Tweede Kamer der Staten-Generaal

2

Vergaderjaar 2010–2011

29 477

Geneesmiddelenbeleid

Nr. 173

BRIEF VAN DE MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN
SPORT
Aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal
Den Haag, 22 juli 2011
Aanleiding
Tijdens het Algemeen Overleg (AO) over de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) op 13 januari 2011 (kamerstuk 31 765, nr. 32) is de vraag
gesteld hoe veilig grondstoffen zijn die in geneesmiddelen worden
verwerkt. In het AO heb ik toegezegd om uw Kamer uitgebreider te
informeren over de vormgeving van de mogelijkheden van de IGZ ter
verbetering van het zicht op de veiligheid van buitenlandse grondstoffen
voor geneesmiddelen, bijvoorbeeld afkomstig uit China en India. Door
middel van deze brief geef ik gevolg aan mijn toezegging.

1

Kortschrift, Chemisch farmaceutische
kwaliteit van simvastatines. Den Haag, januari
2010.
2
Good Manufacturing Practices. Richtlijn
2003/94/EG.
3
Okie, S. Multinational Medicines – Ensuring
Drug Quality in an Era of Global Manufacturing. The New England Journal of Medicine
2009.

kst-29477-173
ISSN 0921 - 7371
’s-Gravenhage 2011

In deze brief wordt antwoord gegeven op het verzoek inzicht te geven in
de vormgeving van de mogelijkheden van de IGZ ter verbetering van het
zicht op de veiligheid van buitenlandse grondstoffen voor geneesmiddelen. Ik wil hierbij benadrukken dat vraagstukken rond de kwaliteit van
grondstoffen en geneesmiddelen zich niet beperken tot China en India.
Toezicht op de complexe keten van grondstoffen en eindproducten is een
mondiaal vraagstuk. Dat blijkt onder andere uit het begin 2010 door de
IGZ gepubliceerde kortschrift «Chemisch farmaceutische kwaliteit van
Simvastatines».1 Hierin is uiteengezet en inzichtelijk gemaakt hoe
complex de ketens zijn van productieplaatsen van grondstoffen en
eindproducten tot de plaatsen waar de geneesmiddelen worden gecontroleerd over de hele wereld. Ook is in het stuk aangegeven dat de laatste
jaren een opvallend aantal ernstige afwijkingen van de «Goede manieren
van produceren» (Good Manufacturing Practices – GMP)is geconstateerd
bij producenten van geneesmiddelen die ook de Europese markt
bedienen.2 In een artikel in the New England Journal of Medicine werd
aangegeven dat het nog nooit zo moeilijk is geweest om de kwaliteit van
geneesmiddelen te garanderen nu een groot deel van de medicijnen
grondstoffen bevat uit landen als China en India.3

Tweede Kamer, vergaderjaar 2010–2011, 29 477, nr. 173

1

IGZ gaf destijds al aan dat sprake lijkt te zijn van een trend en dat op
Europees niveau de vraag gesteld moet worden hoe we – gegeven de
mondialisering van de productieketen – de kwaliteit en veiligheid van (de
grondstoffen van) geneesmiddelen kunnen waarborgen.
In de aan uw Kamer gezonden aanbiedingsbrief bij het betreffende
kortschrift van de IGZ nam mijn ambtsvoorganger de suggestie van de
IGZ over om de heroverweging van het huidige registratie- en controlesysteem, in verband met de steeds verder gaande mondialisering van de
geneesmiddelenketen, in Europees verband aan te kaarten.1 In de nieuwe
Europese richtlijn inzake vervalste geneesmiddelen zijn inmiddels een
aantal bepalingen opgenomen die het toezicht en de opsporing op de
naleving van de gemeenschappelijke voorschriften terzake werkzame
stoffen vergemakkelijken.2 Zo moeten bijvoorbeeld fabrikanten, importeurs of distributeurs van werkzame stoffen de betrokken bevoegde
autoriteiten van hun activiteiten op de hoogte stellen.
Zonder te willen vervallen in allerlei technische details zal ik hierna kort
ingaan op de voor het voorliggende vraagstuk benodigde relevante
achtergrond van de grondstoffen voor geneesmiddelen.
Grondstoffen voor geneesmiddelen
Er bestaat een tweeledig onderscheid in grondstoffen voor geneesmiddelen, te weten:
1. De actieve grondstoffen. Het gaat hierbij bijvoorbeeld om stoffen als
paracetamol, simvastatine, heparine etc.
2. De hulpstoffen. Dit betreft toevoegingen om de zogenaamde
«matrix» van een geneesmiddel te maken waarin het actieve
bestanddeel zit. Het gaat dan bijvoorbeeld om stoffen als:
– lactose, stearinezuur en celluloseachtige stoffen in een tablet;
– suiker, glycerine en smaakstoffen in drankjes;
– water en zouten in injectiepreparaten;
– oliën, water, emulgatoren in crèmes, etc.
Er is met andere woorden een scala aan grondstoffen die worden
verwerkt in geneesmiddelen in verschillende toedieningsvormen.3
In het hiernavolgende zet ik kort uiteen hoe in Europa de kwaliteitsborging
is geregeld van geneesmiddelen (de eindproducten) en vervolgens van de
actieve grondstoffen.4
Beoordeling van veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen

