Gezondheidsraad

Screening op
baarmoederhalskanker

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp : aanbieding advies Screening op baarmoederhalskanker
Uw kenmerk : PG/ZP-2.746.254
Ons kenmerk : I-191/7/KG/WvV/cn/831-O
Bijlagen
:1
Datum
: 24 mei 2011

Geachte minister,
Graag bied ik u hierbij het advies Screening op baarmoederhalskanker aan. Dit advies is het
tweede van een commissie die is ingesteld naar aanleiding van de adviesaanvraag van uw
voorganger over de preventie van baarmoederhalskanker. In het eerste heeft de commissie
geadviseerd over vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV), het virus dat baarmoederhalskanker veroorzaakt. Ondanks deze vaccinatie blijft screening op baarmoederhalskanker vooralsnog nodig, en in het nu voor u liggende advies gaat de commissie daar op in.
De commissie constateert dat Nederland een langlopend en relatief goed screeningsprogramma kent. Verbetering is mogelijk door de opkomst van het programma te verhogen
en door nieuwe technieken te introduceren, zoals de test op aanwezigheid van het DNA van
HPV (de zogeheten hrHPV-test). Het advies bevat aanbevelingen hoe die verbeteringen in
het Nederlandse screeningsprogramma te incorporeren. De commissie merkt daarbij op dat
er voor de opkomstverbetering nog beperkte wetenschappelijke onderbouwing is en
adviseert om gedragswetenschappelijk onderzoek daarnaar te stimuleren. Net als bij het
advies over vaccinatie heeft de commissie voor het bepalen van de doelmatigheid van haar
voorstellen gebruik kunnen maken van twee modellen van kosteneffectiviteitsanalyse,
wederom ontwikkeld door onderzoekers van de Vrije Universiteit te Amsterdam en door
onderzoekers van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam. Gehoord hebbende de vaste
commissie WBO van de Gezondheidsraad en de beraadsgroepen Geneeskunde en Maatschappelijke Gezondheidszorg onderschrijf ik de aanbevelingen van de commissie, en merk
daar de volgende twee punten bij op:

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2 5 11 V X D e n

Haag

2500 BB Den

Haag

Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 6 8 8

Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3

E - m a i l : k . g r o e n e v e l d @ g r. n l

w w w. g r. n l

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Onderwerp : aanbieding advies Screening op baarmoederhalskanker
Ons kenmerk : I-191/7/KG/WvV/cn/831-O
Pagina
:2
Datum
: 24 mei 2011

Als u de aanbeveling van de commissie tot invoeren van de hrHPV-test overneemt, zal er in
de berichtgeving mogelijk een grotere nadruk komen te liggen op de seksuele overdraagbaarheid van het virus (zoals ook bij de vaccinatie tegen HPV is gebeurd). Het zou zeer te
betreuren zijn als dat zou leiden tot een lagere opkomst. Juist omdat het opkomstpercentage
zo bepalend is voor het succes van de screening is het essentieel dat aan de communicatie
over deze wijzigingen veel aandacht wordt besteed.
Tot slot is de commissie er bij het opstellen van het advies van uitgegaan dat de vaccinatie
tegen HPV nog geen invloed heeft op de screening op baarmoederhalskanker, omdat het bij
een onveranderde startleeftijd van het programma nog zo'n vijftien jaar duurt voordat de
eerste gevaccineerde vrouwen voor screening worden opgeroepen. Ik geef u daarom in
overweging te zijner tijd, als de vaccinatie de screening mogelijk wel gaat beïnvloeden, de
Gezondheidsraad opnieuw om advies te vragen over de preventie van baarmoederhalskanker.
Met vriendelijke groet,

prof. dr. L.J. Gunning-Schepers
voorzitter

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2 5 11 V X D e n

Haag

2500 BB Den

Haag

Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 6 8 8

Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3

E - m a i l : k . g r o e n e v e l d @ g r. n l

w w w. g r. n l

Screening op
baarmoederhalskanker

aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2011/07, Den Haag, 24 mei 2011

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken, Landbouw & Innovatie en Onderwijs,
Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
adviesorganen.

De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.

I NA HTA

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Screening op baarmoederhalskanker. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2011; publicatienr. 2011/07.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population screening for cervical cancer.
The Hague: Health Council of the Netherlands, 2011; publication no. 2011/07.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-841-3

Inhoud

Samenvatting 11
Executive summary 19
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5

Inleiding 27
Adviesaanvraag 27
Samenhang tussen vaccinatie en screening 28
Belangrijkste aandachtspunten 28
Normatief kader 29
Opbouw van het advies 30

2
2.1
2.2
2.3
2.4

Ziektelast en ziekteproces 31
Ziektelast 31
Ziekteproces 33
Preventie 37
Conclusie 37

3
3.1
3.2
3.3

Bevolkingsonderzoek 39
Het Nederlandse screeningsprogramma 39
Screening in het buitenland 45
Conclusie 47

Inhoud

6

4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5

Werkzaamheid, effectiviteit en doelmatigheid van cytologische screening 49
Werkzaamheid 50
Effectiviteit 50
Doelmatigheid 51
Kansen voor verbetering 52
Conclusie 56

5
5.1
5.2
5.3
5.4

Nieuwe technieken 57
Dunnelaagcytologie 57
Computerondersteunde screening 59
HrHPV-test 60
Conclusie 69

6
6.1
6.2
6.3
6.4

Opkomstbevorderende maatregelen 71
Determinanten van de deelnamegraad 72
Maatregelen om de deelnamegraad te vergroten 72
Thuistest 75
Conclusie 79

7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7

Conclusies en aanbevelingen 81
Voorlichting 81
Screeningsstrategie 82
Behandeling 92
Opkomstbevorderende maatregelen 92
Kwaliteitsborging 93
Toekomstbestendige infrastructuur voor het screeningsprogramma 94
Uitvoeringstoets 94
Literatuur 97

A
B
C
D
E

Bijlagen 119
De adviesaanvraag 121
De commissie 123
Afkortingen, begrippen 127
Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse Erasmus MC 133
Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse VUmc 171

7

Screening op baarmoederhalskanker

Samenvatting

Nederland heeft een goed bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (‘het
uitstrijkje’). Er zijn echter kansen om de preventie van baarmoederhalskanker
verder te verbeteren. Zo is er een nieuwe screeningstest, zijn er mogelijkheden
om het vervolgonderzoek na een afwijkende screeningstest te verbeteren en valt
de opkomst onder bepaalde subgroepen te vergroten. In dit advies brengt de
Gezondheidsraad de ontwikkelingen in kaart en adviseert hij over een nieuwe
opzet van het bevolkingsonderzoek.
De ziekte en het bevolkingsonderzoek
In Nederland krijgen jaarlijks ruim 700 vrouwen baarmoederhalskanker, dat is
twee procent van alle nieuwe gevallen van kanker bij vrouwen. In ruim de helft
van de gevallen gaat het om vrouwen onder de vijftig jaar. Gemiddeld is de vijfjaarsoverleving in Nederland 67 procent. Jaarlijks overlijden 200 tot 250 vrouwen aan baarmoederhalskanker. Zonder screeningsprogramma zouden deze
aantallen ten minste twee keer zo groot zijn.
De kosten van de Nederlandse gezondheidszorg voor baarmoederhalskanker
worden geraamd op 55 miljoen euro (2005) en van het bevolkingsonderzoek naar
baarmoederhalskanker op 30 miljoen euro (2008).

Samenvatting

11

Ziekteoorzaak
Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door een infectie met een hoogrisicotype van het Humaan Papillomavirus (hrHPV). Overdracht van HPV heeft plaats
tijdens seksueel contact. Uiteindelijk krijgen de meeste vrouwen (en mannen) in
hun leven ten minste een keer een hrHPV-infectie. Het virus komt het meest voor
bij jongeren. Meestal gaat de infectie vanzelf over en leidt deze niet tot cel- of
weefselafwijkingen. Hoe langer echter hrHPV-infecties bestaan, des te groter is
de kans dat er veranderingen in de oppervlaktecellen ontstaan en op den duur een
voorstadium van baarmoederhalskanker. Omdat het zo’n vijftien jaar duurt eer
baarmoederhalskanker ontstaat, leent deze ziekte zich bij uitstek voor screening.
Bevolkingsonderzoek
Wanneer een voorstadium van baarmoederhalskanker wordt ontdekt, kan behandeling voorkomen dat kanker ontstaat. En als er al sprake is van kanker maakt
vroege opsporing effectieve behandeling in de meeste gevallen mogelijk. In
Nederland worden vrouwen tussen de dertig en zestig jaar eens per vijf jaar uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek. Zij laten bij de huisarts een uitstrijk
maken (doorgaans doet de praktijkassistente dat), die in het laboratorium wordt
onderzocht. Dit gebeurt met cytologie: microscopisch celonderzoek. Worden er
licht afwijkende cellen gevonden dan krijgt de betrokken vrouw het advies voor
twee vervolguitstrijken. Doet de screening ernstige afwijkingen vermoeden dan
volgt direct verwijzing naar een gynaecoloog voor diagnostiek (colposcopie,
biopsie) en zo nodig behandeling.
Vergeleken met andere landen is het Nederlandse screeningsprogramma
sober maar effectief. In het kader van het Nederlandse bevolkingsonderzoek kunnen vrouwen zeven keer een uitstrijk laten maken tegenover meer dan vijftig
keer in sommige andere landen. Toch komt baarmoederhalskanker hier betrekkelijk weinig voor en is het sterftecijfer laag.
Zwakke punten van het bevolkingsonderzoek
Onderzoek wijst uit dat de gevoeligheid van cytologische screening voor het
opsporen van baarmoederhalskanker en voorstadia daarvan groter wordt naarmate de leeftijd van de vrouw stijgt. Dat betekent dat cytologie het minst werkzaam is bij de groep die het langst baat kan hebben van screening (jonge
vrouwen). Bovendien is cytologische screening weinig gevoelig voor voorstadia

12

Screening op baarmoederhalskanker

van het adenocarcinoom, een tumorvorm die ongeveer twintig procent van de
gevallen van baarmoederhalskanker betreft.
Behalve de gevoeligheid laat ook de specificiteit van cytologische screening
te wensen over. In verhouding tot het aantal vrouwen bij wie baarmoederhalskanker wordt voorkomen, worden er veel afwijkingen gevonden die zich nooit tot
kanker zouden ontwikkelen.
Een ander punt is de opkomst: al jaren doet ongeveer 66 procent van de vrouwen
die een uitnodiging ontvangen mee aan het bevolkingsonderzoek en wordt uiteindelijk binnen vijf jaar 79 procent van de doelgroep bereikt. Ruim de helft van
de gevallen van baarmoederhalskanker doet zich voor bij vrouwen die niet of
onregelmatig meedoen aan de screening. Met een grotere opkomst is dus de
meeste gezondheidswinst te halen. De opkomst is laag onder jongere vrouwen,
vrouwen van niet-westerse herkomst, met lagere sociaaleconomische status of
stedelijker woonomgeving.
Ook de bewaking van de follow-up na een afwijkende screeningsuitslag behoeft
verbetering. Dit wordt nu aan de vrouw zelf overgelaten, zij het met een herinnering vanuit het laboratorium aan de huisarts indien een herhaal- of verwijsadvies
niet is opgevolgd (fail safe system). Recent onderzoek wees uit dat desondanks
bij een kwart van de vrouwen bij wie baarmoederhalskanker werd vastgesteld,
sprake was van grote vertraging tussen het tijdstip waarop de eerste afwijkende
uitstrijk werd geconstateerd en het vaststellen van de diagnose.
Nieuwe technieken
HPV-vaccinatie
Nederland is in 2009 begonnen met vaccinatie van meisjes tegen het humaan
papillomavirus (HPV), het virus dat baarmoederhalskanker veroorzaakt. Toch
blijft screening onverminderd nodig. In de eerste plaats om de huidige doelgroep
(die niet gevaccineerd is) te blijven beschermen. Het duurt nog veertig jaar voordat de laatste lichting niet-gevaccineerde vrouwen de leeftijd bereikt waarop het
screeningsprogramma eindigt. In de tweede plaats omdat pas net met vaccinatie
begonnen is waardoor veel vrouwen nog niet beschermd zijn. Het duurt nog zo’n
vijftien jaar voordat de eerste gevaccineerde meisjes de leeftijd bereiken waarop
het screeningsprogramma begint. Ten derde veroorzaken de twee typen van het
virus (HPV) waartegen gevaccineerd wordt, samen ongeveer 70 procent van de
baarmoederhalskankers. Dat betekent dat vaccinatie met de huidige vaccins niet

Samenvatting

13

alle gevallen kan voorkomen. Bovendien laat lang niet iedereen die tot de doelgroep hoort, zich vaccineren.
Dunnelaagcytologie
Dunnelaagcytologie is een nieuwe techniek om het uitstrijkpreparaat te fixeren.
Dit verbetert de kwaliteit van de uitstrijken en heeft praktische voordelen. De
techniek is echter niet aantoonbaar gevoeliger dan de gebruikelijke methode en
vergroot wel het aantal foutpositieve uitstrijken. De technologie is duurder en
biedt geen oplossing voor de zwakke plekken van de huidige cytologie. En
omdat de kwaliteit van de uitstrijken in Nederland al hoog is (één tot twee procent is ‘niet te beoordelen’) is de toegevoegde waarde klein. De technologie
wordt in Nederland al op grote schaal toegepast als primaire screeningsmethode,
maar dit is volgens de commissie onwenselijk omdat het wetenschappelijk ongegrond en niet kosteneffectief is.
Computerondersteunde screening
Dunnelaagcytologie maakt het mogelijk de screening deels te automatiseren.
Recent onderzoek in Engeland wijst echter uit dat computerondersteunde screening een ongunstige invloed heeft op de testprestaties en de kosteneffectiviteit
van de screening.
HrHPV-test
Omdat er zo’n sterk oorzakelijk verband is tussen een aanhoudende hrHPVinfectie en het ontstaan van baarmoederhalskanker, zijn er tests ontwikkeld op
het genetisch materiaal van hrHPV. Daarmee kunnen alle hoogrisicotypen worden opgespoord. Een groot aantal studies wijst uit dat hrHPV-screening aanzienlijk gevoeliger is voor baarmoederhalskanker en voorstadia daarvan dan
cytologie. Experimentele studies tonen aan dat hrHPV-screening vrouwen met
voorstadia eerder opspoort en beter beschermt tegen baarmoederhalskanker. Na
een negatieve hrHPV-test is de kans op afwijkingen jarenlang gering en aanzienlijk kleiner dan na niet-afwijkende cytologie.
De grotere gevoeligheid van hrHPV-screening heeft als prijs dat de test minder specifiek is, waardoor meer vrouwen vervolgonderzoek ondergaan. Zo stijgt
de kans dat een vrouw ooit naar een gynaecoloog verwezen wordt van 3,3 naar
3,5 procent.

14

Screening op baarmoederhalskanker

Thuistest
Nog een nieuwe ontwikkeling is de thuistest, waarmee vrouwen zelf een uitstrijk
kunnen afnemen. Dit biedt vrouwen die niet naar de huisarts zijn gegaan voor
een uitstrijk, alsnog de kans deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Het
staat niet vast of het voordeel biedt de thuistest aan alle vrouwen van de doelgroep aan te bieden.
Advies: nieuwe opzet bevolkingsonderzoek
1

HrHPV-test als primaire screeningstest

De commissie adviseert van cytologie over te stappen op hrHPV als primaire
screeningstest. Deze test beschermt beter tegen kanker. Voor de vrouw zelf verandert deze overstap niets aan ‘het uitstrijkje’.
Het is van belang dat de test klinisch valide en betrouwbaar is: er bestaan
veel tests die verschillen in prestaties. Bij de ideale test gaat het er bij screening
niet om dat hij alle hrHPV-infecties opspoort, maar wel dat hij relevante afwijkingen aan het licht brengt. De Nederlandse Vereniging Voor Pathologie heeft in
juni 2010 richtlijnen geformuleerd met eisen waaraan de hrHPV-test en het laboratorium moeten voldoen om de kwaliteit te waarborgen.
2

Triage met cytologie

Uit oogpunt van kwaliteit rekent de commissie triage – (schifting, selectie) het
vervolgonderzoek na een positieve hrHPV-test – uitdrukkelijk tot het screeningsprogramma. Om onnodig onderzoek te voorkomen, moet namelijk bij een positieve hrHPV-test een tweede test gedaan worden om nauwkeuriger te voorspellen
of er sprake is van een relevante afwijking. Cytologie is hiervoor geschikt. Vrouwen hoeven hiervoor niet opnieuw naar de huisarts omdat het uitstrijkmateriaal
gebruikt kan worden voor zowel de hrHPV-test als voor cytologie. Laat de cytologische triagetest ook afwijkingen (>Pap2) zien, dan krijgt de betrokken vrouw
direct een verwijsadvies voor diagnostiek en zo nodig behandeling. Laat de triagetest geen afwijkingen zien, dan luidt het advies na een half jaar een nieuwe uitstrijk (voor cytologie) te laten maken.

Samenvatting

15

3

Minder screeningsronden

Omdat de hrHPV-test ernstige afwijkingen eerder opspoort en het risico op baarmoederhalskanker daardoor langer verlaagd is na een negatieve test, hoeft de
screening minder vaak plaats te hebben. In plaats van zeven keer (zoals in het
huidige bevolkingsonderzoek) zou vijf keer screenen genoeg zijn. De commissie
beveelt aan om vrouwen tussen de dertig en de veertig iedere vijf jaar uit te (blijven) nodigen, en vrouwen tussen de veertig en de zestig iedere tien jaar (dus
screenen in de leeftijd van 30, 35, 40, 50 en 60 jaar). De beginleeftijd zou op dertig moeten blijven liggen. Screenen van vrouwen onder de dertig leidt tot veel
foutpositieve uitkomsten, overdiagnose en onnodige behandeling. Ook is het niet
doelmatig vrouwen boven de 60 te blijven screenen. Wel adviseert de commissie
vrouwen van 40, 50 of 60 jaar die positief testen voor hrHPV en bij triage op 0 en
6 maanden negatieve cytologie hebben, na vijf jaar nog eens te screenen.
4

Bevorderen van de opkomst

Om de opkomst te bevorderen, juist van beperkt deelnemende subgroepen zoals
jonge en allochtone vrouwen, adviseert de commissie in de eerste plaats dat de
screeningsorganisaties waar mogelijk meer huisartsen meer betrekken bij het uitnodigen voor het bevolkingsonderzoek. Het meest effectief is als de huisarts de
uitnodiging verstuurt, alternatief is dat de huisarts vrouwen die niet reageren, een
herhalingsoproep stuurt. Het verdient de voorkeur een concrete datum en tijdstip
te vermelden in de uitnodigingsbrieven. De brief moet dan wel ruime mogelijkheden bieden om zo nodig een andere afspraak te maken. De termijn waarop
vrouwen die niet reageren een herinnering krijgen, moet omlaag naar ongeveer
zes weken (in plaats van na zes maanden).
Tot slot adviseert de commissie om vrouwen die ook niet op de herinnering reageren, na drie tot zes maanden een thuistest aan te bieden. Dit vangnetscenario
vraagt zorgvuldige invoering en evaluatie. Het is namelijk niet de bedoeling dat
vrouwen die wel van plan zijn mee te doen aan het bevolkingsonderzoek hun uitnodiging laten liggen in afwachting van de thuistest, omdat dit een averechts
effect zou kunnen hebben op de doelmatigheid en effectiviteit van het screeningsprogramma. Zo is in sommige studies de thuistest vaker foutpositief dan
een hrHPV-test afgenomen door een arts of praktijkassistente.
Het staat niet vast of het voordelen biedt om de thuistest aan de gehele doelgroep
(niet alleen aan non-respondenten) aan te bieden, als keuzemogelijkheid in plaats

16

Screening op baarmoederhalskanker

van een hrHPV-test bij de huisarts. De commissie adviseert om in een proefregio
te onderzoeken of deze benadering toegevoegde waarde heeft, in termen van
opkomst, opbrengst en kosteneffectiviteit, vergeleken met het door haar geadviseerde screeningsprogramma.
5

Bewaking van de follow-up

Een effectiever screeningsprogramma vraagt om betere bewaking van de followup na een afwijkende screeningsuitslag dan met het huidige fail safe system. De
commissie adviseert de screeningsorganisaties te betrekken bij het oproepen van
vrouwen die na zes maanden in aanmerking komen voor follow-up. Een uitnodingsbrief met een concrete afspraak lijkt het meest effectief.
6

Kosteneffectiviteit

Modelberekeningen wijzen uit dat bevolkingsonderzoek met het screeningsschema dat de commissie voorstelt aan de minister in vergelijking met het huidige bevolkingsonderzoek jaarlijks 75 nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker en achttien sterfgevallen door deze ziekte extra kan helpen voorkomen,
zonder de kosten te verhogen.
7

Uitvoering

De commissie beseft dat invoering van het voorgestelde screeningsprogramma
ingrijpende gevolgen heeft. Dit geldt zeker voor de ruim veertig laboratoria die
nu bij de screening betrokken zijn en in enkele gevallen voornamelijk cytologie
verrichten. Vooral de eerste vijf jaar na de overstap zullen meer vrouwen naar
een gynaecoloog worden verwezen. Daarom is een goede planning van de capaciteit voor colposcopie noodzakelijk.

Samenvatting

17

18

Screening op baarmoederhalskanker

Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population screening for cervical
cancer. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2011; publication
no. 2011/07.

The Netherlands has a good cervical cancer screening programme. Nevertheless,
there are ways in which cervical cancer prevention might be improved. A new
test method is available, for example; participation amongst women in certain
subgroups could be increased and follow-up for screen-positive women could
also be improved. In this report, the Health Council reviews developments in this
field and gives advice on reshaping of the screening programme.
Cervical cancer and the associated screening programme
In the Netherlands, more than 700 women a year develop cervical cancer: 2 per
cent of all new cancer cases in women. More than half of the women in question
are less than fifty years old. The average five-year survival rate in the Netherlands is 67 per cent. Each year, between 200 and 250 women in our country die
of cervical cancer. Without a screening programme, the figures would be at least
2 times higher.
It is estimated that, in 2005, cervical cancer cost the Dutch health care system
55 million euros. In 2008, the cost of screening for the disease was 30 million
euro.

Executive summary

19

Disease causation
Cervical cancer is caused by infection with a high-risk genotype of the human
papilloma virus (hrHPV), which is transmitted by sexual contact. During the
course of their lives, most women (and men) will have at least one hrHPV infection. The virus is most common in the young. The large majority of infections
clear spontaneously and do not lead to the development of any cellular or tissue
abnormalities. However, the longer an infection persists, the greater the likelihood that changes will take place in the epithelial cells and that the precursor of
cervical cancer – cervical intraepithelial neoplasia (CIN) – will develop. Because
it takes about fifteen years for cervical cancer to develop and manifest itself, the
disease is an ideal ‘candidate’ for screening.
Screening
If treatment is provided when CIN is detected, it is possible to prevent cancer.
Furthermore, invasive cervical cancer can usually be treated effectively if
detected early. In the Netherlands, therefore, women between the ages of thirty
and sixty are invited to undergo screening once every five years. This involves
having a so-called ‘Pap smear test’ at the GP’s surgery. Smear taking is typically
performed by the practice assistant and the collected sample is analysed at a
pathology laboratory. The analysis technique employed is cytological; in other
words, it consists of microscopic study of the sampled cells. If the cells exhibit
mild abnormalities, the woman is advised to undergo two follow-up tests. If serious abnormalities are suspected, the woman is immediately referred to a gynaecologist for diagnostic examination (colposcopy, biopsy) and, if appropriate,
treatment.
By comparison with the approach taken in most other countries, the Netherlands’ cervical cancer screening programme is low-key but effective. Under the
Dutch system, a woman may undergo seven smear tests, whereas her counterparts in some countries may be tested more than fifty times. Despite the relative
infrequency of the testing, cervical cancer is less common in the Netherlands
than in most other countries.
Weaknesses of the current arrangements
Research has shown that the sensitivity of cytological screening for the detection
of high-grade CIN or cervical cancer increases as the age of the subject increases.
Consequently, cytology is least efficacious for the group that can potentially

20

Screening op baarmoederhalskanker

derive the most prolonged benefit from effective screening, namely young
women. Furthermore, cytological screening is not a particularly effective means
of detecting the precursors of adenocarcinomas, which account for about 20 per
cent of cervical cancer cases.
Another drawback of cytological screening is that it lacks high specificity.
Relative to the number of cervical cancer cases prevented, a large number of
abnormalities are detected which would never lead to cancer.
Participation rates in the existing programme are also suboptimal. For a long
time, attendance has been about 66 per cent. Ultimately, five-year coverage in the
eligible target population reached 79 per cent in 2008; the difference being due to
smear-taking outside the screening progamme. More than half of the women who
develop cervical cancer have not attended for screening, or their attendance has
been sporadic. Increasing participation is therefore the best way of maximising
the programme’s public health benefit. Participation is low amongst younger
women, women of non-western origin, women of lower socio-economic status or
women who live in cities.
Follow-up compliance also requires improvement. Screen-positive women are
expected to make an appointment for follow-up testing themselves. Recent
research has shown that a quarter of women diagnosed with cervical cancer have
experienced a long delay between their first abnormal smear test and their ultimate diagnosis, despite the existing fail safe system (a reminder sent to the nonattendees’ GPs).
New techniques
HPV vaccination
In 2009, the Netherlands started vaccinating girls against human papilloma virus
(HPV), the virus that causes cervical cancer. Nevertheless, screening remains
very important. It is needed first to provide continued protection of the existing
target group (women who have not been vaccinated). It will be another forty
years before the youngest cohort of unvaccinated women reach the age at which
participation in the screening programme ends. Second, screening is needed
because vaccination has only just started, meaning that many women are not yet
protected. It will last at least fifteen years before the first women vaccinated in
adolescence reach the programme entry age. Third, the vaccine has been aimed
to protect against the two high-risk types of HPV (HPV16 and 18) which

Executive summary

21

together cause about 70 per cent of all cervical cancers. Hence, administration of
the existing vaccines cannot prevent all cervical cancer. Moreover, by no means
all members of the target group submit to vaccination.
Liquid-based cytology
Liquid-based cytology (LBC) was developed as an alternative for the conventional Pap test. The technique increases the quality of the sample and has practical advantages. However, LBC is not demonstrably more sensitive than
conventional cytology, and it has the disadvantage of increasing the number of
false positives. The technique is also more expensive and not a solution for the
weaknesses of conventional cytology in the existing screening programme.
Moreover, the quality of cervical smears is already high in the Netherlands (1 to
2 per cent ‘unsatisfactory’), meaning that the added value provided by the new
technique is modest. LBC is already widely used in the Netherlands as a primary
screening method, but the Committee takes the view that the technique’s adoption is neither evidence-based nor cost-effective.
Computer-aided screening
LBC makes it possible to semi-automate the screening process. However, recent
research in the UK found that computer-aided screening was associated with significantly reduced sensitivity, combined with uncertainty over cost-effectiveness.
HrHPV test
Because there is a very strong causal relationship between persistent hrHPV
infection and the development of cervical cancer, tests have been developed,
which can detect HPV DNA. This enables all high-risk genotypes of the virus to
be detected. Numerous studies have shown that hrHPV screening is a considerably more sensitive method of detecting cervical lesions than cytology. Experimental studies have shown that hrHPV screening leads to the earlier detection of
and better protection against the disease. The long-term risk of high-grade CIN
or cervical cancer is considerably lower following a negative hrHPV test than
following negative cytology.
Although hrHPV screening is more sensitive, it is also less specific. This
means that more women need follow-up examinations. The life-time risk of
being referred for colposcopy increases from 3.3 to 3.5 per cent.

22

Screening op baarmoederhalskanker

Self-sampling
Another new development is the availability of self-sampling kits, which enable
women to take their own smear tests at home. Offering self sampling of cervicovaginal material for hrHPV testing to women who did not attend regular screening proved to be an effective method of increasing coverage in a screening
programme. The added value of offering self-sampling as an alternative for a
physician-taken smear to women invited for regular screening is unknown.
Recommendations: screening programme reform
1

HrHPV testing

The Committee recommends that hrHPV testing should replace cytology as the
primary screening method. HrHPV testing affords better protection against cervical cancer than cytology. A switch would have no practical consequences for
subjects, from whom samples would be collected by smear taking as before.
It is of crucial importance that the hrHPV test is clinically valid and reliable:
various tests are available, which differ in terms of test performance. What matters is not that the chosen test is capable of detecting all hrHPV infections, but
that it detects only those hrHPV infections that are associated with high-grade
CIN or cancer. In June 2010, the Netherlands Pathology Society published guidelines for hrHPV test requirements and validation.
2

Cytology triage

With a view to ensuring high quality, the Committee regards triage – the sorting
and selection of women whose hrHPV test results are positive – as an essential
element of the screening process. To prevent unnecessary colposcopy referrals,
hrHPV-positive women should not be offered colposcopy immediately but
should be further stratified by means of triage testing and repeat testing. It is
appropriate to use cytology for this purpose. This does not involve the subject
making another visit to the GP, because either the sample used for the hrHPV test
can be re-used for cytology, or a cervical smear has already been made when a
scrape for screening was taken (co-collection). If cytological abnormalities
(>BMD) are observed, immediate referral should follow for diagnosis and,
where appropriate, treatment. If no abnormalities are observed in triage, the subject should be offered follow-up testing (cytology) at six months.

Executive summary

23

3

Screening frequency

The implementation of hrHPV testing leads to earlier detection of CIN3+
lesions. This permits an extension of the screening interval. The Committee
believes that the lifetime number of screening tests should be reduced from seven
to five. It is proposed that, for women between the ages of thirty and forty, the
interval should remain five years; thereafter, it should increase to ten years.
Hence, women would be tested at the ages of thirty, thirty-five, forty, fifty and
sixty. Thirty is still regarded by the Committee as the right age for beginning cervical screening. The screening of younger women leads to a high proportion of
false positive results, overdiagnosis and unnecessary treatment. Nor does the
Committee see any reason to extend screening to women over the age of sixty.
However, it is advisable that, if a woman’s hrHPV test result at the age of forty,
fifty or sixty is positive, but no abnormalities are detected in cytological triage at
baseline and after six months, the woman should be re-screened after five years.
4

Promoting participation

In order to promote participation, particularly amongst subgroups whose members are currently less likely to participate, such as young or ethnic minority
women, the Committee recommends first that the screening organisations should
involve more GPs in the call and recall system. The response rate is highest when
the GP issues the (re)invitation; the next best approach is when the GP sends a
reminder to women not responding to the initial invitation (sent by the screening
organisation). It is preferable that the invitation letter should include a pre-fixed,
modifiable appointment. The interval before a woman who does not respond is
sent a reminder should be reduced from six months to roughly six weeks.
Finally, the Committee recommends that, after three to six months, a device for
self collection of cervico-vaginal material should be sent to women who do not
attend regular screening. The used test kit can be send by mail to the laboratory
for hrHPV testing. This safety net plan requires careful introduction and evaluation. The Committee has taken the position that at present women who would
otherwise have attended for testing are inclined to ignore their invitations and
simply wait for the self sampling kit. If such behaviour became established, it
may impact negatively on the efficiency and effectiveness of the screening programme: some studies have found that false positives are more common in the
context of self sampling than when hrHPV tests are performed on samples taken
by doctors and practice assistants.

24

Screening op baarmoederhalskanker

It is not clear whether there is any advantage in offering self sampling kits to the
entire target group (as opposed to non-respondents only), so that women may
choose to test themselves at home, rather than go to their GPs. The Committee
advises conducting a regional trial with a view to establishing whether this
approach is preferable to the programme design described above in terms of participation, yield of high-grade lesions and cost-effectiveness.
5

Follow-up compliance

In order to make the screening programme more effective, compliance to followup should be increased. The Committee recommends that the screening organizations be involved in contacting women if follow up is needed. Offering pre-fixed,
changeable appointments is expected to increase attendance.
6

Cost-effectiveness

Modelling indicates that the programme design described above may be
expected to prevent 75 more cases of cervical cancer and eighteen more deaths
from cervical cancer than the existing programme design, without increasing the
cost.
7

Implementation

The Committee recognises that the introduction of its proposed programme
design will have significant implications. The recommended changes would certainly impact on the forty-plus laboratories involved in sample analysis (a few of
which focus primarily on cervical cytology). Furthermore, particularly in the first
five years after the introduction of hrHPV sceening, there would be more colposcopy referrals and more follow up testing of women after six months. However,
the changes may be expected to have health benefits in the form of the reduced
incidence of cervical cancer and false negative test results.

Executive summary

25

26

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

1

Inleiding

Nederland heeft een goed bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (‘het
uitstrijkje’), zeker in vergelijking met het buitenland. Er doen zich echter verschillende ontwikkelingen voor die kansen bieden om de preventie van baarmoederhalskanker verder te verbeteren. Zo dienen zich naast een nieuw vaccin
nieuwe screeningstests aan, mogelijkheden om het vervolgonderzoek na een
afwijkende screeningstest te verbeteren en kansen om de opkomst te vergroten
onder bepaalde subgroepen, zoals vrouwen tussen de dertig en veertig jaar of van
niet-westerse herkomst.
1.1

Adviesaanvraag
Deze ontwikkelingen waren 20 maart 2007 aanleiding voor de minister van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport om de Gezondheidsraad advies te vragen. De
adviesaanvraag is te vinden in bijlage A. Om de adviesvragen te beantwoorden
stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad op 10 juli 2007 de Commissie
Bestrijding baarmoederhalskanker in. De huidige samenstelling van de commissie staat in bijlage B. Op verzoek van de minister bracht de raad, op 31 maart
2008, eerst advies uit over vaccinatie tegen baarmoederhalskanker.1 Het tweede,
nu voorliggende advies, gaat over screening.

Inleiding

27

1.2

Samenhang tussen vaccinatie en screening
In haar eerste advies deed de commissie de aanbeveling vaccinatie tegen baarmoederhalskanker op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma, en die vaccinatie aan te bieden aan meisjes van twaalf jaar, met een eenmalig inhaalprogramma
voor meisjes van dertien tot en met zestien jaar oud.1 De minister heeft deze aanbevelingen overgenomen.
Toch blijft screening onverminderd nodig. In de eerste plaats voor de huidige
doelgroep (die niet gevaccineerd is). Het duurt nog veertig jaar voordat de laatste
lichting niet-gevaccineerde vrouwen de leeftijd bereikt waarop het screeningsprogramma eindigt. In de tweede plaats omdat pas net met vaccinatie begonnen
is waardoor veel vrouwen nog niet beschermd zijn. Het duurt nog vijftien jaar
voordat de eerste gevaccineerde meisjes de leeftijd bereiken waarop het screeningsprogramma begint, en ten minste vijftien jaar voordat het vaccinatieprogramma effect heeft op de incidentie van baarmoederhalskanker en voorloperafwijkingen daarvan. Ten derde veroorzaken de twee typen van het virus (HPV)
waartegen gevaccineerd wordt, samen ongeveer 70 procent van de baarmoederhalskankers. Dit betekent dat vaccinatie met de huidige vaccins nooit alle gevallen kan voorkomen. Bovendien laat lang niet iedereen die tot de doelgroep hoort,
zich vaccineren. Het voorliggende advies heeft dan ook als uitgangspunt dat vaccinatie voorlopig nog geen invloed heeft op de screening.

1.3

Belangrijkste aandachtspunten
Van vaccinatie verwacht de commissie voordeel op lange termijn. Op korte en
middellange termijn moet de winst komen van verbetering van het screeningsprogramma zelf en van het ontwikkelen van een strategie om vrouwen te bereiken die nu geen gebruikmaken van het screeningsprogramma. Zo is er nu de
hrHPV-test beschikbaar, een test waarbij niet meer gekeken wordt naar de aanwezigheid van afwijkende cellen in de uitstrijk maar naar de aanwezigheid van
DNA-materiaal van de hoogrisicotypes van het HPV. Daarnaast biedt een ‘thuistest’ perspectief om de opkomst te bevorderen. Met een thuistest kunnen vrouwen thuis zelf materiaal van baarmoederhals/vagina afnemen dat in het
laboratorium wordt onderzocht op hrHPV.

28

Screening op baarmoederhalskanker

1.4

Normatief kader
In 1968 hebben Wilson en Jungner in opdracht van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) tien criteria voor verantwoord bevolkingsonderzoek geformuleerd.2
Later hebben diverse auteurs en instanties die criteria verder ontwikkeld en aangepast. Zo beschreef de Gezondheidsraad in 2008 een normatief kader ten dienste van besluitvorming over het wel of niet invoeren van een bevolkingsonderzoek.3 De commissie neemt dit kader als uitgangspunt voor haar advies.
Samengevat gaat het om de volgende criteria:
• screening moet gericht zijn op een belangrijk gezondheidsprobleem
• nut: het moet vaststaan dat vroege opsporing van de desbetreffende aandoening bij de doelgroep in kwestie kan leiden tot een significante vermindering
van ziektelast, of tot andere voor de deelnemers zinvolle uitkomsten in verband met het gezondheidsprobleem waarop de screening is gericht; die voordelen moeten duidelijk opwegen tegen de nadelen die screening (voor
henzelf of voor anderen) altijd ook kan hebben
• betrouwbaar en valide instrument: de screeningsmethode moet wetenschappelijk zijn onderbouwd en de kwaliteit van de diverse onderdelen van het
screeningsproces moet zijn gewaarborgd
• respect voor autonomie: deelname aan screening en vervolgonderzoek moet
zijn gebaseerd op een geïnformeerde en vrijwillige keuze; aanbod en uitvoering moeten in overeenstemming zijn met patiëntenrechten
• doelmatig gebruik van middelen: met het programma gemoeide (en daardoor
veroorzaakte) inzet van voor de gezondheidszorg beschikbare middelen vergt
expliciete verantwoording in termen van kosteneffectiviteit en rechtvaardigheid.
De commissie vindt deze uitgangspunten van groot belang omdat zij goed beseft
hoeveel belasting screening teweegbrengt voor de deelnemers – emotioneel,
fysiek –, terwijl naar verhouding weinig deelnemers profijt van screening – in dit
geval het voorkómen van baarmoederhalskanker, extra levensjaren – kunnen
hebben, afgezien van geruststelling door een ‘negatieve’ (gunstige) screeningsuitslag.
Het kader is overigens geen beslissingsmodel dat alleen maar hoeft te worden
afgevinkt om tot een juiste conclusie te leiden. Beoordeling van screening blijft
een complexe zaak, waarin onvermijdelijk ruimte is voor verschillende afwegingen en interpretaties. De centrale eis van een gunstige verhouding tussen voor-

Inleiding

29

en nadelen kijkt naar het nut van screening voor individuele deelnemers. Pas als
vervolgens de vraag gesteld wordt of een bepaalde vorm van screening door de
overheid beschikbaar gesteld moet worden, komt het collectieve perspectief
voorop te staan. De vraag is dan of het probleem waarop de screening gericht is
belangrijk genoeg is, of het aanbod verantwoord kan worden in termen van
kosteneffectiviteit, en hoe, bij beperkte middelen, prioriteiten moeten worden
gesteld.
1.5

Opbouw van het advies
Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de ziektelast en sterfte door baarmoederhalskanker en beschrijft het ziekteproces. Hoofdstuk 3 schetst de voorgeschiedenis en huidige opzet van het screeningsprogramma in Nederland en geeft een
beeld van de actuele situatie betreffende screening in het buitenland. In hoofdstuk 4 komt aan de orde waar verbetering nodig is in het screeningsprogramma.
Hoofdstuk 5 bespreekt nieuwe technieken voor screening op baarmoederhalskanker, met name het testen op DNA van hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus (hrHPV). Hoofdstuk 6 gaat in op de mogelijkheid de deelnamegraad te
vergroten. Het slothoofdstuk bevat de aanbevelingen van de commissie voor de
nieuwe opzet en uitvoering van het screeningsprogramma.
Eerder noemde de commissie al als bijlage de adviesaanvraag (bijlage A) en
de samenstelling van de commissie (bijlage B). Bijlage C bevat een verklarende
woordenlijst. In de bijlagen D en E rapporteren onderzoekers van het Erasmus
MC te Rotterdam respectievelijk het VUmc te Amsterdam over de belangrijkste
uitkomsten van modellering en kosteneffectiviteitsanalyse van bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland.

30

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

2

Ziektelast en ziekteproces

2.1

Ziektelast
Incidentie
Mondiaal is baarmoederhalskanker na borstkanker de vaakst optredende vorm
van kanker bij vrouwen.4 Ongeveer 80 procent van de nieuwe gevallen van deze
ziekte doet zich voor in ontwikkelingslanden (http://globocan.iarc.fr/), waar
doorgaans geen sprake is van screeningsprogramma’s. Zonder screening zou er
in landen waar wel gescreend wordt, sprake zijn van een aanzienlijk groter volksgezondheidsprobleem dan nu.5
In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 700 vrouwen – de adviesaanvraag
(anno 2007, bijlage A) vermeldt 600 vrouwen – baarmoederhalskanker vastgesteld (http://nkr.ikcnet.nl); twee procent van alle nieuwe gevallen van kanker bij
vrouwen. In ruim de helft van de gevallen gaat het om vrouwen onder de vijftig
jaar. Het incidentiecijfer (dit wil zeggen: het jaarlijkse aantal nieuwe patiënten
met baarmoederhalskanker per 100.000 vrouwen) bedraagt gemiddeld 8,4 en
bereikt een piek tussen de 35 en 45 jaar. Wanneer dit incidentiecijfer voor de vergelijkbaarheid (met het buitenland, in de tijd) wordt uitgedrukt als European
Standardized Rate (ESR) komt dit overeen met een ESR van 7,5 per 100.000.
Hiermee neemt Nederland naar verhouding een bijzonder gunstige positie in.6
Tussen 1989 (het eerste jaar van de landelijke kankerregistratie) en 2003 daalde

Ziektelast en ziekteproces

31

de incidentie met bijna een derde (van 9,1 naar 6,5 per 100.000 vrouwen (ESR).
Aan deze daling lijkt een einde te zijn gekomen (figuur 1).7 Het incidentiecijfer
steeg tot 8,0, maar daarna was er weer een daling tot 7,5 per 100.000 (ESR) in
2009 (http://nkr.ikcnet.nl).
Behandeling
Wanneer een voorstadium van baarmoederhalskanker wordt ontdekt, kan behandeling het ontstaan van kanker voorkomen. Zelfs wanneer er al sprake is van
kanker maar de aandoening nog in een vroeg stadium verkeert, is effectieve
behandeling mogelijk met excisie van de overgangszone tussen baarmoedermond en baarmoederhals.
Als de ziekte niet tijdig wordt vastgesteld, zal ingrijpender behandeling met
radicale chirurgie, chemoradiatie of bestraling in combinatie met hyperthermie
moeten plaatshebben (www.oncoline.nl). Behandeling kan dan, ook als genezing
wordt bereikt, levenslang gevolgen hebben zoals onvruchtbaarheid, seksuele

Figuur 1 Join point regressieanalyse van de incidentie en sterftecijfers (European standardized rates)
van baarmoederhalskanker in Nederland, 1970/1989-2007.7

32

Screening op baarmoederhalskanker

problemen, problemen bij het plassen en bij de ontlasting, en lymfoedeem van de
benen.
Overleving
De overlevingskans van patiënten met baarmoederhalskanker hangt af van de
uitgebreidheid van het ziekteproces op het moment van de diagnosestelling. Is de
tumorgroei nog beperkt (micro-invasief, FIGO-stadium IA), dan is de vijfjaarsoverleving 98 procent; heeft de tumor uitzaaiingen op afstand (FIGO-stadium
IVB), dan is de vijfjaarsoverleving nog maar 7 procent. Ook het tumorweefseltype (zie paragraaf 2.2) is van belang; de prognose is bij een adenocarcinoom
ongunstiger dan bij een plaveiselcelcarcinoom.8
Gemiddeld is de vijfjaarsoverleving in Nederland 67 procent (http://nkr.ikcnet.nl).9 Jaarlijks overlijden 200 tot 250 vrouwen aan baarmoederhalskanker
(244 in 2008, 209 in 2009 http://statline.cbs.nl). In de afgelopen decennia daalde
het sterftecijfer voor baarmoederhalskanker van 3,3 per 100.000 vrouwen per
jaar (gemiddelde van 1989-1991, ESR) naar 2,0 per 100.000 (gemiddelde van
2006-2008).
De kosten van de Nederlandse gezondheidszorg voor baarmoederhalskanker
in 2005 worden geraamd op 55 miljoen euro (www.kostenvanziekten.nl, meest
recente gegevens10) en van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker
op 30 miljoen euro (2008).
2.2

Ziekteproces
Baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom) heeft een langdurig voorstadium, dat
voor een patholoog goed herkenbaar is en betrekkelijk eenvoudig is te behandelen. Door die omstandigheden leent deze aandoening zich goed voor screening.
Het plaveiselcelcarcinoom (bijna 80 procent van de nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker) en het adenocarcinoom (ongeveer 20 procent11) zijn de
belangrijkste tumorvormen. Wanneer de commissie in dit advies spreekt over
baarmoederhalskanker, bedoelt zij alle categorieën samen. Alleen als het nodig is
maakt de commissie onderscheid.

