)
eerder in de tijd te hebben en nadelen (investeringen) later. Deze tijdsvoorkeur maakt dat kosten en effecten worden gedisconteerd bij een
tijdshorizon van meer dan een jaar voor het programma.
DNA (deoxyribonucleic acid)
De drager van onze erfelijke informatie.
DNA-hypermethylering
Verandering van het DNA waarbij aan het startgebied (promoter) van
een gen methylgroepen worden gekoppeld aan een van de basen in het
DNA, te weten cytosine, waardoor de expressie van het betrokken gen
verandert.
Doelmatigheid (efficiëntie) van een bevolkingsonderzoek
De verhouding tussen gunstige en ongunstige effecten van een
screeningsprogramma. Een belangrijke uitkomstmaat voor doelmatigheid is kosteneffectiviteit.
Effectiviteit (‘effectiveness’) van een bevolkingsonderzoek
Doeltreffendheid van een screeningsprogramma onder alledaagse
omstandigheden, vastgesteld met observationele onderzoeksmethoden: wordt het beoogde doel in praktijk bereikt?
ESR
European standardized rate. Zie ook: Leeftijd.
Foutnegatief
De screeningstest valt negatief uit, terwijl de ziekte wel aanwezig is.
Als de test veel foutnegatieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test
weinig gevoelig is (een lage sensitiviteit heeft) voor de betrokken
ziekte.
Foutpositief
De screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte niet aanwezig is
blijkens de nadere diagnostiek. Als de test veel foutpositieve uitkom-

Afkortingen, begrippen

147

sten heeft, betekent dit dat de test weinig specifiek is (een lage specificiteit heeft) voor de betrokken ziekte.
Gen
De DNA-sequentie (nucleotidenvolgorde) die de informatie bevat
voor een eiwit en de regulatie van de expressie.
Genmutatie
Verandering in de nucleotidenvolgorde in een gen. Het eiwit dat door
een gen met een mutatie gecodeerd wordt, is meestal abnormaal en
kan zijn functie niet meer (goed) uitvoeren.
Gevoeligheid
Zie sensitiviteit.
Gevoeligheidsanalyse
Nagaan in hoeverre de uitkomsten van een kosteneffectiviteitsanalyse
gevoelig zijn voor wijzigingen in belangrijke aannamen en schattingen.
Histologisch onderzoek
Weefselonderzoek.
IMRT
Intensity modulated radiotherapy. Een vorm van uitwendige bestraling waarbij één bestralingsbundel wordt opgedeeld in verscheidene
kleine bundels met verschillende bestralingsintensiteit.
Incidence-based mortality (IBM)
Uitkomstmaat waarbij alleen (borstkanker)sterfte meetelt van ziektegevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor screening.
Incidentie
De frequentie waarmee nieuwe gevallen van een bepaalde ziekte
optreden in de bevolking in een bepaalde periode.
In situ
Van Latijn situs (ligging). Zie DCIS.
Intervalkanker
Kanker die wordt vastgesteld vóór de volgende screeningsronde, dus
tijdens het screeningsinterval na de screening waarbij geconstateerd
was dat er geen kanker was.
Invasieve groei
Groei waarbij kwaadaardige nieuwvorming in het omgevende weefsel
binnendringt
IORT
Intraoperatieve radiotherapie.

148

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

IPD-meta-analyse
Meta-analyse op basis van de brondata (individual patient data) van
eerdere studies.
KEA
Kosteneffectiviteitsanalyse. Zie ook: Kosteneffectiviteit
Klinisch nut
De uiteindelijke verantwoording van het gebruik van een test is niet de
betrouwbaarheid van de testresultaten (analytische validitit) of de klinische betekenis ervan (klinische validiteit, diagnostische accuratesse), maar het klinisch nut: de gezondheidswinst of, breder gezien,
de doelmatigheidswinst door het gebruik van de test.
Kosteneffectiviteit
De kosteneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de
meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benadering, uitgedrukt in extra kosten per gewonnen levensjaar.
Kostenutiliteit
De kostenutiliteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de
meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benadering, uitgedrukt in extra kosten per gewonnen QALY.
Lead time
De tijdsduur waarmee screening het moment van diagnosestelling vervroegt. Lead time vertekent het screeningseffect en kan zowel tot
onderschatting als overschatting leiden.
Leeftijd (naar leeftijd gestandaardiseerde cijfers)
Als in een bepaalde regio relatief veel ouderen wonen (kanker komt
het meest voor bij ouderen) is het gebruikelijk om incidentie- en sterftecijfers te standaardiseren voor de leeftijdsopbouw. Meestal wordt
hiervoor de Europese standaardbevolking gebruikt, die resulteert in de
European standardized rate (ESR).
Mammografie
Het maken van röntgenfoto’s van de borsten.
Mammografische screeningssensitiviteit
Geeft aan hoeveel van de detecteerbare (≥5 mm) invasieve borstkankers die aanwezig zijn op het moment van screening ook daadwerkelijk worden gevonden. Zie ook: Programmasensitiviteit.
Mastectomie
Borstamputatie.