1

GMT/VDG 2 983 637, dd. 9 februari 2010.
Richtlijn van het Europees Parlement en de
Raad tot wijziging van de Richtlijn 2001/83/EG
tot vaststelling van een communautair
wetboek betreffende geneesmiddelen voor
menselijk gebruik, om te verhinderen dat
vervalste geneesmiddelen in de legale
distributieketen belanden.
3
Dit geldt in principe ook voor kruidengeneesmiddelen afkomstig uit India en China, of om
grondstoffen uit die landen, die in Europa tot
kruidengeneesmiddelen wordt verwerkt.
4
Het is van belang te melden dat in het
verleden met enige regelmaat ook hulpstoffen
aanleiding hebben gegeven tot ernstige
problemen (bijvoorbeeld de casus Glycerine in
Haïti 1996).
2

In Nederland vormen verschillende organisaties de totale keten voor het
toezicht op de veiligheid van geneesmiddelen. De IGZ vormt daarin één
schakel, naast het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), de
Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), het Rijksinstituut
voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en het Nederlands Bijwerkingen
Centrum (Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen – LAREB).
Deze toezichtketen moet voor de Nederlandse burger de veiligheid,
kwaliteit en betrouwbaarheid van geneesmiddelen borgen. Hiertoe
werken deze partijen dan ook nauw samen.
De eisen voor kwaliteit en veiligheid van medische producten, waaronder
geneesmiddelen, zijn volledig Europees geregeld en vastgesteld. De IGZ
opereert dan ook in een Europees netwerk van inspectiediensten, die
elkaars resultaten erkennen. Dit impliceert dat de IGZ op het gebied van
medische producten samenwerkt, afstemt en resultaten terugkoppelt
binnen Europa. De European Medicines Agency (EMA) staat garant voor
een gelijk kwaliteitsniveau van inspectiediensten in de Lidstaten.