2.2.1

Verband tussen virus en ziekte
In een mondiaal project kon HPV-DNA worden aangetoond in 99,7 procent van
de baarmoederhalskankers.12 Algemeen wordt als vaststaand aangenomen dat
nagenoeg in alle gevallen baarmoederhalskanker door een HPV-infectie wordt

Ziektelast en ziekteproces

33

veroorzaakt.13 Het is het sterkste bekende verband tussen een omgevingsfactor
en kanker bij de mens14 en de eerst aangetoonde noodzakelijke factor bij het ontstaan van kanker bij de mens. Zonder hrHPV geen baarmoederhalskanker.12
Van HPV zijn op dit moment echter meer dan 160 genotypen bekend. Niet
alle typen veroorzaken baarmoederhalskanker; ten minste dertien HPV-genotypen zijn wel kankerverwekkend15 en worden aangeduid als hrHPV.
Deze bevindingen baanden de weg naar de ontwikkeling van een nieuwe
screeningstest op baarmoederhalskanker (zie verder paragraaf 5.3).
2.2.2

Optreden van HPV-infecties
Overdracht van HPV heeft plaats tijdens seksueel contact.16 Het is niet waarschijnlijk dat andere manieren van overdracht een rol van betekenis spelen.16,17
Uiteindelijk krijgen de meeste vrouwen (en mannen) in hun leven ten minste een
keer een hrHPV-infectie. Het gaat om zo’n 80 procent.18 Door dit hoge percentage is het moeilijk specifieke risicofactoren aan te wijzen, anders dan seksueel
actief (geweest) zijn. Het gebruik van condooms door mannelijke seksuele partners vermindert de kans op overdracht van het virus – met 70 procent bij consequent condoomgebruik.19 Condoomgebruik leidt verder minder vaak tot
afwijkingen bij een chronische HPV-infectie en vaker tot genezing (‘klaring’)
van HPV-infecties en, mocht het toch tot afwijkingen komen, vaker tot regressie
van voorstadia van baarmoederhalskanker.20,21
Het virus komt het meest voor bij jongeren (tabel 1).22,23 De (punt)prevalentie
(het aantal personen met hrHPV op een bepaald moment) stijgt aanvankelijk met
de leeftijd, bereikt in Nederland een piek van zo’n 24 procent rond het 22ste jaar,
daalt weer tot het 45ste jaar om daarna onder een niveau van 3 procent te blijven.22,24 Bij deelneemsters aan proefbevolkingsonderzoek in Nederland (leeftijd
30-60 jaar) was de prevalentie gemiddeld 4 tot 5 procent in de eerste screeningsronde en 3,4 procent in de tweede ronde.25,26 Bij herhaald onderzoek blijkt dat
binnen twee jaar de helft van de jongvolwassenen ten minste een keer een
Tabel 1 Prevalentie van hrHPV-infecties in Nederland, bepaald met een klinisch gevalideerde test
(GP5+/6+-PCR). POBASCAM22
Leeftijd (jaren)
Aantal vrouwen
hrHPV-positief: n (%)
18-24
482
102 (21,2)
25-34
10.828
1.161 (10,7)
35-44
15.303
753 (4,9)
45-54
11.556
321 (2,8)
55-65
7.193
184 (2,6)

34

Screening op baarmoederhalskanker

HPV-infectie heeft gehad. De kans op nieuwe infecties daalt met het stijgen van
de leeftijd.27
2.2.3

HPV-infecties en voorstadia van baarmoederhalskanker
HPV-infecties duren doorgaans betrekkelijk kort en geven geen klachten.28 De
duur kan echter vertekend zijn door menginfecties van verschillende genotypes
van het virus. In een Nederlandse studie werd de genotype-specifieke klaring
onderzocht; dit wil zeggen de klaring van het hrHPV-type dat ook bij het eerste
onderzoek werd aangetroffen. Zo gedefinieerd bedroeg de klaring 43 procent
binnen zes maanden en 65 procent binnen achttien maanden voor vrouwen met
een cytologisch normale uitstrijk.29
Hoewel hrHPV-infecties maandenlang aanwezig kunnen zijn, veroorzaken
zij in verreweg de meeste gevallen geen cel- of weefselafwijkingen. Hoe langer
echter hrHPV-infecties bestaan, des te groter is de kans dat er veranderingen in
de oppervlaktecellen ontstaan en op den duur premaligne afwijkingen van de
baarmoederhals.27 In samenhang hiermee bleek dat de klaring bij vrouwen met
afwijkende cellen in de uitstrijk (41 procent na achttien maanden) trager was dan
bij vrouwen zonder afwijkende uitstrijk (65 procent klaring na achttien maanden).29
De (nog goedaardige) voorstadia van baarmoederhalskanker worden aangeduid als cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). Men onderscheidt: lichte
(CIN1), matige (CIN2) en ernstige (CIN3) afwijkingen, gekenmerkt door een
toenemend aantal afwijkingen in vorm en opbouw van de cellen van het normale
weefsel. De commissie wijst hier op het verschil tussen screeningsuitkomsten,
vastgesteld met celonderzoek (cytologie) van een uitstrijk, gedefinieerd aan de
hand van de (naar Papanicolaou genoemde) Pap- en KOPAC-B-classificaties
(tabel 2), en als CIN aangeduide diagnoses, vastgesteld met weefselonderzoek
(histologie) van een biopt.
Wanneer een HPV-infectie wordt opgeruimd verdwijnen de bijbehorende
weefselafwijkingen. Wanneer een HPV-infectie aanhoudt (persisteert), kan een
infectie die tot productie van het virus leidt (productieve infectie) overgaan in
een transformerende infectie, waarbij het epitheel meer gaat afwijken. Dit leidt
tot hooggradige CIN. Hoewel ook deze afwijkingen vaak alsnog in regressie
gaan – CIN2 gaat in de helft van de gevallen binnen twee jaar in regressie30 –
wordt deze kans bij CIN3 kleiner.
De kans op het ontstaan van CIN hangt samen met het aanhouden van de
infectie. In cohortonderzoek in Costa Rica ontstonden CIN3-afwijkingen of erger
(verder aangeduid als CIN3+) binnen drie jaar bij 11 procent van de vrouwen die

Ziektelast en ziekteproces

35

bij eerste onderzoek én na een jaar een positieve hrHPV-test hadden (+/+, een
persisterende infectie), tegen 1,6 procent bij de uitslag -/+ (een nieuwe infectie),
0 procent bij +/- (een geklaarde infectie) en 0,3 procent bij -/- (geen hrHPVinfectie).31
2.2.4

Voorstadia en kanker
In de Portland-studie, een prospectief cohortonderzoek onder ruim 13.000 vrouwen boven de dertig, werd het tienjaarsrisico op CIN3+ bestudeerd in relatie tot
cytologische afwijkingen en de aanwezigheid van hrHPV.32 Het risico op CIN3+
was 0,8 procent voor vrouwen met normale cytologie, 4 procent bij ASCUS
(~Pap2) en 11 procent bij LSIL (~Pap3a). Voor hrHPV-positieve vrouwen hing
het risico sterk af van het virustype. Bij HPV18 was het risico 15 procent, bij
HPV16 was dit 20 procent, tegen amper 2 procent bij andere hrHPV-typen. 32 Uit
andere studies blijkt dat kanker door type 16, 18 of 45 gemiddeld op jongere
leeftijd optreedt dan kanker door andere typen.33-35
De kansen op regressie of progressie naar kanker hangen af van de ernst van
CIN.36 Waarom in sommige gevallen progressie optreedt, is niet goed bekend,
maar heeft hoogstwaarschijnlijk te maken met de staat van het immuunsysteem.14 Waarschijnlijk zijn verscheidene factoren bij virus en gastvrouw in
samenhang bepalend voor het beloop, maar die factoren en hun samenhang zijn
nog goeddeels onbekend. Risicofactoren voor baarmoederhalskanker zijn roken,
multipariteit en gebruik van orale anticonceptiva gedurende ten minste vijf
jaar.14,37 Het belang van deze risicofactoren is echter gering in vergelijking met
het hebben van een persisterende hrHPV-infectie. De samenhang is te zwak om
risicogroepen af te bakenen.
De rol van de leeftijd van de vrouw is onduidelijk. Canadese onderzoekers
schatten – op basis van screenings- en incidentiegegevens – de kans op spontane
regressie van CIN3 (carcinoma in situ) op 72 procent voor vrouwen onder de 40
jaar en op 47 procent voor vrouwen tussen de 40 en 65.38 Een (zeker naar huidige
maatstaven onethisch) onderzoek in Nieuw-Zeeland naar de lotgevallen van
vrouwen bij wie CIN3 tussen 1955 en 1976 was vastgesteld maar niet behandeld
– zonder informed consent (!) – wees uit dat na dertig jaar bij 31 procent progressie naar invasieve kanker was opgetreden.39 Dit liep op tot 50 procent bij al langer bestaande CIN3. Er was echter geen aanwijzing dat het risico afhangt van de
leeftijd van de vrouw. Uit Nederlands onderzoek bleek dat de kans op spontane
klaring en regressie van cytologische afwijkingen niet afhangt van de leeftijd van
de vrouw.40

36

Screening op baarmoederhalskanker

Ongeacht de leeftijd van de vrouw gaat een hrHPV-infectie meestal vanzelf
over.27,41 Zonder interventie leidt uiteindelijk hoogstens één procent van alle
hrHPV-infecties tot baarmoederhalskanker.42,43 Als dat gebeurt, duurt dit in de
meeste gevallen ten minste vijftien jaar27,42,44,45 en dan duurt het nog zo’n vier tot
vijf jaar voordat het kankerproces klachten veroorzaakt.46 Baarmoederhalskanker moet worden beschouwd als een late, zeldzame complicatie van een chronische hrHPV-infectie. Omdat het over het algemeen zo lang duurt eer baarmoederhalskanker ontstaat, leent deze ziekte zich bij uitstek voor screening.
2.3

Preventie
Hoe belangrijk het ook om andere redenen is, het beïnvloeden van risicofactoren
als roken is geen bruikbaar alternatief voor screening. Beschermende factoren
voor HPV-infectie, zoals condoomgebruik, zijn evenmin toereikend. Vaccinatie
van meisjes tegen HPV-infectie1 is in Nederland in 2009 begonnen en kan pas op
lange termijn het beoogde preventieve effect hebben.

2.4

Conclusie
Baarmoederhalskanker is een ernstige ziekte met een vijfjaarsoverleving van 67
procent. Mede dankzij het lopende screeningsprogramma is het aantal nieuwe
ziektegevallen in Nederland beperkt tot 700 per jaar. Zonder screening zou er
sprake zijn van een aanzienlijk groter volksgezondheidsprobleem.

Ziektelast en ziekteproces

37

38

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

3

Bevolkingsonderzoek

3.1

Het Nederlandse screeningsprogramma

3.1.1

Voorgeschiedenis
De voorgeschiedenis illustreert de moeizame weg naar een effectief screeningsprogramma. Lang geleden, in de eerste helft van de twintigste eeuw, legden de
Amerikaanse onderzoekers Papanicolaou, Babes en Traut de basis voor het ‘uitstrijkje’ als test op baarmoederhalskanker. Papanicolaou verfijnde de techniek en
toonde in 1954 aan dat de later naar hem genoemde ‘Paptest’ ook bruikbaar is
voor het opsporen van voorstadia van baarmoederhalskanker. Na deze doorbraak
werd op grote schaal screening ingevoerd. In Nederland verliep de introductie
traag en weinig systematisch.47,48 Na het pionierswerk van huisartsen als Brühl
en Van den Dool en het project ‘Cyt-U-Universitair’(1970-1973)49 werd het
mogelijk voor verzekerden om iedere twee jaar een uitstrijk te laten maken – op
medische indicatie – voor rekening van de ziekenfondsen. Al in het eerste jaar
werden zo’n 400.000 uitstrijken gemaakt. In 1974 adviseerde de Gezondheidsraad de systematische opsporing van baarmoederhalskanker tot ontwikkeling te
brengen.50 De staatssecretaris van Volksgezondheid wees de regio’s Nijmegen,
Utrecht en Rotterdam aan voor een proefbevolkingsonderzoek, met de rest van
Nederland als controlegroep. Vanaf eind 1975 werden in de proefregio’s vrouwen tussen de 35 en 54 jaar eens per drie jaar uitgenodigd voor een uitstrijk.48,51

Bevolkingsonderzoek

39

Dit experiment zou moeten uitwijzen of een landelijk bevolkingsonderzoek uitvoerbaar en effectief was.
Deze opzet werd echter doorkruist door het politieke besluit – op aandringen
van de Tweede Kamer – om al meteen in het hele land te beginnen met bevolkingsonderzoek. In 1981 werden in dat kader ruim 300.000 uitstrijken gemaakt,
naast 700.000 uitstrijken in de individuele zorg. De minister vond deze deels
elkaar overlappende screeningsmogelijkheden onwenselijk, te meer omdat
vooral jonge vrouwen met een laag risico op baarmoederhalskanker frequent
gescreend werden. Zij besloot de financiering van het bevolkingsonderzoek te
beëindigen en dit onderzoek te integreren in de werkzaamheden van de huisarts.47
Pas na jaren kwam het bevolkingsonderzoek weer enigszins op gang. Naar
aanleiding van een in 1990 uitgevoerd organisatieonderzoek en een kosteneffectiviteitsanalyse52 is op advies van de Ziekenfondsraad (nu College voor
zorgverzekeringen) het bevolkingsonderzoek in 1996 geherstructureerd. De
organisatie en uitvoering zijn sindsdien landelijk gestandaardiseerd. Zo zijn de
leeftijdsgrenzen voor de doelgroep uitgebreid naar dertig tot en met zestig jaar.
Het screeningsinterval van drie jaar is verlengd tot vijf jaar.
Opportunistische screening wordt ontmoedigd. Wringt dit niet met het ethische uitgangspunt van respect voor iemands autonomie? De commissie vindt van
niet, want er zijn goede redenen voor het ontmoedigingsbeleid. Deze ‘spontane’
uitstrijken zouden toegevoegde waarde kunnen hebben naast het reguliere screeningsprogramma als zij gemaakt worden bij vrouwen met een vergroot risico op
baarmoederhalskanker. Dit blijkt echter niet het geval te zijn.53 Met opportunistische screening wordt namelijk slechts een beperkt deel van de doelgroep bereikt
–vooral jonge vrouwen die zich al vaak hebben laten screenen en daardoor een
laag risico op baarmoederhalskanker hebben (the worried well).54 Bovendien
voorziet opportunistische screening niet in kwaliteitsbewaking en evaluatie.
Deze combinatie van factoren beïnvloedt de verhouding tussen voordelen en
nadelen van screening ongunstig. Met georganiseerd bevolkingsonderzoek valt
aanzienlijk meer gezondheidswinst te bereiken dan met opportunistische screening, tegen aanzienlijk lagere materiële en immateriële kosten.55-57 De Europese
richtlijnen ontmoedigen dan ook opportunistische screening.58
De ingevoerde wijzigingen vergrootten de doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek.59 Zo daalde het aantal vervolguitstrijken wegens lichte afwijkingen
(Pap2) van tien naar twee procent. Minder vervolgadviezen en een langer screeningsinterval zouden kunnen leiden tot een grotere kans op het missen van baarmoederhalskanker, maar hiervan bleek geen sprake te zijn.60

40

Screening op baarmoederhalskanker

In 2006 ging de regie van het screeningsprogramma over van het College
voor zorgverzekeringen naar het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) van
het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Onder de noemer Versterking
Infrastructuur KankerScreening (VIKS) zijn de achttien bestaande screeningsorganisaties per 1 januari 2010 teruggebracht tot vijf organisaties die zowel het
bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker als het bevolkingsonderzoek
naar borstkanker uitvoeren.
3.1.2

Huidige opzet
Vrouwen tussen de dertig en zestig jaar worden eens per vijf jaar uitgenodigd
voor het bevolkingsonderzoek; jaarlijks gaat het om ruim 800.000 vrouwen
(www.bevolkingsonderzoeknaarbaarmoederhalskanker.nl).61
Screeningsorganisaties
De uitvoering van het programma ligt in handen van vijf regionale screeningsorganisaties. Zij krijgen per gemaakte uitstrijk een vergoeding, mits aan een aantal
kwaliteitseisen is voldaan. Zo moeten uitnodigingen op basis van de gemeentelijke basisadministratie (GBA) plaatshebben om te waarborgen dat alle vrouwen
uit de doelgroep een uitnodiging krijgen; het Cervix informatiesysteem (CIS)
van de screeningsorganisaties wordt ‘gevoed’ met GBA-gegevens. De screeningsorganisatie selecteert alle vrouwen die gezien hun geboortejaar in aanmerking komen voor een uitstrijk, met uitzondering van vrouwen die hebben
aangegeven nooit meer mee te doen, omdat ze dat niet willen of bijvoorbeeld
omdat de baarmoeder(hals) verwijderd is.
Uitnodiging
Als de screeningsorganisatie het uitnodigen verzorgt, kan de uitnodigingsbrief
geen concrete datum en tijdstip vermelden voor het screeningsonderzoek, zoals
wel gebeurt bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. De vrouw moet zelf
een afspraak maken met haar huisarts.
De screeningsorganisatie kan het uitnodigen delegeren aan de huisarts. Dit
moet contractueel worden vastgelegd. Landelijk gezien wordt de helft van de
vrouwen door haar huisarts uitgenodigd. Als de huisarts uitnodigt, maakt deze
met het huisartsinformatiesysteem (HIS) een lijst van in aanmerking komende
vrouwen. Op basis van drie kenmerken (geboortedatum, postcode en huisnummer) heeft matching plaats van de vrouwen voorkomend op de GBA-lijst van de

Bevolkingsonderzoek

41

screeningsorganisatie en de HIS-lijst van de huisarts. Vrouwen die op beide lijsten voorkomen, krijgen een uitnodiging van de huisarts, tenzij de huisarts vindt
dat dit nog niet of niet meer hoeft, bijvoorbeeld omdat de betrokken vrouw zwanger is of omdat de baarmoeder(hals) verwijderd is.
Huisartsen die zelf de uitnodiging verzorgen, krijgen een vergoeding per uitgenodigde vrouw. Het laten maken van uitstrijken zonder indicatie buiten het
screeningspogramma om (opportunistische screening) wordt ontmoedigd; deze
uitstrijken worden niet vergoed binnen het bevolkingsonderzoek.
Met de uitnodigingsbrief worden een laboratoriumformulier en een brochure
met informatie over het onderzoek meegestuurd. Vrouwen die niet reageren op
een uitnodiging krijgen na zes maanden een schriftelijke herinnering. De uitnodigingsbrief, de informatiebrochure en het ‘niet-deelnameformulier’ (waarmee
vrouwen zich tijdelijk of definitief kunnen afmelden) zijn landelijk gestandaardiseerd. De inhoud is niet aangepast voor allochtone vrouwen. De brief en brochure zijn op internet beschikbaar in het Nederlands, Arabisch, Engels en Turks.
De teksten zijn van een eenvoudig taalniveau.
Voorlichting
Het CvB heeft laten onderzoeken hoe voorlichting over bevolkingsonderzoek
naar (borst- en baarmoederhals)kanker toereikend en evenwichtig verstrekt kan
worden.62 Op basis van een kwalitatief en kwantitatief getest voorstel is de voorlichting aangepast. De uitnodigingsbrief, brochure en uitslagbrieven zijn getest
op begrijpelijkheid. Met als uitgangspunt het voorlichtingsmodel van Irwig is er
naast ‘basisinformatie’ voor iedereen ook desgewenst ‘aanvullende informatie’
voorhanden via de site van het CvB (www.bevolkingsonderzoeknaarkanker.nl).
Er is een kader geformuleerd waarbinnen voorlichting over screening op kanker moet plaatshebben. Dit kader geeft richting aan de wijze waarop de burger op
vrijwillige basis een geïnformeerde beslissing kan nemen over deelname aan
screening. Uitgangspunt is het concept van geïnformeerde besluitvorming (informed choice).63 Volgens dat concept is de keus om aan screening mee te doen
goed-geïnformeerd als je beschikt over toereikende, relevante kennis, een positieve houding hebt om de test te doen en daadwerkelijk de test doet. De keus om
de test niet te doen geldt als goed-geïnformeerd als je beschikt over toereikende,
relevante kennis, een negatieve houding hebt aangaande het ondergaan van de
test en die test ook daadwerkelijk niet doet.

42

Screening op baarmoederhalskanker

Screening
Vrouwen die gebruikmaken van de uitnodiging laten bij de huisarts een uitstrijk
maken.
Het maken van uitstrijken is meestal gedelegeerd aan de praktijkassistente.
De uitstrijk wordt in een laboratorium onderzocht. Dit gebeurt met cytologie:
microscopisch celonderzoek. Worden er licht afwijkende cellen gevonden dan
krijgt de betrokken vrouw advies voor twee vervolguitstrijken (tabel 2). Worden
er ernstige afwijkingen gevonden, dan volgt direct verwijzing naar een gynaecoloog voor diagnostiek (colposcopie, biopsie) en zo nodig behandeling.
Sinds kort wordt bij de eerste vervolguitstrijk een triagetest toegevoegd op
aanwezigheid van hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus (de hrHPVtest).65 De uitslag Pap1 in combinatie met een negatieve hrHPV-test leidt tot vervroegd ontslag uit dit vervolgtraject.
Deelneemsters ontvangen sinds 2010 de uitslag schriftelijk. Deze brieven
worden verzonden vanuit de screeningsorganisaties, meestal 5 dagen ná verzending van de laboratoriumuitslag aan de huisarts. Hiermee blijft mogelijk dat als
vervolgonderzoek of verwijzing nodig is, de huisarts contact kan opnemen met
de vrouw om de uitslag zelf mee te delen.
Screeningsresultaten
In 2008 namen 550.000 vrouwen deel aan het bevolkingsonderzoek. Al met al
was bij ruim vijf procent van de deelneemsters iets niet in orde: bij 1,9 procent
was de uitstrijk niet te beoordelen en moest deze na zes weken herhaald worden;
Tabel 2 Richtlijnen voor follow-up voor cervixuitstrijken in Nederland.64,65
Omschrijving
Pap-klasse
KOPAC-Ba
Pap0
KO
niet goed te beoordelen
Pap1
P1, C1-2, A1-2
geen afwijkingen
Pap2
P2-3, C3, A3
lichte afwijkingen
Pap3a1

P4, C4-5

Pap3a2

P5, A4-5

>Pap3b

P6-9, A6-8, C6-9

a
b

matig ernstige afwijkingen
(geringe dyskaryose)
matig ernstige afwijkingen
(matige dyskaryose)
ernstige afwijkingen

Advies
herhalingsuitstrijk na 6 weken
volgende ronde bevolkingsonderzoek (5 jaar)
vervolguitstrijk na 6 en 18 maanden;
verwijzing als één van beide >Pap2 isb)
vervolguitstrijk na 6 en 18 maanden;
verwijzing als één van beide >Pap2 isb)
directe verwijzing
directe verwijzing

K= Kwaliteit van de uitstrijk; O= ontstekingsverschijnselen; P= afwijkingen aan plaveiselepitheelcellen
A= Andere afwijkingen; C= afwijkingen aan cylinderepitheelcellen; B= Beoordeelbaarheid.
als alternatief voor cytologische triage stelt de Praktijkrichtlijn van de NVVP voor om cytologie te combineren met
hr-HPV-test.65,66

Bevolkingsonderzoek

43

2,5 procent kreeg het vervolgadvies om na zes maanden opnieuw een uitstrijk
laten maken; en 0,7 procent kreeg het advies direct een gynaecoloog te consulteren voor nader onderzoek. 61,67 Van de vrouwen met een vervolgadvies wordt 23
procent alsnog verwezen.68 Daarmee komt het totale verwijscijfer op 1,3 procent.
Het detectiecijfer – het aantal histologisch bewezen afwijkingen (CIN of
invasieve kanker) – was 5,3 per 1.000 gescreende vrouwen. Bij 60 procent van
de direct verwezen vrouwen werd CIN3+ vastgesteld en bij nog eens 17 procent
CIN2. 67
Kwaliteitsborging, evaluatie, wetenschappelijk onderzoek
Het CvB stelt via subsidievoorwaarden kwaliteitseisen aan de screeningsorganisaties. Daarnaast moet bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker voldoen aan wettelijke eisen, zoals de Kwaliteitswet zorginstellingen, de Wet op de
geneeskundige behandelingsovereenkomst, de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg en de Wet op het bevolkingsonderzoek. De kwaliteitseisen en wettelijke eisen staan geformuleerd in het Beleidskader Bevolkingsonderzoeken naar Kanker (www.bevolkingsonderzoeknaarkanker.nl). Het RIVM laat
zich in de landelijke aansturing en begeleiding van het bevolkingsonderzoek
adviseren door een programmacommissie. De leden nemen op persoonlijke titel
zitting in deze commissie en geven advies op basis van hun specifieke kennis en
expertise op het terrein van de screening.
De screeningsorganisaties zijn verantwoordelijk voor de kwaliteitsborging.
Voor de kwaliteitsborging van de werkzaamheden in het laboratorium is een
systematiek ontwikkeld met regionaal coördinerend pathologen. Er zijn richtlijnen voor het beleid van huisartsen en pathologen binnen het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek.65,69 Computerondersteund screenen mag alleen in
laboratoria die de NVVP-validatietest doorstaan hebben (zie ook paragraaf 5.2).
Kwaliteitsborging van het onderzoek bij de huisarts is moeilijker te realiseren. Er zijn geen contracten met alle betrokken huisartsen over bijvoorbeeld
scholingseisen van de praktijkassistente. De huisartsen krijgen jaarlijks informatie over de geleverde prestatie waaronder het aantal onbeoordeelbare uitstrijkjes.
In opdracht van de screeningsorganisaties worden (bij)scholingsavonden voor de
praktijkassistenten georganiseerd. Hier is nog geen certificatie aan verbonden.
Voor de landelijke evaluatie van het bevolkingsonderzoek is het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) van belang.
Alle pathologielaboratoria zijn op het PALGA-netwerk aangesloten en registreren daarin alle cervixuitstrijken en de daaropvolgende cytologische en histologische onderzoeksgegevens. Deze gegevens worden bewerkt voor de evaluatie van

44

Screening op baarmoederhalskanker

het bevolkingsonderzoek binnen het zogenoemde PALEBA-project (PALGAlandelijke evaluatie baarmoederhalskankerscreening).
De effectevaluatie van de baarmoederhalskankerscreening wordt jaarlijks uitgevoerd door het Landelijk Evaluatieteam voor bevolkingsonderzoek naar Baarmoederhalskanker (LEBA).67
Naast het organiseren van het bevolkingsonderzoek en de kwaliteitsborging
kunnen screeningsorganisaties een rol spelen bij studies ter verbetering van het
screeningsprogramma.70
3.2

Screening in het buitenland
Vergelijking met andere landen en toetsing aan Europese richtlijnen58,71 kunnen
helpen het screeningsprogramma te verbeteren. Op 2 december 2003 heeft de
Raad van de Europese Unie aanbevelingen gedaan voor screening op baarmoederhals-, borst- en darmkanker in de EU. Aanbevolen werd screening alleen als
georganiseerd bevolkingsonderzoek aan te bieden, met kwaliteitsborging van
alle deelactiviteiten, en niet als opportunistiche screening. Voor baarmoederhalskanker werd cytologische screening aanbevolen voor vrouwen met een
beginleeftijd die niet onder de twintig jaar ligt en niet boven de dertig.71 Daarnaast zijn Europese richtlijnen opgesteld die specifiek betrekking hebben op de
de kwaliteit van baarmoederhalskankerscreening.58,72 Ook deze richtlijnen benadrukken het belang van georganiseerd bevolkingsonderzoek.
In 2007 is de stand van zaken geëvalueerd.73,74 In dat jaar telde de EU bijna
109 miljoen vrouwen tussen de 30 en 60 jaar (de kerngroep voor de screening
volgens de Europese richtlijnen).71,72 In Nederland gaat het om vier miljoen
vrouwen.
Bevolkingsonderzoek of opportunistische screening
Uit de evaluatie73,74 komt naar voren dat in vrijwel alle 27 EU-lidstaten in enigerlei vorm op baarmoederhalskanker gescreend wordt. Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen georganiseerd bevolkingsonderzoek – dat ten minste
voldoet aan de eis dat er een omschreven doelgroep is die elke screeningsronde
persoonlijk uitgenodigd wordt voor een uitstrijk op basis van een effectief
oproepsysteem en gerappelleerd wordt als aan de uitnodiging geen gehoor is
gegeven – en opportunistische screening, waarbij vrouwen een uitstrijk laten
maken wanneer de gelegenheid zich voordoet.
Slechts zeven EU-lidstaten hadden een screeningsprogramma in de vorm
van een landelijk bevolkingsonderzoek (Denemarken, Finland, Hongarije,

Bevolkingsonderzoek

45

Nederland, Slovenië, Zweden en het Verenigd Koninkrijk). Dit betekent dat er
voor slechts 22 procent van de 109 miljoen vrouwen tussen de 30 en 60 jaar in de
EU een landelijk georganiseerd bevolkingsonderzoek beschikbaar was. Estland,
Italië en Polen waren nog bezig met de invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek en Portugal en Roemenië hadden plannen daarvoor. In de overige lidstaten heeft de screening niet plaats als landelijk georganiseerd
bevolkingsonderzoek, maar op individuele basis (opportunistische screening).
De evaluatie73 wijst verder uit dat er een grote variatie is in screeningsstrategie. Dit geldt bijvoorbeeld voor de frequentie van het screeningsaanbod. Aanbevolen wordt niet vaker dan eens per drie of vijf jaar te screenen. Bij een
toenemend aantal uitstrijken nemen immers de ongunstige effecten van screening
meer toe dan de gunstige. In landen met opportunistische screening, zoals Duitsland, Luxemburg en Oostenrijk, geldt echter een screeningsinterval van een jaar.
In Vlaanderen wordt een interval van drie jaar aanbevolen, maar in praktijk is dat
in de helft van de gevallen een jaar.75 In België maakt de gynaecoloog meestal de
uitstrijk en volgt zeer vaak colposcopie. De verhouding tussen het aantal colposcopieën en het aantal uitstrijken is daar 1:3,75 veel ongunstiger dan bijvoorbeeld
in Finland (1:125)76 en Nederland (1:105).61 Finland en Nederland hanteren een
interval van vijf jaar. Dit betekent dat een vrouw in Finland of Nederland zeven
keer in haar leven in aanmerking voor een uitstrijk; dat is meer dan vijftig keer in
landen met opportunistische screening. Toch zijn de incidentie- en sterftecijfers
voor baarmoederhalskanker niet lager in landen met opportunistische screening.
Integendeel; Finland en Nederland horen tot de landen met de laagste incidentieen sterftecijfers voor baarmoederhalskanker. Dit illustreert de geringe effectiviteit en grote ondoelmatigheid van opportunistische screening.
Er is ook grote variatie in doelgroep. In Luxemburg komen vrouwen vanaf
hun vijftiende jaar in aanmerking voor een uitstrijk, in België en Slowakije
vanaf achttien jaar en in landen als Duitsland en Griekenland vanaf twintig jaar.
Finland en Nederland kennen de hoogste beginleeftijd, vanaf dertig jaar. Zij hanteren zestig jaar als bovengrens voor de doelgroep, net als bijvoorbeeld Denemarken en Zweden. Elf landen hebben een hogere of geen bovengrens.
Finland en Nederland combineren de soberste screeningsstrategie met de
laagste incidentie- en sterftecijfers voor baarmoederhalskanker in de EU. Deze
gunstige positie wordt niet verklaard doordat hrHPV-infecties hier minder vaak
zouden voorkomen dan elders in de EU.23,77 Anders dan in Nederland heeft er in
Finland veel opportunistische screening plaats, naast het bevolkingsonderzoek
(http://www.who.int/hpvcentre/en); er worden jaarlijks 460.000 uitstrijken
gemaakt, terwijl er 270.000 vrouwen per jaar in aanmerking komen voor een uitstrijk.74

46

Screening op baarmoederhalskanker

Alleen in Engeland, Finland, Nederland en Zweden wordt ten minste 70 procent
van de doelgroep bereikt. De mogelijkheden voor kwaliteitsbewaking en evaluatie zijn beperkt. Slechts negen lidstaten, waaronder Nederland, hebben een landelijk informatiesysteem voor de screening in gebruik of in ontwikkeling, in zeven
landen kunnen screeningsbestanden gekoppeld worden met de landelijke kankerregistratie.
Samenvattend: internationaal zijn er veel screeningsactiviteiten gaande, soms al
langer dan veertig jaar. Toch is er nog slechts in zeven EU-lidstaten sprake van
een landelijk bevolkingsonderzoek dat voldoet aan de Europese aanbevelingen.71,72 Er is nog nergens sprake van een landelijk bevolkingsonderzoek met
hrHPV als primaire screeningsmethode.
3.3

Conclusie
In vergelijking met andere landen heeft Nederland een goed screeningsprogramma voor baarmoederhalskanker. In het volgende hoofdstuk gaat de commissie na of het nog beter kan.

Bevolkingsonderzoek

47

48

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

4
Werkzaamheid, effectiviteit en
doelmatigheid van cytologische
screening
Baarmoederhalskanker is een aandoening die in een vroeg stadium kan worden
opgespoord met een uitstrijk. Door vrouwen met een ernstig voorstadium van de
ziekte op te sporen is een minder ingrijpende behandeling mogelijk die het ontstaan van baarmoederhalskanker kan voorkomen. Als er al sprake is van baarmoederhalskanker kan vroege opsporing de kans verkleinen dat vrouwen
daaraan overlijden.
Hoewel de effectiviteit van screening nooit met gerandomiseerd proefbevolkingsonderzoek is aangetoond is er voldoende wetenschappelijk bewijs dat
screening een gunstig effect heeft op de ziektelast door en sterfte aan baarmoederhalskanker. Dit blijkt onomwonden uit de resultaten van bijvoorbeeld goed
opgezet patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek, cohortanalyse, studies naar
het optreden van baarmoederhalskanker na een negatieve uitstrijk, en vindt steun
in uitkomsten van minder robuuste studies als voor-/navergelijkingen en ecologische studies waarin verschillen in trends in de incidentie- en sterftecijfers tussen
landen of regio’s in verband worden gebracht met verschillen in screeningsintensiteit.5,11,78-84
In dit hoofdstuk gaat de commissie eerst in op de werkzaamheid, effectiviteit
en doelmatigheid van het huidige bevolkingsonderzoek. Bij deze bespreking
komen vaktermen aan de orde als sensitiviteit en specificiteit; deze begrippen
worden toegelicht in bijlage C. Vervolgens bespreekt de commissie de kansen
voor verdere verbetering van het bevolkingsonderzoek in Nederland.

Werkzaamheid, effectiviteit en doelmatigheid van cytologische screening

49

4.1

Werkzaamheid
Patiënt-controleonderzoek laat zien dat meedoen aan screening de kans op sterfte
door baarmoederhalskanker met 75 procent vermindert.85,86 In een meta-analyse
van zeventien studies was dit 66 procent.14 Eén van die studies betreft de proefregio Nijmegen en toonde een 78 procent lager risico.87 De resultaten van cohortonderzoek in de Canadese provincie Brits Columbia en in Finland wijzen
eveneens uit dat meedoen aan een screeningsprogramma van hoge kwaliteit de
kans op baarmoederhalskanker met zo’n 80 procent kan verminderen.14
Volgens een Nederlands onderzoek was het risico op baarmoederhalskanker
87 procent lager in het eerste jaar na een negatieve (of foutpositieve) uitstrijk. Na
meer dan zes jaar verminderde dat tot 76 procent.83
Onderzoek wijst verder uit dat het preventieve effect van cytologische screening leeftijdsafhankelijk is en groter wordt naarmate de leeftijd van de vrouw
stijgt.88-90

4.2

Effectiviteit
In praktijk is een screeningsprogramma minder effectief doordat niet iedereen
die daarvoor in aanmerking komt daar regelmatig aan meedoet. Een samenvattend onderzoek op basis van individuele gegevens van deelneemsters aan twaalf
studies liet zien dat ‘ooit ten minste een keer gescreend’ de kans op plaveiselcelcarcinoom verminderde met 54 procent en de kans op een adenocarcinoom met
32 procent.91
De mate van effectiviteit van screening hangt sterk af van de vraag of er
sprake is van een goed georganiseerd bevolkingsonderzoek. Zo daalde in Engeland de incidentie van baarmoederhalskanker – die ondanks jarenlange screening
stabiel bleef op een niveau van 14-16 per 100.000 vrouwen – binnen enkele jaren
met 35 procent na invoering (in 1988) van een oproep- en rappelsysteem.92
In Nederland is sterfte aan baarmoederhalskanker al vanaf 1962 gaan dalen,
veertien jaar voordat in drie proefregio’s screeningsprogramma’s begonnen.79 De
sterftedaling bedraagt ruim 60 procent en is waarschijnlijk voor de helft toe te
schrijven aan screening en behandeling van voor- en beginstadia van baarmoederhalskanker.93
De incidentie van baarmoederhalskanker daalde in Nederland van 9,1 per
100.000 vrouwen in 1989 tot 7,5 per 100.000 in 2008 (ESR).94 De daling is echter alleen toe te schrijven aan een daling van het plaveiselcelcarcinoom, de incidentie van het adenocarcinoom bleef gelijk,11 ongeacht de leeftijd.95 Daardoor

50

Screening op baarmoederhalskanker

steeg het aandeel van adenocarcinomen in het totale aantal nieuwe gevallen van
baarmoederhalskanker van 16 tot 21 procent tussen 1989 en 1998.11 Ook in
andere landen met een al langer bestaand screeningsprogramma, zoals IJsland en
Zweden, gaat een dalende incidentie van het plaveiselcelcarcinoom gepaard met
een gelijkblijvende of zelfs stijgende incidentie van het adenocarcinoom.96-98 Dit
laat zien dat cytologische screening niet goed in staat is adenocarcinomen te
voorkomen (zie ook paragraaf 4.4.3).
De mede op modelberekeningen gebaseerde schattingen laten zien dat het
Nederlandse screeningsprogramma jaarlijks 330 gevallen van baarmoederhalskanker voorkomt en dat 175 vrouwen minder aan deze ziekte overlijden.99 Dit is
een voorzichtige schatting, uitgaande van de veronderstelling dat vrouwen die
niet meedoen aan screening een drie keer zo hoog risico op baarmoederhalskanker hebben dan vrouwen die wel meedoen. Andere berekeningen gaan niet uit
van een zo groot risicoverschil en komen uit op een aanzienlijk groter preventief
effect van bevolkingsonderzoek. Zo is voor Engeland en Wales becijferd dat
sterfte aan baarmoederhalskanker (1.003 in 2002) zónder bevolkingsonderzoek
zou zijn uitgekomen op ruim 3.000, oplopend tot zo’n 5.500 sterfgevallen in
2030.5
4.3

Doelmatigheid
Een belangrijke maat voor doelmatigheid is de kosteneffectiviteit. Onder de
kosteneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek verstaat men de nettokosten (de
kosten van het screeningsprogramma minus de besparingen op diagnostiek en
behandeling die kunnen optreden door preventie van ziektegevallen), uitgedrukt
per gewonnen levensjaar, bij voorkeur gecorrigeerd voor kwaliteit van leven
(QALY, quality adjusted life year gained). Er moeten kosten (in ruime zin)
gemaakt worden voordat er gezondheidswinst en besparingen kunnen optreden.
Wanneer kosten of effecten niet onmiddellijk optreden maar in de toekomst, worden deze toekomstige kosten of effecten verdisconteerd.100 Discontering houdt in
dat de waardering van kosten en effecten afhangt van het tijdstip waarop zij
optreden. De reden om effecten te disconteren is dat men in het algemeen liefst
zo snel mogelijk beschikt over gunstige effecten en liefst zo laat mogelijk over
negatieve effecten. De kosten en effecten van een screeningsprogramma worden
verdisconteerd tegen een bepaald percentage. Over de hoogte van deze disconteringsvoet bestaat discussie.100,101 De commissie gaat uit van discontering tegen
anderhalf procent per jaar voor de effecten en vier procent voor de kosten.102
Voor de vergelijkbaarheid met andere kosteneffectiviteitsanalyses vermeldt de

Werkzaamheid, effectiviteit en doelmatigheid van cytologische screening

51

commissie ook uitkomsten bij discontering tegen drie procent voor zowel kosten
als effecten.
De kosteneffectiviteit van het huidige bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker vergeleken met een situatie zonder screening is ongunstig vergeleken met de kosteneffectiviteit van bijvoorbeeld borstkankerscreening103 en het
door de Gezondheidsraad geadviseerde bevolkingsonderzoek naar darmkanker.104 De kosteneffectiviteit wordt geschat op 5.900 euro per QALY (bijlage D)
maar is gunstig vergeleken met de kosteneffectiviteit van vaccinatie tegen HPV1
en valt nog ruim onder de vaak gehanteerde grenswaarde van 20.000 euro per
QALY.
Na de reorganisatie van 1996 is de effectiviteit wel groter geworden.59,93,105,106 De opkomst is groter, de leeftijdsgrenzen van de doelgroep zijn
verruimd en de follow-up na een afwijkende uitstrijk is verbeterd. Ook worden er
veel minder herhalingsuitstrijken en uitstrijken buiten het bevolkingsonderzoek
om gemaakt. Maar de organisatiekosten zijn aanzienlijk hoger dan eerder geschat
en de laboratoriumkosten stijgen sterker dan de inflatie. Bovendien wordt sinds
2006 steeds vaker bij een vervolguitstrijk een hrHPV-test als triage toegevoegd.26,107 Desondanks is de kosteneffectiviteitsverhouding sinds 1996 verbeterd.93,108
4.4

Kansen voor verbetering
Het Nederlandse screeningsprogramma is goed opgezet, maar er zijn volgens de
commissie belangrijke kansen voor verdere verbetering.