Afkortingen, begrippen

149

Meta-analyse
Onderzoek waarin resultaten van eerdere studies worden samengevoegd om één secuurdere uitkomst te verkrijgen. Doorgaans vindt ook
een statistische heranalyse plaats, soms op basis van de brondata en
soms op basis van reeds geaggregeerde gegevens.
Neo-adjuvante chemotherapie
Chemotherapie toegediend vóór de operatie.
Oddsratio (OR)
Zie patiënt-controleonderzoek.
Opportunistische screening
Niet-programmatische, ‘wilde’ screening, buiten een bevolkingsonderzoek om, wanneer de gelegenheid zich voordoet.
Overdiagnose
Screening kan afwijkingen aan het licht brengen die anders nooit tot
ziekte geleid zouden hebben. Dit kan doordat borstkanker in een vroeg
stadium is vastgesteld, maar de vrouw zonder screening zou zijn overleden aan iets anders voordat borstkanker tot diagnose had geleid.
Overbehandeling
De therapie die voortvloeit uit overdiagnose.
Overleving
Het percentage patiënten dat een bepaald aantal jaren na diagnose nog
in leven is. De gepresenteerde overleving is de relatieve overleving,
een benadering voor de kankerspecifieke overleving. Dit houdt in dat
de waargenomen overleving is gecorrigeerd voor de verwachte sterfte
die is gebaseerd op de Nederlandse populatie vergelijkbaar op basis
van geslacht, leeftijd en kalenderjaar. Omdat de overleving sterk kan
verschillen per leeftijdsgroep is ook gestandaardiseerd naar leeftijdsgroep. Alle patiënten zijn gevolgd tot aan de datum van overlijden of
tot 1 februari 2012 of, in geval van emigratie, tot aan de emigratiedatum.
Oversterfte
Sterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker door diagnostische
of therapeutische verrichtingen die voortvloeien uit screening op
borstkanker maar dus niet meetelt bij de borstkankersterfte, de uitkomstmaat van effectevaluaties van screening.
Partiële borstbestraling
Radiotherapie waarbij niet de gehele borst maar alleen het oorspronkelijke tumorgebied wordt bestraald omdat daar 70-80 procent van de
plaatselijke recidieven gelokaliseerd is.

150

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Patiënt-controleonderzoek (case referent study)
Observationeel onderzoek naar de kansverhouding (odds) van wel en
niet gescreenden onder vrouwen die zijn overleden aan borstkanker
(cases) vergeleken met de kansverhouding van wel en niet gescreenden in de referentiegroep, een steekproef van vrouwen die, net als de
cases, voor de screening zijn uitgenodigd. De ratio van beide, de oddsratio (OR), oftewel de factor waarmee de kansverhoudingen verschillen, vormt de uitkomstmaat.
Patient delay
Uitstel van doktersbezoek na het constateren van ziekteverschijnselen.
Positief voorspellende waarde (PVW)
De kans dat iemand met een positieve test inderdaad de aandoening
heeft waarop getest werd, oftewel het percentage terecht positieve uitslagen onder alle testpositieve personen.
Positieve testuitslag
De screeningstest heeft een ongunstige uitkomst, aangevend dat de
kans op ziekte vergroot is.
Positieve tijdsvoorkeur
Consumenten kunnen hun consumptie vervroegen door hun aankopen
te doen met geleend geld. Met toekomstig inkomen wordt nu geconsumeerd. Nu lenen (+ rente betalen), nu consumeren.
Prevalentie (ziektebestand)
De frequentie waarmee een ziekte (of risicofactor) voorkomt in een
bepaalde bevolking op een bepaald moment.
Prevalentiepiek
Toename in het aantal nieuwe gevallen van borstkanker tijdens de eerste screeningsronde van een bevolkingsonderzoek.
Programmasensitiviteit
De gevoeligheid van het screeningsprogramma (bijvoorbeeld een
interval van twee jaar en de screeningstest mammografie) om aanwezige ziekte (i.c. borstkanker) te ontdekken. Te onderscheiden van de
mammografische screeningssensitiviteit. Een programmasensitiviteit
van 71 procent betekent niet dat screening bijna 1 op de 3 tumoren
mist. De mammografische screeningssensitiviteit is ongeveer 90 procent.
Progressie
Voortgaande verandering in een kwaadaardige tumor.
QALY (quality adjusted life year)
Voor kwaliteit van leven gecorrigeerd levensjaar.