Tweede Kamer, vergaderjaar 2010–2011, 29 477, nr. 173

2

Afgesproken is om elkaars inspecties (uitgevoerd door een andere
lidstaat) binnen de Europese Economische Ruimte (EER) te erkennen.
De totale geneesmiddelenketen – van de productie van grondstoffen en
het fabriceren van de toedieningsvormen tot en met de plaatsen waar de
geneesmiddelen worden gecontroleerd, vrijgegeven en gebruikt – is
complex en wereldwijd vertakt. Dat trekt een wissel op de robuustheid
van de registratie- en inspectiesystemen.
De veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen, met de daarin
verwerkte grondstoffen zijn gebaseerd op het registratiedossier dat door
de betreffende bevoegde autoriteit (in Nederland het CBG) is beoordeeld.
Voor Europees geregistreerde producten is de EMA de bevoegde
autoriteit, waar het CBG namens Nederland mede beoordeelt. Alle
fabrikanten van een eindproduct dienen of door de IGZ of door de
inspectie van een andere lidstaat van de EER te zijn geïnspecteerd. IGZ
voert inspecties uit bij fabrikanten van geneesmiddelen om te beoordelen
of deze in overeenstemming met het registratiedossier produceren en
voldoen aan GMP. De IGZ voert zowel in Nederland als, op verzoek van
CBG of EMA, buiten de EER inspecties uit. Door de mondialisering van
onder andere de geneesmiddelenproductie vinden toezichtbezoeken van
de IGZ ook plaats bij productiefaciliteiten van geneesmiddelen in
bijvoorbeeld Argentinië, China, India, Indonesië, Israel, Puerto Rico,
Taiwan, Tunesië en de Verenigde Staten. Bij voldoende kwaliteitsniveau
geeft IGZ een GMP-certificaat af met een geldigheidsduur van 3 jaar.
Beoordeling van veiligheid en effectiviteit van actieve grondstoffen
In Europa is voor het produceren van actieve grondstoffen geen
vergunning nodig. Dit geldt evenzeer voor de meeste landen buiten de
EER. Er is geen verplichting voor fabrikanten van actieve grondstoffen in
Nederland om zich door IGZ te laten inspecteren. Een uitzondering zijn
biotechnologisch geproduceerde en steriele actieve bestanddelen. Deze
moeten wel door een bevoegde autoriteit, zoals IGZ, worden geïnspecteerd, omdat Europese regels een fabrikantenvergunning vereisen voor
deze categorie grondstoffen.
Fabrikanten van actieve grondstoffen dienen wel te voldoen aan het
Europese GMP-richtsnoer. De verantwoordelijkheid voor het feit dat deze
fabrikanten voldoen aan GMP is neergelegd bij de geneesmiddelenfabrikant van het eindproduct, meer specifiek de Qualified Person, die dat in
een audit moet vaststellen. Daarnaast moet iedere batch/productieserie
van een grondstof door de geneesmiddelenfabrikant van het eindproduct
geanalyseerd worden om te zien of het voldoet aan de eisen uit het
registratiedossier.
In de praktijk zien we dat – ook al is er geen wettelijk verplichting –
fabrikanten van actieve grondstoffen uit het oogpunt van zichtbare
kwaliteit de IGZ zelf verzoeken om een inspectie uit te voeren.
In landen als China en India worden momenteel al onder andere door de
European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM)
in Straatsburg, in samenwerking met de bevoegde autoriteiten in de
Europese Unie (EU) zoals IGZ, inspecties uitgevoerd op verzoek van de
fabrikant van actieve grondstoffen. Dit om te beoordelen of deze
fabrikanten voldoen aan GMP en of ze de vereiste kwaliteit van de
grondstof kunnen maken zoals is vastgelegd in een door het EDQM
goedgekeurd document (Certificate of Suitability to the monographs of
the European Pharmacopoia). Per jaar gaat het om circa 35 gezamenlijke
inspecties in veelal China en India. In 2009 en 2010 voldeed circa 20% van
de door de EDQM geïnspecteerde fabrikanten van actieve grondstoffen

Tweede Kamer, vergaderjaar 2010–2011, 29 477, nr. 173

3

niet aan de eisen. Deze matige uitkomst wordt overigens mede veroorzaakt doordat slechts een op risico assessment gebaseerde selectie van
fabrikanten wordt bezocht in verband met beperkte inspectiecapaciteit.1 Niet voldoen aan de eisen kan resulteren in bijvoorbeeld het niet
verkrijgen of het intrekken van een Certificate of Suitability. De EDQM
communiceert dit aan betrokken bevoegde autoriteiten, opdat deze dit
kunnen gebruiken bij de beoordeling van registratiedossier. Op grond van
deze informatie kunnen de betrokken autoriteiten indien nodig ook
maatregelen nemen met betrekking tot de in die lidstaat toegelaten
geneesmiddelen die grondstoffen van de fabrikant bevatten.
De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de Australische
Therapeutic Goods Administration (TGA) inspecteren intensief bij
fabrikanten van actieve grondstoffen, ook buiten hun grondgebied.
Resultaten van deze inspecties worden gedeeld met de EMA, die deze
gegevens vervolgens beschikbaar stelt voor de bevoegde autoriteiten,
opdat deze een als hierboven beschreven actie kunnen ondernemen.
Daarnaast sluit de EMA zich waar mogelijk aan bij de inspecties bij
grondstoffabrikanten door FDA en TGA.
Het voorgaande laat zien dat internationaal reeds een breed netwerk van
toezicht bestaat dat ter plekke inspecteert en informatie uitwisselt.
Toekomstige risicobeheersing
Sinds de jaren 80 en 90 van de vorige eeuw is de wereld van geneesmiddelen drastisch veranderd. Een gevolg van verdergaande mondialisering
maakt dat het zicht op en de risico’s in de productieketen minder
systematisch in beeld zijn. Steeds meer actieve bestanddelen komen uit
China, India en andere Aziatische landen. Er zijn vele duizenden
aanbieders waarvan de geleverde kwaliteit onbekend is. Door deze
ontwikkelingen is het de wens van onder andere de IGZ en de Europese
collega inspectiediensten om, met het oog op risicobeheersing, meer
systematisch toezicht te houden op productie van grondstoffen. De
mogelijkheden voor de IGZ om het (toe)zicht op de veiligheid van
buitenlandse grondstoffen voor geneesmiddelen te verbeteren zijn in drie
niveaus in te delen: nationaal, Europees en internationaal.
Nationaal niveau
In Nederland zijn het CBG en de IGZ een gezamenlijk project gestart om in
kaart brengen welke in Nederland toegelaten geneesmiddelen actieve
bestanddelen bevatten die in China en/of India zijn gefabriceerd.
Vervolgens zal hierop een risicoanalyse worden uitgevoerd om te bepalen
hoe het toezicht op risicovolle productiesites het beste kan worden
geïntensiveerd. Het CBG werkt aan het beter toegankelijk maken van de
informatie in registratiedossiers. Hierdoor wordt het mogelijk om bij een
probleem met de kwaliteit van een grondstof van een fabrikant, of met het
GMP niveau van die fabrikant, snel te zien of er risico’s zijn voor de
Nederlandse patiënt/consument.
Europees niveau