4.4.1

Opkomst vergroten
Niets is zo belangrijk voor de effectiviteit van een screeningsprogramma als de
deelnamegraad. De totale (bruto-)opkomst na de uitnodiging voor een uitstrijk en
een eventuele herinneringsuitnodiging – het percentage deelnemende vrouwen
binnen drie tot vijftien maanden ten opzichte van het aantal uitgenodigde vrouwen – was laag in 2008 met 66 procent, net als in de voorgaande jaren. Deze
opkomst is niet gecorrigeerd voor vrouwen die niet meer mee hoeven te doen of
die al buiten het bevolkingsonderzoek om een uitstrijkje hebben laten maken
(opportunistische uitstrijken of op medische indicatie). In totaal wordt 79 procent
van de doelgroep eens per vijf jaar bereikt. Bij het berekenen van deze zogenoemde vijfjaarsdekkingsgraad tellen uitstrijken op medische indicatie en opportunistiche screening mee in de teller en worden vrouwen bij wie de baarmoeder

52

Screening op baarmoederhalskanker

is verwijderd niet tot de doelgroep (de noemer) gerekend. Het is van belang voor
de effectiviteit om het geadviseerde screeningsinterval aan te houden.
Het risico op baarmoederhalskanker hangt af van het uitstrijkverleden. Bij
subgroepen die minder geneigd zijn om deel te nemen aan screening, zoals vrouwen onder de 45 jaar of met een lage sociaaleconomische status, wordt vaker
baarmoederhalskanker vastgesteld dan bij vrouwen die wel deelnemen.109-114 In
een kleine Zweedse studie van vrouwen die meer dan zes jaar niet hadden meegedaan aan het bevolkingsonderzoek had 26 procent een positieve hrHPV-test.115
In een Nederlands onderzoek onder niet-deelneemsters was dit 10 procent.114 Dit
percentage is duidelijk hoger dan bij deelneemsters aan het reguliere
(proef)bevolkingsonderzoek in Nederland (5 procent).77
Onvolledige deelname is de belangrijkste factor in de incidentie van baarmoederhalskanker.116-120 Volgens een meta-analyse van 42 studies doet gemiddeld 54
procent van de gevallen van baarmoederhalskanker (alle leeftijden) zich voor bij
vrouwen die niet of onregelmatig opkomen.121 Recent onderzoek in Nederland
kwam uit op 63 procent.122 Voor vrouwen tussen de dertig en zestig jaar (de doelgroep van het bevolkingsonderzoek) was dit 54 procent.122 Bij onvolledige deelname werd baarmoederhalskanker bovendien drie keer zo vaak in een ongunstig
stadium vastgesteld (49 procent FIGO-stadium 2B+) dan bij vrouwen die tijdig
(binnen het screeningsinterval) een uitstrijk hadden laten maken (16 procent
FIGO-stadium 2B+).122
Het is dus van het grootste belang om de vrouwen te bereiken die niet of
onregelmatig deelnemen. Daarmee is de meeste gezondheidswinst te halen. De
commissie komt hier op terug in hoofdstuk 6.
4.4.2

Follow-up verbeteren
Op basis van de uitslag van de uitstrijk wordt een advies voor follow-up gegeven
(zie tabel 2). De adviezen ‘vervolguitstrijk na zes maanden’ en ‘direct verwijzen
naar een gynaecoloog’ worden echter niet altijd opgevolgd of eerst na lange tijd.
25,61,118,123 In 2008 werd 15 procent van de vervolgadviezen wegens Pap2/3a1
niet opgevolgd (binnen 365 dagen) en 11 procent van de directe verwijsadviezen
(binnen 150 dagen). Bij een observatieperiode van vier jaar zijn deze percentages
respectievelijk 10 en 3 procent.107 Van de verwijsadviezen die voortvloeien uit
herhaaldelijk Pap2 na het ‘vervolgadvies’ wordt 23 procent niet binnen een jaar
opgevolgd, ondanks dat de kans op aanwezigheid van CIN2+ dan 10 procent
is.124

Werkzaamheid, effectiviteit en doelmatigheid van cytologische screening

53

Uit onderzoek naar de screeningsgeschiedenis van 286 vrouwen bij wie
recent baarmoederhalskanker was vastgesteld, bleek dat er bij 26 procent veel
tijd verlopen was tussen de eerste afwijkende uitstrijk en bevestiging van de
diagnose: >24 maanden bij het advies ‘vervolguitstrijk na zes maanden’, en >6
maanden bij ‘direct verwijzen’.122
Effectieve screening vraagt om een goed georganiseerde, doeltreffend
bewaakte follow-up na een afwijkende screeningsuitslag. In het huidige bevolkingsonderzoek moet de vrouw zelf na een half jaar een afspraak maken. Pathologielaboratoria berichten de huisarts één keer als er geen vervolgonderzoek
heeft plaatsgehad. In aanvulling hierop lijkt het beter de screeningsorganisaties
een rol te geven in het oproepen voor vervolgonderzoek in plaats van het initiatief aan de vrouw over te laten. Zonder adequate follow-up heeft screening weinig zin.
4.4.3

Foutnegatieve uitstrijken verminderen
Een weinig gevoelige test is vaak ten onrechte negatief: heeft veel foutnegatieve
uitkomsten. Een foutnegatieve test voor CIN3 of kanker (CIN3+) betekent dat de
screeningstest een normale uitslag heeft, terwijl CIN3+ wel aanwezig is.
Bij bepaling van de gevoeligheid van cytologie is weefselonderzoek de gouden standaard, maar gezien de hoge sensitiviteit voor CIN3+ (zie paragraaf 5.3)
is ook een hrHPV-test een goede referentietest. In de eerste ronde van het in paragraaf 5.3 besproken proefbevolkingsonderzoek POBASCAM kwam de (relatieve) sensitiviteit van cytologie voor CIN3+ uit op 68 procent met als referentie
de combinatie hrHPV/cytologie.125 Een nauwkeuriger berekening van de sensitiviteit – aan de hand van intervalcarcinomen binnen vijf jaar na niet-afwijkende
cytologie – kwam uit op 64 procent.126 De sensitiviteit is in de meeste andere landen lager.89,127,128 Zo was de sensitiviteit voor CIN3+ slechts 46 procent in een
Duitse studie, ondanks een zeer lage verwijsdrempel.129
De gevoeligheid van cytologische screening hangt af van de leeftijd van de
vrouw. Volgens een overzichtstudie is de sensitiviteit van cytologie voor CIN3+
bij vrouwen boven de vijftig jaar 79 procent en bij vrouwen onder de 35 jaar 52
procent.89 Patiëntcontroleonderzoek wijst eveneens uit dat cytologische screening aanzienlijk minder bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker (stadium IB of verder voortgeschreden) bij vrouwen onder de 35 dan bij oudere
vrouwen.88,90
Ook met de in Nederland aanwezige hoge laboratoriumkwaliteit zullen niet
alle relevante voorstadia van baarmoederhalskanker ontdekt worden. Vooral het
adenocarcinoom – 20 procent van de nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker

54

Screening op baarmoederhalskanker

heeft deze tumorvorm – wordt, zoals eerder gezegd, vaak gemist met cytologische screening.88,116,130,131 Dit komt doordat het adenocarcinoom vaak op een
moeilijker te bereiken plaats, in het baarmoederhalskanaal, ontstaat.14 Juist
adenocarcinomen gaan gepaard met hogere sterfte.
Van een grotere sensitiviteit mogen geen wonderen worden verwacht. Een
meta-analyse van 42 studies wees uit dat 29 procent van alle nieuwe patiënten
met baarmoederhalskanker een uitstrijk had met als uitslag ‘niet afwijkend’ in
een periode van vijf of zes jaar voorafgaand aan de diagnosestelling.120,121
Nederlandse studies komen uit op rond de 15 procent,117,119,132 ook als alleen
vrouwen tussen de 30 en 60 jaar worden beschouwd.118,123
4.4.4

Foutpositieve uitstrijken beperken
Naast foutnegatieve testuitslagen kent screening ook foutpositieve testuitslagen,
leidend tot (achteraf bezien nodeloze) diagnostische ingrepen, angst en ongerustheid bij de betrokken vrouwen en (dito) kosten. De belasting die al een licht
afwijkende screeningsuitslag teweegbrengt bij een vrouw, moet niet worden
onderschat, zeker bij lange wachttijden en onduidelijkheid over de betekenis van
de uitslag en de aard van het vervolgonderzoek.133,134 Jaarlijks krijgen zo’n
12.500 vrouwen (2,5 procent van de deelneemsters) een vervolgadvies wegens
een Pap2/3a1-uitstrijk.61 Uiteindelijk wordt een derde van de vrouwen die het
vervolgadvies opvolgden, verwezen naar een gynaecoloog67,107 en wordt bij tien
procent van de verwezen vrouwen CIN2+ vastgesteld.124 Dit komt erop neer dat
het vervolgadvies bij een Pap2/3a1-uitstrijk een voorspellende waarde voor
CIN2+ heeft van ongeveer drie procent en betekent dus veel overbodige uitstrijken, verwijzingen, colposcopieën en biopsieën.
Naast 2,5 procent vervolgadviezen leidt cytologische screening bij 0,7 procent van de deelneemsters tot een direct verwijsadvies voor colposcopie en bij
1,9 procent tot het advies de uitstrijk na zes weken te herhalen.61 De voorspellende waarde van een verwijsadvies voor CIN3+ is 53 procent en voor CIN2+ 69
procent.77

4.4.5

Overdiagnose beperken
Minstens zo bezwaarlijk als foutpositieve tests zijn overdiagnose en overbehandeling. Zoals toegelicht in paragraaf 2.2.4 zal minder dan de helft van de opgespoorde gevallen van CIN3 zich ontwikkelen tot kanker. Het is echter niet
mogelijk te voorspellen welke vrouw dat treft.

Werkzaamheid, effectiviteit en doelmatigheid van cytologische screening

55

Overbehandeling is op zich aanzienlijk minder ingrijpend dan bij borstkanker
of prostaatkanker, maar door de grote aantallen schadelijk. Screening brengt bij
veel vrouwen CIN aan het licht, vooral bij jongere vrouwen. De beginleeftijd
voor screening moet dan ook met zorg gekozen worden. Meestal kan bij CIN2 of
CIN3 worden volstaan met een beperkte ingreep, zoals excisie van de overgangszone (LLETZ, large loop excision of the transformation zone),135 zonder een vergrote kans op ernstige obstetrische complicaties, zoals perinatale sterfte of
extreme vroeggeboorte.136
Overdiagnose en overbehandeling zijn overigens in Nederland een minder
groot probleem dan elders; dit komt doordat: screening hier pas op 30-jarige leeftijd begint; het screeningsinterval hier groter is; en weinig opleverende vervolgadviezen en opportunistische screening al belangrijk teruggedrongen zijn.59,107
Er is echter nog verdere verbetering mogelijk.
4.5

Conclusie
Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker behoeft op een aantal punten verbetering:
a van belang is allereerst een grotere opkomst van bepaalde subgroepen (vrouwen tussen de dertig en veertig en vooral allochtone vrouwen, in stedelijke
gebieden of met een lage sociaal-economische status)
b in de tweede plaats is de gevoeligheid van de test beperkt, met name bij jonge
vrouwen en voor een bepaald type baarmoederhalskanker (het adenocarcinoom)
c in de derde plaats behoeft de follow-up na afwijkende screeningsuitslagen
vereenvoudiging
d tot slot behoeft de follow-up effectievere bewaking.

56

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

5

Nieuwe technieken

In dit hoofdstuk komen verschillende technische ontwikkelingen aan de orde.
Allereerst de zogeheten dunnelaagcytologie en computerondersteunde screening.
Dit zijn aanpassingen op het gebied van de cytologie. Een ontwikkeling van een
heel andere aard is de hrHPV-test.
5.1

Dunnelaagcytologie
Screenen gebeurt van oudsher door morfologisch abnormale cellen op te sporen
in een uitstrijkpreparaat van cellen van de baarmoedermond. De laatste jaren
wordt onderzocht of de techniek te verbeteren valt door het verzamelde celmateriaal niet direct op een glaasje uit te strijken, maar eerst in een oplossing te fixeren en vervolgens pas in het laboratorium verder te bewerken. Voordelen van
deze zogeheten dunnelaagcytologie (DLC) zijn een meer representatief monster
– door de meer losliggende cellen –, een betere fixatie van de cellen, een betere
verdeling van de cellen over het glaasje en de mogelijkheid het overgebleven
materiaal te gebruiken voor aanvullend onderzoek.137,138 Deze voordelen zouden
kunnen leiden tot een betrouwbaarder beoordeling en daarmee een grotere sensitiviteit, en een geringer percentage uitstrijken die herhaald moeten worden omdat
zij door onvoldoende kwaliteit niet te beoordelen zijn (Pap0, zie tabel 2). Een
ander mogelijk voordeel van DLC, computerondersteunde screening, bespreekt
de commissie in de volgende paragraaf.

Nieuwe technieken

57

De voordelen leken duidelijk en DLC wordt al op grote schaal toegepast. De
Amerikaanse Food and Drug Administration gaf al in 1996 toestemming twee
systemen voor DLC te gebruiken,139 en de invoering van DLC in het Verenigd
Koninkrijk is in 2008 voltooid.140 Ook in Nederland wordt DLC al veel gebruikt
als primaire screeningsmethode (zonder vergunning in het kader van de Wet op
het bevolkingsonderzoek). Uit een enquête van de Stichting Kwaliteitstoetsing
Klinische Pathologie bleek dat eind 2008 al 39 van de 53 deelnemende laboratoria (74 procent) DLC gebruikten.141
Voor deze grootschalige introductie worden verschillende redenen genoemd.
Zo lag in bijvoorbeeld het Verenigd Koninkrijk bij standaardcytologie het percentage niet te beoordelen uitstrijken fors hoger dan in Nederland.140 Ook de
mogelijkheid van vervolgonderzoek (triage) op hetzelfde monster en van computerondersteunde screening maken DLC aantrekkelijk. Een andere reden is dat uitstrijken makkelijker te beoordelen zijn.139,140 Vaak wordt aan deze voordelen een
groter gewicht toegekend dan aan de nadelen van een lagere specificiteit en de
daaruit voortvloeiende belasting voor de vrouw van onnodig vervolgonderzoek.142 Vanwege deze praktische voordelen en tussentijdse onderzoeksresultaten die erop wezen dat DLC niet slechter presteert dan standaardcytologie, zijn
veel laboratoria op eigen initiatief overgegaan op DLC. Was dit wetenschappelijk gezien een juiste beslissing?
Uit verscheidene meta-analyses van de eerste onderzoeksresultaten – met
daarbij nog slechts één gerandomiseerd onderzoek143 – bleek dat DLC in vergelijking met standaardcytologie geen hogere sensitiviteit139,144 of specificiteit139
had. Intussen zijn er resultaten beschikbaar van vier gerandomiseerde studies.68,143,145-147 Consistent komt een vermindering in het percentage niet te
beoordelen tests naar voren. Omdat in Nederland standaardcytologie al van hoge
kwaliteit is (één tot twee procent Pap0) heeft DLC voor Nederland weinig toegevoegde waarde op dit punt. Er moeten 128 vrouwen met DLC worden gescreend
om één Pap0-uitslag te vermijden.145 In de Nethcon trial68,145 en een Italiaans
onderzoek (de NTCC-trial143) was de sensitiviteit van DLC en standaardcytologie vergelijkbaar voor CIN2+ of CIN3+. In een ander Nederlands onderzoek en
een kleine Zweedse studie was DLC gevoeliger voor CIN2+ dan standaardcytologie (de gevoeligheid voor CIN3+ wordt niet vermeld), maar dit ging gepaard
met meer foutpositieve uitstrijken.146,147 Dit betekent verdere kostenverhoging
doordat nadere diagnostiek nodig is. De Italiaanse studie liet eveneens een toename zien in het aantal afwijkende uitstrijken.143,148 Met DLC werd wel vaker
CIN1 opgespoord, maar niet CIN2+ of CIN3+.143

58

Screening op baarmoederhalskanker

De commissie stelt vast dat DLC niet aantoonbaar gevoeliger of specifieker is
voor CIN3+ dan conventionele cytologie. Drie van de vier beschikbare gerandomiseerde trials laten juist een lagere specificiteit zien. Consistent komt verder
een vermindering in het percentage niet te beoordelen uitstrijken naar voren,
maar dit heeft voor Nederland weinig toegevoegde waarde. De commissie concludeert dat toepassing van DLC als primaire screeningstest wetenschappelijk
ongegrond is.
De praktische voordelen van DLC verdwijnen grotendeels wanneer besloten
wordt om over te stappen op een hrHPV-test als primaire screeningsmethode. Als
daartoe besloten wordt, ziet de commissie geen bezwaar in het gebruik van het
bij de DLC-techniek horende verzamel- en transportmedium.
5.2

Computerondersteunde screening
DLC maakt het mogelijk de screening deels te automatiseren. Daarbij wordt met
een scanner het uitstrijkpreparaat doorzocht en worden de coördinaten opgeslagen van mogelijk afwijkende cellen. Cytodiagnostisch medewerkers kunnen vervolgens via de computer die cellen in het preparaat weer opzoeken en beoordelen
of ze inderdaad afwijkend zijn. De nog schaarse onderzoeksresultaten komen
vooral uit observationeel onderzoeken en hebben weinig bewijskracht. Twee studies hadden een betere opzet. Het gaat om een Australisch onderzoek (met een
split sample design) waarvan de uitkomst wees op een wat grotere sensitiviteit
van computerondersteund screenen voor CIN2+, en een grote Finse gerandomiseerde trial die hier niet op wees.149-151 Beide studies vergeleken computerondersteund screenen (van dunnelaagpreparaten) echter met conventionele cytologie.
Daardoor is onduidelijk of een gevonden verschil kwam door computerondersteund screenen, als vervolgstap op DLC, of door DLC.
In Engeland is dit probleem ondervangen in een gerandomiseerde trial met
handmatige beoordeling van dunnelaagpreparaten als controle.152 De resultaten
van deze zogeheten MAVARIC-trial wezen uit dat computerondersteunde screening als primaire screeningsmethode beduidend minder (6,3 procentpunt) gevoelig was voor CIN2+ dan DLC.153 Ondanks een winst van 60 tot 80 procent in
productiviteit bleek computerondersteunde screening niet kosteneffectiever.
Het ministerie van VWS heeft in 2008 besloten het gebruik van computerondersteunde screening op initiatief van de laboratoria alleen onder strikte voorwaarden toe te staan. De Nederlandse Vereniging voor Pathologie heeft daartoe
een protocol voor een validatietest opgesteld waaraan laboratoria moeten voldoen.154 Met het protocol wordt nagegaan of de beoordeling van handmatige
screening en die van computerondersteunde screening gelijk zijn. Negen labora-

Nieuwe technieken

59

toria hebben de validatietest succesvol doorstaan. Zolang er geen voordeel van
computerondersteund screenen is boven handmatige screening wordt geen
beslissing genomen over opname in het bevolkingsonderzoek en zal er geen aanvullende financiering plaatshebben, zoals ook geldt voor dunnelaagcytologie.
5.3

HrHPV-test
Zoals gezegd in 2.2.1 heeft de vaststelling van een uiterst sterke, causale samenhang tussen een persisterende hrHPV-infectie en het ontstaan van baarmoederhalskanker geleid tot het ontwikkelen van tests op genetisch materiaal van
hrHPV. Daarmee kunnen alle hoogrisicotypen worden aangetoond. Er zijn ongeveer dertig commerciële hrHPV-tests. Het in dit advies besproken onderzoek
betreft echter vrijwel uitsluitend onderzoek met de Hybrid Capture 2 (hc2) en de
GP5+/6+-PCR enzymimmunoassay of hun voorganger.
Testen op hrHPV kan gebruikt worden voor verschillende doeleinden: als
primaire screeningstest, al dan niet in combinatie met cytologie; als triage bij
vrouwen met geringe cytologische afwijkingen; en voor nacontrole van vrouwen
na behandeling wegens CIN.155 De commissie bespreekt in dit advies (over
screening) de toepassing van de hrHPV-test als primaire screeningstest.

5.3.1

Sensitiviteit
Resultaten van dwarsdoorsnede-onderzoek
Een hrHPV-test blijkt aanzienlijk gevoeliger voor baarmoederhalskanker en de
voorstadia daarvan dan een gebruikelijke (cytologische) uitstrijk. De specificiteit
van hrHPV-screening is echter lager.89 De eerste resultaten waren afkomstig van
dwarsdoorsnede-onderzoek. Daarbij worden de testprestaties in een bepaalde
onderzoeksgroep onderzocht op één moment of in één screeningsronde. Daardoor kan de sensitiviteit van de test niet nauwkeurig worden vastgesteld. Wel kan
de relatieve sensitiviteit worden bepaald met als referentie het totale aantal
gevallen van CIN2+ of CIN3+ die de hrHPV-test en cytologie aan het licht brengen. Doordat alleen na een positieve uitslag nader onderzoek volgt, overschatten
de uitkomsten van dwarsdoorsnede-onderzoek de sensitiviteit.
Volgens een meta-analyse van vierentwintig studies was de (relatieve) sensitiviteit voor CIN2+ 89 procent, zij het met een grote spreiding.155 Werd de metaanalyse beperkt tot de achttien studies in Europa en Noord Amerika, dan kwam
de sensitiviteit uit op 98 procent. Andere overzichtsstudies156 bevestigen deze
grote sensitiviteit.

60

Screening op baarmoederhalskanker

Met hrHPV-screening zijn ook adenocarcinomen beter op te sporen,157 die
ongeveer twintig procent van de gevallen van baarmoederhalskanker uitmaken,
een ongunstiger vijfjaarsoverleving hebben en met cytologie niet goed op te sporen zijn.
Resultaten van longitudinaal onderzoek
Met longitudinaal onderzoek kan de sensitiviteit nauwkeuriger berekend worden
dan met dwarsdoorsnede-onderzoek door rekening te houden met afwijkingen
die aan het licht komen na een negatieve screeningstest. De resultaten van observationeel longitudinaal onderzoek en grote screeningstrials in Europa25,131,158,159
maar ook bijvoorbeeld in China.160 bevestigen dat een hrHPV-test aanzienlijk
gevoeliger is dan cytologie. Berekend over een periode van 45 maanden was in
de Portland-studie de gevoeligheid voor CIN3+ 75 procent, tegen 49 procent
voor cytologie (Pap2+).161 Een Nederlandse studie kwam uit op 93 tegen 64
procent126 en een Duits onderzoek op 97 tegen 43 procent.129
In negen proefbevolkingsonderzoeken wordt de hrHPV-test, al of niet in
combinatie met cytologie, op basis van randomisatie vergeleken met cytologie
alleen (gebruikelijke uitstrijk of DLC).77,128,162-169 De resultaten van de eerste
screeningsronde zijn in lijn met die van dwarsdoorsnede-onderzoek.159 Van vier
proefbevolkingsonderzoeken zijn resultaten van de tweede screeningsronde
gepubliceerd.25,131,158,170 De commissie gaat hier gedetailleerd op de onderzoeksresultaten in.
In Nederland loopt sinds 1998 de Population-based screening Amsterdam
(POBASCAM)-trial. Hierbij is een hrHPV-test ingepast in het lopende screeningsprogramma.77 De combinatie hrHPV/cytologie wordt vergeleken met cytologie alleen. In de eerste screeningsronde leverde de combinatie hrHPV/
cytologie zeventig procent meer CIN3+ op dan cytologie alleen; 7,9 tegen 4,7
per duizend deelneemsters.25 Was er sprake van overdiagnose of waren dit afwijkingen die ertoe doen? Dat laatste blijkt inderdaad zo te zijn, want uit de resultaten van de tweede ronde, na vijf jaar, bleek een tegenovergesteld beeld: nu werd
er in de hrHPV/cytologie-onderzoeksarm 55 procent minder CIN3+ gevonden
dan in de controlegroep (alleen cytologie); 2,9 tegen 6,3 per duizend. Het totale
aantal vrouwen met CIN3+ in de eerste en tweede ronde was voor beide onderzoeksarmen dan ook nagenoeg gelijk. De resultaten voor CIN2 waren hiermee in
overeenstemming. De auteurs concludeerden dat de hrHPV-test klinisch relevante afwijkingen eerder opspoort dan cytologie.25
De tweederonderesultaten van de (Zweedse) Swedescreen-trial komen overeen met die van POBASCAM wat betreft CIN3+ (tabel 3).158 Een verschil is dat

Nieuwe technieken

61

Tabel 3 Relatief risico (RR) op CIN3+ in de tweede screeningsronde bij vrouwen met een negative
hrHPV-test in de eerste screeningsronde. Verhouding tussen hrHPV-screening en cytologie.173
Referentie
Observatieperiode
RR (95%-betrouwbaarheidsinterval)
POBASCAM25
Vijf jaar
0,43 (0,28-0,66)
Swedescreen158
Drie jaar
0,53 (0,29-0,96)
Drie jaar
0,48 (0,21-1,11)
NTCC131
ARTISTIC176
Drie jaar
0,52 (0,28-0,97)
Totaal
0,47 (0,35-0,63)

het grotere aantal CIN2-gevallen in de eerste screeningsronde in de hrHPVonderzoeksarm, niet volledig gecompenseerd werd door minder CIN2 in de
tweede ronde. Dit wijst op overdiagnose van regressieve CIN2 in de eerste
ronde. Mogelijk komt dit door de vrij aggressieve follow-up na een positieve
hrHPV-test (cytologie, na twaalf maanden gevolgd door cytologie én hrHPVtest).
In het Engelse ARTISTIC-onderzoek (A Randomised Trial In Screening To
Improve Cytology) werd de hrHPV-test vergeleken met cytologie (DLC) bij
vrouwen tussen de 20 en 65 jaar.170 Net als in POBASCAM en Swedescreen was
het aantal vrouwen met CIN2+ of CIN3+ in de hrHPV-onderzoeksarm in de
tweede ronde lager dan in de eerste.170 Opvallend was dat de hrHPV-test in de
eerste ronde niet méér CIN3+ opspoorde dan cytologie. Naast de lage leeftijd
van de onderzoeksgroep zijn er verschillende verklaringen voor het hier gevonden geringe verschil in prestatie. In de eerste plaats spoorde DLC in deze trial
mogelijk veel klinisch niet-relevante afwijkingen op.171 Overdiagnose door DLC
kan in de hand gewerkt zijn doordat in de eerste ronde 13 procent van de uitstrijken als afwijkend werd aangemerkt (aanvankelijk zelfs 17 procent) en ruim 5
procent van de deelneemsters colposcopie onderging. Bovendien volgde bijzonder vaak geen actie op een positieve hrHPV-test.172
Het Italiaanse NTCC-onderzoek (New Technologies for Cervical Cancer
screening) betreft vrouwen tussen de 25 en 60 jaar.131 Bij vrouwen boven de 35
werd in de hrHPV-arm in de eerste onderzoeksronde meer CIN2 of CIN3 gevonden (twee keer zo vaak als met cytologie) en in de tweede ronde minder (half zo
vaak).131 Voor vrouwen onder de 35 jaar kwam een dergelijk beeld niet naar
voren. De onderzoekers concluderen dat bij de jongere vrouwen waarschijnlijk
relatief vaak klinisch niet-relevante CIN2 met de hrHPV-test ontdekt is en vervolgens behandeld werd.
Tezamen tonen de screeningstrials aan dat hrHPV-screening 1,3 keer gevoeliger
is voor CIN2+ en 1,2 keer gevoeliger voor CIN3+ dan cytologie.173 In alle vier

62

Screening op baarmoederhalskanker

proefbevolkingsonderzoeken waarvan de resultaten van de tweede screeningsronde zijn gepubliceerd, wordt met hrHPV-screening CIN3+ eerder gedetecteerd. Een negatieve hrHPV-test in de eerste ronde halveert de kans op CIN3+ in
de tweede ronde (tabel 3).
De uitkomsten van Nederlands onderzoek en van zeven andere Europese studies wijzen uit dat een negatieve hrHPV-test een hoge negatief voorspellende
waarde heeft (ruim 99 procent bij vrouwen boven de dertig jaar).126,174 De kans
op CIN3+ binnen vijf jaar na een negatieve hrHPV-test is 0,2 procent; aanzienlijk
lager dan na negatieve cytologie (0,8 procent).25
HrHPV-screening in combinatie met cytologie is nauwelijks gevoeliger dan
hrHPV-screening alleen,25,170,175 en heeft grote nadelen (zie volgende paragraaf).
5.3.2

Specificiteit
HrHPV-screening is wel gevoeliger dan cytologische screening, maar minder
specifiek (tabel 4).
Een hrHPV-test heeft bij vier tot vijf procent van de vrouwen tussen 30 en 60
jaar een positieve uitslag.26,77 Wil hrHPV-screening aantrekkelijk zijn dan moet
zij niet alleen de kans op CIN3 en kanker sterker verminderen dan cytologie,
maar moet ook het aantal klinisch niet-relevante CIN2-uitslagen, en daarmee het
aantal onnodige colposcopieën, tot een minimum worden beperkt.177 Verscheidene hrHPV-trials gaven aanwijzingen voor een toename van klinisch niet-relevante CIN2, leidend tot vervolgonderzoek of zelfs behandeling.131,158,170 Deze
toename komt bovenop de overdiagnose waarmee cytologische screening behept
is. Het is dus zaak overdiagnose te beperken.
Dat kan in de eerste plaats door de onderste leeftijdsgrens van de doelgroep
voor het bevolkingsonderzoek zorgvuldig te kiezen. Duidelijk is dat (hrHPV)screening niet loont bij vrouwen onder de dertig jaar. Bij hen komen vaak voorbijgaande hrHPV-infecties voor, die niet tot hooggradige CIN leiden178 dan wel
tot regressieve CIN2.179
Tabel 4 Sensitiviteit en specificiteit van hrHPV-screening versus cytologie. Gecorrigeerd voor nonrespons bij vervolgonderzoek.26
Screeningstest
Eindpunt CIN3+ (95%
Eindpunt CIN2+ (95%
betrouwbaarheidsinterval)
betrouwbaarheidsinterval)
Sensitiviteit
hrHPV
91,9% (61,0-96,7)
82,0% (62,9-89,6)
Cytologie
64.6% (43,3-73,1)
50,5% (38,4-58,0)
Specificiteit
hrHPV
95,6% (95,3-95,8)
96,0% (95,7-96,3)
Cytologie
98,7% (98,5-98,8)
98,9% (98,7-99,0)

Nieuwe technieken

63

In de tweede plaats werkt het combineren van de hrHPV-test met cytologie als
primaire screeningsmethode contraproductief. De combinatie hrHPV/cytologie
is namelijk niet gevoeliger dan hrHPV alleen.25,170,175 In POBASCAM was het
vijfjaarsrisico op CIN3+ voor vrouwen die zowel een negatieve hrHPV-test hadden als negatieve cytologie (0,1 procent) statistisch niet significant lager dan
voor alle vrouwen met een negatieve hrHPV-test, ongeacht de uitkomst van cytologie (0,2 procent).25 De combinatie hrHPV/cytologie heeft dus geen voordeel
maar leidt wel tot veel onnodige verwijzingen,25,128,158,170,175,180 verdubbelt de
screeningskosten en heeft dan ook een ongunstige kosteneffectiviteitsverhouding.181,182
In de derde plaats is het niet aangewezen om iedereen met een positieve
hrHPV-test (vier tot vijf procent van de deelneemsters) te verwijzen voor colposcopie. Wanneer je de beslissing over verwijzing laat afhangen van de uitkomst
van een tweede test (triage), bijvoorbeeld cytologie, verbetert de specificiteit van
de screeningsmethode aanzienlijk.26,89,175,183 De commissie komt hier in hoofdstuk 7 op terug.
5.3.3

Preventief effect
Het uiteindelijke doel van de screening is het voorkómen van baarmoederhalskanker en sterfte aan die ziekte. Het preventief effect van hrHPV-screening werd
voor het eerst aangetoond met een gerandomiseerde trial in India (131.746 vrouwen tussen de dertig en zestig jaar, follow-up acht jaar). De resultaten wezen uit
dat bij een eenmalig hrHPV-testaanbod zowel het risico op voortgeschreden
baarmoederhalskanker als het risico op sterfte aan baarmoederhalskanker de
helft lager was dan in de controlegroep die de daar gebruikelijke zorg kreeg.184 In
vergelijking met een controlegroep die eenmalig cytologie kreeg aangeboden,
bleek de kans op baarmoederhalskanker na een negatieve hrHPV-test (3,7 per
100.000 vrouwjaren) aanzienlijk kleiner dan na niet-afwijkende cytologie (15,5
per 100.000 vrouwjaren).
Ook in landen waar al jarenlang gescreend wordt en baarmoederhalskanker
minder vaak voorkomt, blijkt hrHPV-screening doeltreffend te zijn. De NTCCtrial toonde in 2010 overtuigend aan dat hrHPV-screening effectiever beschermt
tegen baarmoederhalskanker (0 gevallen in de tweede ronde) dan cytologie (9
gevallen, p=0,004).131 De eindresultaten van de tweede ronde van POBASCAM
tonen eveneens aan dat hrHPV-screening effectiever beschermt tegen baarmoederhalskanker (4 gevallen in de tweede ronde) dan cytologie (14 gevallen): relatief risico = 0,29 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,10-0,87).185 Van de andere
lopende trials zijn nog geen resultaten over het beschermend effect bekend.

64

Screening op baarmoederhalskanker

5.3.4

Duur preventief effect
HrHPV-screening spoort hooggradige CIN eerder op dan cytologie. Alle vier
gerandomiseerde screeningstrials met tweederonderesultaten tonen aan dat
hrHPV-screening het risico op CIN3+ in de tweede ronde halveert (tabel 3). Dit
maakt het mogelijk het screeningsinterval (nu vijf jaar) te verlengen en dus minder vaak te screenen. Hoe lang blijft het risico op hooggradige CIN na een negatieve hrHPV-test laag genoeg?
Resultaten van POBASCAM wijzen uit dat de kans op CIN3+ binnen vijf
jaar na een negatieve hrHPV-test veel lager is (0,2 procent) dan na negatieve
cytologie (0,8 procent).25 Analyse van de gegevens van zeven andere Europese
studies geeft hetzelfde beeld: 0,3 respectievelijk 1,0 procent voor CIN3+ binnen
zes jaar.174 De Portlandstudie laat voor CIN3+ binnen tien jaar bij vrouwen
boven de dertig jaar risico’s zien van 0,5 tegen 0,8 procent.32 Voor CIN2+ geeft
de HART-studie een kans aan van 0,6 tegen 1,0 procent binnen acht jaar.186
De commissie stelt vast dat na een negatieve hrHPV-test de kans op CIN3+ ten
minste zes tot tien jaar onder het risiconiveau van het huidige screeningsinterval
van het bevolkingsonderzoek blijft (0,8 procent vijf jaar na negatieve cytologie).
Zij concludeert dat, wanneer besloten wordt tot hrHPV-screening, het screeningsinterval veilig verlengd kan worden tot acht à tien jaar, zonder toename van
de kans op intervalkanker.

5.3.5

Doelmatigheid
Uit het voorafgaande blijkt hrHPV-screening aanzienlijk gevoeliger dan cytologie. Vervolgens rijst de vraag hoe doelmatig testen op hrHPV in Nederland zou
zijn in het verder verminderen van het aantal gevallen van baarmoederhalskanker. Bij beperkte middelen moeten er keuzen gemaakt worden over besteding van
het beschikbare geld. Kosteneffectiviteitsanalyse laat zien wat er aan gezondheid
(levensverwachting, kwaliteit van leven) wordt gewonnen en welke kosten en
besparingen daarmee gepaard gaan.
De commissie kon beschikken over de resultaten van twee simulatiemodellen
voor kosteneffectiviteitsanalyse. Het ene model is ontwikkeld door het Erasmus
MC te Rotterdam,106,108 het andere door het VU medisch centrum te Amsterdam.182,187 Het ErasmusMC gebruikt een populatiemodel, dat levensgeschiedenissen simuleert van acht miljoen vrouwen geboren tussen 1939 en 1992.
Vrouwen die vóór 1939 geboren zijn, waren na 2009 te oud voor deelname aan

Nieuwe technieken

65

de screening en vrouwen geboren na 1992 zijn of worden uitgenodigd voor HPVvaccinatie. De gesimuleerde screeningsprogramma’s beginnen in 2009 en gaan
door totdat alle vrouwen het programma doorlopen hebben. Gezondheidseffecten
en kosten van hrHPV-screening zijn vergeleken met het huidige screeningsprogramma.
Het VUmc gebruikt een cohortmodel. De analyses volgen cohorten van twintig miljoen vrouwen vanaf tien- tot honderdjarige leeftijd. Gezondheidsuitkomsten en kosten tellen vanaf dertigjarige leeftijd.
De commissie gaat uit van Nederlandse richtlijnen voor discontering van 1,5
procent per jaar voor de effecten en vier procent voor de kosten. Voor nadere
gegevens over de modellering wordt verwezen naar de bijlagen D en E. Verschillen in uitkomsten worden voor een belangrijk deel verklaard door het gebruikte
model. In het populatiemodel doorlopen niet alle vrouwen het gehele programma, omdat een deel al ouder is bij aanvang van het nieuwe programma.
Doordat oudere vrouwen minder vaak een hrHPV-infectie of hooggradige CIN
hebben, geeft een populatiemodel lagere uitkomsten voor de kosten en gezondheidseffecten dan een cohortmodel. De belangrijkste modeluitkomsten vat de
commissie hier samen. Haar conclusies en aanbevelingen volgen in hoofdstuk 7.
Handhaven cytologie als primaire test
Het handhaven van het lopende bevolkingsonderzoek met cytologie als primaire
test en als enige beleidswijziging toepassing van de hrHPV-test als triage bij licht
afwijkende cytologie (Pap2/3a1) en direct verwijzen bij een positieve hrHPV-test
levert slechts geringe gezondheidswinst op vergeleken met huidige beleid bij
lichte afwijkingen (vervolguitstrijk na zes en achttien maanden, tabel 2). Wel
leidt deze aanpassing tot onevenredig veel meer verwijzingen (elf procent volgens het VUmc-model, bijlage E).
Dunnelaagcytologie
Toepassing van DLC als primaire screeningsmethode bleek geen kosteneffectief
alternatief in een situatie met al weinig niet te beoordelen uitstrijken bij conventionele cytologie en uitgaande van 11,70 euro meerkosten per test.
Invoeren van hrHPV-test als primaire test
Uit de modellering blijkt dat toepassing van de hrHPV-test als primaire screeningsmethode aanzienlijke gezondheidswinst kan bieden, ook als de kosten voor

66

Screening op baarmoederhalskanker

het screeningsprogramma (in financieel-economische zin, inclusief triage en uitgaande van 33 euro per hrHPV-test) ongeveer gelijk blijven aan de kosten van
het huidige screeningsprogramma.
Vervolgonderzoek bij positieve hrHPV-test als primaire test
In de modelberekeningen is onderzocht hoe triage – (sortering, schifting, selectie), het vervolgonderzoek na een positieve primaire hrHPV-test – eruit zou kunnen zien. Daarbij is onder meer uitgegaan van triage met tweemaal cytologie,
namelijk op t=0 (de tevens gemaakte uitstrijk op een dekglaasje wordt alleen bij
een positieve hrHPV-test gekleurd en beoordeeld) en op t=6 maanden. Triage
met cytologie op t=0 en hrHPV op t=6 maanden leidt tot veel onnodige verwijzingen (bijlage D)26, doordat hrHPV minder specifiek voor hooggradige CIN is
dan cytologie. Triage is niet bedoeld om aan te tonen dat de infectie geklaard is
maar om uit te sluiten dat de infectie tot afwijkingen heeft geleid.
Aantal screeningsronden, screeningsinterval
Omdat hrHPV-screening ernstige afwijkingen eerder opspoort, hoeft de screening minder vaak plaats te hebben dan nu. De optimale screeningsstrategie komt
uit op vijf of zes screeningsronden in een vrouwenleven, in plaats van zeven. De
strategie met vijf ronden is vijf tot twaalf procent effectiever dan het huidige
bevolkingsonderzoek, terwijl de kosten ongeveer gelijk blijven. De tweede strategie, met zes screeningsronden, is nog effectiever, maar de kosten zijn hoger dan
van het huidige bevolkingsonderzoek.
In het huidige programma worden vrouwen elke vijf jaar voor screening uitgenodigd. De modelleurs hebben onderzocht of ook bij hrHPV-screening een
vast screeningsinterval (van bijvoorbeeld acht jaar) optimaal is. Een leeftijdsafhankelijk interval – groter op oudere leeftijd dan op jongere leeftijd, bijvoorbeeld
screening op leeftijd 30, 35, 40, 50 en 60 jaar – bleek echter kosteneffectiever.
Apart screeningsprogramma voor vrouwen van dertig jaar oud?
De Amsterdamse en Rotterdamse modeluitkomsten verschillen waar het gaat
over de vraag of vrouwen van dertig jaar al op hrHPV getest moeten worden, of
dat cytologie als primaire screeningstest (alleen) in deze leeftijd betere resultaten
geeft. Volgens de Amsterdamse modelberekeningen is de gezondheidswinst, in
termen van voorkomen kanker en sterfgevallen door baarmoederhalskanker, aan-

Nieuwe technieken

67

merkelijk groter wanneer ook vrouwen van dertig jaar hrHPV-screening aangeboden krijgen.
Het Rotterdamse model geeft een lichte voorkeur aan cytologie op dertigjarige leeftijd. Cytologie op dertigjarige leeftijd biedt volgens de Rotterdamse
modelberekeningen weliswaar geen voordeel in termen van gewonnen levensjaren, al dan niet gecorrigeerd voor kwaliteit van leven, maar alleen in kosten.
5.3.6

Welke hrHPV-test?
De enige hrHPV-tests die zijn gebruikt in grote cohortstudies en de gerandomiseerde trials die uitwezen dat niet-regressieve CIN daarmee eerder opgespoord
wordt dan met cytologie, zijn de hc227,128,131,155,161,170,184,186,188-191 en de GP5+/
6+-PCR enzymimmunoassay.25,41,183,192 Deze tests hebben een hoge inter- en
intra-laboratoriumreproduceerbaarheid.193-195 Daarmee beschouwt de commissie
deze tests als klinisch valide en betrouwbaar.
Het is belangrijk de analytische sensitiviteit en specificiteit van een test te
onderscheiden van de klinische sensitiviteit en specificiteit. Analytische validiteit
betreft het aantonen of uitsluiten van een hrHPV-infectie, waaronder voorbijgaande infecties die klinisch irrelevant zijn. Het tweede (klinische validiteit)
betreft klinisch relevante hrHPV-infecties die geleid hebben of zullen leiden tot
CIN2+. Het gaat bij screening niet om het aantonen van alle hrHPV-infecties,
ook onschuldige, maar om het aan het licht brengen van relevante afwijkingen
(CIN2+/CIN3+).
Er zijn ongeveer dertig commerciële hrHPV-tests. Deze verschillen aanzienlijk in klinische gevoeligheid en specificiteit. Zo heeft de SPF10-PCR-test wel
een grotere analytische sensitiviteit dan de GP5+/6+-PCR, maar geen grotere klinische sensitiviteit en de klinische specificiteit is lager. Toepassing van zo’n test
voor screening leidt tot veel extra foutpositieven zonder een grotere bescherming
tegen baarmoederhalskanker te bieden.196 Hetzelfde geldt voor de onlangs door
de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde Cervista. Deze
test is twee tot vier keer vaker positief dan de hc2, maar heeft een veel lagere klinische specificiteit.197
Zulke tests zijn voor screening niet geschikt. Het is dan ook belangrijk om
richtlijnen te hebben waaraan hrHPV-tests moeten voldoen voor dat doel. De
NVVP-werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie heeft hiertoe in juni
2010 gedetailleerde richtlijnen opgesteld (www.pathology.nl). Deze richtlijnen
zijn gebaseerd op die van een internationaal consortium.198,199 Verder zijn de
minimale eisen omschreven waaraan een laboratorium moet voldoen om de kwaliteit van de gebruikte hrHPV-test te blijven waarborgen. Door toepassing van

68

Screening op baarmoederhalskanker

deze richtlijnen kunnen kandidaattests worden goedgekeurd voor screening,
indien goed gevalideerd en betrouwbaar, zonder noodzaak van grote longitudinale studies.
Als eisen zijn geformuleerd (www.pathology.nl):
• een sensitiviteit voor CIN2+ bij vrouwen van dertig jaar of ouder die niet
kleiner is dan negentig procent van de klinische sensitiviteit van de hc2, zoals
aangetoond met een zogenoemde non-inferioriteits score test.200 Dit garandeert een hoge negatief voorspellende waarde van de HPV-test, waardoor
verlenging van het screeninginterval voor testnegatieve vrouwen mogelijk is
• een specificiteit voor CIN2+ bij vrouwen van dertig jaar of ouder die niet
kleiner is dan 98 procent van de klinische specificiteit van de hc2, zoals aangetoond met een non-inferioriteits score test.200 Deze drempelwaarde is
gekozen om het aantal foutpositieve testuitslagen en daarmee samenhangende overbodige follow-up en onnodige angst, bezorgdheid en stigmatisering te beperken
• een intra-laboratoriumreproduceerbaarheid en inter-laboratoriumovereenkomst van ten minste 87 procent. Dit verzekert een robuuste en betrouwbare
uitvoering van de test in de praktijk.
De commissie vindt naleving van de richtlijnen van groot belang om een hoge
klinische sensitiviteit te waarborgen en tevens de kans op foutpositieve screeningsuitslagen te minimaliseren.
HrHPV-tests die niet gericht zijn op het aantonen van DNA (maar bijvoorbeeld op mRNA) voldoen niet aan de richtlijnen omdat de negatief voorspellende
waarde daarvan niet bekend is, en dus ook het optimale screeningsinterval niet.
In dat geval zijn wel grote longitudinale studies nodig.
5.4

Conclusie
De commissie concludeert dat duidelijk is aangetoond dat hrHPV-screening
effectiever is dan cytologie als primaire screeningsmethode. Omdat hrHPVscreening ernstige afwijkingen eerder opspoort, hoeft de screening minder vaak
plaats te hebben dan nu. Testen met een klinisch gevalideerde, betrouwbare
hrHPV-test is aanzienlijk gevoeliger maar minder specifiek voor CIN2+. Een
geschikte triagetest moet dit ondervangen.
De commissie verwacht op middellange termijn geen nieuwe testmethoden
die wetenschappelijk voldoende uitgekristalliseerd zijn als alternatief voor een
hrHPV-screeningsprogramma.