Afkortingen, begrippen

151

Randomiseren
Bij een experimenteel onderzoek de proefpersonen willekeurig (at
random) verdelen over de experimentele onderzoeksgroep en de controlegroep.
Recidief
Terugkeer van kanker
Relatief risico (RR)
Ook wel risicoratio genoemd. De verhouding tussen twee absolute
risico’s. Uitkomstmaat van een experimenteel onderzoek (een gerandomiseerde screeningstrial) of van een observationeel onderzoek.
Relatieve risicoreductie (RRR)
De procentuele vermindering in borstkankersterfte in de groep vrouwen die screening kreeg aangeboden ten opzichte van de borstkankersterfte in de groep die geen screening kreeg aangeboden. Als het
relatieve risico uitkomt op bijvoorbeeld 0,75 bedraagt de relatieve
sterftereductie 25 procent.
Relatieve sensitiviteit
Bij een vergelijkend onderzoek van twee testmethoden is de relatieve
sensitiviteit van een van beide tests het aantal terecht positieve testuitslagen van deze test als fractie van het totale aantal ziektegevallen dat
met beide tests wordt opgespoord.
Residual confounding bias
De potentiële confounding bias die overblijft na correctie voor leeftijdsverschillen.
Risicoratio
Relatief risico.
Risicostratificatie
Indeling van een groep personen naar hun kans op ziekte (borstkanker).
Screening
Vroege opsporing van een ziekte (of een voorstadium of een risicofactor) voordat zich klachten voordoen.
Screeningscarcinoom
Histologisch bevestigde borstkanker (invasief en in situ) vastgesteld
naar aanleiding van een positieve screeningstest.
Screeningseenheid
Onderzoekscentrum voor de screening, soms op een vaste lacatie,
meestal mobiel.

152

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Selectiebias
Vertekening van de studieresultaten doordat deelnemers aan screening
van niet-deelnemers kunnen verschillen in kenmerken zoals sociaaleconomische status die, naast het screeningseffect, invloed hebben op
de uitkomstmaat van de studie.
Sensitiviteit van een test
De frequentie waarmee een test een positieve uitkomst heeft als de
ziekte ook werkelijk aanwezig is, oftewel het aantal terecht positieve
testuitslagen gedeeld door het totale aantal personen met de betrokken
ziekte (terecht positieven plus foutnegatieven). Een gevoelige test
heeft weinig foutnegatieve uitkomsten. Zie ook programmasensitiviteit.
SES
Sociaaleconomische status.
SNP’s
Single nucleotide polymorphisms. Variaties die betrekking hebben op
slechts een nucleotide. In het DNA is een nucleotide vervangen door
een ander. Het humane genoom bevat meer dan 3 miljoen SNP’s.
Specificiteit
De frequentie waarmee een test een negatieve uitkomst heeft als een
bepaalde ziekte ook werkelijk afwezig is.
Stadium
Uitgebreidheid van een kankerproces. Hierbij worden over het algemeen drie kenmerken (TNM) betrokken: de grootte van de tumor (T);
uitzaaiingen in de nabij gelegen lymfeklieren (N); en uitzaaiingen
(metastasen, M) op afstand in andere organen.
Terechtpositief
De screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte aanwezig is blijkens de nadere diagnostiek.
Tomosynthese (3D-mammografie)
Experimentele techniek waarbij met een speciaal röntgenapparaat aanvullend op mammografie driedimensionale foto’s worden gemaakt.
Daarbij worden onder verschillende hoeken foto's van de borst
gemaakt en berekent de computer zogenaamde tomografische sneden:
dunne ‘plakjes’ waarmee de hele borst gedetailleerd wordt weergegeven
Verwijscijfer
Het percentage deelneemsters met een positieve screeningstest; zij
krijgen een verwijsadvies voor verder onderzoek op een mammapoli.