1

http://www.edqm.eu/en/The-InspectionProgramme-159.html

De in deze brief al eerder genoemde beoogde nieuwe Europese richtlijn
inzake vervalste geneesmiddelen geeft de IGZ handvatten omdat het –
zoals het er nu naar uitziet – een wettelijke verplichting zal worden om in
ieder geval de fabrikanten van actieve bestanddelen binnen de eigen
lidstaat te inspecteren. Daarnaast stelt de Europese Commissie een lijst
van derde landen op waar wetgeving en toezicht op actieve bestanddelen
even goed is geregeld als (na implementatie van de nieuwe richtlijn) in de
Europese Unie zelf. Het is de bedoeling dat de Europese Commissie,
samen met EMA en de Lidstaten, minstens elke 3 jaar zal verifiëren of

Tweede Kamer, vergaderjaar 2010–2011, 29 477, nr. 173

4

deze landen nog terecht op de lijst staan. Dit zal dus aanleiding geven tot
nieuwe activiteiten die moeten worden uitgevoerd door Europese
inspectiediensten, waaronder de IGZ. Over de wijze waarop de IGZ bij
gaat dragen aan deze extra activiteiten wordt u apart ingelicht.
Internationaal niveau
De IGZ heeft in december 2010 een aanzet gegeven om met de toezichthouder in China (de State Food and Drug Administration – SFDA) te
komen tot een Memorandum of Understanding (MoU). Daarin worden
gemeenschappelijke uitgangspunten vastgelegd ten aanzien van onder
andere (chemisch en biologisch) geproduceerde geneesmiddelen en voor
medische hulpmiddelen. Deze MoU is vooral bedoeld om aanspreekpunten te waarborgen als het gaat om de veiligheid van producten (waar
actieve bestanddelen deel van uitmaken) en om te kunnen voorzien in
goede GMP training. De IGZ streeft ernaar om dit MoU met de Chinese
bevoegde autoriteit in de loop van dit jaar te bekrachtigen.
Nawoord
Het aantal fabrikanten van actieve bestanddelen en eindproducten is zo
groot dat de wereldwijd beschikbare inspectiecapaciteit onvoldoende is
voor een volledig toezicht. Wederzijdse erkenning van elkaars inspectieresultaten – ook van landen buiten de EU – is een manier om de bestaande
inspectiecapaciteit beter te benutten. Door de EMA wordt gewerkt aan een
systeem waarin rapporten van de FDA als basis kunnen dienen voor een
Europese GMP beoordeling van Amerikaanse fabrikanten van eindproducten. De verwachting is dat in veel gevallen daardoor Europese
inspecties van geneesmiddelenfabrikanten in de Verenigde Staten niet
meer nodig zullen zijn. Omgekeerd kan de FDA gebruik maken van
rapporten van Europese inspectiediensten. De bedoeling is dat hierdoor
ook meer capaciteit voor inspecties bij fabrikanten van actieve grondstoffen vrijkomt.
De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
E. I. Schippers

Tweede Kamer, vergaderjaar 2010–2011, 29 477, nr. 173

5