Nieuwe technieken

69

Dunnelaagcytologie vermindert het aantal niet te beoordelen uitstrijken, maar
heeft geen betere testprestaties dan de gebruikelijke uitstrijk en is duurder. Door
de lagere specificiteit moeten meer vrouwen onnodig vervolgonderzoek ondergaan. DLC wordt al op grote schaal in Nederland toegepast voor primair screenen. De commissie vindt dit wetenschappelijk ongegrond.
DLC maakt het mogelijk de screening deels te automatiseren. Experimenteel
onderzoek wees echter uit dat computerondersteunde screening minder gevoelig
is dan handmatige screening en ondanks de grotere productiviteit niet kosteneffectiever is.

70

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

6

Opkomstbevorderende
maatregelen

Het bereiken van de doelgroep is verreweg de belangrijkste voorwaarde voor een
doeltreffend screeningsprogramma. Desondanks zijn er betrekkelijk weinig
‘harde’ gegevens uit gedragswetenschappelijk onderzoek. Uit het beschikbare
onderzoek blijkt dat het optreden van baarmoederhalskanker in de helft van de
gevallen samenhangt met het niet deelnemen aan screening of vervolgonderzoek,
ook al is er al decennialang een screeningsprogramma.118,119,201-205 Maatregelen
om subgroepen te bereiken die minder geneigd zijn deel te nemen en daardoor
een groter risico op het krijgen van baarmoederhalskanker lopen, hebben dan ook
de hoogste prioriteit.119
Bij het nadenken over dergelijke maatregelen moet het uitgangspunt zijn dat
wel of niet meedoen aan screening een vrije keus is. De eigen verantwoordelijkheid mag niet in het gedrang komen. Het is aan het individu om af te wegen of de
voordelen van meedoen aan screening opwegen tegen de nadelen. Essentieel
voor de vrijheid van keuze is dat potentiële deelnemers goed geïnformeerd zijn
en dat de keus om wel of niet mee te doen spoort met hun houding ten aanzien
van screening. Het concept van geïnformeerde besluitvorming (informed
choice)63 vormt het uitgangspunt voor de voorlichting over het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland.

Opkomstbevorderende maatregelen

71

6.1

Determinanten van de deelnamegraad
Sociodemografische kenmerken van vrouwen hangen duidelijk samen met deelname. De opkomst is lager dan gemiddeld bij jongere vrouwen, allochtone vrouwen, vrouwen in stedelijke gebieden of met een lage sociaal-economische
status.54,61,67,206-209
Onderzoek naar redenen om niet mee te doen aan screening is erkend moeilijk; de non-respons onder niet-deelneemsters is groot. Het gaat vaak om medische redenen en verder vooral om praktische barrières – geen geschikte afspraak
kunnen maken, onvoldoende beheersing van de Nederlandse taal – en emotionele
barrières, zoals gêne, angst, eerdere negatieve ervaring, ontevredenheid over de
huisarts.208,210-212
Het moeten betalen van een eigen bijdrage is een belangrijke barrière, blijkens buitenlands onderzoek.213 Toen in 2003 vrouwen in Stockholm veertien
euro per uitstrijk moesten gaan bijdragen, daalde de opkomst 23 procent, om in
2005 weer op het uitgangsniveau terug te keren na intrekking van de maatregel.57
Kennis over baarmoederhalskanker en de voor- en nadelen van screening is
zowel bij deelneemsters als niet-deelneemsters betrekkelijk laag.211,214 Misverstanden, zoals de veronderstelling dat baarmoederhalskanker een ziekte van
oudere vrouwen is en het idee bij veel allochtonen dat een uitstrijk niet nodig is
als je geen klachten hebt, hangen samen met een lagere opkomst.212 Er niet van
overtuigd zijn iets te hebben aan screening – ik heb nergens last van, ik leef
gezond, ik houd het zelf wel in de gaten, ik ben niet (meer) seksueel actief, ik
kom al vaak bij de dokter, het zal dus wel goed zitten – is een belangrijke reden
om niet mee te doen aan bevolkingsonderzoek.212

6.2

Maatregelen om de deelnamegraad te vergroten

6.2.1

Uitnodigingsstrategie
ZonMw heeft een samenvattende studie laten uitvoeren naar factoren die deelname bevorderen of juist remmen, en de maatregelen die worden toegepast om
de opkomst te beïnvloeden.215 De uitkomst van het onderzoek bevestigt dat
vooral de uitnodigingsstrategie – door de screeningsorganisatie of de huisarts –
van invloed is op de opkomst. Uitnodigen door de screeningsorganisatie houdt in
dat vrouwen zelf een afspraak moeten maken met de huisarts voor het maken van
de uitstrijk. Zelf het initiatief moeten nemen voor het ondergaan van een veelal
als onaangenaam ervaren test vormt een extra barrière.211,216,217

72

Screening op baarmoederhalskanker

Huisartsen kunnen die extra barrière wegnemen door een afspraak op een
bepaalde datum en tijdstip voor te stellen. Een landelijk onderzoek wees uit dat
de opkomst steeg zodra een huisartspraktijk betrokken werd bij het uitnodigingssysteem.218 De huisarts is echter slechts in de helft van de gevallen betrokken is
bij het uitnodigen.
Andere maatregelen om drempels voor deelname weg te nemen zijn het
instellen van een inloopspreekuur en de mogelijkheid om buiten kantooruren een
uitstrijk te laten maken.217 De effecten hiervan zijn echter niet onderzocht.
Uitnodiging door de eigen huisarts leidt tot een grotere opkomst dan bij uitnodiging door de screeningsorganisatie.218-224 Dit verschil kan nog verder oplopen als de huisarts ook zelf vrouwen die niet hebben gereageerd op de
uitnodiging een herinnering stuurt.219,220
Is de grotere opkomst reëel of toe te schrijven aan verschillen in definiëring
van de opkomst? Huisartsen zijn immers beter in staat dan de screeningsorganisatie om hun opkomstcijfer te corrigeren voor vrouwen die om medische redenen
niet in aanmerking komen voor een uitstrijk (wegens zwangerschap, onder
behandeling zijn van een gynaecoloog, baarmoeder operatief verwijderd). Doordat alleen al het aantal vrouwen zonder baarmoeder ruim 100.000 bedraagt225
kan er gemakkelijk een forse vertekening optreden.
Van vertekening is echter geen sprake; er zijn expliciet omschreven opkomstcijfers gehanteerd.218,220,221,223,226 In een landelijk onderzoek over een periode
van drie jaar hadden huisartsen een vijftien procent(punt) grotere bruto-opkomst
en een 20 procent grotere netto-opkomst.218 Latere studies laten een tien tot vijftien procent grotere bruto-opkomst zien.221,223 Was de huisarts alleen bij de herhalingsuitnodigingen betrokken, dan was de bruto-opkomst tien procent hoger en
de netto-opkomst vijftien procent hoger dan wanneer de screeningsorganisatie de
uitnodigingen en herinneringen verstuurde.218
Ook een gerandomiseerde studie in Italië wees uit dat huisartsen een duidelijk grotere opkomst bereiken dan de screeningsorganisatie.216
Het effect van een uitnodiging door de eigen huisarts op de participatie is
groter dan gemiddeld bij beperkt deelnemende subgroepen, zoals vrouwen met
een jongere leeftijd, lagere sociaaleconomische status of stedelijker woonomgeving.219,223 Dit geldt in versterkte mate voor niet-westerse vrouwen.223
Het overlaten van het uitnodigen aan huisartsen heeft wel praktische nadelen. Zo
is het lastig te bewerkstelligen dat zij allen de meest actuele informatieset verstrekken aan de vrouwen uit de doelgroep en zijn beleidsaanpassingen moeilijk
door te voeren doordat er veel verschillende huisartsinformatiesystemen zijn.
Ook worden de relevante gegevens van vrouwen die niet (meer) hoeven deel te

Opkomstbevorderende maatregelen

73

nemen niet altijd doorgegeven aan de screeningsorganisaties. De commissie
adviseert om dit te betrekken bij de uitvoeringstoets (7.7).
6.2.2

Wijze van uitnodigen door de huisarts
De variatie in opkomst is groot, ook als de huisarts de uitnodiging verzorgt. Binnen één regio kan deze uiteenlopen van 60 tot 87 procent.217 Nader onderzoek
met telefonische interviews en focusgroepbijeenkomsten wees uit dat dit verschil
vooral te maken heeft met de mate van vrijblijvendheid van de uitnodiging.217
Een uitnodigingsbrief met een concrete datum en tijdstip waarop de vrouw kan
komen voor een uitstrijk geeft volgens onderzoekin Nederland en elders een grotere opkomst dan een uitnodiging om zelf een afspraak te maken.213,216,217,227,228
Dit is ook te verwachten gezien de lagere opkomst bij een (open) uitnodiging
door de screeningsorganisatie. In een Italiaanse trial bereikten huisartsen met een
concrete afspraak een 13 procentpunt grotere opkomst dan huisartsen die een
open uitnodiging stuurden.216 De situatie in Italië is weliswaar anders dan hier
maar het betrof een gerandomiseerde trial. De Europese richtlijnen bevelen een
concrete afspraak nadrukkelijk aan.58
Is een datumvoorstel in lijn met het uitgangspunt van zelfbeschikking? De
commissie vindt van wel, mits duidelijk is dat meedoen aan screening niet verplicht is. Mede uit praktische overwegingen (buitenshuis werkende vrouwen,
menstruele cyclus) is het zaak dat men gemakkelijk (e-mail, website, telefoon)
een andere afspraak kan maken.
De timing van een herinneringsuitnodiging lijkt van belang. Snellere herinnering (na ongeveer zes weken in plaats van na zes maanden) zou een gunstig
effect hebben.59 Dit ligt voor de hand, omdat zo’n lange termijn de boodschap
ondergraaft dat deelnemen aan de screening van belang is; goed onderzocht is dit
echter niet.
Als controlegroep van de zogenoemde PROHTECT-studie (protecting by
offering HPV testing on cervicovaginal specimens trial) kreeg een steekproef
van de vrouwen die in 2005 of 2006 niet hadden gereageerd op de uitnodiging
(plus een herinnering na zes maanden) voor het bevolkingsonderzoek in NoordHolland en Flevoland een nieuwe uitnodiging voor een uitstrijk. Twaalf procent
van deze niet-deelneemsters liet alsnog een uitstrijk maken bij de huisarts.114,229
Veel screeningsorganisaties sturen al een tweede herinnering.

74

Screening op baarmoederhalskanker

6.2.3

Andere initiatieven
Naast het meer betrekken van huisartsen bij het screeningsprogramma zijn er
verschillende andere initiatieven genomen om de opkomst te vergroten. Een
publiekscampagne bood weinig perspectief.230,231 Ook een geïndividualiseerde
uitnodigingsbrief met op de persoon toegesneden informatie over iemands risicoprofiel bevordert de opkomst niet of kan zelfs contraproductief zijn.232,233 In
Nederland is het effect onderzocht van een informatief magazine dat dertigjarige
vrouwen twee weken vóór de uitnodiging kregen toegestuurd. Het magazine
bleek een positief effect te hebben op de houding, kennis en intentie om deel te
nemen maar niet op de daadwerkelijke opkomst.234
Vrouwen die niet of onregelmatig meedoen aan het bevolkingsonderzoek zijn
bijzonder moeilijk te bereiken.233 Onder vrouwen die in geen vijftien jaar een uitstrijk hadden laten maken, werden in een gerandomiseerde trial verschillende
benaderingen getest; niet meer dan vijf procent deed alsnog mee.231

6.3

Thuistest
Met een thuistest kunnen vrouwen zelf thuis een uitstrijk afnemen. Het hiervoor
benodigde testmateriaal (brush, lavagemethode) kan hun per post worden aangeboden en na gebruik door hen worden teruggestuurd naar het laboratorium. De
thuistest biedt vrouwen die niet naar de huisarts zijn gegaan voor een uitstrijk,
alsnog de kans deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek.

6.3.1

Testkarakteristieken
Het laboratoriumonderzoek van thuistestmateriaal kan niet op de nu gebruikelijke manier, met cytologie, gebeuren. Want daarmee wordt de helft van de afwijkingen (CIN2+) gemist die zijn op te sporen met de gebruikelijke uitstrijk bij de
huisarts.235,236 Een vaginale uitstrijk bevat namelijk weinig intacte epitheelcellen
van de ‘overgangszone’, de plaats waar de baarmoedermond overgaat in de baarmoederhals en waar baarmoederhalskanker meestal ontstaat. Bij inwendig onderzoek met een eendebekspeculum kan er gericht een (cervicale) uitstrijk worden
afgenomen.
Met een hrHPV-test op door vrouwen zelf afgenomen materiaal zijn echter
wel goede resultaten te behalen, omdat het virus vanuit de cervix zich verspreidt
in de vagina en er geen intacte cervicale cellen nodig zijn om het virus aan te
tonen.

Opkomstbevorderende maatregelen

75

Analytische validiteit
Volgens een systematische overzichtsstudie stemmen de uitkomsten van een
hrHPV-thuistest en een hrHPV-test op materiaal afgenomen door een arts
(of praktijkassistente) goed met elkaar overeen en is een thuistest vrijwel
even gevoelig voor hrHPV.237 De uitkomsten van andere studies bevestigen
dit.236,238-241 In enkele andere studies leek de thuistest echter minder gevoelig.235,242 Dit heeft waarschijnlijk te maken met de thuistestmethode (wattenstok
in plaats van brush of lavage).
Soms blijkt de hrHPV-thuistest juist vaker positief dan een hrHPV-test op
(cervicaal) materiaal afgenomen door een arts.114,243-245 Dit komt waarschijnlijk
door beperkte kruisreactiviteit van de hybrid capture 2-test (hc2) met laagrisicotypen van het virus, die in een wat hogere mate in vaginaal epitheel voorkomen.246 Daarnaast detecteert een thuistest ook vaginale infecties. En tot slot kan
een infectie zijn geklaard in het tijdsinterval tussen de thuistest en de test bij een
arts.229
Klinische validiteit
Vergeleken met de gebruikelijke test (cytologie op een cervicale uitstrijk) is de
thuistest ten minste even gevoelig voor CIN2+, maar vaak minder specifiek.
235,236,238,247-252 Verder tonen studies met brush of lavage als methode voor het
afnemen van de thuistest meestal een grotere sensitiviteit voor CIN2+236,249,
250,253 dan studies met een Dacron of katoenen wattenstok.238,247,248,251,252
Er zijn geen gerandomiseerde studies met CIN2+ als eindpunt naar de testprestaties van de thuistest in vergelijking met een hrHPV-test afgenomen door
een arts. Er is wel observationeel onderzoek met doorgaans een transversale
opzet gedaan, maar slechts enkele studies zijn groot genoeg voor statistische
analyse. Twee ervan wijzen uit dat de thuistest minder gevoelig is242,251 en
vier dat de thuistest even gevoelig is als een hrHPV-test op cervicaal materiaal.236,238,254,255
6.3.2

Acceptatie
De eerste studies naar acceptatie van een thuistest betroffen patiënten die naar
een gynaecoloog zijn verwezen (voor colposcopie). De uitkomsten van onderzoek in zulke selecte onderzoekspopulaties – gynaecologische patiënten in een
behandelsituatie – gelden niet zonder meer voor de doelgroep van bevolkingsonderzoek, maar kunnen wel aanwijzingen geven.

76

Screening op baarmoederhalskanker

Die aanwijzingen zijn overwegend gunstig. Voor vrouwen van uiteenlopende
herkomst lijkt een thuistest niet op culturele of religieuze bezwaren te stuiten.256
Vrouwen in zulke selecte onderzoekspopulaties die een thuistest krijgen aangeboden, maken er vrijwel zonder uitzondering gebruik van.240,245,257 Slechts weinigen vinden het moeilijk om een thuistest te doen of leveren een niet te
beoordelen monster in.114,238,258 Gevraagd naar hun ervaringen, blijken thuisteststers doorgaans de thuistest te prefereren boven inwendig onderzoek met een
eendebekspeculum.238,239,258 Een thuistest kan tegemoetkomen aan nadelen die
vrouwen soms aan het bevolkingsonderzoek ervaren, zoals ongemak of gevoelens van schaamte bij het laten maken van de uitstrijk, of logistieke problemen
bij het maken van een afspraak.215,235,244,257,259-261
Volgens sommige andere onderzoeken geven veel vrouwen de voorkeur aan
de gebruikelijke uitstrijk, niet omdat deze vrouwen bezwaar hebben tegen het
doen van een thuistest, maar omdat zij onzeker zijn over de juiste uitvoering
ervan en de uitkomst niet vertrouwen.235,256,257,261,262 Het is niet duidelijk in hoeverre deze onzekerheid is toe te schrijven aan het type thuistest en de verstrekte
informatie over het doen van de test.
6.3.3

Onderzoeksresultaten binnen het kader van bevolkingsonderzoek
Onderzoek naar thuistests binnen het kader van bevolkingsonderzoek is vrijwel
geheel beperkt tot non-respondenten (hier bedoeld: niet-deelneemsters aan het
reguliere bevolkingsonderzoek). In Nederland is in de regio Amstelland/de
Meerlanden in 2006 een gerandomiseerde studie begonnen naar de thuistest,
gekoppeld aan het bevolkingsonderzoek: PROHTECT. In een daaraan voorafgaande pilotstudy kregen 2546 non-respondenten een thuistest toegestuurd. Het
bleek dat 34 procent alsnog meedeed.263
Deze resultaten zijn bevestigd in PROHTECT1, met een lavagemethode voor
het verzamelen van cervicovaginaal materiaal,114 en in PROHTECT2, met de
Viba-brush.229 PROHTECT betreft in totaal 54 482 vrouwen die ten minste zes
jaar niet hadden meegedaan aan het bevolkingsonderzoek. De resultaten van
PROHTECT1 en -2 waren grotendeels aan elkaar gelijk en een meta-analyse van
de PROHTECT-uitkomsten wees uit dat bijna dertig procent van de non-respondenten gebruikmaakte van de thuistest.264 Verder bleek dat autochtone non-responders vaker meededen (32 procent) dan niet-westerse allochtone nonresponders (22 procent), en dat vrouwen die nooit eerder gescreend waren vaker
meededen dan vrouwen die onregelmatig meedoen. In de controlegroep van 545
non-respondenten bestond de interventie uit een extra herinnering voor de
gebruikelijke uitstrijk bij de huisarts en was de deelnamegraad twaalf procent.

Opkomstbevorderende maatregelen

77

Bij negen procent van de vrouwen die de thuistest deden, was de hrHPV-test
positief; zij werden verwezen naar hun huisarts voor de gebruikelijke uitstrijk.264
Deze tweede test (cytologie) dient voor triage, om beter te voorspellen welke
vrouwen ernstige afwijkingen hebben. Bijna 90 procent van de verwezen vrouwen ging inderdaad naar de huisarts voor triage. De uitstrijk was bij dertig procent van hen afwijkend (Pap2+). In deze groep volgde 95 procent het advies op
om direct de gynaecoloog te raadplegen voor nadere diagnostiek (colposcopie).
De vrouwen met een positieve hrHPV-test bij wie de uitstrijk geen cytologische afwijking liet zien dan wel geen uitstrijk was gedaan, kregen het advies na
een jaar naar de huisarts te gaan voor follow-up, bestaande uit cytologie en een
hrHPV-test. In deze groep volgde slechts 58 procent het advies op. Vrouwen bij
wie de uitstrijk, de hrHPV-test of beide positief waren, werden verwezen voor
colposcopie; slechts 55 procent volgde dit advies op.
Uiteindelijk is bij 1,4 procent van de 15.228 vrouwen die de thuistest deden
een ernstige afwijking vastgesteld (bij 13 vrouwen baarmoederhalskanker en bij
nog eens 205 vrouwen CIN2 of CIN3). Deze opbrengst is groter dan bij vrouwen
die aan het huidige bevolkingsonderzoek meedoen; in de eerste ronde van
POBASCAM werd in de controlegroep (cytologie) bij 0,7 procent CIN2+ vastgesteld en in de interventiegroep bij 1,1 procent.25 Bij vrouwen die nooit eerder
gescreend waren (vrouwen van dertig jaar buiten beschouwing latend) was de
opbrengst van de thuistest het grootst.
In een Zweeds onderzoek kregen 2.829 non-respondenten die ten minste zes
jaar niet meegedaan hadden aan het bevolkingsonderzoek, een aanvraagformulier voor een thuistest toegestuurd en drie weken later een herinnering om de
thuistest aan te vragen.250 Vrouwen die de test hadden aangevraagd kregen na
twee maanden een herinnering om de thuistest te doen. Bijna 40 procent van het
totale aantal non-respondenten (1107/2829) deed de thuistest. In deze groep was
de opbrengst (2,0 procent CIN2+) twee keer zo groot als in het reguliere bevolkingsonderzoek (0,9 procent). In twee andere studies werd dertig procent van de
non-respondenten alsnog bereikt met een thuistest.115,265
6.3.4

Resterende vragen
De resultaten van de thuistest zijn qua opkomst en opbrengst goed, maar het kan
misschien nog beter. Zeventig procent van de non-respondenten die de thuistest
aangeboden krijgen doet niet mee, en een aanzienlijk deel van de vrouwen die
wel de thuistest doen en een positieve hrHPV-test hebben – van wie een kwart
serieuze afwijkingen (CIN2+) heeft114 –, haakt vroeg of laat af. Is het vervolgtraject te vereenvoudigen? Minder uitval kan de opbrengst van de thuistest nog ver-

78

Screening op baarmoederhalskanker

groten. Er is dan ook veel gelegen aan beperking van het aantal vervolgstappen,
bijvoorbeeld door bij een positieve hrHPV-test direct op het thuistestmateriaal
een moleculaire test te doen.266 Dit wordt onderzocht in een vervolgstudie van
PROHTECT.70
Een mogelijk nadeel van het inzetten van een thuistest voor non-respondenten, is dat vrouwen die wel van plan zijn mee te doen, hun uitnodiging laten liggen in afwachting van de thuistest. Dit zou de gezondheidswinst en
doelmatigheid van het screeningsprogramma juist kunnen benadelen. Het invoeren van zo’n ‘vangnetscenario’ moet dan ook zorgvuldig gebeuren en goed
geëvalueerd worden.
De uiteindelijke vraag is of het wenselijk is om aan de hele doelgroep de mogelijkheid van een thuistest aan te bieden, naast de keuzemogelijkheid van een uitstrijk bij de huisarts. De commissie verwacht dat veel vrouwen een thuistest de
voorkeur geven, maar dit is nog alleen in een kleine studie in India onderzocht.
Dit onderzoek wees uit dat het inzetten van een zelftest de deelname verhoogde
(van 54 naar 72 procent).240 Ook de opbrengst was duidelijk groter dan met de
gebruikelijke uitstrijk (voor cytologie). Er zijn echter nog vragen.
Zo is een hrHPV-thuistest in sommige studies vaker (fout)positief dan een
hrHPV-test op materiaal afgenomen door een arts.114,245 Daar moet meer zicht op
komen.
Een tweede onduidelijkheid is de opkomst. Het staat niet bij voorbaat vast
dat een keuzemogelijkheid de opkomst vergroot. Experimentele screening op
darmkanker in Frankrijk, Italië en Australië wees althans uit dat het aanbieden
van een keus uit verschillende methoden voor screening de opkomst niet vergroot.267-270
Een derde punt is de triage. Anders dan bij een hrHPV-test bij de huisarts
moeten vrouwen met een positieve thuistest alsnog naar de huisarts voor triage.
Die extra stap betreft ongeveer vijf procent van de regelmatige deelneemsters (en
negen procent van de non-respondenten). Dit betekent dat 95 procent van de
vrouwen die een thuistest doen niet naar de huisarts hoeft, wat ook een aanzienlijk financieel voordeel betekent.
6.4

Conclusie
De commissie stelt vast dat de huisarts slechts in de helft van de gevallen betrokken is bij het uitnodigen van vrouwen voor het bevolkingsonderzoek. Zij concludeert dat de opkomst belangrijk te vergroten is wanneer er meer huisartsen
gemotiveerd worden om het uitnodigen te verzorgen. Een uitnodiging door de

Opkomstbevorderende maatregelen

79

eigen huisarts heeft juist het grootste effect bij beperkt deelnemende subgroepen,
zoals vrouwen met een jongere leeftijd, lagere sociaaleconomische status of stedelijker woonomgeving. Dit geldt in versterkte mate voor niet-westerse vrouwen.
De commissie beveelt aan om in de uitnodigingsbrief een concrete datum en
tijdstip te vermelden. Die brief moet dan wel ruime mogelijkheden bieden om zo
nodig een andere afspraak te maken.
Een alternatief voor uitnodigen door de eigen huisarts is dat de screeningsorganisatie de eerste uitnodiging verstuurt en dat de huisarts rappelleert. De
opkomst is dan vijf procentpunt lager dan wanneer de huisarts ook de eerste uitnodiging verzorgt.
De commissie beveelt aan om bij uitblijven van een reactie op de uitnodiging
na ongeveer zes weken een schriftelijke herinnering te sturen en hier niet zes
maanden mee te wachten.
De non-respons valt mogelijk belangrijk te beperken door, bijvoorbeeld na drie
tot zes maanden, een thuistest aan te bieden aan non-respondenten. Het invoeren
van zo’n ‘vangnetscenario’ moet zorgvuldig gebeuren en goed geëvalueerd worden.
Het is nog te vroeg voor het direct aanbieden van een thuistest aan alle vrouwen, als keuzemogelijkheid in plaats van een uitstrijk (voor een hrHPV-test) bij
de huisarts. De commissie beveelt aan om in een proefregio deze benadering
experimenteel te onderzoeken.
Het bereiken van de doelgroep is verreweg de belangrijkste voorwaarde voor een
doeltreffend screeningsprogramma. De commissie beveelt aan hier meer
gedragswetenschappelijk onderzoek naar te doen.

80

Screening op baarmoederhalskanker

Hoofdstuk

7

Conclusies en aanbevelingen

Dit slothoofdstuk bevat het advies van de commissie over de opzet en uitvoering
van het screeningsprogramma-nieuwe-stijl.
7.1

Voorlichting
Bij de overstap op hrHPV-screening is goede voorlichting cruciaal. De kennis
over baarmoederhalskanker en de voor- en nadelen van screening is pover. Tot
voor kort wisten de meeste vrouwen niets over het bestaan van HPV.271 Dit lijkt
te veranderen met de komst van HPV-vaccins.272 Informatie over HPV en het
oorzakelijk verband met baarmoederhalskanker is nu ruim verkrijgbaar
(www.bevolkingsonderzoeknaarbaarmoederhalskanker.nl).
Deelnemen aan screening veroorzaakt angst en onzekerheid, zeker bij een
afwijkende uitkomst. Dit is vooral onderzocht onder deelneemsters aan cytologische screening. Al een licht afwijkende uitstrijk (Pap2/3a1) kan een aanmerkelijke belasting zijn voor de betrokken vrouw, althans op korte termijn.273 Volgens
een Nederlands onderzoek kan dit na zes tot vierentwintig maanden meetbaar
zijn.134 Nader (longitudinaal) onderzoek is geboden.
Hoe ligt dit bij hrHPV-screening? Invoering van hrHPV-screening zou allereerst de opkomst kunnen verlagen. Voorafgaand aan POBASCAM werden aan
de vrouwen die in aanmerking kwamen voor het bevolkingsonderzoek een
schriftelijke vragenlijst en een folder met informatie over hrHPV toegestuurd.
Acceptatie van hrHPV als primaire screeningsmethode leek echter geen pro-

Conclusies en aanbevelingen

81

bleem.274 In praktijk was de opkomst in de hrHPV-onderzoeksarm niet lager en
zelfs iets hoger dan in het reguliere bevolkingsonderzoek.275 Dit werd ook gezien
in de Finse trial.299
In de tweede plaats zou hrHPV-screening extra belastend kunnen zijn.273 Het
besef dat het gaat om een seksueel overdraagbare infectie kan stigmatiserend
werken. Dat er een (ver) verband is tussen seks en kanker zou kunnen shockeren
en invloed kunnen hebben op het psychoseksuele functioneren. Er zijn geen
gegevens voor de Nederlandse situatie, maar de ARTISTIC-trial bood de gelegenheid de psychische en psychoseksuele effecten van hrHPV-screening en cytologische screening goed te vergelijken.276 Deze trial was gekoppeld aan het
lopende bevolkingonderzoek in Engeland.176 De experimentele groep kreeg
cytologische en hrHPV-screening en kreeg ook de uitkomsten daarvan te horen.
De controlegroep onderging eveneens beide tests maar kreeg, net als de betrokken huisarts, de uitkomst van de hrHPV-test niet. Deze vergelijking op basis van
randomisatie tussen vrouwen met dezelfde hrHPV-status wees uit dat hrHPVscreening niet extra belastend was in psychosociaal opzicht.276
De huisarts neemt in de informatievoorziening over gezondheid een strategische positie in. Voor een adequate publiekskennis is het dan ook belangrijk dat de
huisarts beschikt over actuele informatie over baarmoederhalskanker en hrHPVscreening en dat de NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van
cervixcarcinoom69 geactualiseerd wordt.
De commissie adviseert de NHG-Standaard te actualiseren en gebruik te maken
van de ervaring met hrHPV-screening in screeningstrials en de daarbij gebruikte
materialen.
7.2

Screeningsstrategie

7.2.1

HrHPV-test als primaire screeningstest
De commissie adviseert over te stappen op hrHPV-screening. Het is niet doelmatig naast een hrHPV-test cytologie te blijven gebruiken als primaire screeningstest. De commissie stelt vast dat hrHPV-screening aanzienlijk gevoeliger is dan
cytologie (tabel 4). Dit betreft ook de voorstadia van het adenocarcinoom, die
met cytologie slecht op te sporen zijn. De kans op hooggradige CIN en baarmoederhalskanker is na een negatieve hrHPV-test jarenlang gering en aanzienlijk
lager dan na negatieve cytologie. Met hrHPV-screening zijn nagenoeg alle vrouwen met hooggradige CIN op te sporen, zij het met een aanzienlijk lagere specificiteit dan bij cytologische screening. Een tweede (triage)test moet de nadelen

82

Screening op baarmoederhalskanker

van de lagere specificiteit (foutpositieve screeningsuitkomsten, overdiagnose,
overbehandeling) zoveel mogelijk voorkomen.
Een hrHPV-test heeft als praktisch voordeel boven cytologie dat het een objectieve test is die geautomatiseerd kan worden. Cytologie is een subjectieve test
met soms grote variatie in resultaten,277 vooral tussen landen.76
7.2.2

Triage
Als alle vrouwen met een positieve hrHPV-test (vier tot vijf procent van de
deelneemsters26,77) naar een gynaecoloog zouden worden verwezen voor colposcopie, belast dit veel vrouwen met extra procedures die weinig opleveren. Om
het aantal onnodige verwijzingen te beperken, is bij een positieve hrHPV-test een
tweede test (triage) noodzakelijk om beter te voorspellen wie CIN2+ heeft.
Alleen wanneer ook de triagetest positief is, volgt verwijzing. Is de triagetest
negatief dan volstaat een vervolgadvies (figuur 2).
Aan welke eisen moet een triagetest voldoen? In de eerste plaats moet de
screening een grote sensitiviteit behouden, want je wilt weinig ziektegevallen
missen. In de tweede plaats moet de triagetest een grote specificiteit hebben om
foutpositieven zoveel mogelijk te vermijden. Ten derde moet het aantal keren dat
een vrouw terug moet komen voor onderzoek klein zijn. Elk extra onderzoek
betekent zo’n twintig procent uitvallers.25 Veel uitval kan de voordelen van
hrHPV-screening tenietdoen, zoals de ARTISTIC-trial liet zien.170 Ook een langere duur van onzekerheid belast de vrouw meer.278 Snellere zorg is vaak betere
zorg.279
De literatuur stelt verscheidene triagestrategieën voor.26,89,163,181,183,266
Meestal is dat cytologische triage. Er wordt ook gedacht aan bijvoorbeeld
genotypering. HPV16 en HPV18 zijn samen verantwoordelijk voor 70 procent
van de plaveiselcelcarcinomen en 85 procent van de adenocarcinomen.35,157,280
Bovendien blijkt het risico op CIN3 of kanker sterk af te hangen van het genotype.32,281-283 In de Portland-studie was het tienjaarsrisico op CIN3+ vijftien procent bij HPV18, twintig procent bij HPV16, tegen amper twee procent bij andere
hoogrisicotypen.32
Op basis van de uitkomsten van VUSA-screen, een proefbevolkingsonderzoek in de provincie Utrecht, is een besliskundige analyse gedaan van vijftien triagestrategieën.180 Als beste twee kwamen uit de bus: cytologie; en cytologie met
bovendien HPV16/18-genotypering. Beide triagestrategieën combineren een
grote sensitiviteit (negatief voorspellende waarde ten minste 98 procent voor
CIN3+ binnen twee jaar) met een grote specificiteit (positief voorspellende

Conclusies en aanbevelingen

83

waarde ten minste 20 procent), terwijl vrouwen met een positieve hrHPV-test één
keer hoeven terug te komen voor onderzoek (cytologie na zes maanden).
De commissie adviseert triage met alleen cytologie (figuur 2). Dit is zo te
organiseren dat bij een positieve hrHPV-test de vrouw niet direct hoeft terug te
komen. Dit kan met cocollectie, zoals op grote schaal toegepast is in verscheidene screeningstrials,25,26,284 namelijk door eerst een monster af te nemen, daarmee een conventionele uitstrijk te maken en vervolgens de brush met het
restmateriaal voor een hrHPV-test te gebruiken. Een andere manier is gebruik te
maken van het bij de DLC-techniek horende verzamel- en transportmedium en
bij een positieve hrHPV-test op hetzelfde monster cytologie te doen.
De commissie adviseert geen toevoeging van genotypering. In de eerste
plaats maakt dit triage omslachtiger zonder de vervolgstap na zes maanden
overbodig te maken. HrHPV-positieve vrouwen met negatieve uitslagen van
zowel cytologie als genotypering hebben namelijk een risico op CIN3+ binnen
twee jaar van 2,9 procent, terwijl deze kans 0,7 procent is bij triage met alleen

t=0

hrHPV
-

+

BVO

Cyt
Pap 1

> Pap 1

t = 6 mnd.

Cyt

Colpo

Pap 1
e n < 40 jaar

> Pap 1

BVO*

Colpo
Pap 1
en > 40 jaar

t = 5 jaar

Cyt- en hrHPV

Figuur 2 Primaire hrHPV-screening met cytologie-triage.
* BVO: bevolkingsonderzoek. Cyt: cytologie. Colpo: colposcopie.

84

Screening op baarmoederhalskanker

cytologie en normale cytologie na zes maanden. In de tweede plaats leidt triage
met genotypering tot meer onnodige verwijzingen voor colposcopie dan triage
met alleen cytologie.26
De follow-up met cytologie na zes maanden is nodig, omdat het risico van
een vrouw met een positieve hrHPV-test en negatieve cytologie nog te hoog is
om haar terug te verwijzen naar het bevolkingsonderzoekschema.32,285 Het vijfjaarsrisico op CIN3+ was in POBASCAM en VUSA-screen ongeveer vijf procent.25,26,126 Dit risico van vijf procent is beduidend groter dan het
(geaccepteerde) risico van 0,8 procent na negatieve cytologie in het huidige
bevolkingsonderzoek.25
Waarom geen follow-up met hrHPV na zes maanden? Omdat deze benadering niet voldoet aan de eis van een grote specificiteit, leidt tot veel onnodige
verwijzingen en vrouwen langer in onzekerheid laat (bijlage D tabel 4 strategie
E).26
7.2.3

Welke hrHPV-test?
Bij hrHPV-screening is de keus van de test cruciaal. Er zijn ongeveer dertig commerciële hrHPV-tests. Deze verschillen aanzienlijk in klinische gevoeligheid en
specificiteit. Aan welke eisen moeten hrHPV-tests voldoen voor screeningsdoeleinden? De NVVP-werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie heeft
hiertoe in juni 2010 gedetailleerde richtlijnen opgesteld (www.pathology.nl, zie
ook 5.3.5). De commissie vindt naleving van deze richtlijnen van groot belang
om een hoge klinische sensitiviteit te waarborgen en tevens de kans op foutpositieve screeningsuitslagen te minimaliseren.
Wanneer overwogen wordt een andere test te gaan gebruiken dan de hc2 of
GP5+/6+-PCR zijn de validiteit en betrouwbaarheid van de screeningsmethode
in het geding. Voor zo’n cruciale wijziging moet in het kader van de Wet op het
bevolkingsonderzoek (opnieuw) vergunning gevraagd worden aan de minister
van VWS, met overlegging van de uitkomsten van onderzoek naar de validiteit
en betrouwbaarheid van de test.

7.2.4

Aantal screeningsronden, screeningsinterval
Screening op baarmoederhalskanker is minder kosteneffectief dan screening op
andere (vaker voorkomende) vormen van kanker.103,104 Overstappen op de
hrHPV-test kan de kosteneffectiviteit echter aanzienlijk verbeteren (tabel 5).

Conclusies en aanbevelingen

85

Tabel 5 Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker ten opzichte van geen screening. Euro per gewonnen
levensjaar, gecorrigeerd voor kwaliteit van leven. Bron bijlagen D en E.
Screeningsprogramma
Simulatiemodel
ErasmusMCa
VUmcb
ErasmusMCb
VUmca
7 ronden cytologie, huidig programma
5.900
11.300
6 ronden hrHPV
5.400
6.500
10.200
11.000
5 ronden hrHPV
4.600
4.100
8.700
5.100
a
b

Disconteringsvoet 4 procent voor kosten en 1,5 procent voor effecten.
Disconteringsvoet 3 procent voor kosten en effecten.

De commissie concludeert dat een screeningsprogramma met vijf ronden meer
gezondheidswinst oplevert dan het huidige bevolkingsonderzoek, zonder de
financieel-economische kosten ervan te vergroten. Er is ook een scenario denkbaar met gelijkblijvende gezondheidswinst tegen lagere kosten, namelijk bij een
programma met cytologie voor vrouwen van dertig en hrHPV in de vier volgende screeningsronden. Dan zijn de screeningskosten tweeënhalf miljoen euro
lager dan bij het huidige bevolkingsonderzoek. In 7.2.6 zet de commissie uiteen
waarom zij dit scenario niet aanbeveelt.
De screeningskosten kunnen zelfs lager worden dan nu in de modelberekeningen is aangenomen en de niet in de modelberekeningen opgenomen extra kosten van het aanbieden van de thuistest aan non-respondenten compenseren. De
screeningskosten hangen immers sterk af van de laboratoriumkosten, en de kosten per test moeten voor Nederland nog worden vastgesteld. Bij de modelberekeningen is uitgegaan van 33 euro. Hogere kosten per test acht de commissie
uitgesloten. In een groot laboratorium in Zweden is de kostprijs berekend op
20 euro per test (persoonlijke mededeling dr J Dillner). Uitgaande van jaarlijks
350.000 tot 400.000 tests kan centralisatie van het laboratoriumonderzoek de
screeningskosten aanzienlijk verminderen.
Op basis van de modelberekeningen adviseert de commissie om vrouwen vijf
keer screening in hun leven aan te bieden en wel in het jaar waarin zij 30, 35, 40,
50 of 60 jaar worden (tabel 5). Dit schema heeft naast de meest gunstige kosteneffectiviteit als voordeel dat vrouwen twee screeningsronden minder hoeven te
ondergaan. Als naar het langere screeningsinterval op latere leeftijd wordt overgegaan adviseert de commissie wel om vrouwen van 40, 50 en 60 jaar bij wie de
screening een positieve hrHPV-test toonde en een negatieve cytologie bij triage,
een extra screeningsronde aan te bieden na vijf jaar. Dit is nodig om na te gaan of
deze (hrHPV-positieve) vrouwen het virus hebben geklaard.