Afkortingen, begrippen

153

Werkzaamheid (‘efficacy’) van een bevolkingsonderzoek
Het effect van een screeningsprogramma onder gecontroleerde
omstandigheden, vastgesteld met experimenteel onderzoek (gerandomiseerde screeningstrials).

154

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Bijlage

E
Screeningsresultaten Nederland

Zie voor de tabel 2 de volgende pagina.

Screeningsresultaten Nederland

155

Tabel 2 Kengetallen bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Nederland 1998-2012a
1998-2007
2012
Aantal uitgenodigde vrouwen
10.318.763
1.266.559
Aantal gescreende vrouwen
8.282.990
1.007.966
• eerste screening (%)
47
11
• vervolgscreening (%) <2,5 jaar
51
85
• vervolgscreening (%) ≥2,5 jaar
1,6
4
Deelname (%)
80,2
79,6
Heruitnodigingen ‘op tijd’ = binnen 24 ± 2 maanden (%)
75,6
75,0
Verwijsadviezen
113.424
23.681
Verwijscijfer per 1.000 deelneemsters
13,7
23,5
Foutpositieve uitslagen per 1.000 deelneemsters
8,3
17,2
• na niet-invasieve diagnostiek per 1.000 deelneemsters
4,8
10,6
• na invasieve diagnostiek per 1.000 deelneemsters
3,1
5,3
Screeningscarcinomen
41.288
6.301
Borstkankerdetectie per 1.000 deelneemsters
5,0
6,3
• DCIS (%)
14,4
20,1
• Invasief (%)
84,0
76,7
• Tumormorfologie onbekend (%)
1,6
3,2
PVW verwijsadvies (%)
36
27
Aantal intervalcarcinomen 2004-2009
11.855
Intervalcarcinomen per 1.000 gescreende vrouwen
2,3
Programmasensitiviteit 2004-2009 (%)
71,4
Specificiteit 2004-2009 (%)
98,9
Totale kosten (mln € per jaar)
40,0
64,6
Kosten per onderzoek (€)
45,90
64,05
Borstkankersterfte per 100.000 vrouwen 50-74 jaar (ESR)
75,8
61,8
PVW= positief voorspellende waarde; DCIS=ductaal carcinoma in situ.
a

156

LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland
1990-2012. LETB XIII. Rotterdam/Nijmegen: Erasmus MC/UMC St Radboud (ter perse); 2014.

Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen

Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad
is mi­n is­t ers en parlement te
advise­r en over vraag­s tukken op
het gebied van de volksgezond­
heid. De meeste ad­v ie­z en die de
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­
brengt worden ge­s chre­v en op
verzoek van een van de bewinds­

lieden. Met enige regelmaat
brengt de Gezondheidsraad ook
ongevraag­d e adviezen uit, die
een signale­r ende functie hebben.
In sommige gevallen leidt een
signalerend advies tot het verzoek
van een minister om over dit
onderwerp verder te adviseren.

Aandachtsgebieden

Optimale
gezondheidszorg
Wat is het optimale
resultaat van zorg
(cure en care) gezien
de risico’s en kansen?

Preventie
Met welke vormen van
preventie valt er een
aanzienlijke gezondheidswinst te behalen?

Gezonde voeding
Welke voedingsmiddelen
bevorderen een goede
gezondheid en welke
brengen bepaalde gezond­
heidsri­s ico’s met zich mee?

Gezonde
leefomgeving
Welke invloeden uit
het milieu kunnen een
positief of negatief
effect hebben op de
gezondheid?

Gezonde arbeids­
omstandigheden
Hoe kunnen werk-­
nemers beschermd
worden tegen arbeids­
omstandigheden
die hun gezondheid
mogelijk schaden?

Innovatie en
kennisinfrastructuur
Om kennis te kunnen
oogsten op het gebied
van de gezondheids­z org
moet er eerst gezaaid
worden.

www.gezondheidsraad.nl