86

Screening op baarmoederhalskanker

Tabel 6 geeft een overzicht van de geschatte effecten van het huidige bevolkingsonderzoek – een minimumschatting, zie paragraaf 4.2 – en de extra gezondheidswinst van de voorgestelde nieuwe opzet.
7.2.5

Leeftijdsgrenzen
Uit de voorgaande paragraaf blijkt al dat de commissie adviseert de huidige leeftijdsgrenzen van de doelgroep van het screeningsprogramma te handhaven.
Omdat leeftijdsgrenzen nogal eens ter discussie staan gaat zij hier nader in op de
argumenten.
Ondergrens
In Nederland komen vrouwen in aanmerking voor het screeningsprogramma
wanneer zij dertig jaar worden. Dat is later dan in de meeste andere landen. Van
tijd tot tijd wordt tot in de Tweede Kamer bepleit deze leeftijdsgrens te verlagen,286,287 maar de commissie is het met de hierbij gehanteerde argumenten niet
eens.
Zo zouden meisjes op jongere leeftijd seksueel actief zijn en zou het aantal
gevallen van baarmoederhalskanker stijgen bij vrouwen onder de dertig jaar.287
In Nederland zijn de incidentie en sterfte onder jonge vrouwen echter nog steeds
zeer laag.7,288 Ongeveer 96 procent van de nieuwe ziektegevallen en 99 procent
van de sterfte aan baarmoederhalskanker treedt op bij vrouwen boven de dertig.
De incidentie bereikt een piek tussen de 35 en 45 jaar (www.ikcnet.nl).
De incidentie en sterfte laten juist geen stijging zien in de leeftijdsgroep van
25-29 jaar. Het aantal nieuwe ziektegevallen schommelt rond de twintig per jaar,
na correctie voor via screening ontdekte baarmoederhalskanker (de eerste uitnodiging voor de screening heeft plaats in het jaar dat een vrouw dertig wordt; zij
kan dus nog negenentwintig zijn). Het aantal vrouwen dat aan baarmoederhalskanker overlijdt schommelt al decennialang tussen nul en vier per jaar (0,55 per
100.000).288 Dat de incidentie en sterfte niet stijgen komt niet door opportunistische screening, want daar maken vrouwen onder de dertig jaar weinig gebruik
van.107
Als tweede argument voor een lagere instapleeftijd wordt naar voren
gebracht dat de incidentie van baarmoederhalskanker zou stijgen in de leeftijdsgroep 30-44 jaar. Opsporing van voorstadia vóór het dertigste zou die stijging
ongedaan kunnen maken. De periode 2003-2007 laat inderdaad een lichte stijging zien, althans in de leeftijdsgroep 30-39 jaar, maar deze volgt op (en compenseert) een versterkte daling tussen 2000 en 2003. Deze schommelingen

Conclusies en aanbevelingen

87

Tabel 6 Effect van screeningsprogramma op incidentie en sterfte aan baarmoederhalskanker.
Absolute aantallen per jaar.
Incidentie
Sterfte
Jaarlijkse incidentie en sterfte aan baarmoederhalskankera
707
221
Effect van huidig bevolkingsonderzoek99
-330
-175
Extra effect van voorgestelde nieuwe opzet (bijlage E tabel 2)
-75
-18
a

Gemiddelde van de jaren 2006-2009 (http://nkr.ikcnet.nl).

worden toegeschreven aan de herstructurering van het bevolkingsonderzoek in
1996.7
Bezien per vrouw bij wie baarmoederhalskanker wordt voorkomen, is het
aantal te winnen levensjaren groot. Maar ook de schade die screening kan aanrichten is een belangrijke overweging. Hoe verhouden de eventuele voordelen
zich tot de nadelen?
Van de vrouwen van dertig jaar doet 55 procent mee aan het bevolkingsonderzoek. Als we dit opkomstcijfer projecteren op de bijna 100.000 vrouwen van
vijfentwintig jaar in Nederland betekent leeftijdsverlaging dat 55.000 extra vrouwen een uitstrijk laten maken. In 2008 had acht procent van de vrouwen van dertig jaar een afwijkende uitstrijk, van wie er 1,7 procent een directe verwijzing
voor colposcopie kreeg. Dit zou in 4.400 gevallen een afwijkende uitstrijk betekenen en 935 keer een directe verwijzing naar een gynaecoloog voor colposcopie. Als we uitgaan van een sensitiviteit van cytologische screening van vijftig
procent voor vrouwen van deze leeftijd en van bijna twintig nieuwe gevallen van
baarmoederhalskanker in de leeftijdsgroep 25-29 jaar, dan gaat het om ten hoogste vijf voorkomen ziektegevallen (0,50x0,55x18). Dit komt neer op 11.000 extra
uitstrijken, 880 afwijkende uitstrijken en 187 colposcopieën per vermeden geval
van baarmoederhalskanker. De commissie vindt deze verhoudingscijfers uit
balans.
Bij overstappen op hrHPV-screening zouden de nadelen van leeftijdsverlaging nog groter zijn.284 Een hrHPV-test is juist bij jonge vrouwen vaak positief
(tabel 1). Bij hen komen vaak voorbijgaande hrHPV-infecties voor.178 De specificiteit (voor hooggradige CIN) is beduidend lager bij vrouwen onder de dertig dan
daarboven.89,170,284 Als er afwijkingen ontstaan, geldt dat de kans op spontane
regressie groot is. Daardoor is er bijzonder vaak sprake van foutpositieve screeningsuitkomsten en van overdiagnose en overbehandeling van regressieve
CIN2.131 Behandeling kan meestal beperkt blijven tot lisexcisie, waarbij de kans
op ernstige obstetrische complicaties, zoals perinatale sterfte of extreme vroeggeboorte, niet verhoogd is.136

88

Screening op baarmoederhalskanker

De commissie ziet geen reden om de huidige leeftijdsgrens van dertig jaar te verlagen.
Bovengrens
Voldoet de huidige bovengrens van zestig jaar? Herhaaldelijk wordt bepleit de
screening te stoppen als een 50-jarige vrouw op achtereenvolgende keren een
negatieve uitstrijk heeft gehad. Het argument daarvoor is dat dan de kans op
CIN2+ aanzienlijk kleiner is dan voor jongere vrouwen (<50 jaar) met eenzelfde
uitstrijkverleden.289-292 Dit is op zich wel juist,293 maar daar staat tegenover dat
hooggradige CIN bij oudere vrouwen vaker tot baarmoederhalskanker zal leiden
dan bij jongere vrouwen.39,294 Wanneer baarmoederhalskanker als uitkomstmaat
dient, blijkt het risico op kanker – na achtereenvolgende keren een negatieve uitstrijk – niet te verschillen tussen oudere en jongere vrouwen.293 Dit strookt met
de bevinding dat bij vrouwen boven de vijftig nogal eens hrHPV-infecties voorkomen (tabel 1).295,296 Ook is vastgesteld dat de kans op het krijgen van baarmoederhalskanker voor hrHPV-positieve vrouwen boven de veertig jaar veel
groter is dan voor hrHPV-positieve vrouwen onder de veertig.34 Het lijkt dan ook
niet logisch eerder met screening te stoppen dan op de leeftijd van zestig jaar. Dit
geldt niet alleen voor cytologische screening, maar ook voor hrHPV-screening.
Zijn er argumenten om de leeftijdsgrens van zestig jaar te verhogen? Onderzoek
naar het nut hiervan ontbreekt. Wel is duidelijk dat na een negatieve hrHPV-test
de kans op CIN2+ sterker en langer verlaagd is dan na niet-afwijkende cytologie.
Vrouwen van zestig jaar die nog nooit of sporadisch gescreend zijn, zullen baat
kunnen hebben bij screening.90 Economische analyse wijst echter uit dat een
extra screeningsronde voor alle vrouwen boven de zestig jaar, ongeacht hun uitstrijkverleden, erg ondoelmatig is.106 Bij intensivering van het screeningsprogramma is het namelijk kosteneffectiever om het screeningsinterval minder sterk
te verlengen dan de leeftijdsgrenzen te verruimen. Dit leidt ertoe dat een hogere
leeftijdsgrens dan zestig jaar pas aan de orde komt bij twee tot drie keer zo veel
screeningstests als bij het voorgestelde screeningsschema. Dit betekent veel extra
foutpositieve screeningsuitkomsten en vervolgonderzoek. De incrementele netto
kosten per QALY lopen daardoor op tot ver boven de in Nederland gebruikte
grenswaarde van 20.000 euro.
De commissie concludeert dat er geen redenen zijn om de huidige leeftijdsgrens
van zestig jaar te veranderen. Vrouwen van veertig, vijftig en zestig jaar met een

Conclusies en aanbevelingen

89

positieve hrHPV-test en negatieve cytologie bij triage en na zes maanden krijgen
in het geadviseerde screeningsschema een extra screening na vijf jaar.
7.2.6

Cytologie als primaire screeningsmethode voor vrouwen van dertig?
Handhaven van cytologie voor vrouwen van dertig jaar biedt volgens modelberekeningen geen voordelen in termen van voorkomen kanker of sterfgevallen
door baarmoederhalskanker of van QALYs (gewonnen levensjaren gecorrigeerd
voor kwaliteit van leven). Desondanks heeft de commissie overwogen of cytologie gehandhaafd moet blijven voor vrouwen van dertig jaar. Op die leeftijd heeft
namelijk 10,7 procent een positieve hrHPV-test, veel vaker dan op latere leeftijd
(tabel 1).22 Cytologie heeft een grotere specificiteit dan een hrHPV-test, vooral
bij jongere vrouwen. Weegt de potentiële gezondheidswinst van hrHPVscreening wel op tegen de inbreuk op de kwaliteit van leven door hrHPVscreening in deze leeftijd? De commissie heeft geprobeerd met een rekenvoorbeeld de voor- en nadelen zo veel mogelijk te kwantificeren.
Uitgaande van de ruim 90.000 vrouwen van dertig jaar in Nederland, van
50.000 deelneemsters (55 procent opkomst in 2008) en 10,7 procent positiviteit22
krijgt 3,2 procent (1.600 vrouwen) een direct verwijsadvies en 7,5 procent (3.750
vrouwen) een vervolgadvies (cytologie na zes maanden).22 Mede door de grote
aantallen vrouwen om wie het gaat, kent de commissie een zwaar gewicht toe
aan het verlies aan kwaliteit van leven.
Welke gezondheidswinst staat hiertegenover? In de leeftijdsgroep 30-34 jaar
overlijden jaarlijks in Nederland gemiddeld zeven vrouwen aan baarmoederhalskanker en wordt bij zeventig andere vrouwen deze ziekte vastgesteld. Als baarmoederhalskanker in de helft van de gevallen voorkomen wordt met hrHPVscreening of althans in een zeer vroeg stadium wordt opgespoord, waarbij de
vijfjaarsoverleving nog vrijwel 100 procent is, zou dit neerkomen op het verontrusten van in totaal 153 vrouwen (5350:35) per voorkomen geval van baarmoederhalskanker, namelijk 46 directe verwijzingen en 107 vrouwen met een
vervolguitstrijk na zes maanden. Het Amsterdamse model komt wat gunstiger uit
dan deze schatting op grond van landelijke cijfers, namelijk op 26 in plaats van
46 doorverwezen vrouwen (van wie er zeven tot acht worden behandeld wegens
CIN2/3) per voorkomen geval van baarmoederhalskanker. De commissie vindt
deze uitkomsten aanvaardbaar. Zij overwoog hierbij het volgende.
De extra opbrengst van hrHPV-screening komt niet door overdiagnose. De
screeningstrial POBASCAM laat zien dat de extra opbrengst van hrHPVscreening in de eerste ronde klinisch relevant is.25 Wanneer de interventiearm
(hrHPV en cytologie) wordt vergeleken met de controlegroep (alleen cytologie)

90

Screening op baarmoederhalskanker

over twee screeningsronden (in de tweede ronde in beide onderzoeksarmen
hrHPV en cytologie) blijkt het totale aantal vrouwen met CIN3+ gelijk te zijn,
maar ze worden in de interventiearm eerder gevonden. Dit betekent dat deze
afwijkingen niet regressief zijn en dus klinisch relevant. Dit geldt ook voor de
subgroep van vrouwen onder de 35 jaar.185
Cytologische screening handhaven voor vrouwen van dertig betekent het
handhaven van een relatief ongevoelige screeningstest juist wanneer de piek in
de incidentie van baarmoederhalskanker begint en juist in de leeftijd waarop de
sensitiviteit en het beschermend effect van cytologische screening het kleinst
zijn.88-90 Ook moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een
(absolute) toename in de incidentie van het adenocarcinoom bij jonge vrouwen.11,89,95 Dit type baarmoederhalskanker, met een slechtere prognose, is niet
goed op te sporen met cytologie maar wel met de hrHPV-test.
Handhaven van cytologie veroorzaakt naar verhouding meer onrust dan
hrHPV-screening bij vrouwen van dertig. Cytologische screening betekent in
deze leeftijd voor acht procent een afwijkende uitkomst: voor 1,7 procent een
directe verwijzing, voor 4,4 procent een vervolgadvies na 6 en 18 maanden en
voor 1,9 procent een herhalingsuitstrijk na zes weken.61 Als de 1,9 procent (verontrusting door een herhalingsuitstrijk na zes weken) buiten beschouwing blijft,
gaat het om 3.050 vrouwen (6,1 procent van 50.000). Uitgaande van een sensitiviteit van 35 procent en een opkomst van 55 procent kan het screeningsaanbod
19 procent van de 70 (=13) vrouwen met baarmoederhalskanker vroeg opsporen.
Dit komt neer op het verontrusten van 235 vrouwen per geval van kanker
(3050:13).
De commissie adviseert hrHPV-screening vanaf dertig jaar in te voeren en niet
vanaf 35 jaar (na cytologie op dertig jaar). Zij beseft dat hrHPV-screening bij
meer vrouwen in deze leeftijd tot ongerustheid leidt, maar de extra opbrengst van
hrHPV-screening weegt hier ruimschoots tegen op.
7.2.7

Te verwachten screeningsresultaten
In VUSA-screen had 3,9 procent van de deelneemsters een positieve hrHPV-test
en niet-afwijkende cytologie.26 Bij de voorgestelde hrHPV-screening met cytologische triage is dus te verwachten dat 3,9 procent van de deelneemsters aan de
eerste ronde het advies krijgt na zes maanden terug te komen voor een uitstrijk.
In het huidige bevolkingsonderzoek is dat 2,5 procent, maar duurt de follow-up
niet zes maar achttien maanden.

Conclusies en aanbevelingen

91

Een derde van de hrHPV-positieve deelneemsters met niet-afwijkende cytologie heeft na zes maanden wel afwijkende cytologie125 en komt in aanmerking
voor verwijzing naar een gynaecoloog. Verder kreeg 1,7 procent al direct een
verwijsadvies.26 Dit brengt het totale verwijscijfer in de eerste ronde op ongeveer
3 procent. Dat verwijscijfer is lager dan het zou zijn zonder triage (5,1 procent),
maar wel veel hoger dan in het huidige bevolkingsonderzoek (1,3 procent). Wel
kan bij hrHPV-screening worden volstaan met een langer screeningsinterval en
dus met minder screeningsronden. Desondanks stijgt het aantal verwijzingen.
Volgens Rotterdamse berekeningen (met een cohortmodel) stijgt de kans dat een
vrouw ooit verwezen wordt van 3,3 naar 3,5 procent.
7.3

Behandeling
Voor de behandelingsmogelijkheden voor vrouwen met CIN of baarmoederhalskanker verwijst de commissie naar de VIKC-richtlijnen (www.oncoline.nl).

7.4

Opkomstbevorderende maatregelen

7.4.1

Uitnodigingsbeleid, follow-up
De commissie adviseert:
• meer huisartsen meer te betrekken bij het uitnodigen voor het bevolkingsonderzoek, of althans bij het rappelleren van vrouwen die niet reageren op de
eerste uitnodiging
• waar mogelijk een concrete datum en tijdstip te vermelden in de uitnodigingsbrief, de herinnering en follow-up
• na het uitblijven van een reactie op de eerste uitnodiging al na ongeveer zes
weken een schriftelijke herinnering te sturen (niet pas na zes maanden)
• betere bewaking van de follow-up na een afwijkende screeningsuitslag.

7.4.2

Thuistest
De commissie adviseert om de thuistest voorlopig te reserveren voor nonrespondenten en deze drie tot zes maanden na de gebruikelijke herinneringsuitnodiging aan te bieden. Dit vangnetscenario vraagt zorgvuldige invoering en
evaluatie. De commissie beseft dat er nog wetenschappelijk onderzoek gaande is
naar de thuistest.70 De tot dusver behaalde resultaten zijn echter van dien aard dat
zij vindt de thuistest niet te kunnen onthouden aan non-respondenten. De commissie benadrukt dat het niet de bedoeling is dat vrouwen die wel van plan zijn

92

Screening op baarmoederhalskanker

mee te doen aan het bevolkingsonderzoek hun uitnodiging laten liggen in
afwachting van de thuistest, omdat dit een averechts effect zou kunnen hebben
op de uiteindelijke deelnamegraad en opbrengst van het screeningsprogramma.
Ook al omdat het actief aanbieden van de thuistest aan non-respondenten nog
niet onderzocht is, adviseert de commissie zorgvuldig te bezien hoe het bestaan
van de thuistest vermeld moet worden in de uitnodigingsbrief voor het reguliere
bevolkingsonderzoek. Sobere vermelding volstaat op deze plaats, onder verwijzing naar de site van het RIVM voor informatie over wat er bekend is over de
voor- en nadelen van de thuistest en waarom er nog nader onderzoek hiernaar
nodig is.
Het voordeel van de thuistest is dat de vrouw zelf het tijdstip van afname van
vaginaal materiaal kan bepalen en niet naar de huisarts hoeft. Wel moeten de
hrHPV-positieve vrouwen (negen procent) voor triage alsnog naar de huisarts.
Het staat niet vast of het voordelen biedt om de thuistest aan de gehele doelgroep
(niet alleen aan non-respondenten) aan te bieden, als keuzemogelijkheid in plaats
van een hrHPV-test bij de huisarts. De commissie adviseert om in een proefregio
te onderzoeken of deze benadering toegevoegde waarde heeft, in termen van
opkomst, opbrengst en kosteneffectiviteit, vergeleken met het door haar geadviseerde screeningsprogramma.
7.5

Kwaliteitsborging
De commissie gaat ervan uit dat de richtlijnen van de betrokken beroepsgroepen
voor de kwaliteitsborging van screening op baarmoederhalskanker geactualiseerd worden.65,69 Binnenkort verschijnt een actualisering van de Europese richtlijnen.58
Uitnodigingssysteem
Het uitnodigen door de huisarts heeft als voordelen dat de opkomst hoger is en de
doelgroep beter geselecteerd kan worden. Wanneer de screeningsorganisaties uitnodigen is beter te garanderen dat de vrouw de juiste informatie ontvangt. Ook
beleidsaanpassingen zijn eenvoudiger door te voeren. De commissie adviseert
dan ook dat screeningsorganisaties en huisartsen hierover contractueel afspraken
maken. Zij adviseert het uitnodigingsproces opnieuw te bezien zodanig dat de
voordelen van beide partijen beter tot hun recht komen.

Conclusies en aanbevelingen

93

Screeningstest
De sensitiviteit en specificiteit van een hrHPV-test worden bepaald door verschillende momenten in het proces van monsterverwerking.297 De eerste stap is
de kwaliteit van de afgenomen uitstrijk. De tweede stap is dat het afgenomen
materiaal naar het laboratorium vervoerd wordt en daar vervolgens verschillende
behandelingen ondergaat die van invloed kunnen zijn op de testuitslag.
De variatie in HPV16-detectie tussen laboratoria kan een factor duizend
bedragen. De variatie in HPV18-detectie is zelfs nog groter.298 Er moeten zodanige waarborgen zijn dat variatie – door laboratoriumgebonden factoren of
testuitvoering – zoveel mogelijk uitgesloten kan worden. Commerciële bepalingen zijn geen garantie voor betrouwbare resultaten. Naast de gebruikelijke
interne kwaliteitsstappen, zoals het gebruik van internationaal gekwalificeerde
positieve en negatieve runcontroles, zijn aanvullende maatregelen nodig. Slechts
een beperkt aantal laboratoria kan betrouwbare testresultaten waarborgen.
De commissie adviseert uitsluitend klinisch gevalideerde, betrouwbare tests
te gebruiken voor de screening en in de zorg en het aantal laboratoria te beperken
tot maximaal één per screeningsregio. In de eerste plaats noopt een stringent
kwaliteitsbeleid hiertoe. Afbreuk aan de testkwaliteit kan de extra gezondheidswinst van het voorgestelde screeningsprogramma tenietdoen. In de tweede plaats
beperkt centralisatie de laboratoriumkosten (schaalvoordelen kunnen oplopen tot
enkele miljoenen euro’s).
7.6

Toekomstbestendige infrastructuur voor het screeningsprogramma
Aangetoond is dat hrHPV-screening niet alleen voorstadia van kanker (CIN2/3)
eerder opspoort dan cytologie, maar ook daadwerkelijk beter beschermt tegen
baarmoederhalskanker en sterfte daaraan. Op middellange termijn verwacht de
commissie geen nieuwe testmethoden die wetenschappelijk voldoende uitgekristalliseerd zijn als alternatief voor hrHPV als primaire screeningsmethode.

7.7

Uitvoeringstoets
Na een advies van de Gezondheidsraad over een screeningsprogramma is het
gebruikelijk dat de minister een uitvoeringstoets laat verrichten door het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM, voorafgaand aan de definitieve
besluitvorming. De commissie adviseert daarbij de volgende punten te betrekken, naast haar eerdere aanbevelingen:

94

Screening op baarmoederhalskanker

•
•
•
•
•

•

het optimale uitnodigingsschema bij de overgang op hrHPV-screening (met
andere screeningsintervallen)
de wenselijkheid van een referentielaboratorium, accreditatie van laboratoria
en gecodeerde kwaliteitsrondzendingen
de ontwikkeling van een ketenrichtlijn voor de kwaliteit van het screeningsprogramma
herinrichting van het primaire screeningsproces en de follow-up
bij de monitoring en evaluatie de opportunistische screening te betrekken, die
zou kunnen toenemen bij verlenging van het screeningsinterval, waardoor de
kosteneffectiviteit van het screeningsprogramma ongunstiger wordt
koppeling van de registratie van meisjes die gevaccineerd zijn met de screeningsregisters.

Conclusies en aanbevelingen

95

96

Screening op baarmoederhalskanker

Literatuur

1

Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008:
publicatienr 2008/08.

2

Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health
Organization; 1968.

3

Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008: publicatienr
2008/05.

4

Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S11S25.

5

Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has
prevented in the UK. Lancet 2004; 364(9430): 249-256.

6

Arbyn M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann
Oncol 2007; 18(10): 1708-1715.

7

de Kok IMCM, van der Aa MA, van Ballegooijen M, Siesling S, Karim-Kos HE, van Kemenade FJ
e.a. Trends in cervical cancer in the Netherlands until 2007: has the bottom been reached? Int J
Cancer 128[9], 2174-2181. 1-5-2011.

8

Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Incidence and survival rate of women with
cervical cancer in the Greater Amsterdam area. Br J Cancer 2003; 89(5): 834-839.

9

Siesling S, Visser O, Luth TK, Karim-Kos HE, van de Poll-Franse LV, Aben KK e.a. Volwassen
kankerpatiënten overleven langer in Nederland; 5-Jaarsoverleving 12% toegenomen tussen 19891993 en 2004-2008. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A3169.

10

Poos MJJC, Smit JM, Groen J, Kommer GJ, Slobbe LCJ. Kosten van ziekten in Nederland 2005:
zorg voor euro’s -8. 2008. Bilthoven RIVM/CBS.

Literatuur

97

11

Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical cancer in the Netherlands 19891998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger
women. Int J Cancer 2005; 113(6): 1005-1009.

12

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV e.a. Human
papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1): 1219.

13

IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomavirus.
Geneva: World Health Organization. International Agency for Research on Cancer; 2007: IARC
Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 90.

14

International Agency for Research on Cancer.IARC Working Group on the Evaluation of CancerPreventive Strategies. Cervix cancer screening. Lyon: IARC Press; 2005: volume 10.

15

IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human
Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Volume 90.
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2007.

16

Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission
dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S52-S61.

17

Winer RL, Hughes JP, Feng Q, Xi LF, Cherne S, O’Reilly S e.a. Detection of genital HPV types in
fingertip samples from newly sexually active female university students. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2010; 19(7): 1682-1685.

18

Syrjänen K, Hakama M, Saarikoski S, Vayrynen M, Yliskoski M, Syrjänen S e.a. Prevalence,
incidence, and estimated life-time risk of cervical human papillomavirus infections in a nonselected
Finnish female population. Sex Transm Dis 1990; 17(1): 15-19.

19

Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O’Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK e.a. Condom use and the risk of

20

Hogewoning CJ, Bleeker MC, van den Brule AJ, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Berkhof J e.a. Condom

genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006; 354(25): 2645-2654.
use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papillomavirus:
a randomized clinical trial. Int J Cancer 2003; 107(5): 811-816.
21

Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, van den Brule AJ, Snijders PJ, Starink TM e.a. Condom
use promotes regression of human papillomavirus-associated penile lesions in male sexual partners of
women with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2003; 107(5): 804-810.

22

Coupé VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJ. Age-dependent prevalence of 14 highrisk HPV types in the Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br J
Cancer 2008; 98(3): 646-651.

23

Leinonen M, Kotaniemi-Talonen L, Anttila A, Dyba T, Tarkkanen J, Nieminen P. Prevalence of
oncogenic human papillomavirus infection in an organised screening population in Finland. Int J
Cancer 2008; 123(6): 1344-1349.

24

Iftner T, Eberle S, Ifner A, Holz B, Banik N, Quint W e.a. Prevalence of low-risk and high-risk types
of human papillomavirus and other risk factors for HPV infection in Germany within different age

98

Screening op baarmoederhalskanker

groups in women up to 30 years of age: an epidemiological observational study. J Med Virol 2010;
82(11): 1928-1939.
25

Bulkmans NWJ, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJP, Bulk S e.a. Human
papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer:
5-year follow-up of a randomized controlled implementation trial. Lancet 2007; 370(9601): 17641772.

26

Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade F, Coupe VM, Hesselink AT, Rozendaal L e.a. Evaluation of
14 triage strategies for HPV DNA testing in population-based cervical screening. Int J Cancer 2011;
Mar 11 [Epub ahead of print]

27

Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME e.a. Longitudinal
study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical
role of duration of infection. J Natl Cancer Inst 2010; 102(5): 315-324.

28

Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Wacholder S, Hildesheim A, Castle PE e.a. Rapid clearance
of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections. J Natl Cancer
Inst 2008; 100(7): 513-517.

29

Bulkmans NW, Berkhof J, Bulk S, Bleeker MC, van Kemenade FJ, Rozendaal L e.a. High-risk HPV
type-specific clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007; 96(9): 1419-1424.

30

The ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of
cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet
Gynecol 2003; 188(6): 1383-1392.

31

Castle PE, Rodriguez AC, Burk RD, Herrero R, Wacholder S, Alfaro M e.a. Short term persistence of
human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study. BMJ
2009; 339: b2569.

32

Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott DR e.a. The elevated 10-year risk
of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the
possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005; 97(14):
1072-1079.

33

Wheeler CM, Hunt WC, Joste NE, Key CR, Quint WG, Castle PE. Human papillomavirus genotype
distributions: implications for vaccination and cancer screening in the United States. J Natl Cancer
Inst 2009; 101(7): 475-487.

34

Powell NG, Hibbitts SJ, Boyde AM, Newcombe RG, Tristram AJ, Fiander AN. The risk of cervical
cancer associated with specific types of human papillomavirus: A case-control study in a UK
population. Int J Cancer 2011; 128(7): 1676-1682.

35

de Sanjosé S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B e.a. Human
papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional
worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11(11): 1048-1056.

36

Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol
1993; 12(2): 186-192.

Literatuur

99

37

International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical carcinoma and
reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical
carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J
Cancer 2006; 119(5): 1108-1124.

38

Morrison BJ, Coldman AJ, Boyes DA, Anderson GH. Forty years of repeated screening: the
significance of carcinoma in situ. Br J Cancer 1996; 74(5): 814-819.

39

McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW e.a. Natural history of cervical
neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a
retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008; 9(5): 425-434.

40

Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Bezemer PD e.a.
Cytological regression and clearance of high-risk human papillomavirus in women with an abnormal
cervical smear. Lancet 2001; 358(9295): 1782-1783.

41

de Sanjosé S, Bosch FX, Tafur LA, Nascimento CM, Izarzugaza I, Izquierdo A e.a. Clearance of
HPV infection in middle aged men and women after 9 years' follow up. Sex Transm Infect 2003;
79(4): 348.

42

Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human
papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55(4): 244-265.

43

Snijders PJF. HPV ontsporing: een baarmoederhalszaak. Oratie . 2007. Amsterdam Vrije Universiteit.
Internet: http://hdl.handle.net/1871/10837.

44

Bos AB, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, van Marle ME, Habbema JD, Lynge E. Nonprogression of cervical intraepithelial neoplasia estimated from population-screening data. Br J
Cancer 1997; 75(1): 124-130.

45

Ylitalo N, Sorensen P, Josefsson AM, Magnusson PK, Andersen PK, Ponten J e.a. Consistent high
viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control
study. Lancet 2000; 355(9222): 2194-2198.

46

van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Duration of preclinical cervical cancer and reduction in incidence
of invasive cancer following negative pap smears. Int J Epidemiol 1995; 24(2): 300-307.

47

van Veen WA, Meijman FJ. Ten geleide. L'histoire se repète? Huisarts en wetenschap 1984; 27: 370372.

48

Evaluatiecommissie inzake de vroege opsporing van cervixcarcinoom (EVAC). Eindrapportage van
de evaluatiecommissie inzake de vroege opsporing van cervixcarcinoom (EVAC). Leiden: Bureau
EVAC (NIPG); 1988.

49

Collette HJA. Epidemiologische aspecten van het cervixcarcinoom [Proefschrift]. Apeldoorn:
Boeijinga; 1976.

50

Gezondheidsraad. Vroegdiagnostiek van kanker. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1974: publicatienr.
1974/05.

51

Population screening for cervical cancer in The Netherlands. A report by the Evaluation Committee.
Int J Epidemiol 1989; 18(4): 775-781.

100

Screening op baarmoederhalskanker

52

Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker; leeftijdsgrenzen en intervallen. Een geactualiseerde
kosten-efectiviteits analyse. Rotterdam: Erasmus Universiteit; 1993.

53

Bos AB, van BM, van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Women who participate in spontaneous
screening are not at higher risk for cervical cancer than women who attend programme screening. Eur
J Cancer 2002; 38(6): 827-831.

54

Bos AB, van Ballegooijen M, van Gessel-Dabekaussen AA, Habbema JD. Organised cervical cancer
screening still leads to higher coverage than spontaneous screening in The Netherlands. Eur J Cancer
1998; 34(10): 1598-1601.

55

Miles A, Cockburn J, Smith RA, Wardle J. A perspective from countries using organized screening
programs. Cancer 2004; 101(5 Suppl): 1201-1213.

56

Lynge E, Clausen LB, Guignard R, Poll P. What happens when organization of cervical cancer
screening is delayed or stopped? J Med Screen 2006; 13(1): 41-46.

57

Arbyn M, Rebolj M, de Kok I, Fender M, Becker N, O'Reilly M e.a. The challenges of organising
cervical screening programmes in the 15 old member states of the European Union. Eur J Cancer
2009; 45(15): 2671-2678.

58

Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N e.a. European guidelines for quality
assurance in cervical cancer screening. Second edition - summary document. Annals of Oncology
2010; 21: 448-458.

59

Berkers LM, van Ballegooijen M, Kemenade van F, Rebolj M, Essink-Bot ML, Helmerhorst TJ e.a.
Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder
herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistische screening. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 12881294.

60

Rebolj M, van Ballegooijen M, van Kemenade F, Looman C, Boer R, Habbema JD. No increased risk
for cervical cancer after a broader definition of a negative Pap smear. Int J Cancer 2008; 123(11):
2632-2635.

61

van Ballegooijen M, de Kok IMCM. Kritische kengetallen 2004-2008: een eerste commentaar.
Rotterdam: Erasmus MC; 2009.

62

van Agt HME, Fracheboud J, Rebolj M, Korfage IJ, de Koning HJ. Volledige, evenwichtige en
eerlijke voorlichting over nut en risico's van bevolkingsonderzoek naar kanker. Afdeling
Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam; 2008.

63

Marteau TM, Dormandy E, Michie S. A measure of informed choice. Health Expect 2001; 4(2): 99108.

64

Bulk S, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Meijer CJ. The Dutch CISOE-A framework for cytology
reporting increases efficacy of screening upon standardisation since 1996. J Clin Pathol 2004; 57(4):
388-393.

65

Commissie cytologie. Praktijkrichtlijn versie 2.0. Voor kwaliteitsborging van cytopathologisch
onderzoek van de baarmoederhals. Eindhoven/Amsterdam: Nederlandse Vereniging voor Pathologie;
2006.

Literatuur

101

66

Commissie Cytologie van de Nederlandse Vereniging Voor Pathologie. Praktijkrichtlijn versie 3.1.
Voor kwaliteitsborging van cytopathologisch onderzoek van de baarmoederhals. Amsterdam:
Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP); 2011.

67

Landelijk Evaluatieteam voor bevolkingsonderzoek naar Baarmoederhalskanker. LEBA-rapportage
2009. internet. www.bevolkingsonderzoeknaarkanker.nl/baarmoederhalskanker/evaluatie/analyse

68

Siebers AG, Klinkhamer PJJM, Grefte JMM, Massuger LFAG, Vedder JEM, Beijers-Broos A e.a.
Comparison of liquid-based cytology with conventional cytology for detection of cervical cancer
precursors: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 302(16): 1757-1764.

69

Boomsma LJ, Buis PAJ, Colette C, Janssen PGH. NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van
cervixcarcinoom. Huisarts en wetenschap 2009; 52: 182-191.

70

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op
baarmoederhalskanker (2). Den Haag: Gezondheidsraad; 2010: publicatienr. 2010/04WBO.

71

Council of the European Union. Council Recommendation of 2 December 2003 on cancer screening.
OJ L (Official Journal of the European Union) 2004; 327: 34-38.

72

Coleman D, Day N, Douglas G, Farmery E, Lynge E, Philip J e.a. European Guidelines for Quality
Assurance in Cervical Cancer Screening. Europe against cancer programme. Eur J Cancer 1993; 29A
Suppl 4: S1-38.

73

von Karsa L, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M e.a. Cancer screening in the European
Union: report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening, first
report. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.

74

Anttila A, von Karsa L, Aasmaa A, Fender M, Patnick J, Rebolj M e.a. Cervical cancer screening
policies and coverage in Europe. Eur J Cancer 2009; 45(15): 2649-2658.

75

Anttila A, Ronco G. Description of the national situation of cervical cancer screening in the member
states of the European Union. Eur J Cancer 2009; 45(15): 2685-2708.

76

Ronco G, van Ballegooijen M, Becker N, Chil A, Fender M, Giubilato P e.a. Process performance of
cervical screening programmes in Europe. Eur J Cancer 2009; 45(15): 2659-2670.

77

Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Boeke AJ, Zandwijken GR e.a.
POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV
testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer 2004;
110(1): 94-101.

78

Hakama M, Miller AB, Day NE, (editors). Screening for cancer of the uterine cervix. Lyon:
International Agency for Research on Cancer; 1986.

79

van der Graaf Y, Klinkhamer PJ, Vooijs GP. Effect of population screening for cancer of the uterine
cervix in Nijmegen, The Netherlands. Prev Med 1986; 15(6): 582-590.

80

Läära E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries:
association with organised screening programmes. Lancet 1987; 1(8544): 1247-1249.

81

Coldman A, Phillips N, Kan L, Matisic J, Benedet L, Towers L. Risk of invasive cervical cancer after
three consecutive negative Pap smears. J Med Screen 2003; 10(4): 196-200.

102

Screening op baarmoederhalskanker

82

Laukkanen P, Koskela P, Pukkala E, Dillner J, Läära E, Knekt P e.a. Time trends in incidence and
prevalence of human papillomavirus type 6, 11 and 16 infections in Finland. J Gen Virol 2003; 84(Pt
8): 2105-2109.

83

van den Akker-van Marle M.E., van Ballegooijen M, Habbema JD. Low risk of cervical cancer
during a long period after negative screening in the Netherlands. Br J Cancer 2003; 88(7): 10541057.

84

Morrell S, Taylor R, Wain G. A study of Pap test history and histologically determined cervical
cancer in NSW women, 1997-2003. J Med Screen 2005; 12(4): 190-196.

85

Sobue T, Suzuki T, Fujimoto I, Yokoi N, Naruke T. Population-based case-control study on cancer
screening. Environ Health Perspect 1990; 87: 57-62.

86

Macgregor JE, Campbell MK, Mann EM, Swanson KY. Screening for cervical intraepithelial
neoplasia in north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with
concomitant rise in preinvasive disease. BMJ 1994; 308(6941): 1407-1411.

87

van der Graaf Y, Zielhuis GA, Peer PG, Vooijs PG. The effectiveness of cervical screening: a
population-based case-control study. J Clin Epidemiol 1988; 41(1): 21-26.

88

Zappa M, Visioli CB, Ciatto S, Iossa A, Paci E, Sasieni P. Lower protection of cytological screening
for adenocarcinomas and shorter protection for younger women: the results of a case-control study in
Florence. Br J Cancer 2004; 90(9): 1784-1786.

89

Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S e.a. Overview of the European and
North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;
119(5): 1095-1101.

90

Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based casecontrol study of prospectively recorded data. BMJ 2009; 339: b2968.

91

International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Comparison of risk
factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative
reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with
adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int J Cancer 2007; 120(4): 885-891.

92

Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of
cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999; 318(7188): 904-908.

93

van Ballegooijen M, Boer R, van Oortmarssen GJ, Koopmanschap MA, Lubbe JThN, Habbema JDF.
Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker: leeftijdsgrenzen en intervallen. Een geactualiseerde
kosten-effectiviteits analyse. Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus Universiteit
Rotterdam; 1993.

94

Kennisnetwerk integrale kankercentra. www.IKCnet.nl. internet

95

van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, de Hullu JA, van Ham MA, van Dijck JA, Siebers AG e.a.
Significant decrease of adenocarcinoma in situ not reflected in cervical adenocarcinoma incidence in
the Netherlands 1989-2003. Br J Cancer 2008; 98(1): 165-167.

Literatuur

103

96

Bray F, Carstensen B, Moller H, Zappa M, Zakelj MP, Lawrence G e.a. Incidence trends of
adenocarcinoma of the cervix in 13 European countries. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;
14(9): 2191-2199.

97

Sigurdsson K, Sigvaldason H. Effectiveness of cervical cancer screening in Iceland, 1964-2002: a
study on trends in incidence and mortality and the effect of risk factors. Acta Obstet Gynecol Scand
2006; 85(3): 343-349.

98

Gunnell AS, Ylitalo N, Sandin S, Sparen P, Adami HO, Ripatti S. A longitudinal Swedish study on
screening for squamous cell carcinoma and adenocarcinoma: evidence of effectiveness and
overtreatment. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(12): 2641-2648.

99

Mackenbach JP. Successen van preventie, 1970-2010. Erasmus Publishing; 2011.

100

Rutten-van Mölken PMH, van Busschbach JJ, Rutten FFH. Van kosten tot effecten. Een handleiding
voor evaluatiestudies in de gezondheidszorg. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; 2001.

101

van Ballegooijen M, de Kok IMCM, Habbema JDF. Ongelijke discontering van zorgkosten en effecten: verwarrend. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154; A1970

102

Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, geactualiseerde versie. Diemen: College voor

103

Groenewoud JH, Otten JD, Fracheboud J, Draisma G, van Ineveld BM, Holland R e.a. Cost-

zorgverzekeringen; 2006: 25001605. Internet: www.cvz.nl.
effectiveness of different reading and referral strategies in mammography screening in the
Netherlands. Breast Cancer Res Treat 2007; 102(2): 211-218.
104

Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2009:
publicatienr. 2009/13.

105

van Ballegooijen M, Rebolj M, Meerding WJ, van den Akker-van Marle ME, Berkers LM, Habbema
JDF. De praktijk van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in 2001. Rapport in het
kader van de landelijke evaluatie van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (LEBA):
Deel 3. Rotterdam: Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC ; 2003.

106

de Kok IMCM, van Rosmalen J, Habbema JDF, van Ballegooijen M. Cost-effectiveness of cervical
cancer screening in the Netherlands: comparison of different policies [Proefschrift]. Rotterdam:
Erasmus MC; 2009.

107

Rebolj M, Bais AG, van Ballegooijen M, Boer R, Meerding WJ, Helmerhorst TJ e.a. Human
papillomavirus triage of women with persistent borderline or mildly dyskaryotic smears: Comparison
of costs and side effects of three alternative strategies. Int J Cancer 2007; 121(7): 1529-1535.

108

van Ballengooijen M, Rebolj M, Essink-Bot ML, Meerding WJ, Berkers LM, Habbema JDF. De
effecten en kosten van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland na de
herstructurering. Rotterdam: Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg. Erasmus MC Rotterdam;
2006: Deel 4.

109

Krul EJ, Peters LA, Vandenbroucke JP, Vrede A, van Kanten RW, Fleuren GJ. Cervical carcinoma in
Surinam. Incidence and staging of cervical carcinoma between 1989 and 1994. Cancer 1996; 77(7):
1329-1333.

104

Screening op baarmoederhalskanker

110

van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle ME, Patnick J, Lynge E, Arbyn M, Anttila A e.a.
Overview of important cervical cancer screening process values in European Union (EU) countries,
and tentative predictions of the corresponding effectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer
2000; 36(17): 2177-2188.

111

Visser O, Busquet EH, van Leeuwen FE, Aaronson NK, Ory FG. Incidentie van
baarmoederhalskanker naar geboorteland bij vrouwen in Noord-Holland in 1988-1998. Ned Tijdschr
Geneeskd 2003; 147(2): 70-74.

112

Parikh S, Brennan P, Boffetta P. Meta-analysis of social inequality and the risk of cervical cancer. Int
J Cancer 2003; 105(5): 687-691.

113

Khan MJ, Partridge EE, Wang SS, Schiffman M. Socioeconomic status and the risk of cervical
intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic human papillomavirus DNA-positive women with
equivocal or mildly abnormal cytology. Cancer 2005; 104(1): 61-70.

114

Gök M, Heideman DAM, van Kemenade FJ, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JWM e.a. HPV testing
on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend
cervical screening: cohort study. BMJ 2010; 340: c1040.

115

Stenvall H, Wikstrom I, Wilander E. High prevalence of oncogenic human papilloma virus in women
not attending organized cytological screening. Acta Derm Venereol 2007; 87(3): 243-245.

116

Janerich DT, Hadjimichael O, Schwartz PE, Lowell DM, Meigs JW, Merino MJ e.a. The screening
histories of women with invasive cervical cancer, Connecticut. Am J Public Health 1995; 85(6): 791794.

117

Kenter GG, Schoonderwald EM, Koelma IA, Arentz N, Hermans J, Fleuren GJ. The cytological
screening history of 469 patients with squamous cell carcinoma of the cervix uteri; does interval
carcinoma exist? Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75(4): 400-403.

118

van Kemenade FJ, Casparie MK. Bij een derde van de vrouwen met baarmoederhalskanker is geen

119

Bos AB, Rebolj M, Habbema JD, van Ballegooijen M. Nonattendance is still the main limitation for

uitstrijkje gemaakt. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: A661.
the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 2006; 119(10):
2372-2375.
120

Andrae B, Kemetli L, Sparen P, Silfverdal L, Strander B, Ryd W e.a. Screening-preventable cervical

121

Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in invasive cervical cancer: systematic

cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008; 100(9): 622-629.
review and meta-analysis. Prev Med 2007; 45(2-3): 93-106.
122

Gök M, Rozendaal L, Berkhof J, Visser O, Meijer CJLM, van Kemenade FJ. Cytology history
preceding cervical cancer diagnosis: a regional analysis of 286 cases. British Journal of Cancer 2011;
1-8.

123

van der Aa MA, Schutter EM, Looijen-Salamon M, Martens JE, Siesling S. Differences in screening
history, tumour characteristics and survival between women with screen-detected versus not screendetected cervical cancer in the east of The Netherlands, 1992-2001. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2008; 139(2): 204-209.

Literatuur

105

124

Siebers AG, Massuger LF, Bulten J. Referral compliance, outcome and predictors of CIN after
repeated borderline cervical smears in the Netherlands. Cytopathology 2007; 18(2): 96-104.

125

Bulk S, Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, Boeke AJ, Verheijen RH e.a. Risk of high-grade
cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6months. Int J Cancer 2007; 121(2): 361-367.

126

Bulkmans NW, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Meijer CJ. Long-term protective effect of
high-risk human papillomavirus testing in population-based cervical screening. Br J Cancer 2005;
92(9): 1800-1802.

127

Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD e.a. Accuracy of the
Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic
review. Ann Intern Med 2000; 132(10): 810-819.

128

Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A e.a. Human
papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;
357(16): 1579-1588.

129

Petry KU, Menton S, Menton M, van Loenen-Frosch F, de Carvalho GH, Holz B e.a. Inclusion of
HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for
8466 patients. Br J Cancer 2003; 88(10): 1570-1577.

130

Mitchell HS, Giles GG. Cancer diagnosis after a report of negative cervical cytology. Med J Aust
1996; 164(5): 270-273.

131

Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P, Del Mistro A e.a. Efficacy of
human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical
intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11(3): 249-257.

132

Kreuger FA, Beerman H. The screening history of women with cervical cancer in the Rotterdam area.

133

Bekkers RL, van der Donck M., Klaver FM, van Minnen A., Massuger LF. Variables influencing

Eur J Epidemiol 2000; 16(7): 641-645.
anxiety of patients with abnormal cervical smears referred for colposcopy. J Psychosom Obstet
Gynaecol 2002; 23(4): 257-261.
134

Korfage IJ, van Ballegooijen M, Huveneers H, Essink-Bot ML. Anxiety and borderline PAP smear
results. Eur J Cancer 2010; 46(1): 134-141.

135

Bais AG, Helmerhorst TJM. HPV-test verbetert follow-up na behandeling cervicaal intra-epitheliaal
neoplasma. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: 2477-2481.

136

Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P e.a. Perinatal mortality
and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial
neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284.

137

Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology
screening. Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S63-S70.

138

Watts G. Commentary: Liquid automation refreshes Dr Papanicolaou. BMJ 2007; 335(7609): 35-36.

106

Screening op baarmoederhalskanker

139

Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J. Liquid compared with
conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2008; 111(1):
167-177.

140
141

Denton KJ. Liquid based cytology in cervical cancer screening. BMJ 2007; 335(7609): 1-2.
Bulten J, Salet R, Seifert-Bock I. PAP 2; rondzending van cervixpreparaten. VAP Visie 2009;(5): 5661.

142

Sawaya GF. Evidence-based medicine versus liquid-based cytology. Obstet Gynecol 2008; 111(1): 23.

143

Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, Cariaggi MP, Dalla PP, Naldoni C e.a. Accuracy of liquid based versus
conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised
controlled trial. BMJ 2007; 335(7609): 28 Published online 2007 May 21. doi: 10.1136/
bmj.39196.740995.BE.

144

Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P e.a. Effect of study design and quality
on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional
cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006; 367(9505): 122-132.

145

Siebers AG, Klinkhamer PJ, Arbyn M, Raifu AO, Massuger LF, Bulten J. Cytologic detection of
cervical abnormalities using liquid-based compared with conventional cytology: a randomized
controlled trial. Obstet Gynecol 2008; 112(6): 1327-1334.

146

Beerman H, van Dorst EB, Kuenen-Boumeester V, Hogendoorn PC. Superior performance of liquidbased versus conventional cytology in a population-based cervical cancer screening program.
Gynecol Oncol 2009; 112(3): 572-576.

147

Strander B, ndersson-Ellstrom A, Milsom I, Radberg T, Ryd W. Liquid-based cytology versus
conventional Papanicolaou smear in an organized screening program : a prospective randomized
study. Cancer 2007; 111(5): 285-291.

148

Confortini M, Bergeron C, Desai M, Negri G, Dalla PP, Montanari G e.a. Accuracy of liquid-based
cytology: comparison of the results obtained within a randomized controlled trial (the New
Technologies for Cervical Cancer Screening Study) and an external group of experts. Cancer
Cytopathol 2010; 118(4): 203-208.

149

Davey E, D'Assuncao J, Irwig L, Macaskill P, Chan SF, Richards A e.a. Accuracy of reading liquid
based cytology slides using the ThinPrep Imager compared with conventional cytology: prospective
study. BMJ 2007; 335(7609): 31 Epub 2007 Jun 29.

150

Davey E, Irwig L, Macaskill P, Chan SF, D'Assuncao J, Richards A e.a. Cervical cytology reading
times: a comparison between ThinPrep Imager and conventional methods. Diagn Cytopathol 2007;
35(9): 550-554.

151

Anttila A, Pokhrel A, Kotaniemi-Talonen L, Hakama M, Malila N, Nieminen P. Cervical cancer
patterns with automation-assisted and conventional cytological screening: a randomized study. Int J
Cancer 2011; 128(5): 1204-1212.

152

National Institute for Health Research. A comparison of automated technology and manual cervical
screening (MAVARIC). 2009. Internet: http://www.hta.ac.uk/project/1462.asp.

Literatuur

107

153

Kitchener H, Blanks R, Cubie H, Desai M, Dunn G, Legood R e.a. MAVARIC - a comparison of
automation-assisted and manual cervical screening: a randomised controlled trial. Health Technol
Assess 2011; 15(3): 1-176.

154

Nederlandse Vereniging Voor Pathologie. NVVP validatietest bij introductie computer assisted
screening (COS) in BVO BMHK. Amsterdam: VUmc; 2009.

155

Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Clinical applications of HPV
testing: A summary of meta-analyses. Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S78-S89.

156

Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco G, Mayrand MH e.a. Overview of human
papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and
developing countries. Vaccine 2008; 26 Suppl 10: K29-K41.

157

Castellsagué X, Diaz M, deSanjose S, Munoz N, Herrero R, Franceschi S e.a. Worldwide human
papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and
prevention. J Natl Cancer Inst 2006; 98(5): 303-315.

158

Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K e.a. Human papillomavirus and
Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007; 357(16): 1589-1597.

159

Arbyn M, Cuzick J. International agreement to join forces in synthesizing evidence on new methods
for cervical cancer prevention. Cancer Letters 2009; 278(1): 1-2.

160

Zhao FH, Lin MJ, Chen F, Hu SY, Zhang R, Belinson JL e.a. Performance of high-risk human
papillomavirus DNA testing as a primary screen for cervical cancer: a pooled analysis of individual
patient data from 17 population-based studies from China. Lancet Oncol 2010; 11(12): 1160-1171.

161

Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S, Castle PE, Glass AG e.a. Baseline cytology,
human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl
Cancer Inst 2003; 95(1): 46-52.

162

Salmeron J, Lazcano-Ponce E, Lorincz A, Hernandez M, Hernandez P, Leyva A e.a. Comparison of
HPV-based assays with Papanicolaou smears for cervical cancer screening in Morelos State, Mexico.
Cancer Causes Control 2003; 14(6): 505-512.

163

Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D e.a. Management of women
who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet 2003;
362(9399): 1871-1876.

164

Elfgren K, Rylander E, Radberg T, Strander B, Strand A, Paajanen K e.a. Colposcopic and
histopathologic evaluation of women participating in population-based screening for human
papillomavirus deoxyribonucleic acid persistence. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(3 Pt 1): 650-657.

165

Mayrand MH, Duarte-Franco E, Coutlee F, Rodrigues I, Walter SD, Ratnam S e.a. Randomized
controlled trial of human papillomavirus testing versus Pap cytology in the primary screening for
cervical cancer precursors: design, methods and preliminary accrual results of the Canadian cervical
cancer screening trial (CCCaST). Int J Cancer 2006; 119(3): 615-623.

166

Kitchener HC, Almonte M, Wheeler P, Desai M, Gilham C, Bailey A e.a. HPV testing in routine
cervical screening: cross sectional data from the ARTISTIC trial. Br J Cancer 2006; 95(1): 56-61.

108

Screening op baarmoederhalskanker

167

Kotaniemi-Talonen L, Anttila A, Malila N, Tarkkanen J, Laurila P, Hakama M e.a. Screening with a
primary human papillomavirus test does not increase detection of cervical cancer and intraepithelial
neoplasia 3. Eur J Cancer 2008; 44(4): 565-571.

168

Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla PP, Del MA e.a. Results at recruitment from
a randomized controlled trial comparing human papillomavirus testing alone with conventional
cytology as the primary cervical cancer screening test. J Natl Cancer Inst 2008; 100(7): 492-501.

169

Ogilvie GS, van Niekerk DJ, Krajden M, Martin RE, Ehlen TG, Ceballos K e.a. A randomized
controlled trial of Human Papillomavirus (HPV) testing for cervical cancer screening: trial design
and preliminary results (HPV FOCAL Trial). BMC Cancer 2010; 10: 111.

170

Kitchener HC, Almonte M, Thomson C, Wheeler P, Sargent A, Stoykova B e.a. HPV testing in
combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(7): 672-682.

171

Arbyn M, Ronco G, Meijer CJ, Naucler P. Trials comparing cytology with human papillomavirus
screening. Lancet Oncol 2009; 10(10): 935-936.

172

Sasieni P, Castle PE, Cuzick J. Further analysis of the ARTISTIC trial. Lancet Oncol 2009; 10(9):

173

Arbyn M, Steben M. Highlights of the 26th international papillomavirus conference and workshops.

841-842.
Future Oncol 2010; 6(11): 1711-1724.
174

Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C e.a. Long term predictive values
of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort
study. BMJ 2008; 337: a1754.

175

Ronco G, Segnan N, Giorgi-Rossi P, Zappa M, Casadei GP, Carozzi F e.a. Human papillomavirus
testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical
cancer randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98(11): 765-774.

176

Kitchener HC, Almonte M, Gilham C, Dowie R, Stoykova B, Sargent A e.a. ARTISTIC: a
randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening
1500. Health Technol Assess 2009; 13(51): 1-110.

177

Castle PE, Katki HA. Benefits and risks of HPV testing in cervical cancer screening. Lancet Oncol

178

Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB, Mao C, Weiss NS, Kuypers JM e.a. Evaluation of human

2010; 11(3): 214-215.
papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity,
specificity, and frequency of referral. JAMA 2002; 288(14): 1749-1757.
179

Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Dalla PP, Del Mistro A, De Marco L e.a. Human papillomavirus
testing and liquid-based cytology in primary screening of women younger than 35 years: results at
recruitment for a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7(7): 547-555.

180

Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Verheijen RH, Bulk S e.a. Comparison of
HPV and cytology triage algorithms for women with borderline or mild dyskaryosis in populationbased cervical screening (VUSA-screen study). Int J Cancer 2010; 126(9): 2175-2181.

Literatuur

109

181

Kulasingam SL, Rajan R, St PY, Atwood CV, Myers ER, Franco EL. Human papillomavirus testing
with Pap triage for cervical cancer prevention in Canada: a cost-effectiveness analysis. BMC Med
2009; 7: 69.

182

Berkhof J, Coupé VM, Bogaards JA, van Kemenade FJ, Helmerhorst TJ, Snijders PJ e.a. The health
and economic effects of HPV DNA screening in The Netherlands. Int J Cancer 2010; 48(3): 797-801.

183

Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K e.a. Efficacy of HPV DNA testing with
cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening. J Natl Cancer
Inst 2009; 101(2): 88-99.

184

Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, Jayant K, Muwonge R, Budukh AM e.a. HPV screening
for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009; 360(14): 1385-1394.

185

Rijkaart DC, Berkhof J, Rozendaal L, Kemenade FJ, Bulkmans N, Heideman DAM e.a. Human
Papilloma virus testing for the detection of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia
(POBASCAM): 10 years follow-up of a randomised controlled trial. Lancet (submitted) 2011;

186

Mesher D, Szarewski A, Cadman L, Cubie H, Kitchener H, Luesley D e.a. Long-term follow-up of
cervical disease in women screened by cytology and HPV testing: results from the HART study. Br J
Cancer 2010; 102(9): 1405-1410.

187

Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ e.a. Evaluation of
cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for women with
borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer 2006; 118(7): 1759-1768.

188

Terry G, Ho L, Londesborough P, Cuzick J, Mielzynska-Lohnas I, Lorincz A. Detection of high-risk
HPV types by the hybrid capture 2 test. J Med Virol 2001; 65(1): 155-162.

189

Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M, Hakama M, Laurila P, Tarkkanen J e.a. Rate of
cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA
screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010;
340: c1804.

190

Clavel C, Masure M, Bory JP, Putaud I, Mangeonjean C, Lorenzato M e.a. Human papillomavirus
testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women.
Br J Cancer 2001; 84(12): 1616-1623.

191

Cuzick J, Szarewski A, Mesher D, Cadman L, Austin J, Perryman K e.a. Long-term follow-up of
cervical abnormalities among women screened by HPV testing and cytology-Results from the
Hammersmith study. Int J Cancer 2008; 122(10): 2294-2300.

192

Snijders P, van den Brule AJ, Jacobs MV, Pol RP, Meijer CJLM. HPV DNA detection and typing in
cervical scrapes by general primer GP5+/6+ PCR. In: Davy CE, Doorbar J, editors. Methods in
Molecular Medicine; Human papilomaviruses-methods and protocols. Totowa, VS: Humana Press;
2005: 101-114.

193

Jacobs MV, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Dillner J, Forslund O, Johansson B e.a. Reliable high risk HPV
DNA testing by polymerase chain reaction: an intermethod and intramethod comparison. J Clin
Pathol 1999; 52(7): 498-503.

110

Screening op baarmoederhalskanker

194

Castle PE, Wheeler CM, Solomon D, Schiffman M, Peyton CL. Interlaboratory reliability of Hybrid
Capture 2. Am J Clin Pathol 2004; 122(2): 238-245.

195

Carozzi FM, Del Mistro A, Confortini M, Sani C, Puliti D, Trevisan R e.a. Reproducibility of HPV
DNA Testing by Hybrid Capture 2 in a Screening Setting. Am J Clin Pathol 2005; 124(5): 716-721.

196

Hesselink AT, van Ham MA, Heideman DA, Groothuismink ZM, Rozendaal L, Berkhof J e.a.
Comparison of GP5+/6+-PCR and SPF10-line blot assays for detection of high-risk human
papillomavirus in samples from women with normal cytology results who develop grade 3 cervical
intraepithelial neoplasia. J Clin Microbiol 2008; 46(10): 3215-3221.

197

Kinney W, Stoler MH, Castle PE. Special commentary: patient safety and the next generation of HPV
DNA tests. Am J Clin Pathol 2010; 134(2): 193-199.

198

Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G e.a. Guidelines for human
papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and
older. Int J Cancer 2009; 124(3): 516-520.

199

Meijer CJ, Berkhof H, Heideman DA, Hesselink AT, Snijders PJ. Validation of high-risk HPV tests
for primary cervical screening. J Clin Virol 2009; 46 Suppl 3: S1-S4.

200

Tang NS, Tang ML, Chan IS. On tests of equivalence via non-unity relative risk for matched-pair
design. Stat Med 2003; 22(8): 1217-1233.

201

Kenter GG, Schoonderwaldt EM, Koelma IA, Hermans JH, Fleuren GJ. Toch een cervixcarcinoom;
intervalcarcinoom of mislukte screening? Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 1199-1200.

202

Sung HY, Kearney KA, Miller M, Kinney W, Sawaya GF, Hiatt RA. Papanicolaou smear history and
diagnosis of invasive cervical carcinoma among members of a large prepaid health plan. Cancer
2000; 88(10): 2283-2289.

203

Holmquist ND. Revisiting the effect of the Pap test on cervical cancer. Am J Public Health 2000;
90(4): 620-623.

204

Leyden WA, Manos MM, Geiger AM, Weinmann S, Mouchawar J, Bischoff K e.a. Cervical cancer in
women with comprehensive health care access: attributable factors in the screening process. J Natl
Cancer Inst 2005; 97(9): 675-683.

205

Reedijk AMJ, Damhuis RAM, Westenend PJ. Screening op baarmoederhalskanker zeer effectief.
TSG 2005; 83: 66-67.

206

Kreuger FA, van Oers HA, Nijs HG. Cervical cancer screening: spatial associations of outcome and
risk factors in Rotterdam. Public Health 1999; 113(3): 111-115.

207

van Leeuwen AW, de Nooijer P, Hop WCJ. Screening for cervical carcinoma. Cancer 2005; 105(5):
270-276.

208

Waller J, Bartoszek M, Marlow L, Wardle J. Barriers to cervical cancer screening attendance in
England: a population-based survey. J Med Screen 2009; 16(4): 199-204.

209

Moser K, Patnick J, Beral V. Inequalities in reported use of breast and cervical screening in Great
Britain: analysis of cross sectional survey data. BMJ 2009; 338: b2025.

210

Orbell S. Cognition and affect after cervical screening: the role of previous test outcome and personal
obligation in future uptake expectations. Soc Sci Med 1996; 43(8): 1237-1243.

Literatuur

111

211

Knops-Dullens T, de Vries N, de Vries H. Reasons for non-attendance in cervical cancer screening
programmes: an application of the Integrated Model for Behavioural Change. Eur J Cancer Prev
2007; 16(5): 436-445.

212

Lale N, Öry F, Detmar S. Factoren die geassocieerd zijn met het niet deelnemen van Turkse vrouwen
aan screening op baarmoederhalskanker. TSG 2003; 81: 184-188.

213

Jepson R, Clegg A, Forbes C, Lewis R, Sowden A, Kleijnen J. The determinants of screening uptake
and interventions for increasing uptake: a systematic review. Health Technol Assess 2000; 4(14): i133.

214

Fish J. Cervical screening in lesbian and bisexual women: a review of the worldwide literature using
systematic methods. NHS Cervical Screening Programme; 2009: ISBN: 978-1-85-721-396-6.

215

Knops-Dullens R, van de Ven G, Tacken M, Braspenning J. Bevolkingsonderzoek
baarmoederhalskanker. Kennissynthese over het verbeteren van de uitnodigingsstrategie. Nijmegen:
IQ. Scientific Institute for Quality of Healthcare; 2009.

216

Segnan N, Senore C, Giordano L, Ponti A, Ronco G. Promoting participation in a population
screening program for breast and cervical cancer: a randomized trial of different invitation strategies.
Tumori 1998; 84(3): 348-353.

217

Kuiper D, Holwerda A, Dijkstra GJ. Non-respons bij bevolkingsonderzoek naar
baarmoederhalskanker. Groningen: Noordelijk Centrum voor Gezondheidsvraagstukken, sectie
Toegepast Onderzoek. 2005.

218

Braspenning J, Tacken M, Penders A, Van den Hoogen H, De Bakker D. Opkomst
bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, 1997 - 1999. Tijdschr Soc Gezondheidszorg 2001;
79(6): 341-345.

219

Palm I, Kant A. General practice-based call system for cervical cancer screening: Attendance rate,
participation of women with higher risk and quality assurance [Proefschrift]. Nijmegen: Katholieke
Universiteit Nijmegen; 1997.

220

Hermens RP, Tacken MA, Hulscher ME, Braspenning JC, Grol RP. Attendance to cervical cancer
screening in family practices in The Netherlands. Prev Med 2000; 30(1): 35-42.

221

Tacken M. Opkomst baarmoederhalskankerscreening: huisartsen organiseren het goed. Huisarts &
Wetenschap 2002; 45(03): 109.

222

Berkers LM, van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle M.E., Meerding WJ. De effecten en
kosten van verschillende wijzen van uitnodigen bij het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker.
Erasmus MC, editor. Rotterdam: 2004.

223

de Nooijer DP, de Waart FG, van Leeuwen AW, Spijker WW. Opkomst bij bevolkingsonderzoek naar
baarmoederhalskanker hoger na uitnodiging door de huisarts, in het bijzonder voor groepen met
doorgaans lage participatiegraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(42): 2339-2343.

224

Tacken MA, Braspenning JC, Hermens RP, Spreeuwenberg PM, van den Hoogen HJ, de Bakker DH
e.a. Uptake of cervical cancer screening in The Netherlands is mainly influenced by women’s beliefs
about the screening and by the inviting organization. Eur J Public Health 2007; 17(2): 178-185.

112

Screening op baarmoederhalskanker

225

Bosman JM, Lako CJ, Sturmans F, Willems JHBM. Het toenemend aantal hysterectomieën in
Nederland: de invloed op incidentie van en mortaliteit door cervixcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd
1983; 127(21): 900-905.

226

Palm BTHM, Kant AC, Wentink E. Een nieuw uitnodigingssysteem voor het bevolkingsonderzoek
op baarmoederhalskanker. Een regionaal implementatieproject. Huisarts en wetenschap 1997; 40(3):
98-101.

227

Austoker J. Cancer prevention in primary care. Screening for cervical cancer. BMJ 1994; 309(6949):
241-248.

228

Olde Reuver of Briel A. De opkomst bij cervixscreening: de twijfelaars over de streep. Huisarts &
Wetenschap 2004; 47: 150.

229

Gök M, van Kemenade FJ, Heideman DAM, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JWM e.a. Experience
with high-risk human papillomavirus testing on vaginal brush-based self-samples of non-attendees of
the cervical screening program. Int J Cancer (submitted).

230

Millett C, Zelenyanszki C, Furlong C, Binysh K. An evaluation of a social marketing campaign to
reduce the number of London women who have never been screened for cervical cancer. J Med
Screen 2005; 12(4): 204-205.

231

Stein K, Lewendon G, Jenkins R, Davis C. Improving uptake of cervical cancer screening in women
with prolonged history of non-attendance for screening: a randomized trial of enhanced invitation
methods. J Med Screen 2005; 12(4): 185-189.

232

Jibaja-Weiss ML, Volk RJ, Kingery P, Smith QW, Holcomb JD. Tailored messages for breast and
cervical cancer screening of low-income and minority women using medical records data. Patient
Educ Couns 2003; 50(2): 123-132.

233

Jensen H, Svanholm H, Stovring H, Bro F. A primary healthcare-based intervention to improve a
Danish cervical cancer screening programme: a cluster randomised controlled trial. J Epidemiol
Community Health 2009; 63(7): 510-515.

234

Damen N, Temminghoff M. Effectmeting landelijk magazine. Bevolkingsonderzoek
baarmoederhalskanker. Bilthoven: RIVM; 2011.

235

Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ e.a.
Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative
screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002; 55(6): 435-439.

236

Brink AA, Meijer CJ, Wiegerinck MA, Nieboer TE, Kruitwagen RF, van Kemenade F e.a. High
concordance of results of testing for human papillomavirus in cervicovaginal samples collected by
two methods, with comparison of a novel self-sampling device to a conventional endocervical brush.
J Clin Microbiol 2006; 44(7): 2518-2523.

237

Petignat P, Faltin DL, Bruchim I, Tramer MR, Franco EL, Coutlee F. Are self-collected samples
comparable to physician-collected cervical specimens for human papillomavirus DNA testing? A
systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2007; 105(2): 530-535.

Literatuur

113

238

Szarewski A, Cadman L, Mallett S, Austin J, Londesborough P, Waller J e.a. Human papillomavirus
testing by self-sampling: assessment of accuracy in an unsupervised clinical setting. J Med Screen
2007; 14(1): 34-42.

239

De Alba I, Anton-Culver H, Hubbell FA, Ziogas FA, Hess JR, Bracho A e.a. Self-sampling for human
papillomavirus in a community setting: feasibility in Hispanic women. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2008; 17(8): 2163-2168.

240

Sowjanya AP, Paul P, Vedantham H, Ramakrishna G, Vidyadhari D, Vijayaraghavan K e.a. Suitability
of self-collected vaginal samples for cervical cancer screening in periurban villages in Andhra
Pradesh, India. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(5): 1373-1378.

241

Tamalet C, Richet H, Carcopino X, Henry M, Leretraite L, Heid P e.a. Testing for human
papillomavirus and measurement of viral load of HBV 16 and 18 in self-collected vaginal swabs of
women who do not undergo cervical cytological screening in Southern France. Journal of Medical
Virology 2010; 82: 1431-1437.

242

Lorenzato FR, Singer A, Ho L, Santos LC, Batista RL, Lubambo TM e.a. Human papillomavirus
detection for cervical cancer prevention with polymerase chain reaction in self-collected samples.
Am J Obstet Gynecol 2002; 186(5): 962-968.

243

Karwalajtys T, Howard M, Sellors JW, Kaczorowski J. Vaginal self sampling versus physician
cervical sampling for HPV among younger and older women. Sex Transm Infect 2006; 82(4): 337339.

244

Dannecker C, Siebert U, Thaler CJ, Kiermeir D, Hepp H, Hillemanns P. Primary cervical cancer
screening by self-sampling of human papillomavirus DNA in internal medicine outpatient clinics.
Ann Oncol 2004; 15(6): 863-869.

245

Khanna N, Mishra SI, Tian G, Tan MT, Arnold S, Lee C e.a. Human papillomavirus detection in selfcollected vaginal specimens and matched clinician-collected cervical specimens. Int J Gynecol
Cancer 2007; 17(3): 615-622.

246

Castle PE, Schiffman M, Burk RD, Wacholder S, Hildesheim A, Herrero R e.a. Restricted crossreactivity of hybrid capture 2 with nononcogenic human papillomavirus types. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2002; 11(11): 1394-1399.

247

Chang CC, Tseng CJ, Liu WW, Jain S, Horng SG, Soong YK e.a. Clinical evaluation of a new model
of self-obtained method for the assessment of genital human papilloma virus infection in an
underserved population. Chang Gung Med J 2002; 25(10): 664-671.

248

Belinson J, Qiao YL, Pretorius R, Zhang WH, Elson P, Li L e.a. Shanxi Province Cervical Cancer
Screening Study: a cross-sectional comparative trial of multiple techniques to detect cervical
neoplasia. Gynecol Oncol 2001; 83(2): 439-444.

249

Belinson JL, Qiao YL, Pretorius RG, Zhang WH, Rong SD, Huang MN e.a. Shanxi Province cervical
cancer screening study II: self-sampling for high-risk human papillomavirus compared to direct
sampling for human papillomavirus and liquid based cervical cytology. Int J Gynecol Cancer 2003;
13(6): 819-826.

114

Screening op baarmoederhalskanker

250

Sanner K, Wikstrom I, Strand A, Lindell M, Wilander E. Self-sampling of the vaginal fluid at home
combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009; 101(5): 871-874.

251

Wright TC, Jr., Denny L, Kuhn L, Pollack A, Lorincz A. HPV DNA testing of self-collected vaginal
samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer. JAMA 2000; 283(1): 81-86.

252

Balasubramanian A, Kulasingam SL, Baer A, Hughes JP, Myers ER, Mao C e.a. Accuracy and costeffectiveness of cervical cancer screening by high-risk human papillomavirus DNA testing of selfcollected vaginal samples. Journal of Lower Genital Tract Disease 2010; 14(3): 185-195.

253

Bhatla N, Dar L, Patro AR, Kumar P, Kriplani A, Gulati A e.a. Can human papillomavirus DNA
testing of self-collected vaginal samples compare with physician-collected cervical samples and
cytology for cervical cancer screening in developing countries? Cancer Epidemiol 2009; 33(6): 446450.

254

Holanda F, Jr., Castelo A, Veras TM, de Almeida FM, Lins MZ, Dores GB. Primary screening for
cervical cancer through self sampling. Int J Gynaecol Obstet 2006; 95(2): 179-184.

255

Qiao YL, Sellors JW, Eder PS, Bao YP, Lim JM, Zhao FH e.a. A new HPV-DNA test for cervicalcancer screening in developing regions: a cross-sectional study of clinical accuracy in rural China.
Lancet Oncol 2008; 9(10): 929-936.

256

Howard M, Lytwyn A, Lohfeld L, Redwood-Campbell L, Fowler N, Karwalajtys T. Barriers to
acceptance of self-sampling for human papillomavirus across ethnolinguistic groups of women. Can
J Public Health 2009; 100(5): 365-369.

257

Jones HE, Wiegerinck MA, Nieboer TE, Mol BW, Westhoff CL. Women in the Netherlands prefer
self-sampling with a novel lavaging device to clinician collection of specimens for cervical cancer
screening. Sex Transm Dis 2008; 35(11): 916-917.

258

Stewart DE, Gagliardi A, Johnston M, Howlett R, Barata P, Lewis N e.a. Self-collected samples for
testing of oncogenic human papillomavirus: a systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2007;
29(10): 817-828.

259

Holzmann M, van de Peppel R. Behoeftepeiling bvo baarmoederhalskanker. Hoorn: I&O Research
BV; 2009: 2009-1617.

260

Harper DM, Noll WW, Belloni DR, Cole BF. Randomized clinical trial of PCR-determined human
papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed--biologic concordance and
women’s preferences. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(3): 365-373.

261

Forrest S, McCaffery K, Waller J, Desai M, Szarewski A, Cadman L e.a. Attitudes to self-sampling
for HPV among Indian, Pakistani, African-Caribbean and white British women in Manchester, UK. J
Med Screen 2004; 11(2): 85-88.

262

Anhang R, Nelson JA, Telerant R, Chiasson MA, Wright TC, Jr. Acceptability of self-collection of
specimens for HPV DNA testing in an urban population. J Womens Health (Larchmt ) 2005; 14(8):
721-728.

263

Bais AG, van Kemenade FJ, Berkhof J, Verheijen RH, Snijders PJ, Voorhorst F e.a. Human
papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect
nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer 2007; 120(7): 1505-1510.

Literatuur

115

264

Gök M, Heideman DAM, Kemenade van F, Vries ALM, Berkhof J, Rozendaal L e.a. Uptake of selfsampling among non-attendees of the cervical screening program in relation to ethnicity, age and
screening history. Lancet Oncol (submitted).

265

Virtanen A, Anttila A, Luostarinen T, Nieminen P. Self-sampling versus reminder letter: Effects on
cervical cancer screening attendance and coverage in Finland. Int J Cancer 2011; 128(11): 26812687.

266

Hesselink AT, Heideman DAM, Steenbergen RDM, Coupé VM, Overmeer RM, Rijkaart D e.a.
Combined promoter methylation analysis of CADM1 and MAL genes: an objective triage tool for
high-risk human papillomavirus DNA positive women. Clin Cancer Res 2011 Mar 9 [Epub ahead of
print] 2011;

267

Denis B, Gendre I, Aman F, Ribstein F, Maurin P, Perrin P. Colorectal cancer screening with the
addition of flexible sigmoidoscopy to guaiac-based faecal occult blood testing: A French populationbased controlled study (Wintzenheim trial). Eur J Cancer 2009; In Press.

268

Scott RG, Edwards JT, Fritschi L, Foster NM, Mendelson RM, Forbes GM. Community-based
screening by colonoscopy or computed tomographic colonography in asymptomatic average-risk
subjects. Am J Gastroenterol 2004; 99(6): 1145-1151.

269

Segnan N, Senore C, Andreoni B, Arrigoni A, Bisanti L, Cardelli A e.a. Randomized trial of different
screening strategies for colorectal cancer: patient response and detection rates. J Natl Cancer Inst
2005; 97(5): 347-357.

270

The Multicentre Australian Colorectal-neoplasia Screening (MACS) Group. A comparison of
colorectal neoplasia screening tests: a multicentre community-based study of the impact of consumer
choice. Med J Aust 2006; 184(11): 546-550.

271

Nohr B, Munk C, Tryggvadottir L, Sparén P, Tran TN, Nygard M e.a. Awareness of human
papillomavirus in a cohort of nearly 70,000 women from four Nordic countries. Acta Obstet Gynecol
Scand 2008; 87(10): 1048-1054.

272

Donders GG, Bellen G, Declerq A, Berger J, Van Den Bosch T, Riphagen I e.a. Change in knowledge
of women about cervix cancer, human papilloma virus (HPV) and HPV vaccination due to
introduction of HPV vaccines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 145(1): 93-95.

273

Maissi E, Marteau TM, Hankins M, Moss S, Legood R, Gray A. The psychological impact of human
papillomavirus testing in women with borderline or mildly dyskaryotic cervical smear test results: 6month follow-up. Br J Cancer 2005; 92(6): 990-994.

274

Zielinski GD, Rozendaal L, Meijer CJLM, Boeke AJP. Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker:
HPV-test geen belemmering voor deelname. Medisch Contact 2000; 55: 430-431.

275

Bulkmans NW, Bulk S, Ottevanger MS, Rozendaal L, Hellenberg SM, van Kemenade FJ e.a.
Implementation of human papillomavirus testing in cervical screening without a concomitant
decrease in participation rate. J Clin Pathol 2006; 59(11): 1218-1220.

276

Kitchener HC, Fletcher I, Roberts C, Wheeler P, Almonte M, Maguire P. The psychosocial impact of
human papillomavirus testing in primary cervical screening-a study within a randomized trial. Int J
Gynecol Cancer 2008; 18(4): 743-748.

116

Screening op baarmoederhalskanker

277

Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg. Regionale verschillen in de uitslagen van het
bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in 2003. Rotterdam: ErasmusMC Rotterdam; 2005.

278

McCaffery K, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Lewicka M, Clarke J e.a. Psychosocial outcomes of
three triage methods for the management of borderline abnormal cervical smears: an open
randomised trial. BMJ 2010; 1-13.

279

Henselmans I, Sanderman R, Smink A, Ranchor AV, de Vries H. Onderzoek. Wachten in de
mammazorg en emotioneel welbevinden. Snellere zorg is betere zorg. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;
154(6): 251-258.

280

Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R e.a. Human papillomavirus type
distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J
Cancer 2007; 121(3): 621-632.

281

Schiffman M, Herrero R, Desalle R, Hildesheim A, Wacholder S, Rodriguez AC e.a. The
carcinogenicity of human papillomavirus types reflects viral evolution. Virology 2005; 337(1): 7684.

282

Kjaer SK, Frederiksen K, Munk C, Iftner T. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial
neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl
Cancer Inst 2010; 102(19): 1478-1488.

283

Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Hansson BG e.a. HPV type-specific risks of highgrade CIN during 4 years of follow-up: a population-based prospective study. Br J Cancer 2007;
97(1): 129-132.

284

Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L, Malila N, Tarkkanen J, Laurila P e.a. Age-specific
evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized
setting. J Natl Cancer Inst 2009; 101(23): 1612-1623.

285

Kjaer S, Hogdall E, Frederiksen K, Munk C, Van den Brule A., Svare E e.a. The absolute risk of
cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over
a 10-year period. Cancer Res 2006; 66(21): 10630-10636.

286

van Veen WA. Bevolkingsonderzoek naar cervixcarcinoom voorlopig niet uitbreiden naar jongere al
dan niet zwangere vrouwen. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47): 2307-2310.

287

Tweede Kamer. Antwoorden op de vragen van het Kamerlid Koser Kaya (D66) over het verlagen van
de leeftijdsgrens voor een uitstrijkje (5 maart 2007). 2006-2007, Aanhangsel van de Handelingen
919. Den Haag: SDU.

288

van der Aa MA, de Kok IMCM, Siesling S, van Ballegooijen M, Coebergh JWW. Geen basis voor
verlaging onderste leeftijdsgrens van bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr
Geneeskd 2009; 153: 754-758.

289

Van Wijngaarden WJ, Duncan ID. Rationale for stopping cervical screening in women over 50. BMJ
1993; 306(6883): 967-971.

290

Gustafsson L, Sparen P, Gustafsson M, Pettersson B, Wilander E, Bergstrom R e.a. Low efficiency of
cytologic screening for cancer in situ of the cervix in older women. Int J Cancer 1995; 63(6): 804809.

Literatuur

117

291

Cruickshank ME, Angus V, Kelly M, McPhee S, Kitchener HC. The case for stopping cervical
screening at age 50. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(5): 586-589.

292

Armaroli P, Gallo F, Bellomi A, Ciatto S, Consonni D, Davi D e.a. Do women >or=50 years of age
need as much screening as women <50 years after they have had negative screening results? Br J
Cancer 2008; 99(2): 239-244.

293

Rebolj M, van Ballegooijen M, Lynge E, Looman C, Essink-Bot ML, Boer R e.a. Incidence of
cervical cancer after several negative smear results by age 50: prospective observational study. BMJ
2009; 338: b1354.

294

van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent regression of preinvasive cervical cancer. Br J Cancer 1991; 64(3): 559-565.

295

Grainge MJ, Seth R, Guo L, Neal KR, Coupland C, Vryenhoef P e.a. Cervical human papillomavirus
screening among older women. Emerg Infect Dis 2005; 11(11): 1680-1685.

296

Baay MF, Smits E, Tjalma WA, Lardon F, Weyler J, Van RP e.a. Can cervical cancer screening be
stopped at 50? The prevalence of HPV in elderly women. Int J Cancer 2004; 108(2): 258-261.

297

Quint WG, ter Harmsel WA, van Doorn LJ. Vaccinatie tegen humaan papillomavirus ter preventie
van baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(25): 1380-1384.

298

Pagliusi SR, Dillner J, Pawlita M, Quint WG, Wheeler CM, Ferguson M. Chapter 23: International
Standard reagents for harmonization of HPV serology and DNA assays-an update. Vaccine 2006; 24
Suppl 3: S193-S200.

299

Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M, Hakama M, Laurila P, Tarkkanen J e.a. Rate of
cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA
screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010;
340: c1804.

118

Screening op baarmoederhalskanker

A

De adviesaanvraag

B

De commissie

C

Afkortingen, begrippen

D

Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse Erasmus MC

E

Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse VUmc

Bijlagen

119

120

Screening op baarmoederhalskanker

Bijlage

A
De adviesaanvraag

Op 20 maart 2007 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad het verzoek van
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om advies over preventie van
baarmoederhalskanker. De minister schreef (brief PG/ZP-2.746.254):
Hierbij verzoek ik u mij te adviseren over de preventie van baarmoederhalskanker in het licht van
nieuwe technieken en ontwikkelingen. Het betreft zowel nieuwe technieken binnen het bevolkingsonderzoek zoals dunnelaagcytologie en screening op Humaan PapillomaVirus (HPV) als het beschikbaar komen van preventieve vaccins tegen dit virus. Deze laatste ontwikkeling vormt de directe
aanleiding voor deze adviesaanvraag. Het HPV is een virus dat seksueel overdraagbaar is en dat mensen ongemerkt bij zich kunnen dragen. Besmetting met bepaalde typen van dit virus kan leiden tot de
ontwikkeling van baarmoederhalskanker.
Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 600 vrouwen baarmoederhalskanker geconstateerd. In
Nederland is in de jaren ‘90 een landelijk screeningsprogramma op baarmoederhalskanker (het uitstrijkje) gestart voor vrouwen in de leeftijd van 30 tot 60 jaar. In ons land is de sterfte aan baarmoederhalskanker sinds de start van dit programma met 33% gedaald. Desondanks overlijden ongeveer
200-250 vrouwen per jaar aan de gevolgen van deze ziekte. Uit onderzoek is gebleken dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek vooral afhangt van het bereiken van de doelgroep. Over het
geheel genomen wordt 77% van de doelgroep eens in de vijf jaar bereikt. Het beleid is er daarom op
gericht om de opkomst in het bevolkingsonderzoek te vergroten.

De adviesaanvraag

121

De nieuwe technieken binnen het bevolkingsonderzoek zijn globaal besproken in uw Jaarbericht
Bevolkingsonderzoek 2006. Op dit moment loopt proefbevolkingsonderzoek waarin de effectiviteit
van toevoegen van screening op hr-HPV met de conventionele screening wordt vergeleken. De resultaten van dit onderzoek worden in 2007 verwacht.
In november 2006 is een HPV-vaccin op de markt gekomen. De fabrikant geeft aan dat het vaccin
beschermt tegen voorstadia van baarmoederhalskanker en tegen genitale wratten. Het vaccin is geregistreerd voor de Nederlandse markt voor toepassing bij meisjes/vrouwen en jongens/mannen vanaf 9
jaar.
Vanwege de resultaten van HPV-vaccinatie en gelet op de bovenbeschreven ontwikkelingen verzoek
ik u mij op basis van de stand van de wetenschap te adviseren over de eventuele opname van HPVvaccinatie in een landelijk vaccinatieprogramma cq. het Rijksvaccinatie-programma als onderdeel
van een geïntegreerde aanpak van en optimalisatie van de preventie van baarmoederhalskanker in
Nederland.
Ik verzoek u om de volgende aandachtspunten en vraagpunten te betrekken in uw advisering:
•

de relatie tussen eventuele vaccinatie en het lopende screeningsprogramma op baarmoederhalskanker vanuit oogpunt van doelmatigheid, effectiviteit en kosteneffectiviteit, op de korte en
lange termijn;

•

de effectiviteit van HPV-vaccins en veiligheid van HPV-vaccins;

•

de doelgroep voor eventuele vaccinatie waarbij onderscheid wordt gemaakt naar het nut van vaccinatie voor meisjes/vrouwen en jongens/mannen in verschillende leeftijdscategorieën;

•

de noodzaak van een inhaalslag om mensen die bij de invoering buiten de doelgroep vallen als-

•

de kosteneffectiviteit van HPV-vaccinatie en daarbij de resultaten van de kosteneffectiviteitsstu-

•

een onderscheid te maken in de kosteneffectiviteit voor het voorkomen van baarmoederhalskan-

•

aspecten van voorlichting vanwege het feit dat het gaat om vaccinatie tegen een seksueel over-

nog te vaccineren;
die van het RIVM naar de vaccinatie tegen HPV te betrekken;
ker en het voorkomen van genitale wratten;
draagbare infectieziekte.
Uiteraard verwacht ik dat u bij uw advisering ook internationale ontwikkelingen op het terrein van de
preventie van baarmoederhalskanker in beschouwing neemt. Ik verzoek u het advies eind 2007 uit te
brengen.
De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
w.g.
dr. A. Klink

122

Screening op baarmoederhalskanker

Bijlage

B

De commissie

•
•
•
•

•

•

•
•

prof. dr. J. van der Noordaa, voorzitter
emeritus hoogleraar virologie, Universiteit van Amsterdam
dr. A. C. Ansink
gynaecoloog / oncoloog, Integraal Kankercentrum Nederland
dr. M. van Ballegooijen, adviseur
arts-epidemioloog, Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
prof. dr. I.D. de Beaufort
hoogleraar gezondheidsethiek, Erasmus Universitair Medisch Centrum
Rotterdam
prof. dr. P.J.E. Bindels
hoogleraar huisartsgeneeskunde, Erasmus Universitair Medisch Centrum
Rotterdam
prof. dr. J.T. van Dissel
hoogleraar interne geneeskunde/infectieziekten, Leids Universitair Medisch
Centrum
dr. P.G.H. Janssen, adviseur
huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht
prof. dr. G.G. Kenter
hoogleraar oncologische gynaecologie, Centrum Gynaecologische Oncologie
Amsterdam (CGOA)

De commissie

123

•
•

•
•
•
•
•
•
•

•
•

prof. dr. M.E.E. Kretzschmar, adviseur
theoretisch epidemioloog, RIVM, Universiteit Utrecht
prof. dr. C.J.L.M. Meijer, adviseur
emeritus hoogleraar pathologie, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam
dr. H.E. de Melker
epidemioloog, Centrum voor Infectieziektebestrijding, Bilthoven
mr. A. Rendering, waarnemer
ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
dr. W.G.V. Quint, adviseur
moleculair bioloog, DDL Diagnostisch Laboratorium, Voorburg
prof. dr. E.A.M. Sanders
hoogleraar immunologie en infecties, Universiteit Utrecht
W.A. van Veen, adviseur
arts, Delft
dr. N. van der Veen, waarnemer
Centrum voor Bevolkingsonderzoek, RIVM, Bilthoven
prof. dr. A.L.M. Verbeek
hoogleraar klinische epidemiologie, Universitair Medisch Centrum St
Radboud Nijmegen
prof. dr. H.J.C. de Vries
dermatoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
dr. K. Groeneveld, secretaris
medisch immunoloog, Gezondheidsraad, Den Haag.

De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-

124

Screening op baarmoederhalskanker

schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.

De commissie

125

126

Screening op baarmoederhalskanker

Bijlage

C

Afkortingen, begrippen

Adenocarcinoom
Baarmoederhalskanker met een bepaald weefseltype (ongeveer
twintig procent van alle gevallen).
Analytisch
Zie sensitiviteit en specificiteit.
ASC-US
Atypical cells of undetermined significance. Cytologische diagnose
volgens het in de VS gebruikelijke Bethesda systeem, overeenkomend
met Pap2.
Bruto opkomst
Het opkomstpercentage berekend op het totaal aantal vrouwen in de
op te roepen geboortecohorten.
Cervicaal materiaal
Schraapsel van celmateriaal van de overgangszone waar de baarmoedermond overgaat in de baarmoederhals (cervix uteri).
CIN
Cervicale intra-epitheliale neoplasie.Nog goedaardig voorstadium van
baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom). Men onderscheidt : lichte
(CIN1), matige (CIN2) en ernstige afwijkingen (CIN3).

Afkortingen, begrippen

127

Colposcopie
Inwendig onderzoek van de schede –vagina (Latijn), kolpos (Grieks) –
en de baarmoedermond met een binoculaire kijker die vijf- tot tienmaal vergroot.
Cytologie
Microscopisch celonderzoek.
Discontering
Zowel kosten als effecten van een screeningsprogramma kunnen op
verschillende momenten in de tijd plaatshebben. Over het algemeen is
het prettiger om baten eerder in de tijd te hebben en investeringen later
in de tijd te moeten plegen. Deze tijdsvoorkeur maakt dat kosten en
effecten worden gedisconteerd bij een tijdshorizon van meer dan een
jaar.
Disconteringsvoet
Percentage waartegen kosten en effecten gedisconteerd worden.
Dominantie
Een interventie wordt qua kosteneffectiviteit gedomineerd door alternatieve strategieën wanneer andere strategieën of combinaties daarvan
bij dezelfde kosten effectiever zijn of bij dezelfde effectiviteit meer
kosten.
Dysplasie
Term voor cellen die al wel autonome groei vertonen, maar nog geen
invasieve groei.
Dekkingsgraad
De 5-jaarsdekkingsgraad wordt berekend over een periode van vijf
jaar, overeenkomend met het huidige screeningsinterval. De teller van
dit verhoudingsgetal omvat vrouwen uit de doelgroep van het bevolkingsonderzoek (vrouwen tussen de 30 en 60 jaar) die in de voorafgaande vijf jaar aan de screening hebben deelgenomen, een uitstrijk
op medische indicatie hebben laten maken of onder controle van een
gynaecoloog waren. De noemer omvat de doelgroep minus het aantal
vrouwen bij wie de baarmoeder is verwijderd.
Excisie
Uitsnijding.
Foutnegatief
De screeningstest heeft een negatief resultaat, terwijl de ziekte wel
aanwezig is. Als de test veel foutnegatieve uitkomsten heeft, betekent
dit dat de test weinig gevoelig is (een lage sensitiviteit heeft). In het
geval van hrHPV-screening beschouwt men een test foutnegatief als

128

Screening op baarmoederhalskanker

bij weefselonderzoek na een negatieve hrHPV-test hooggradige CIN
of baarmoederhalskanker wordt vastgesteld.
Foutpositief
De test heeft een positieve uitkomst, terwijl de ziekte afwezig is. Als
de test veel foutpositieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test
weinig specifiek is (een lage specificiteit heeft). In het geval van
hrHPV-screening beschouwt men een test foutpositief als bij weefselonderzoek na een positieve test geen hooggradige CIN of baarmoederhalskanker wordt vastgesteld.
Gebruikelijke uitstrijk
Uitstrijk van cervicaal materiaal, afgenomen bij de huisarts, voor cytologisch onderzoek.
Gevoeligheid
Zie sensitiviteit.
Gevoeligheidsanalyse
Nagaan in hoeverre de uitkomsten van een kosteneffectiviteitsanalyse
gevoelig zijn voor wijziging in belangrijke aannamen en schattingen.
hc2
Hybrid capture 2-test, een klinisch gevalideerde hrHPV-test.
Histologisch onderzoek
Weefselonderzoek.
hrHPV-test
Test op de hoogrisicotypen van het Humaan Papillomavirus.
Incidentie
De frequentie waarmee een bepaalde ziekte optreedt.
Intervalkanker
Kanker die na een negatieve (of foutpositieve) screeningstest wordt
vastgesteld vóór de volgende screeningsronde.
Invasieve groei
Groei waarbij kwaadaardige nieuwvormingen in de weefsels binnendringen.
KEA
Kosteneffectiviteitsanalyse.
LSIL
Low grade squamous intraepithelial lesions. Cytologische diagnose
volgens het in de VS gebruikelijke Bethesda systeem, overeenkomend
met Pap3a.

Afkortingen, begrippen

129

Meta-analyse
Kwantitatieve samenvatting van de uitkomsten van vergelijkbare studies om betrouwbaarder uitspraak te kunnen doen over de uitkomst
dan mogelijk is op basis van afzonderlijke studies.
Netto opkomst
Opkomstcijfer gecorrigeerd voor medische redenen om van screening
af te zien.
NVW
Negatief voorspellende waarde. De kans dat iemand met een negatieve test inderdaad de aandoening niet heeft waarop getest werd, oftewel het percentage terecht negatieve uitslagen onder alle
testnegatieven.
Opportunistische screening
Screening buiten het bevolkingsonderzoek om, wanneer de gelegenheid zich voordoet.
Overgangszone
Zone waar het plaveiselepitheel van de baarmoedermond overgaat in
het cylinderepitheel van de baarmoederhals. De plaats waar baarmoederhalskanker meestal ontstaat.
Pap-klasse
Uitslag van de cytologische beoordeling van een uitstrijk van de baarmoedermond volgens de Pap-classificatie. Zo genoemd naar Papanicolaou.
Plaveiselcelcarcinoom
Baarmoederhalskanker met een bepaald weefseltype (ongeveer tachtig
procent van alle gevallen).
POBASCAM
Population-based screening Amsterdam-trial.
Prevalentie
De frequentie waarmee een bepaalde ziekte of afwijking op een
bepaald tijdstip aanwezig is.
Progressie
Voortgaande verandering in een kwaadaardig gezwel.
PVW
Positief voorspellende waarde. De kans dat iemand met een positieve
test inderdaad de aandoening heeft waarop getest werd, oftewel het
percentage terecht positieve uitslagen onder alle testpositieven.

130

Screening op baarmoederhalskanker

Sensitiviteit (gevoeligheid)
De frequentie waarmee een test een positieve uitkomst heeft als een
bepaalde ziekte (of risicofactor) ook werkelijk aanwezig is, oftewel
het aantal terecht positieve testuitslagen gedeeld door het totale aantal
personen met de betrokken ziekte (terecht positieven pus foutnegatieven). Een gevoelige test heeft weinig foutnegatieve uitkomsten. Het is
belangrijk de analytische sensitiviteit van een test te onderscheiden
van de klinische sensitiviteit. Het eerste betreft in dit geval het aantonen van een hrHPV-infectie, het tweede betreft klinisch relevante
hrHPV-infecties die geleid hebben of zullen leiden tot CIN2+.Het gaat
bij screening uiteindelijk niet om het aantonen van een hrHPV-infectie
op zich maar om het voorkómen van kanker door tijdig vrouwen met
CIN2 of CIN3 op te sporen en te behandelen.
Specificiteit
De frequentie waarmee een test een negatieve uitkomst heeft als een
bepaalde ziekte (of risicofactor) ook werkelijk afwezig is. Het is
belangrijk de analytische specificiteit van een test te onderscheiden
van de klinische specificiteit. Het eerste betreft in dit geval het uitsluiten van een hrHPV-infectie, het tweede betreft klinisch relevante
hrHPV-infecties die geleid hebben of zullen leiden tot CIN2+.Het gaat
bij screening uiteindelijk niet om een hrHPV-infectie op zich maar om
CIN2 of CIN3.
Stadium
Uitgebreidheid van een kankerproces. Hierbij worden over het algemeen drie kenmerken (TNM) betrokken: de grootte van de tumor (T);
uitzaaiingen in nabijgelegen lymfeklieren (N); en uitzaaiingen (metastasen) op afstand in andere organen (M).
Triage
Schifting, rangschikking, bijvoorbeeld van oorlogslachtoffers naar de
ernst van hun verwondingen. Hier selectie van personen met een positieve hrHPV-screeningsuitslag naar de mogelijke ernst van de afwijking. Dit gebeurt met een tweede test (i.c. cytologie) om beter te beoordelen wie in aanmerking komt voor diagnostiek.
Verwijscijfer
Het percentage deelneemsters dat direct of na een vervolgadvies verwezen wordt voor colposcopie.

Afkortingen, begrippen

131

132

Screening op baarmoederhalskanker

Bijlage

D

Modellering en
kosteneffectiviteitsanalyse
Erasmus MC

Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse Erasmus MC

133

134

Screening op baarmoederhalskanker

KOSTENEFFECTIVITEIT VAN SCREENING OP
BAARMOEDERHALSKANKER IN NEDERLAND

Mei 2011, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Afdeling Maatschappelijke
Gezondheidszorg, Rotterdam, Nederland

dr. Joost van Rosmalen
dr. Inge M.C.M. de Kok
prof. dr. J. Dik F. Habbema
dr. Marjolein van Ballegooijen

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 1

Correspondentie:
Joost van Rosmalen
Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum
Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
Telefoon: +31-10-7038465 , Fax: +31-10-7038475
Email: j.vanrosmalen@erasmusmc.nl

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 2

INLEIDING

De sterfte aan baarmoederhalskanker in Nederland heeft de laatste decennia
een dalend verloop laten zien; tegenwoordig is de mortaliteit 1,4 sterfgevallen per
100.000 vrouwjaren (World Standardised Rate (WSR) 2006) (1). Deze daling in de
mortaliteit is voornamelijk tot stand gekomen door een goed functionerend nationaal
screeningsprogramma (bevolkingsonderzoek). Een belangrijke ontwikkeling voor de
preventie van baarmoederhalskanker is de introductie van de HPV DNA test; deze test
heeft een hogere sensitiviteit maar een lagere specificiteit voor het detecteren van
hooggradige cervicale neoplasie dan conventionele cytologie. In de laatste jaren zijn
nieuwe longitudinale data over deze test gepubliceerd (2, 3), waardoor een herziening
van het huidige bevolkingsonderzoek nodig is om de kosteneffectiviteit van
baarmoederhalskankerpreventie te verbeteren. Een andere relevante ontwikkeling is
dunnelaagcytologie (liquid-based cytology (LBC)); dit alternatief voor conventionele
cytologie wordt momenteel reeds toegepast in Nederland. Een derde ontwikkeling is
de introductie van een profylactisch vaccin dat bescherming biedt tegen het ontstaan
van infecties met HPV-types 16 en 18. Nederlandse vrouwen die na 1992 geboren
zijn, worden uitgenodigd voor HPV-vaccinatie. In dit rapport worden de effecten van
HPV-vaccinatie niet meegewogen, aangezien we onze analyse beperken tot
ongevaccineerde vrouwen die geboren zijn voor 1993.
In het huidige bevolkingsonderzoek wordt een vrouw 7 keer gedurende haar leven
uitgenodigd voor screening (4). Eerdere kosteneffectiviteistanalyses voor screening op
baarmoederhalskanker

in

Nederland

screeningsprogramma

bestaat

uit

hebben

7

aangetoond

screeningsronden,

dat

het

uitgaande

optimale
van

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 3

een

kosteneffectiviteitsgrens van €20,000 per gewonnen levensjaar (lifeyears gained,
LYG) (5). In de huidige analyse gebruiken we een kosteneffectiviteitsgrens van
€20,000 per voor kwaliteit gecorrigeerd gewonnen levensjaar (quality adjusted life
year (QALY) gained). We zoeken echter ook naar programma’s die qua
gezondheidswinst en kosten betere resultaten opleveren dan het huidige Nederlandse
bevolkingsonderzoek. We hanteren de volgende onderzoeksvragen: 1) Wat zijn

efficiënte screeningsprogramma’s voor een ongevaccineerde bevolking, op basis van
de incrementele kosteneffectiviteitsratio’s (IKER)? Hierbij maken we een vergelijking
tussen cytologie en de HPV-test als primaire test, met diverse triageschema’s die in de
literatuur worden aangeraden.; 2) Welke screeningsstrategie (cytologie of de HPVtest) en screeningsleeftijden leveren de optimale resultaten op basis van een
kosteneffectiviteitsgrens

van

€20,000

per

gewonnen

QALY?;

3)

Welke

screeningsprogramma’s zijn het meest kosteneffectief als programma’s buiten
beschouwing gelaten worden die minder gezondheidswinst opleveren dan het huidige
bevolkingsonderzoek

of

die

leiden

tot

hogere

kosten

dan

het

bevolkingsonderzoek?

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 4

huidige

MATERIALEN EN METHODEN

In onze analyse hebben we 9 verschillende screeningsstrategieën beschouwd.
Deze strategieën zijn als volgt: A) cytologie als primaire test met cytologietriage voor
uitstrijkjes met Pap2/3a1 als resultaat (dit is het huidige bevolkingsonderzoek), B) de
HPV-test als primaire test met cytologietriage bij een positieve HPV-test (4
strategieën), of C) cytologie als primaire test met triage met de HPV-test voor
uitstrijkjes met Pap2/3a1 als resultaat (4 strategieën) (zie Figuur 1). Voor alle
screeningsstrategieën zijn zowel conventionele als dunnelaagcytologie beschouwd.
Ten slotte zijn voor elk screeningsprogramma het aantal screeningsronden, het
leeftijdsinterval tussen screeningsronden en de leeftijd van de eerste screening
gevarieerd.

Het model
De

kosten

en

screeningsprogramma’s

de
zijn

gezondheidseffecten
geschat

door

van

middel

van

de

verschillende
het

MISCAN-

microsimulatiemodel (6). In MISCAN wordt een grote populatie vrouwen
gesimuleerd.

Deze

gesimuleerde

populatie

bestaat

uit

individuele

levensgeschiedenissen waarin sommige vrouwen geïnfecteerd raken met HPV en
vervolgens cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) ontwikkelen. Een klein deel van
de gesimuleerde populatie krijgt baarmoederhalskanker en kan aan de ziekte
overlijden. Op basis van deze simulatie wordt de leeftijdsspecifieke incidentie en
mortaliteit

van

baarmoederhalskanker

geschat.

Vervolgens

wordt

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 5

het

screeningsprogramma toegepast op de gesimuleerde populatie, hetgeen leidt tot
veranderingen in de levensgeschiedenissen. Het geschatte effect van screening bestaat
uit de hierdoor gedetecteerde en/of voorkomen aantallen ziektegevallen en de daaraan
gerelateerde kosten en veranderingen in de kwaliteit van leven.

Modelaannames: demografie, epidemiologie, and natuurlijk beloop
In het model wordt de vrouwelijke Nederlandse bevolking gesimuleerd op
basis van demografische gegevens (7) en gegevens over de aantallen hysterectomieën
(8). De leeftijdsverdeling van het ontstaan van pre-invasieve neoplasie die doorgroeit
naar

kanker,

is

geschat

op

basis

van

de

leeftijdsverdeling

van

de

baarmoederhalskankersterfte uit de periode voor georganiseerde screening. De
leeftijdsverdeling van de baarmoederhalskankersterfte is hierbij gecorrigeerd voor
cohorteffecten op basis van de resultaten van een leeftijd-periode-cohort-analyse (9).
De leeftijdsverdeling van het ontstaan van pre-invasieve neoplasie die niet doorgroeit
naar kanker is geschat op basis van de geobserveerde detectiepercentages van
cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) in Nederland; deze data zijn afkomstig van
het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief [PALGA] in de
periode 1997 – 2001. De leeftijdsverdeling van het ontstaan van HPV-infecties die
niet doorgroeien naar CIN, is geschat op basis van de geobserveerde HPV-prevalentie
(10).
De ziekte is onderverdeeld in 7 opeenvolgende stadia: infectie met een
oncogeen HPV-type (infecties met niet-oncogene HPV-types worden niet gesimuleerd
in het model), 3 pre-invasieve stadia (CIN I, II en III), en drie invasieve stadia (FIGO

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 6

IA, FIGO IB en FIGO II+). De pre-invasieve stadia en het FIGO 1A stadium kunnen
alleen door screening gedetecteerd worden, aangezien deze stadia asymptomatisch
zijn. De stadia FIGO IB en FIGO II+ kunnen ook klinisch (op basis van symptomen)
gedetecteerd worden. De ziekte is meestal niet progressief; in het model verdwijnen
de meeste HPV-infecties zonder ooit te leiden tot CIN of kanker en pre-invasieve
CIN-laesies kunnen vanzelf genezen. In de pre-invasieve stadia (CIN I, II en III) kan
een oncogeen HPV-type aanwezig zijn, maar dat is niet noodzakelijk; CIN III kan
echter alleen ontstaan indien een oncogeen HPV-type aanwezig is. Als er geen sprake
is van infectie met een oncogeen HPV-type, zal de laesie altijd vanzelf verdwijnen. In
het model wordt aangenomen dat alle vrouwen in de invasieve stadia geïnfecteerd zijn
met een oncogeen HPV-type. Een vrouw kan meerdere HPV-infecties en CIN-laesies
ontwikkelen gedurende haar leven, en het is mogelijk dat er meerdere HPV-infecties
en CIN-laesies tegelijkertijd aanwezig zijn. Weibull kansverdelingen zijn gebruikt om
de variatie in de duur van de verschillende ziektestadia te modelleren. De aangenomen
overleving na de diagnose van kanker hangt af van de leeftijd en het stadium waarin
de kanker gedetecteerd is; deze aannames zijn gebaseerd op de geobserveerde
overleving en op de geobserveerde verhouding tussen mortaliteit en incidentie uit de
periode voor georganiseerde screening in Nederland (9).
We gebruiken een populatiemodel waarin de levensgeschiedenissen van 8
miljoen vrouwen met geboortejaar tussen 1939 en 1993 gesimuleerd worden.
Vrouwen die voor 1939 geboren zijn, zijn te oud om na 2009 gescreend te worden.
Vrouwen die na 1992 geboren zijn, worden uitgenodigd voor HPV-vaccinatie; omdat
gevaccineerde vrouwen naar verwachting een lager risico op baarmoederhalskanker
hebben, zal in de toekomst het screeningsprogramma moeten worden aangepast voor

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 7

de gevaccineerde cohorten. De gesimuleerde screeningsprogramma’s beginnen in het
jaar 2009 en gaan door totdat alle vrouwen in het model hun gesimuleerde
screeningsprogramma voltooid hebben. De historische opkomst bij screening (de
opkomst voor 2009) heeft invloed op de effectiviteit van het screeningsprogramma na
2009. Daarom is de opkomst bij screening voor 2009 ook meegenomen in het model;
hiervoor zijn gegevens van PALGA gebruikt.
In het model is de kans dat een vrouw gedurende haar leven een HPV-infectie
krijgt die, bij afwezigheid van screening, zou doorgroeien naar baarmoederhalskanker
gelijk aan 0,0106 voor vrouwen geboren tussen 1939 en 1948 en 0,0148 voor
vrouwen geboren vanaf 1949. De gesimuleerde incidentie van baarmoederhalskanker
voor vrouwen jonger dan 70 jaar, gecorrigeerd voor het effect van screening, is in
2009 gelijk aan 6,9 per 100,000 levensjaren; de gesimuleerde sterfte aan
baarmoederhalskanker is 2,5 per 100,000 levensjaren.

Aannames voor screening, vaccinatie en behandeling
In onze analyses hebben we de screeningsleeftijden gevarieerd; momenteel
worden vrouwen 7 keer in hun leven gescreend, van leeftijd 30 tot en met 60 met een
interval van 5 jaar. We hebben alle screeningsprogramma’s geanalyseerd die A) een
startleeftijd hebben van 25, 27, 30, of 32 jaar, B) bestaan uit niet minder dan 3 en niet
meer dan 10 screeningsronden en C) geen screeningsronden hebben voor vrouwen
ouder dan 70 jaar. Voor alle 8 screeningsstrategieën in Figuur 1 hebben we alle
hierboven beschreven screeningsprogramma’s gesimuleerd, met zowel conventionele
als dunnelaagcytologie. Hiervoor zijn in totaal 2736 screeningsprogramma’s
gesimuleerd. We hebben aangenomen dat 10% van de vrouwelijke bevolking nooit

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 8

opkomt bij screening (dit is het hoog-risico stratum) en dat deze groep een 3 keer zo
hoog achtergrondrisico op baarmoederhalskanker heeft als de potentiële opkomers
(het laag-risico stratum, bestaande uit de overige 90% van de vrouwelijke bevolking)
(11). Het aangenomen opkomstpercentage van de potentiële opkomers was 80% voor
de primaire screenings, zodat de totale opkomst 72% was. In de basisanalyse is de
aangenomen opkomst bij triagetesten en bij doorverwijzingen naar de gynaecoloog
gelijk aan 100%.
We hebben aangenomen dat de testeigenschappen (sensitiviteit en
specificiteit) van cytologie niet verschillen tussen conventionele cytologie en
dunnelaagcytologie. De sensitiviteit van de HPV-test is geschat op 94% (12) en de
sensitiviteit van de cytologie (de kans op Pap 2 of hoger) is voor de verschillende
ziektestadia geschat op 40% voor CIN I, 50% voor CIN II en 75% voor CIN III+ (12).
Voor de HPV-test is een perfecte specificiteit (100%) aangenomen en de specificiteit
van de cytologie is geschat op 98,5%, op basis van het geobserveerde percentage foutpositieve uitstrijkjes is het Nederlandse bevolkingsonderzoek. Omdat diverse
screeningsstrategieën,

inclusief

de

momenteel

in

Nederland

gebruikte

screeningsstrategie, een onderscheid maken tussen Pap 2/3a1 en Pap 3a2+ uitstrijkjes,
dient ook de kans op een uitslag hoger dan Pap 3a1 gespecificeerd te worden. De
aangenomen kans op een uitslag hoger dan Pap 3a1 is 4% voor CIN I, 19% voor CIN
II, 47% voor CIN III en 49% voor baarmoederhalskanker. Er is aangenomen dat de
detectie en de behandeling (met eventuele herbehandeling) van pre-invasieve laesies
altijd tot genezing leiden. In het model leidt detectie door screening van
baarmoederhalskanker tot een prognoseverbetering. Voor door screening ontdekte
kankers, daalt de kans dat de vrouw hieraan overlijdt, vergeleken met de situatie

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 9

waarin deze kanker door symptomen zou zijn ontdekt, met 80% (voor stadium FIGO
1A), 60% (FIGO 1B), of 20% (FIGO 2+).

Aannames voor kosten en kwaliteit van leven
De aannames voor de kosten en de effecten voor de kwaliteit van leven zijn
getoond in Tabel 2. De kosten van screening bestaan uit de kosten van de
uitnodigingen, de tijds- en reiskosten van de vrouw, de kosten van het afnemen van
het uitstrijkje, de laboratoriumkosten en de kosten van de registratie in PALGA. We
hebben aangenomen dat de laboratoriumkosten voor dunnelaagcytologie €12 hoger
dan voor conventionele cytologie. De kosten van de diagnose en behandeling van
gedetecteerde pre-invasieve laesies, de kosten van de primaire behandeling van
baarmoederhalskanker en de kosten van de palliatieve zorg voor vrouwen die aan
baarmoederhalskanker overlijden, zijn gebaseerd op Nederlandse kostenstudies (13).
In het model wordt een klein verlies van de kwaliteit van leven aangenomen voor het
ondergaan van screening en voor het bijwonen van triage-uitstrijkjes na een positief
resultaat bij de primaire test. We hebben een groter verlies van de kwaliteit van leven
aangenomen voor het ondergaan van behandeling en voor het hebben van
baarmoederhalskanker in een terminaal stadium. De effecten voor de kwaliteit van
leven zijn gebaseerd op nationaal en internationaal gepubliceerde data (9, 14, 15).

Analyses
De geschatte kosten en effecten van screening worden berekend voor de periode vanaf
2009 totdat alle gesimuleerde vrouwen overleden zijn. De totale kosten bestaan uit de
kosten van de uitnodigingen, de primaire en triagescreenings, de behandeling van pre-

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 10

invasieve en invasieve laesies en de palliatieve zorg. Om de netto kosten van
screening te bepalen, vergelijken we de totale kosten die ontstaan als het nieuwe
screeningsprogramma in 2009 ingevoerd wordt, met de totale kosten als er niet meer
gescreend zou worden na 2009. De geschatte effecten worden gepresenteerd aan de
hand van de aantallen door screening gewonnen levensjaren en QALYs. De aantallen
gewonnen levensjaren en QALYs zijn berekend als het verschil in het totaal aantal
geleefde jaren / totaal aantal QALYs van de gesimuleerde populatie tussen de situatie
met het nieuwe screeningsprogramma na 2009 en de situatie dat er geen screening
plaatsvindt na 2009. De kosteneffectiviteitsberekeningen gaan uit van het
maatschappelijke perspectief. Om toekomstige kosten en effecten voor de kwaliteit
van leven om te rekenen naar het heden, zijn de kosten en effecten (levensjaren en
kwaliteit van leven) gedisconteerd naar het jaar 2009 met 4% per jaar voor de kosten
en 1,5% per jaar voor de effecten. Ook worden alle resultaten gepresenteerd met een
identiek disconteerpercentage van 3% per jaar voor zowel kosten als effecten.

Sensitiviteitsanalyses
Naast de hierboven beschreven basisanalyse, zijn er diverse sensitiviteitsanalyses
uitgevoerd. In de sensitiviteitsanalyses zijn de volgende aannames gevarieerd: de
effectiviteitsmaatstaf voor de gezondheidseffecten (gewonnen levensjaren in plaats van
gewonnen QALYs), het verlies aan kwaliteit van leven dat ontstaat door de triage

(geen verlies van kwaliteit van leven, een twee keer zo hoog verlies en een drie keer
zo hoog verlies), de opkomst bij de triagetesten (van de vrouwen die uitgenodigd zijn
voor een triagetest komt slechts 90% op, in plaats van 100%), de laboratoriumkosten

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 11

van de HPV-test (€20 en €45 in plaats van €33,23) en het achtergrondrisico op
baarmoederhalskanker in de potentiële opkomers (twee keer zo hoog).

Ten slotte hebben we onderzocht wat het effect is van een variabel tijdsinterval tussen
opeenvolgende screeningsronden. Voor elk gesimuleerd screeningsprogramma met
een vast interval, hebben we ook alle programma’s gesimuleerd waarin het interval
tussen opeenvolgende screenings precies 1 keer verandert gedurende het programma.
Hierbij varieerden we het tijdsinterval van 3 tot en met 10 jaar, zowel voor als na de
verandering van het interval. Voor deze extra analyse zijn alleen strategieën C, D, E
en I gesimuleerd.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 12

RESULTATEN
De gesimuleerde screeningsprogramma’s laat een brede spreiding van
voorspelde gewonnen QALY’s en kosten zien. De programma’s waarvan de kosten
hoger waren en die minder effectief waren dan andere programma’s werden
uitgesloten als zijnde niet efficiënt. Ook zijn programma’s met hogere kosten en
minder effecten dan combinaties van andere programma’s uitgesloten. Wat overblijft
zijn de efficiente programma’s. Wanneer deze door lijnen worden verbonden in het
kosteneffectiviteitsvlak, ontstaat de zogenaamde efficiënte grens. Voor het basismodel
zijn deze programma’s en hun resultaten weergegeven in Tabel 3. Deze tabel
presenteert de verwachte toekomstige effecten en kosten (vanaf 2009) per 100.000
gesimuleerde vrouwen geboren tussen 1939 en 1992, gedurende de rest van hun
leven. Tabel 3A presenteert deze resultaten verdisconteerd met 3% per jaar voor
zowel effecten als kosten, en in Tabel 3B zijn de effecten met 1,5% en de kosten met
4% verdisconteerd. In de Tabellen 4-8 zijn de resultaten op dezelfde wijze
weergegeven.
De resultaten in Tabel 3 betreffen de vrouwen uit geboortejaren die met
ingang van 2009 mogelijk (afhankelijk van de stopleeftijd van screening) nog worden
uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek en die te vroeg zijn geboren om in het
kader van het Rijksvaccinatieprogramma een HPV-vaccinatie aangeboden te krijgen.
Deze vrouwen betreffen een mix van vrouwen die nog maar 1 screeningsronde te gaan
hebben en jongere vrouwen die nog een heel screeningsprogramma krijgen
aangeboden. Als gevolg daarvan kunnen de aantallen kankers in de tabellen niet (ook
niet die met 0% discontering) worden vergeleken met geobserveerde incidenties in de
landelijke kankerregistratie.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 13

De meeste efficiënte programma’s betreffen strategieën met primair HPVscreening (strategieën C, D en E, zie Figuur 1 en Tabel 3). De leeftijdsrange van deze
programma’s varieert van 32-42 jaar bij 3 screeningsrondes per vrouw in haar leven
tot 25-70 jaar bij 10 screeningsrondes. Deze resultaten zijn vrijwel identiek voor de
twee wijzen van disconteren (vergelijk Tabel 3A met 3B).
De

incrementele

kosteneffectiviteitsratio,

kosten
IKER)

per

wanneer

gewonen

QALY

opeenvolgende

(met

(incrementele
toenemende

effectiviteit) efficiënte programma’s met elkaar worden vergeleken, verschillen sterk
afhankelijk van de gehanteerde disconteringspercentages. Met 3% discontering voor
zowel kosten als effecten neemt de IKER toe van €4.707 voor een programma met 3
screeningsrondes naar €90.021 voor een programma met 10 screeningsrondes (Tabel
3A). Met 1,5% discontering voor effecten en 4% voor de kosten nemen de
overeenkomstige bedragen toe van €2,646 naar €40,597.
Bij een kosteneffectiviteitsdrempel van €20.000 per gewonnen QALY en een
discontering van 3% per jaar, is drie keer screenen op de leeftijden 32, 40 en 48 de
optimale strategie; dit betreft de strategie met primair HPV-screening en (maximaal) 3
maal cytologie als triage (strategie C in Figuur 1). Met 1,5%/4% discontering en
dezelfde kosteneffectiviteitsdrempel wordt dit 5 keer screenen op leeftijden 30, 38,
46, 54 en 62, ook met primaire HPV-screening (strategie E). In het algemeen heeft de
wijze van disconteren weinig invloed op de keuze van de tests (primair en in de
triage). Bij beide manieren van disconteren is primaire HPV-screening met
cytologytriage te verkiezen (strategieen C, D en E), waarbij de verschillen in
triageschema zeer vergelijkbare effecten en kosten opleveren. Meer gedetailleerde

effecten van de screeningsprogramma’s zijn zonder discontering gepresenteerd in

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 14

Tabel 4A en 4B, respectievelijk voor de efficiënte schema’s uit Tabel 3A (3%/3%
discontering) en uit Tabel 3B (1,5%/4% discontering).

Sensitiviteitsanalyses
In Tabel 5A (3%/3% discontering) and 5B (1,5%/4% discontering) zijn de
resultaten van de sensitiviteitsanalyses getoond. We beperken ons tot het tonen van de
resultaten voor de efficiënte schema’s met de meest gunstige effecten die nog een
IKER van maximaal €20.000 per gewonnen QALY opleveren. In de meeste
sensitiviteitsanalyses blijft primaire HPV-screening kosteneffectiver dan primaire
cytologiescreening. Dit verandert pas in het voordeel van primaire cytologie wanneer
het verlies aan utiliteit (een maat voor de kwaliteit van leven) ten gevolge van het zich
bevinden in een periode van triage minstens drie keer zo hoog is als in de
basisberekeningen, of wanneer de laboratoriumkosten per HPV-test €45 of meer zijn
(de laboratoriumkosten waren €33 in de basisberekeningen). De optimale
screeningsintensiteit (aantal screeningrondes per vrouw in haar leven) is niet erg
gevoelig voor de beschouwde alternatieve aannames. Alleen wanneer het risico voor
baarmoederhalskanker bij vrouwen die deelnemen aan screening 2 maal zo hoog zou
zijn als in de basisberekeningen zou er vaker gescreend kunnen/moeten worden (4
keer in plaats van 3 keer bij 3%/3% discontering). Dit is van belang, omdat een
dergelijke hogere achtergrondincidentie zou overeenkomen met de alternatieve
aanname dat er geen risicoverschil is tussen de 10% niet-opkomers en de 90%
potentiële opkomers in de populatie (in de basisberekeningen is een drie keer zo hoog
risico in niet-opkomers aangenomen).

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 15

De resultaten met variabele intervallen tussen screeningsrondes zijn
gepresenteerd in de Tabellen 6A en 6B. Voor bijna alle efficiënte programma’s met
een vast interval is er een programma met variabele intervallen dat kosteneffectiever
is. De kosten per gewonnen QALY ten opzichte van geen screening van deze laatste
programma’s kunnen tot 8% lager zijn. Efficiënte programma’s met variabele
intervallen hebben over het algemeen een korter interval tussen de eerste rondes dan
tussen de latere rondes in een vrouwenleven. We hebben ons hierbij beperkt tot
programma’s die hoogstens 1 maal tijdens de leeftijdsrange kunnen veranderen in de
lengte van het screeningsinterval.
Ten slotte hebben we een strategie beschouwd die cytologie als primaire test
gebruikt voor de jongste uitnodigingsleeftijd en de HPV-test voor de overige
leeftijden. We hebben deze extra analyse gedaan voor de twee strategieën die in de
analyses tot nu toe de beste uitkomsten lieten zien; dit resulteerde in de volgende vier
screeningsprogramma’s:
1) Strategie I (cytologie met HPV-triage) op leeftijd 30 en strategie D (primair
HPV) op leeftijden 35, 40, 50 en 60, met een extra triage cytologietest op
leeftijd 45 and 55 voor vrouwen die op leeftijd 40 respectievelijk 50 een
positieve HPV-test hadden met negatieve cytologische triage.
2) Strategie D (primair HPV-test) op de leeftijden 30, 35, 40, 50 en 60 jaar met
een extra triage cytologie op leeftijd 45 en 55 jaar voor de vrouwen die op
leeftijd 40 respectievelijk 50 een positeve HPV-test hadden met een negatieve
triage.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 16

3) Strategie I (cytologie met HPV-triage) op leeftijd 30 en strategie D (primair
HPV-test) op leeftijden 35, 40, 45, 55 en 65, met een extra triagecytologie op
leeftijd 50 en 60 voor vrouwen die op leeftijd 45 respectievelijk 55 een
positieve HPV-test hadden met een negatieve cytologietriage.
4) Strategie D (primair HPV-test) op leeftijden 30, 35, 40, 45, 55 en 65, met een
extra triagecytologie op leeftijden 50 en 60 voor vrouwen die op leeftijd 45
respectievelijk 55 een positieve HPV-test hadden met een negatieve
cytologietriage.
De kosteneffectiviteitsresultaten van deze vier programma’s en het huidige
bevolkingsonderzoek worden in Tabel 7A (3%/3% discontering) en 7B (1,5%/4%
discontering) getoond. De twee programma’s met cytologie op leeftijd 30 presteren
beter dan de programma’s met een HPV-test op leeftijd 30. Met 3% discontering en
€20.000 per QALY als kosteneffectiviteitsgrens presteert het minder intensieve
programma 1 optimaal. Wanneer met 1,5%/4% wordt verdisconteerd is dit
programma 3. Tabel 8 laat de verwachte consequenties van bovenstaande
programma’s in meer detail en zonder discontering zien.
We gebruikten aparte cohortmodellen om de effecten op de mortaliteit van
baarmoederhalskanker door te rekenen voor een geboortejaar dat het hele programma
doorloopt (met realistische opkomst). Deze analyse laat zien dat, vergeleken met het
huidige programma, programma 1 (cytologie in de eerste ronde en vervolgens 4
rondes HPV) naar verwachting 2% mortaliteitsreductie zal bewerkstelligen, waar dit
voor de programma’s 2, 3 en 4 respectievelijk 4% (vijf rondes HPV), 10% (1 ronde
cytologie en 5 rondes HPV) en 11% (6 rondes HPV) is.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 17

CONCLUSIE
De resultaten van onze analyses hebben laten zien dat primaire HPV-screening met
cytologietriage de meest kosteneffectieve screeningsstrategie is, wanneer we de
basisaanname doen van €33 laboratoriumkosten per HPV-test. Dunnelaagcytologie
was

niet

kosteneffectief

als

primaire

screeningstest.

Op

basis

van

een

kosteneffectiviteitsgrens van €20.000 per QALY en een disconteringsvoet van 3%,
bestaat het optimale programma in het basisscenario uit HPV-testen op de leeftijden
32, 40 en 48 jaar, met drie cytologie triagetesten na een positieve primaire HPV-test.
Met ongelijke disconteringsvoeten (van 1,5% voor gezondheidseffecten en 4% voor
kosten) bestaat het optimale programma uit HPV-testen op de leeftijden 30, 38, 46, 54
en 62 jaar, met een combinatie van cytologie- en HPV-triage.
Sensitiviteitsanalyses hebben laten zien dat bepaalde aannames in het model de keuze
van

de

optimale

screeningsstrategie

kunnen

beïnvloeden.

Bij

hogere

laboratoriumkosten voor de HPV-test dan in de basisanalyse of bij een groter verlies
in kwaliteit van leven als gevolg van triage, kan primaire cytologie kosteneffectiever
worden dan primaire HPV-screening. Bij laboratoriumkosten voor de HPV-test van
€45 of meer, of bij een verlies aan kwaliteit van leven van 7 levensdagen in plaats van
2 levensdagen per jaar doorgebracht in triage, wordt primaire cytologiescreening
kosteneffectiever dan primaire HPV-screening. De optimale intensiteit van het
screeningsprogramma

is

afhankelijk

van

de

hoogte

van

het

risico

op

baarmoederhalskanker in deelneemsters aan het screeningsprogramma en van het
gehanteerde disconteringspercentage.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 18

Een laatste analyse van vier extra screeningsprogramma’s liet zien dat een
combinatie van primaire cytologiescreening (op leeftijd 30) en primaire HPVscreening (na leeftijd 30) met een variabel interval tussen de screeningsrondes een
betere kosteneffectiviteit kan hebben dan de programma’s die geanalyseerd zijn in het
basismodel.
Samengevat:
-

De kosten en kosteneffectiviteit van HPV-screening hangen sterk af van de
kosten per HPV-test. De kosten per HPV-test moeten voor de Nederlandse
situatie nog worden vastgesteld. In een groot laboratorium in Zweden
wordt de test tegen een all-in kostprijs van €20 uitgevoerd. In
kosteneffectiviteitsanalyses wordt vaak met €30 tot €33 gerekend.

-

Zolang de kosten per HPV-test onder de ca. €40 blijven en voor een vrouw
een jaar “in triage zitten” niet zo erg is dat men er een week levensduur
voor zou willen inruilen, en men niet op te jonge leeftijd met de HPV-test
screent (zie hieronder), is primaire HPV-screening kosteneffectiever dan
cytologische screening.

-

Het is kosteneffectiever om op oudere leeftijd met langere intervallen te
screenen dan om over de hele leeftijdsrange met gelijk interval te screenen.

-

Omdat op leeftijd 30 jaar 8% van de vrouwen HPV-positief is en de HPVtest dus weinig specifiek is, moet men zich afvragen of op leeftijd 30 met
de HPV-test gescreend moet worden. Een flink deel van de extra
gewonnen levensjaren door screenen met de gevoeligere HPV-test wordt
op die leeftijd tenietgedaan door verlies in kwaliteit van leven door alle

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 19

triage. Hoewel het erop lijkt dat men niet meer kwaad doet dan goed
(afhankelijk van hoe zwaar men het in triage zijn weegt), is het netto effect
wel beperkt. Dan hangt het sterk van de kosten van de HPV-test af of het
nog kosteneffectief is. Bij €33 laboratoriumkosten per HPV-test is dit niet
het geval.
-

Uitgaande van €33 per HPV-test wordt er met 5 screeningsrondes
gedurende het leven ongeveer dezelfde gezondheidswinst behaald als met
het huidige bevolkingsonderzoek, maar tegen lagere kosten. Met 6 rondes
word meer gezondheidswinst bereikt met ongeveer dezelfde kosten. Bij
hogere dan wel lagere kosten per HPV-test pakt dit uiteraard naar rato
anders uit.

-

De screeningsleeftijden en primaire testen van de schema’s waartussen het
dan gaat zijn:
•

30 (cytologie) 35 (HPV) 40 (HPV) 50 (HPV) 60 (HPV)

•

30 (cytologie) 35 (HPV) 40 (HPV) 45 (HPV) 55 (HPV) 65 (HPV)

In beide schema’s wordt bij de 10-jarige intervallen vrouwen die HPVpositief zijn maar in de triage cytologisch negatief zijn, na 5 jaar een extra
screening aangeboden.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 20

REFERENTIES

1.

Netherlands Cancer Registry. Incidence and mortality figures cervical cancer.

In: www.ikcnet.nl; 2006.
2.

Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S,

et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial
neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled
implementation trial. Lancet 2007;370(9601):1764-72.
3.

Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, et al. Human

papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med
2007;357(16):1589-97.
4.

College voor Zorgverzekeringen. Richtlijnen voor farmaco-economisch

onderzoek, geactualiseerde versie. Diemen; March 2006.
5.

van den Akker-van Marle ME, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, Boer

R, Habbema JD. Cost-effectiveness of cervical cancer screening: comparison of
screening policies. J Natl Cancer Inst 2002;94(3):193-204.
6.

Habbema JD, van Oortmarssen GJ, Lubbe JT, van der Maas PJ. The MISCAN

simulation program for the evaluation of screening for disease. Comput Methods
Programs Biomed 1985;20(1):79-93.
7.

CBS (netherlands Central Bureau of Statistics). Death by cause of death, age

and sex 1950-1992. In. Voorburg; 1994.
8.

SIG (Information Centre for Health Care). Hospital Diagnosis Statistics 1963-

1985. Utrecht: SIG; 1985.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 21

9.

van Ballegooijen M. Effects and costs of cervical cancer screening.

Rotterdam: Erasmus University; 1998.
10.

Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Verheijen RH,

Fransen-Daalmeijer N, et al. Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women
with cytologically normal cervical smears: the age-related patterns for high-risk and
low-risk types. Int J Cancer 2000;87(2):221-7.
11.

van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-

dependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64(3):559-65.
12.

Berkhof J, Coupe VM, Bogaards JA, van Kemenade FJ, Helmerhorst T,

Snijders PJ, et al. The health and economic effects of HPV DNA screening in the
netherlands. Int J Cancer 2010.
13.

van Ballegooijen M, Rebolj M, Essink-Bot ML, Meerding WJ, Berkers LM,

Habbema JDF. De effecten en kosten van het bevolkingsonderzoek naar
baarmoederhalskanker in Nederland na de herstructurering. Rotterdam: Erasmus MC,
afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2006.
14.

Goldie SJ, Kohli M, Grima D, Weinstein MC, Wright TC, Bosch FX, et al.

Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18
vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96(8):604-15.
15.

Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womack SM, Jacobson D, Yi B, Hwang YT,

et al. Benefits and costs of using HPV testing to screen for cervical cancer. Jama
2002;287(18):2372-81.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 22

TABELLEN EN FIGUREN

Cytologiescreening
(conventionele and dunne laag)

HPV-screening

Tabel 1. Aannames voor screening
Parameter

Waarde

Deelname in laag-risico stratum (potentiële opkomers)

80%

Deelname in hoog-risico stratum (niet-opkomers)

0%

Sensitiviteit voor een hoog-risico HPV-infectie

94%

Specificiteit voor een hoog-risico HPV-infectie*

100%

Deelname in laag-risico stratum (potentiële opkomers)

80%

Deelname in hoog-risico stratum (niet-opkomers)

0%

Sensitiviteit (kans op minstens Pap 2) voor CIN I

40%

Sensitiviteit (kans op minstens Pap 2) voor CIN II

50%

Sensitiviteit (kans op minstens Pap 2) voor CIN III+

75%

Kans op minstens Pap 3a2 voor CIN I

4%

Kans op minstens Pap 3a2 voor CIN II

19%

Kans op minstens Pap 3a2 voor CIN III+

47%

Specificiteit voor minstens CIN I

98,5%

* Fout-positieve resultaten na een HPV-test zijn gemodelleerd als HPV-infecties met
een korte duur.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 23

Tabel 2. Aannames in het basismodel over de kosten, de hoeveelheid en de duur van
utiliteitsverlies voor verschillende gebeurtenissen en gezondheidsstadia (kosten
geïndexeerd naar 2009)

Soort test

Categorie
Uitnodiging

Verlies aan kwaliteit van leven
Duur
Kosten (€) Hoeveelheid
4,65
0
-

Laboratoriumkosten, primaire test
Organisatie
Huisartskosten, primaire test
Tijd- en reiskosten
Programmakosten

21,36*
11,02
11,54
5,90
2,04

Huisartskosten, herhalingstest
Herhalingscytologie Laboratoriumkosten, herhalingstest
Tijd- en reiskosten
Laboratoriumkosten, primaire test
Organisatie
Primaire
HPV-test Huisartskosten, primaire test
Tijd- en reiskosten
Programmakosten
Huisartskosten, herhalingstest
HerhalingsLaboratoriumkosten, herhalingstest
HPV test
Tijd- en reiskosten

21,79
26,04*
5,90
33,23
11,02
11,54
5,90
2,04
21,79
33,23
5,90

Primaire
cytologie

Diagnostiek Fout positief
en
CIN I
behandeling
pre-invasieve CIN II
stadia
CIN III
FIGO 1A
Diagnostiek FIGO 1B
en
behandeling FIGO 2+ (ontdekt door screening)
FIGO 2+ (klinisch ontdekt)
kanker
Terminale zorg

0,006

0,006

0,006

0,006

2 weken

Tijd sinds de laatste test1

2 weken

Tijd sinds de laatste test

279

0,005

0,5 jaar

869

0,03

0,5 jaar

1.287

0,07

1 jaar

1.507

0,07

1 jaar

4.935
11.703
11.535

0,062
0,062
0,28

5 jaar
5 jaar
5 jaar

10.773
26.209

0,28
0,712

5 jaar
1 maand

* Voor dunnelaagcytologie zijn de kosten €33,09 voor een primaire test en €37,77 voor een
herhalingstest

1

De tijd sinds de laatste test kan 2 weken (als een vrouw is uitgenodigd voor een herhalingstest direct
na een positieve primaire test), 6 maanden of 12 maanden zijn.

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 24

5

5

7

7

30-60

30-60

Leeftijdsgrenzen
32-42
32-44
32-46
32-48
30-54
30-54
30-60
30-66
30-65
25-65
25-70

Nee

Nee

Co-collectie
Nee
Nee
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja

Conventioneel

Conventioneel

668

682

673

677

7.551

7.649

Type
Levensjaren QALYs Netto kosten
cytologische test gewonnen gewonnen (x €1000)
Conventioneel
469
494
2.327
Conventioneel
482
508
2.392
Conventioneel
577
585
3.377
Conventioneel
582
591
3.460
Conventioneel
652
662
5.119
Conventioneel
679
697
6.195
Conventioneel
725
740
7.971
Conventioneel
760
773
9.665
Conventioneel
790
797
11.227
Conventioneel
807
806
12.060
Conventioneel
827
824
13.666

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 25

Interval
(jaren)
5
6
7
8
8
6
6
6
5
5
5

Aantal
screeningsronden
3
3
3
3
4
5
6
7
8
9
10

* Zie Figuur 1

Strategie* (type
primaire test)
I (cytologie)
I (cytologie)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
E (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

kosten als effecten), de kosteneffectiviteitsratio (KER) en de incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER) gegeven.

11.224

11.302

Gemiddelde
kosten per
gewonnen
QALY (€)
4.707
4.708
5.772
5.854
7.732
8.894
10.770
12.503
14.090
14.956
16.581

Incrementele
netto kosten per
gewonnen
QALY (€)
4.707
4.736
12.802
13.758
23.379
31.186
40.847
51.413
65.630
87.058
90.021

3%) genereren. Voor elke strategie is de verandering in kosten en effecten per 100.000 vrouwen (verdisconteerd met 3% voor zowel

maximum aantal gewonnen quality adjusted life years (QALYs) (verdisconteerd met 3%) ten opzichte van de kosten (verdisconteerd met

Tabel 3A. Efficiënte strategieën, gegeven door het aantal screeningsronden, het screeningsinterval en de leeftijdsgrenzen, die het

Strategie* (type
primaire test)
I (cytologie)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
E (HPV-test)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

5

7

30-60

30-60
Nee

Nee

Conventioneel

Conventioneel

Leeftijdsgrenzen Co-collectie Type cytologische test
32-44
Nee
Conventioneel
32-46
Ja
Conventioneel
32-48
Ja
Conventioneel
30-54
Ja
Conventioneel
32-56
Ja
Conventioneel
30-58
Ja
Conventioneel
30-62
Ja
Conventioneel
30-65
Ja
Conventioneel
30-66
Ja
Conventioneel
30-65
Ja
Conventioneel
25-65
Ja
Conventioneel
25-70
Ja
Conventioneel

1.164

1.187

Levensjaren
gewonnen
847
1.012
1.021
1.136
1.150
1.225
1.229
1.296
1.320
1.367
1.395
1.431

1.191

1.202

QALYs
gewonnen
892
1.040
1.050
1.162
1.178
1.246
1.259
1.315
1.360
1.400
1.421
1.454

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 26

5

7

* Zie Figuur 1

Interval
(jaren)
6
7
8
8
8
7
8
7
6
5
5
5

Aantal
screeningsronden
3
3
3
4
4
5
5
6
7
8
9
10

6.990

7.079

Netto kosten
(x €1000)
2.361
3.290
3.356
4.701
4.888
6.164
6.423
7.639
8.833
10.247
11.055
12.402

en 1,5% voor effecten), de kosteneffectiviteitsratio (KER) en de incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER) gegeven.

5.869

5.889

Gemiddelde
kosten per
gewonnen
QALY (€)
2.646
3.163
3.196
4.044
4.151
4.948
5.101
5.809
6.493
7.320
7.779
8.528

met 4%) genereren. Voor elke strategie is de verandering in kosten en effecten per 100.000 vrouwen (verdiconteerd met 4% voor kosten

maximum aantal gewonnen quality adjusted life years (QALYs) (verdisconteerd met 1,5%) ten opzichte van de kosten (verdisconteerd

Tabel 3B. Efficiënte strategieën, gegeven door het aantal screeningsronden, het screeningsinterval en de leeftijdsgrenzen, die het

Incrementele
netto kosten per
gewonnen
QALY (€)
2.646
6.275
6.726
11.974
12.318
18.698
19.274
21.836
26.379
35.620
38.084
40.597

30-60
30-60

3

4

5

6

7

8

9

10

7

7

C (HPV-test)

E (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

25-65

30-65

30-66

30-60

30-54

30-54

32-48

32-46

213,297

213,352

315,511

269,889

259,385

228,634

182,681

138,706

111,139

77,618

74,573

71,422

68,266

Primaire
uitstrijkjes

4,750

4,725

10,704

10,130

8,350

7,414

6,811

5,881

4,937

4,139

4,111

1,910

1,842

Positieve
primaire
uitstrijkjes

4,588

7,558

20,213

19,148

15,667

13,850

12,731

10,964

9,180

10,937

10,870

1,524

1,463

Triageuitstrijkjes

115

212

266

253

203

177

163

140

1,603

143

142

82

81

Foutpositieve
verwijzingen
(<CIN1)

782

816

1,046

974

939

908

827

749

724

628

620

512

504

Screendetected
CIN 2 en
CIN 3

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 27

** bmhkanker = baarmoederhalskanker

* Zie Figuur 1.

25-70

3

C (HPV-test)

32-44

3

32-42

3

I (cytologie)

Aantal
Leeftijds
screeningsrondes
range

I (cytologie)

Strategie* (type
primaire test)

291

286

235

247

252

259

274

289

295

314

314

339

341

Gevallen
van bmhkanker**

132

131

103

111

112

114

125

136

138

150

152

165

168

Sterfgevallen
bmhkanker

Tabel 4A Niet verdisconteerde consequenties per 100.000 gesimuleerde vrouwen, voor de efficiënte strategieën uit Tabel 3A.

4,496

4,457

4,026

4,092

4,143

4,218

4,325

4,465

4,534

4,750

4,765

5,067

5,113

Verloren
levensjaren

4,902

4,877

4,426

4,490

4,534

4,601

4,710

4,851

4,931

5,156

5,172

5,460

5,508

Verloren
QALYs

30-65
30-65
25-65
25-70
30-60
30-60

4

4

5

5

6

7

8

9

10

7

7

C (HPV-test)

C (HPV-test)

C (HPV-test)

E (HPV-test)

C (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)

D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

30-66

30-58

32-56

30-54

32-48

213,297

213,352

315,511

269,889

259,385

228,634

193,628

156,199

147,755

118,775

110,925

77,618

74,573

71,422

Primaire
uitstrijkjes

4,750

4,725

10,704

10,130

8,350

7,414

6,526

5,886

5,900

5,123

4,945

4,139

4,111

1,910

Positieve
primaire
uitstrijkjes

4,588

7,558

20,213

19,148

15,667

13,850

17,409

10,972

15,764

13,625

13,130

10,937

10,870

1,524

Triageuitstrijkjes

115

212

266

253

203

177

228

1,913

207

181

171

143

142

82

Foutpositieve
verwijzingen
(<CIN1)

782

816

1,046

974

939

908

894

823

801

727

722

628

620

512

Screendetected
CIN 2 en
CIN 3

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 28

** bmhkanker = baarmoederhalskanker

* Zie Figuur 1.

30-62

3

C (HPV-test)

32-44
32-46

3

3

C (HPV-test)

Aantal
Leeftijds
screeningsrondes
range

I (cytologie)

Strategie* (type
primaire test)

291

286

235

247

252

259

263

276

279

293

295

314

314

339

Gevallen
van bmhkanker**

132

131

103

111

112

114

116

124

128

135

138

150

152

165

Sterfgevallen
bmhkanker

4,496

4,457

4,026

4,092

4,143

4,218

4,257

4,375

4,385

4,519

4,543

4,750

4,765

5,067

Verloren
levensjaren

4,902

4,877

4,426

4,490

4,534

4,601

4,666

4,772

4,794

4,923

4,949

5,156

5,172

5,460

Verloren
QALYs

Tabel 4B Niet verdisconteerde consequenties en effecten per 100.000 gesimuleerde vrouwen, voor de efficiënte strategieën uit Tabel 3B.

3
3
3
3
4
4
4
3
3
6

C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
I (cytologie)
C (HPV-test)
I (cytologie)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)

Aantal
screenings
rondes

7

8
8
8
8
5
8
5
8
8

Interval
(jaren)

30-65

32-48
32-48
32-48
32-48
32-47
30-54
32-47
32-48
32-48

Leeftijd
range

1,471

582
582
582
558
552
652
552
574
582

1,562

591
582
614
572
577
662
577
585
590

6,202

3,970

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 29

17,721

Gemiddelde Incrementele
netto kosten netto kosten
per
per
gewonnen gewonnen
QALY
QALY
(euro’s)** (euro’s)**
3,460
5,854
13,758
3,460
5,941
14,958
3,460
5,639
13,858
3,339
5,839
14,917
3,548
6,153
18,821
4,045
6,110
19,638
3,566
6,177
18,842
3,439
5,882
16,190
3,586
6,074
13,661

Gewonnen Gewonnen Netto
levensQALY’s
kosten
jaren
(x1000
euro’s)

* Zie Figuur 1.
** Voor de analyse met gewonnen levensjaren zijn de gemiddelde netto kosten en incrementele kosten gegeven per gewonnen levensjaar.

Basismodel
Gewonnen levensjaren
Geen utiliteitsverlies t.g.v. triage
Twee maal hoger utiliteitsverlies t.g.v. triage
Drie maal hoger utiliteitsverlies t.g.v. triage
Lagere kosten HPV-test (20 euro in plaats van 33,23)
Hogere kosten HPV-test (45 euro in plaats van 33,23)
Lagere opkomst bij triage (90% in plaats van 100%)
Dunnelaagcytologie
Twee maal hoger achtergrondrisico
baarmoederhalskanker

Strategie* (type
primaire test)

vrouwen, verdisconteerd met 3% voor kosten en effecten.

onder het €20.000 per QALY criterium, voor verschillende situaties en aannames. Alle resultaten zijn per 100.000 gesimuleerde

Tabel 5A. Sensitiviteitsanalyses: resultaten voor efficiënte screeningsprogramma’s met een incrementele kosteneffectiviteitsratio net

5
5
5
5
5
6
7
5
5
8

E (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
C (HPV-test)
I (cytologie)
C (HPV-test)
E (HPV-test)
C (HPV-test)

Aantal
screeningsronden

6

8
7
7
6
6
7
5
7
8

Interval
(jaren)

27-69

30-62
30-58
30-58
30-54
30-54
30-65
30-60
30-58
30-62

Leeftijds
range

2.750

1.229
1.225
1.225
1.183
1.183
1.296
1.204
1.211
1.229
2.897

1.259
1.225
1.283
1.212
1.199
1.315
1.248
1.235
1.258

8.455

6.423
6.164
6.164
5.835
5.835
6.152
6.966
6.128
6.482

Gewonnen Gewonnen Netto
levensQALY’s
kosten (x
jaren
1000
euro’s)

2.918

13.868

Gemiddelde Incrementele
netto kosten netto kosten
per
per
gewonnen gewonnen
QALY
QALY
(euro’s)** (euro’s)**
5.101
19.274
5.032
17.118
4.805
17.418
4.813
16.282
4.865
16.619
4.679
17.947
5.581
19.615
4.961
17.850
5.152
18.251

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 30

* Zie Figuur 1.
** Voor de analyse met gewonnen levensjaren zijn de gemiddelde netto kosten en incrementele kosten gegeven per gewonnen levensjaar.

Basismodel
Gewonnen levensjaren
Geen utiliteitsverlies t.g.v. triage
Twee maal hoger utiliteitsverlies t.g.v. triage
Drie maal hoger utiliteitsverlies t.g.v. triage
Lagere kosten HPV-test (20 euro in plaats van 33,23)
Hogere kosten HPV-test (45 euro in plaats van 33,23)
Lagere opkomst bij triage (90% in plaats van 100%)
Dunnelaagcytologie
Twee maal hoger achtergrondrisico
baarmoederhalskanker

Strategie* (type
primaire test)

vrouwen, verdisconteerd met 1,5% voor effecten en 4% voor kosten.

onder het €20.000 per QALY criterium, voor verschillende situaties en aannames. Alle resultaten zijn per 100.000 gesimuleerde

Tabel 5B. Sensitiviteitsanalyses: resultaten voor efficiënte screeningsprogramma’s met een incrementele kosteneffectiviteitsratio net

* Zie Figuur 1.

I (cytologie)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

Strategie*
(primaire test)

726
604

30, 35, 40, 45, 50, 55, 60

30, 35, 40, 45, 50, 55, 60

621

734

508
590
648
654
670
704
707
755
780
785
804
819
831
831

5.663

11.497

2.368
3.420
4.548
4.676
5.079
5.993
6.083
7.666
9.046
9.325
10.700
11.934
13.194
13.657

9.112

15.667

Gemiddelde
netto kosten per
gewonnen
QALY (euro)
4.661
5.792
7.014
7.152
7.586
8.511
8.599
10.158
11.595
11.879
13.309
14.570
15.883
16.433

Incrementele
netto kosten per
gewonnen
QALY (euro)
4.661
12.765
19.474
23.689
25.524
26.404
28.306
33.422
54.269
57.527
72.390
81.841
108.335
1.271.440

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 31

482
582
627
632
664
685
688
736
766
770
793
817
835
832

32, 38, 43
32, 39, 48
30, 36, 42, 52
32, 37, 42, 52
32, 39, 46, 56
30, 35, 40, 45, 55
30, 35, 40, 48, 56
30, 35, 40, 45, 55, 65
30, 34, 38, 42, 46, 56, 66
30, 35, 40, 45, 53, 61, 69
30, 34, 38, 42, 46, 54, 62, 70
27, 31, 35, 39, 43, 47, 54, 61, 68
27, 30, 33, 36, 39, 45, 51, 57, 63, 69
30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 55, 62, 69

Screeningsleeftijden

Gewonnen Gewonnen Netto kosten
levensjaren QALYs
(x 1000 euro)

kosteneffectiviteitsratio en de incrementele kosteneffectiviteitsratio gepresenteerd.

programma zijn de netto kosten en effecten per 100.000 vrouwen (verdisconteerd met 3% per jaar), de gemiddelde

disconteringspercentage van 3%. In de gesimuleerde screeningsprogramma’s verandert het screeningsinterval maximaal 1 keer. Voor elk

Tabel 6A. Efficiënte screeningsprogramma’s met een variabel tijdsinterval voor strategieën C, D, E, and I, bij een

* Zie Figuur 1.

I (cytologie)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
C (HPV-test)
D (HPV-test)
E (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
D (HPV-test)
A (huidige
programma)
F (huidige
programma)

Strategie*
(primaire test)

1.262
1.051

30, 35, 40, 45, 50, 55, 60

30, 35, 40, 45, 50, 55, 60

1.090

1.294

891
1.049
1.188
1.257
1.269
1.325
1.345
1.380
1.414
1.443
1.466

5.462

10.441

2.341
3.322
4.806
5.947
6.157
7.112
7.517
8.543
9.794
10.961
12.083

5.010

8.071

Gemiddelde
netto kosten per
gewonnen
QALY (euro)
2.627
3.167
4.044
4.731
4.850
5.367
5.590
6.191
6.925
7.596
8.242

Incrementele
netto kosten per
gewonnen
QALY (euro)
2.627
6.218
10.654
16.622
16.754
17.199
20.723
29.023
36.325
40.741
48.653

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 32

846
1.020
1.160
1.233
1.246
1.279
1.314
1.336
1.375
1.414
1.443

Gewonnen Gewonnen Netto kosten
levensjaren QALYs
(x 1000 euro)

32, 38, 43
32, 39, 48
32, 39, 46, 56
30, 35, 40, 50, 60
32, 37, 42, 51, 62
30, 35, 40, 45, 55, 65
30, 35, 40, 45, 55, 65
30, 35, 40, 45, 53, 61, 69
30, 34, 38, 42, 46, 54, 62, 70
27, 31, 35, 39, 43, 47, 54, 61, 68
27, 30, 33, 36, 39, 45, 51, 57, 63, 69

Screeningsleeftijden

kosteneffectiviteitsratio gepresenteerd.

per jaar voor de kosten en 1,5% per jaar voor de effecten), de gemiddelde kosteneffectiviteitsratio en de incrementele

screeningsinterval maximaal 1 keer. Voor elk programma zijn de netto kosten en effecten per 100.000 vrouwen (verdisconteerd met 4%

disconteringspercentage van 4% voor de kosten en 1,5% voor de effecten. In de gesimuleerde screeningsprogramma’s verandert het

Tabel 6B. Efficiënte screeningsprogramma’s met een variabel tijdsinterval voor strategieën C, D, E, and I, bij een

682
691
732
741

7.428.950
7.713.787

752
757

704
708

31.586
59.114

8.384
Gedomineerd

Gewonnen Gewonnen
levensjaren QALYs
IKER (euro’s per QALY)
682
677
Gedomineerd

5.900.973
6.184.403

Netto kosten
7.648.877

1.191
1.206
1.273
1.287

6.886.128
7.157.686

1.321
1.331

1.239
1.249

16.621
26.778

4.468
Gedomineerd

Gewonnen Gewonnen
levensjaren QALYs
IKER (euro’s per QALY)
1.187
1.202
Gedomineerd

5.536.968
5.807.633

Netto kosten
7.078.539

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 33

Screeningsprogramma
Huidige programma (strategie A)
1) Primair HPV-screening op leeftijden 35, 40, 50 en 60, primair cytologie op
leeftijd 30
2) Primair HPV-screening op leeftijden 30, 35, 40, 50, 60
3) Primair HPV-screening op leeftijden 35, 40, 45, 55, 65, primair cytologie
op leeftijd 30
4) Primair HPV-screening op leeftijden 30, 35, 40, 45, 55, 65

Tabel 7B Kosteneffectiviteit van screeningsprogramma’s met een variabel interval tussen screeningsronden en waarin verschillende
strategieën gecombineerd worden. De resultaten zijn gepresenteerd per 100.000 gesimuleerde vrouwen, met 4% discontering voor kosten
en 1,5% voor effecten.

Screeningsprogramma
Huidige programma (strategie A)
1) Primair HPV-screening op leeftijden 35, 40, 50 en 60, primair cytologie op
leeftijd 30
2) Primair HPV-screening op leeftijden 30, 35, 40, 50, 60
3) Primair HPV-screening op leeftijden 35, 40, 45, 55, 65, primair cytologie
op leeftijd 30
4) Primair HPV-screening op leeftijden 30, 35, 40, 45, 55, 65

Tabel 7A Kosteneffectiviteit van screeningsprogramma’s met een variabel interval tussen screeningsronden en waarin verschillende
strategieën gecombineerd worden. De resultaten zijn gepresenteerd per 100.000 gesimuleerde vrouwen, met 3% discontering voor kosten
en effecten.

4.725
4.490
5.893
5.103
6.501

Primaire
testen

213.352
141.942
141.974
179.375
179.425

7.558
9.285
12.490
10.473
13.671

Triagetesten
212
144
160
160
175

816
789
805
868
882

Aantal
Foutpositieve CIN II of
CIN III
verwijlaesies
zingen
286
282
279
266
264

Aantal
gevallen
bmhk
131
130
130
120
120

Aantal
sterfgevallen
bmhk
4.457
4.442
4.419
4.303
4.279

Verloren
levensjaren
420
378
382
375
380

Verloren
QALYs
12.851
10.281
10.606
12.993
13.319

Screeningskosten
(inclusief triage),
x1000€
20.803
18.068
18.398
20.473
20.806

Totale
kosten,
x1000€

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 34

5 rnd is 5 screeningsronden; 30 cyt = cytologie op leeftijd 30 en HPV-screening op alle andere leeftijden; alle HPV is HPV-screening op
alle leeftijden; bmhk = baarmoederhalskanker

Screeningsprogramma
Huidige
programma
1 (5 rnd 30 cyt)
2 (5 rnd alle HPV)
3 (6 rndn 30 cyt)
4 (6 rnd alle HPV)

Positieve
primaire
testen

Tabel 8 Onverdisconteerde effecten van de screeningsprogramma’s in Tabel 7

Erasmus MC - Kosteneffectiviteit van screening op baarmoederhalskanker
Pagina 35

Figuur 1. Screeningsstrategieën in de kosteneffectiviteitsanalyse

Bijlage

E

Modellering en
kosteneffectiviteitsanalyse
VUmc

Modellering en kosteneffectiviteitsanalyse VUmc

171

172

Screening op baarmoederhalskanker

HPV DNA screening –
kosteneffectiviteitsanalyses op basis van
VUmc simulatiemodel
16 september 2010

VUMC
Johannes Berkhof, Veerle Coupé en Chris Meijer

1

Inhoudsopgave

1. INTRODUCTIE

3

2. METHODEN

4

2.1 Beschrijving model en aannames

4

2.2 Baseline en follow-up resultaten van de POBASCAM trial

6

2.3 Aannames over kosten en utiliteiten

6

2.4 Screening strategieën

8

2.5 Analyses

9

2.6 Sensitiviteitsanalyses

10

3.RESULTATEN

10

3.1 Gezondheidseffecten

10

3.2 Kosten

10

3.3 Kosteneffectiviteit

11

3.4 Sensitiviteitsanalyses

11

4.CONCLUSIES

13

2

1. INTRODUCTIE
In Nederland wordt bij ongeveer 700 vrouwen per jaar baarmoederhalskanker
vastgesteld (Nederlandse Kanker Registratie, www.ikcnet.nl). Baarmoederhalskanker
komt voor bij vrouwen van alle leeftijden, maar het meest bij vrouwen boven de 30
jaar. Op dit moment worden in Nederland vrouwen tussen de 30 en 60 jaar om de vijf
jaar gescreend op baarmoederhalskanker. Dit gebeurt door middel van celonderzoek
van een uitstrijkje (cytologisch onderzoek). Met deze screening kan
baarmoederhalskanker en de voorloperafwijking daarvan, de zogenaamde
hooggradige CIN (Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie) al in een vroeg, behandelbaar
stadium preventief worden opgespoord voordat er klachten zijn. Afhankelijk van de
gevonden celafwijkingen zijn vervolgonderzoek en behandeling mogelijk, waardoor
de screening bijdraagt aan een reductie van morbiditeit en mortaliteit van
baarmoederhalskanker.
Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door een persisterende infectie met
bepaalde hoog-risico typen van het humaan papilloma virus (hrHPV), dat seksueel
overdraagbaar is. Vrijwel iedere vrouw die baarmoederhalskanker krijgt heeft een
(persisterende) HPV infectie [1;2]. Het DNA van hrHPV is aantoonbaar in uitstrijkjes
van vrouwen met hoog-gradige CIN of carcinoom. Er zijn op het moment meerdere
HPV DNA testen beschikbaar die alle relevante hrHPV typen aantonen. Voor gebruik
in de kliniek en bij screening dienen deze testen klinisch gevalideerd te zijn, dat wil
zeggen dat zij hoofdzakelijk HPV infecties aantonen die met hooggradige cervix
afwijkingen geassocieerd zijn en slechts een beperkt aantal voorbijgaande HPV
infecties [3]. De klinisch gevalideerde testen vertonen weinig heterogeniteit tussen de
verschillende laboratoria. Met deze HPV testen worden nagenoeg alle hoog-gradige
CIN en carcinomen gedetecteerd. Om na te gaan of HPV DNA screening een
kosteneffectief alternatief is voor cytologische screening hebben we een
simulatiemodel gebouwd op basis van de uitkomsten van de POBASCAM trial [4;5].
Kosteneffectiviteitsanalyses waarin is onderzocht met hoeveel jaar het
screeningsinterval kan worden verlengd zijn reeds gepubliceerd [6]. De belangrijkste
conclusie van dit onderzoek is dat HPV DNA screening met cytologische triage voor
HPV-positieve vrouwen kosteneffectief kan worden ingevoerd als het
screeningsinterval 5, 6 of 7.5 jaar is. Dit correspondeert met respectievelijk 7, 6 en 5
screeningsrondes. In dit rapport zijn de reeds gepubliceerde screeningsstrategieen

3

aangevuld met screeningsstrategieen waarin vrouwen onder de 40 of 45 jaar
frequenter worden gescreend dan oudere vrouwen en strategieen waarin cytologie
alleen door HPV DNA wordt vervangen in vrouwen vanaf 35 jaar.

2. METHODEN
2.1 Beschrijving model en aannames
Door het VUMC is een Markov-keten model ontwikkeld waarmee het natuurlijk
beloop van baarmoederhalskanker en diverse vormen van (vroeg-)diagnostiek van
baarmoederhalskanker gesimuleerd kunnen worden. Diverse ziektestadia in het model
zijn onder andere het besmet zijn met (hoog-risico) HPV, de drie stadia van het
voorstadium van baarmoederhalskanker, CIN 1 t/m CIN 3, twee stadia van
baarmoederhalskanker (FIGO-stadium 1 en 2+), het behandeld zijn voor
baarmoederhalskanker, sterfte aan baarmoederhalskanker en sterfte door andere
doodsoorzaken. Het ontwikkelen van een HPV infectie en de progressie naar diverse
(voor-)stadia van baarmoederhalskanker worden beschreven door een matrix met
halfjaarlijkse overgangskansen. Voorspellingen worden vervolgens verkregen door
middel van micro-simulatie van een cohort van vrouwen vanaf leeftijd 10 tot 100 jaar,
waarbij mogelijke overgangen tussen de gezondheidstoestanden bepaald worden door
deze halfjaarlijkse overgangskansen.
De volgende aannames zijn in het model gemaakt.
1. Infectie met (hoog-risico) HPV is een noodzakelijke voorwaarde voor de
ontwikkeling van CIN3.
2. CIN1/2 kan ook ontstaan zonder een voorafgaande (hoog-risico) HPV infectie
[7;8]
3. Spontane klaring van een HPV infectie en regressie van niet-invasieve laesies
(CIN1-CIN3) is mogelijk en in het model zijn deze regressieparameters niet
afhankelijk van de leeftijd van de vrouw [9].
4. De mate van (half-jaarlijkse) progressie van een HPV infectie naar CIN3 is
leeftijdsafhankelijk tot aan 30 jaar; boven de 30 jaar is de progressie een
factor 2.5 hoger dan op jonge leeftijd [10]. De aanname van
leeftijdsafhankelijke progressie en leeftijdsonafhankelijke regressie onder de
4

30 jaar wordt nog steeds bediscussieerd in de literatuur [11]. Voor het model is
het belangrijk dat de HPV prevalentie en CIN3 prevalentie op 30 jaar goed
voorspeld worden omdat dit het eerste moment is waarop vrouwen
uitgenodigd worden voor screening.
5. Vanaf 30 jaar zijn de progressie- en regressieparameters in het model
leeftijdsonafhankelijk. Deze aanname is gebaseerd op de POBASCAM trial
[12].In deze screeningstrial worden vrouwen in de interventie-arm gescreend
op HPV DNA en cytologie in twee opeenvolgende screeningsronden.
Vrouwen in de controle-arm worden in de baseline ronde alleen op cytologie
gescreend en in de volgende ronde op HPV DNA en cytologie. In de
POBASCAM studie vonden we 31 CIN3 laesies over 2 screeningsronden in
vrouwen van 30 jaar in de interventie-arm en 32 CIN3 lesies in vrouwen van
30 jaar in de controle-arm. Bij oudere vrouwen vonden we respectievelijk 61
versus 65 CIN3 laesies over twee ronden. Dit geeft aan dat HPV DNA
screening niet leidt tot overdetectie van CIN3 noch bij jongere noch bij oudere
vrouwen hetgeen te verwachten is bij regressieve CIN3.
6. De kans om van CIN3 door te groeien tot baarmoederhalskanker neemt toe
met de duur van de aanwezigheid van CIN3 [13]. Deze toenemende kans op
kanker hebben we ingebouwd door een model te maken waarin CIN3 zich tot
kanker ontwikkeld via de toestanden CIN3 (II) en CIN3 (III). Voor laesies in
de toestand CIN3 (III) is regressie niet langer mogelijk.
7. Na klaring van een infectie en regressie van een laesie heeft iemand dezelfde
kans op (her)infectie als iemand die nog geen HPV infectie heeft gehad. Met
andere woorden, klaring van een HPV infectie leidt niet tot type-specifieke
natuurlijke immuniteit tegen herinfectie.
8. De gemiddelde duur van HPV+ tot CIN3 is gezet op 3 jaar en de gemiddelde
duur van CIN3 tot kanker op 15 jaar.
Tabel 1 geeft een overzicht van de parameters in het model en de data die gebruikt
zijn om de parameters te schatten. Een belangrijke databron is de POBASCAM studie
[14;15]. In deze studie wordt conventionele cytologie gebruikt en de GP5+6+ PCR als
HPV DNA test. De HPV klaringspercentages alsmede de progressiepercentages in het
model zijn direct gebaseerd op de POBASCAM data [16;17]. De leeftijdsspecifieke
incidentie van HPV infectie in het model is zodanig dat de leeftijdsspecifieke HPV
5

prevalentie in het model en in de POBASCAM studie gelijk zijn. Het model geeft
nauwkeurige voorspellingen van de leeftijdsspecifieke CIN2/3 detectie cijfers in de
POBASCAM studie (5-jaars cohorten, cytologie arm, goodness-of-fit χ2(7)= 10.632,
p=0.16). Het model geeft ook een acceptabele voorspelling van de leeftijdsspecifieke
kanker incidentie zoals die in Nederland geobserveerd is in 1999-2003 (Berkhof et al.
Int J Cancer 2010, Figuur 1).

2.2 Baseline en follow-up resultaten van de POBASCAM trial
Om te testen of het model de resultaten van de POBASCAM trial kan reproduceren,
hebben we de POBASCAM interventie en controle arm in ons model
ingeprogrammeerd. De CIN3+ rate ratios (interventie versus controle arm) zoals
voorspeld door het model waren 1.29 voor de baseline meting en 0.66 bij de
eerstvolgende screeningsronde. De CIN3+ rate ratios zoals geobserveerd in de
POBASCAM studie zijn 1.70 (95% CI 1.15-2.51) en 0.45 (95%CI 0.28-0.72).

2.3 Aannames over kosten en utiliteiten
De kosten per eenheid zorggebruik zijn gepresenteerd in Tabel 1. Alle kosten zijn
geïndexeerd op het jaar 2007. De kosten van screening, diagnose en behandeling zijn
eerder berekend en met de consumentenprijsindex op 2007 geïndexeerd [18-20].
De utiliteiten van de verschillende gezondheidstoestanden zijn gebaseerd op
internationaal gepubliceerde waarden [21;22].
De utiliteit van een gezonde vrouw is gelijk aan 1 en van een overleden vrouw gelijk
aan 0. De tussenliggende utiliteiten zijn gepresenteerd in Tabel 1. De utiliteiten van
een abnormaal uitstrijkje en de detectie en behandeling van laesies gelden voor de
periode van een half jaar. Daarna wordt de utiliteit op 1 gesteld indien er geen sprake
is van kanker. Voor vrouwen met kanker blijft de utiliteit op een waarde lager dan 1
staan gedurende 5 jaar. Bijvoorbeeld voor vrouwen die gedetecteerd
worden met FIGO2+ wordt de utiliteit het eerste half jaar op 0,55 gezet, waarna de
utiliteit op 0,85 wordt gezet.

Tabel 1. Modelparameters, eigenschappen van de screening testen, utiliteiten en
kosten.
6

Parameters voor natuurlijk beloop
Progressie van
Gezond naar HPV infectie*
HPV infectie direct naar CIN3*
HPV infectie naar CIN1*
CIN1 naar CIN2
CIN2 naar CIN3
CIN3 naar CIN3 (II)
CIN3 (II) naar CIN3 (III)
CIN3 (III) naar kanker FIGO1
Kanker FIGO1 naar FIGO2+
Gezond naar HPV-negatieve lesie
Regressie van
HPV infectie naar Gezond
CIN1 naar Gezond
CIN2 naar Gezond
CIN3 naar Gezond
CIN3 (II) naar Gezond
CIN3 (III) naar Gezond
HPV-negatieve lesie naar Gezond
Klinische manifestatie van
Pre-kanker (CIN3 (II en III) )
Kanker FIGO1
Kanker FIGO2+
Eigenschappen van de screening testen
Vrouwen die weigeren aan screening deel te nemen
Deelname per screeningsronde onder niet weigeraars
Deelname aan follow-up
Proportie abnormale cytologie in
CIN0, HPVCIN0, HPV-, 6 maande na abnormale cytologie
CIN0, HPV+
CIN1
CIN2
CIN3
Proportie HPV-positieve testuitslagen bij
vrouwen met een HPV infectie
vrouwen zonder een HPV infectie
Sensitiviteit van colposcopie + biopsie
Utiliteiten

Overgangskans (1
cyclus = 6 maanden)

[23-37]
0.003-0.1
0.002-0.010
0.02-0.10
0.5/3
0.5/3
0.4/2
0.5/14
1/14
0.6/12
0.003
0.36
0.5/3
0.5/3
0.6/2
0.5/14
0
0.6
0
0.033
0.3
Parameter waarden

Referenties

10%
80%
90%

[24;26;38;39]

0.02
0.10
0.15
0.40
0.50
0.75
94%
0%
100%
Utiliteiten (duur)

Positieve resultaat op een screening test

0.97 (1 maand)

CIN1 behandeling
CIN2/3 behandeling
Behandeling residuele CIN2/3
Detectie FIGO 1
Detectie FIGO 2+
Follow-up FIGO1
Follow-up FIGO2+

0.97 (6 maand)
0.93 (6 maand)
0.93 (6 maand)
0.65 (6 maand)
0.55 (6 maand)
0.97 (4.5 jaar)
0.85 (4.5 jaar)
Kosten (€) (index
2007)

Kosten
Screening
Laboratorium kosten: eerste cytologische test
herhalings cytologie
HPV test (GP5+/6+ PCR)
Huisartsen kosten: eerste test
herhaaltest

Referenties

[40-42]

[39;43;44]
21.00 / uitstrijk
25.60 / uitstrijk
32.50 / uitstrijk
11.30 / bezoek
21.20 / bezoek

7

Regionale organisatie kosten
Kosten van uitnodiging en evaluatie
Diagnose, behandeling, follow-up
CIN0
CIN1
CIN2
CIN3
FIGO stadium 1
FIGO stadium 2+
Palliatieve zorg

10.80 / bezoek
5.90 / uitnodiging
344
1474
1707
1856
9192
10830
43525 ≤ 50 jaar
31024 50 – 70 jaar
13206 ≥ 70 jaar

* Het gerapporteerde interval geeft de variatie over de leeftijd weer.

2.4 Screening strategieën
We hebben de volgende screenings-strategieen geëvalueerd:
I. Huidige beleid: Cytologie op 30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar. Vrouwen met
Pap3a2+ worden meteen doorverwezen voor colposcopie/biopt. Vrouwen met
Pap2/3a1 worden herhaald met cytologie op 6 en 18 maanden en doorverwezen als de
6/18 maandenuitslag Pap2+ is.
II. Cytologie als primaire screening test en HPV triage; screeningsleeftijden zijn 30,
35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar. Vrouwen met Pap3a2+ worden meteen doorverwezen
voor colposcopie/biopt. Vrouwen met Pap2/3a1 worden getrieeerd met een HPV
DNA toets.
III. HPV DNA als primaire screeningtest op 30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar. HPVpositieve uitslagen worden op cytologie beoordeeld. Vrouwen met HPV+ en Pap2+
worden meteen doorverwezen voor colposcopie/biopt. Vrouwen met HPV+ en Pap1
worden met cytologie herhaald op 6 maanden en doorverwezen als de herhaaluitslag
Pap2+ is.
IV. HPV DNA op 30, 35, 40, 45, 55 en 65 jaar. HPV-positieve uitslagen worden op
cytologie beoordeeld. Vrouwen met HPV+ en Pap2+ worden meteen doorverwezen
voor colposcopie/biopt. Vrouwen met HPV+ en Pap1 worden met cytologie herhaald

8

op 6 maanden en doorverwezen als de herhaaluitslag Pap2+ is. Als de herhaaluitslag
Pap 1 is, wordt screening herhaald na 5 jaar (ook als de vrouw 45 of 55 jaar is).
V. HPV DNA op 30, 35, 40, 50 en 60 jaar. HPV-positieve uitslagen worden op
cytologie beoordeeld. Vrouwen met HPV+ en Pap2+ worden meteen doorverwezen
voor colposcopie/biopt. Vrouwen met HPV+ en Pap1 worden met cytologie herhaald
op 6 maanden en doorverwezen als de herhaaluitslag Pap2+ is. Als de herhaaluitslag
Pap 1 is, wordt screening herhaald na 5 jaar (ook als de vrouw 40 of 50 jaar is).
VI. Strategie II (Cytologie als primaire screening test en HPV triage): op leeftijd 30
jaar en strategie III (HPV DNA op 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar) vanaf 35 jaar.
VII. Strategie II (Cytologie als primaire screening test en HPV triage) op leeftijd 30
jaar en strategie IV (HPV DNA op 35, 40, 45, 55 en 65 jaar).vanaf 35 jaar.
VIII. Strategie II (Cytologie als primaire screening test en HPV triage) op leeftijd 30
jaar en strategie V (HPV DNA op 35, 40, 50 en 60 jaar) vanaf 35 jaar.

2.5 Analyses
In de analyses worden simulatie-cohorten van 20.000.000 vrouwen gevolgd vanaf 10
tot 100-jarige leeftijd. Gezondheidsuitkomsten en kosten zijn geteld vanaf 30-jarige
leeftijd. De uitkomsten worden vertaald naar uitkomsten voor een cohort van 100.000
vrouwen. Omdat er ongeveer 100.000 meisjes per jaar worden geboren, zijn de
gepresenteerde uitkomsten ruwe voorspellingen voor de jaarlijkse
gezondheidsuitkomsten en kosten. De gezondheidsuitkomsten zijn het aantal
baarmoederhalskanker gevallen, het aantal sterfgevallen aan baarmoederhalskanker,
het aantal gedetecteerde CIN2+ laesies, het aantal colposcopieën, kosten, het aantal
QALYs (quality adjusted life years oftewel voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren)
en de kosten-effectiviteitsratio (CER) van een nieuwe strategie in vergelijking met het
huidige beleid (5-jaarlijkse cytologie). De CER is de ratio van het verschil in kosten
en het verschil in QALYs. Om de CER te berekenen hebben we QALYs en kosten
verdisconteerd volgens de Nederlandse richtlijnen (4% voor kosten en 1.5% voor
effecten). Een strategie is kosten-effectief wanneer de CER niet boven de Nederlandse
9

drempelwaarde van €20000/QALY uitkomt. We hebben ook een incrementele analyse
uitgevoerd. Een strategie werd slechts geïncludeerd in de incrementele analyse
wanneer de uitkomsten in termen van QALYs niet slechter waren dan die van 5jaarlijkse cytologische screening. Geïncludeerde strategieën werden eerst geordend
naar oplopende kosten. Vervolgens werden de zogenaamde “niet gedomineerde”
strategieën geselecteerd. Niet gedomineerd betekent dat er geen gewogen combinatie
van andere strategieën bestaat waarvoor geldt dat gelijke gezondheid (QALYs)
behaald kan worden tegen lagere kosten. In de incrementele analyse hebben we de
incrementele CERs (ICERs) berekend door van twee naast elkaar gelegen niet
gedomineerde strategieën de ratio te nemen van de verschillen in kosten en in
QALYs..

2.6 Sensitiviteitsanalyses
Om de robuustheid van verschillende belangrijke aannames uit de basisanalyse nader
te onderzoeken, hebben wij sensitiviteitsanalyses uitgevoerd door een basisparameter
te vervangen:
1. Jaarlijkse verdiscontering van 3% voor effecten en 3% voor kosten in plaats
van 1.5% voor effecten en 4% voor kosten.
2. (Niet voor kwaliteit gecorrigeerde) levensjaren (LY) in plaats van QALY.
3. Prijs HPV toets (basisprijs van 33 euro plus/min 10 euro)
4. Duur van CIN3 tot kanker verlaagd van 15 jaar (basismodel) naar 10 jaar. De
CIN3-progressiekansen zijn gelijktijdig verlaagd zodat het aangepaste model
een gelijk aantal kankergevallen voorspelt als het basismodel.

3. RESULTATEN
3.1 Gezondheidseffecten
De resultaten staan in Tabel 2. Het gebruik van de HPV test als triage-instrument
(strategie II) voor Pap2/3a1 levert een geringe gezondheidswinst op maar leidt ook
slechts tot een geringe stijging in het aantal colposcopie-en. Het gebruik van HPV
screening kan een aanzienlijke gezondheidswinst opleveren (daling in aantal
kankergevallen 7 tot 19%). Cytologie vervangen door HPV DNA op leeftijden 30-60
10

jaar zonder verlenging screeningsinterval leidt tot een aanzienlijke stijging in het
aantal colposcopieën (47%). Deze stijging kan enigszins worden gepareerd door het
screeningsinterval te verlengen bij oudere vrouwen (strategieen IV en V) of door HPV
screening in te voeren vanaf 35 jaar (strategieën VI tot VIII). Het aantal gevonden
CIN2/3 per doorverwijzing in de HPV DNA strategieën III tot VIII is 6 tot 10% lager
dan het huidige aantal CIN2/3 per doorverwijzing. De efficiëntie van screening neemt
dus niet noemenswaardig af als cytologie wordt vervangen door HPV screening.

3.2 Kosten
De totale kosten voor een cohort van 100,000 vrouwen stijgen met ongeveer 6 miljoen
euro als cytologie door HPV wordt vervangen zonder verlenging van het
screeningsinterval. Als de screeningsleeftijd wordt verlengd voor oudere vrouwen
kunnen de extra kosten sterk worden teruggebracht. Het model voorspelt dat als
screening alleen plaatsvindt op 30, 35, 40, 50 en 60 jarige leeftijd, HPV screening
kostenneutraal kan worden ingevoerd. Wanneer HPV screening uitgesteld wordt tot
35-jarige leeftijd in combinatie met cytology op 30 jaar vallen de totale kosten
ongeveer 1 miljoen euro lager uit dan wanneer al vanaf 30-jarige leeftijd op HPV
DNA wordt gescreend.

3.3 Kosteneffectiviteit
De kosteneffectiviteitsresultaten zijn te vinden in Tabel 4 (discontering 1.5% en 4%).
Elke strategie is kosteneffectief ten opzichte van het huidige beleid (CER < €20,000 /
QALY). Uit de incrementele analyse komt dat (in volgorde van oplopende kosten)
alleen strategie VIII (cyt op 30 jaar, HPV op 35, 40, 50 en 60 jaar), strategie V (HPV
op 30, 35, 40, 50 en 60 jaar), strategie IV (HPV op 30, 35, 40, 45, 55 en 65 jaar) en
strategie III (HPV op 30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar) niet gedomineerd worden.
Hierbij dient te worden opgemerkt dat de gedomineerde strategieën ook goede
voorspellingen laten zien ten opzichte van het huidige beleid (strategie I) en vaak
dicht bij de niet-gedomineerde strategieën liggen.

3.4 Sensitiviteitsanalyses
Na het veranderen van de disconteringscijfers in 3% voor effecten en 3% voor kosten
blijven de CER schattingen onder de drempelwaarde van €20,000/QALY . In de

11

incrementele analyse hebben alleen strategie VIII (cyt op 30 jaar, HPV op 35, 40, 50
en 60 jaar) en strategie V (HPV op 30, 35, 40, 50 en 60 jaar) een ICER onder
€20,000/QALY. Echter, als de drempelwaarde wordt verhoogd tot éénmaal de GDP
per capita (= €36,000/QALY), dan ligt ook strategie III (HPV op 30, 35, 40, 45, 50,
55 en 60 jaar) dicht bij de drempelwaarde.
Het vervangen van QALYs door LYs heeft een miniem effect op de CER van
maximaal €200/QALY. Na verhogen van de HPV prijs met €10 euro blijven de CER
waarden (bij 4 en 1.5% discontering) onder 15,000€ / QALY. Strategie II en VIII zijn
ongeveer €400,000 duurder dan het huidige beleid. Strategie III-VII zijn in dat geval
€10.5mln, €6.4mln, €2.6mln, €8.6mln en €4.3mln duurder dan het huidige beleid.
Als de HPV prijs wordt verlaagd met €10, vallen alle CER waarden onder €4000 /
QALY. In dat geval is strategie III €2.0mln duurder en strategie IV €1.3mln euro
duurder dan het huidige beleid. De overige strategieën zijn goedkoper dan het huidige
beleid.
Als de duur van CIN3 tot kanker wordt verlaagd van 15 tot 10 jaar, neemt de reductie
in het aantal kankergevallen licht af (0 tot 3%). De reductie in aantal kankergevallen
ten opzichte van het huidige beleid is dan 2% voor strategie II, 17% voor strategie III,
16% voor strategie IV, 10% voor strategie V, 12% voor strategie VI, 11% voor
strategie VII en 6% voor strategie VIII. De invloed van de duur van CIN3 tot kanker
op de CER waarden is gering en alle CER waarden blijven onder de €10,000 / QALY.

12

4. CONCLUSIES
o HPV DNA screening kan kosten-effectief worden ingevoerd en kan,
afhankelijk van de keuze van de strategie, aanzienlijke gezondheidswinst
opleveren.
o Strategieen met acceptabele ICERs en de grootste gezondheidswinst zijn HPV
DNA screening met dezelfde frequentie als het huidige programma en HPV
DNA screening met gereduceerde frequentie voor oudere vrouwen.
o Het invoeren van HPV DNA screening op 35-jarige leeftijd in plaats van 30jarige leeftijd levert een kostenbesparing op van ongeveer 1 miljoen euro en
14% minder stijging in het aantal colposcopieën, maar ook 5% minder daling
in het aantal kankergevallen.
o HPV DNA screening met dezelfde frequentie als het huidige programma leidt
tot de grootste toename in colposcopieën (47%) en kosten.
o Een goede balans tussen colposcopie-percentage, kosten en gezondheidswinst
wordt bereikt voor de HPV DNA screenings-strategieen met gereduceerde
screeningsfrequentie in oudere vrouwen.

13

I: Huidige beleid (cytologie op 30,
35, 40, 45, 50, 55 en 60 jr,
herhaalcyto na Pap2/3a1)
II: HPV DNA triage (cytologie op
30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar,
HPV na Pap2/3a1)
III: HPV DNA op 30, 35, 40, 45,
50, 55 en 60 jaar.
IV: HPV DNA op 30, 35, 40, 45, 55
en 65 jaar.
V: HPV DNA op 30, 35, 40, 50 en
60 jaar.
VI: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 45, 50, 55 en 60
jaar
VII: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 45, 55 en 65 jaar
VIII: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 50 en 60 jaar.

171 (ref)

169 (-2%)
139 (-19%)
138 (-19%)
153 (-11%)
148 (-13%)
146 (-15%)
158 (-8%)

589 (-2%)
489 (-19%)
487 (-19%)
528 (-12%)
524 (-13%)
522 (-13%)
562 (-7%)

#Sterfgevallen

603 (ref)

#Kankers

Tabel 2. Gezondheidsuitkomsten voor een cohort van 100,000 vrouwen.

3546 (+6%)

3806 (+13%)

3820 (+14%)

3799 (+13%)

4045 (+21%)

4046 (+21%)

3372 (+0%)

3356 (ref)

#CIN2/3

7342 (+17%)

8007 (+28%)

8348 (+33%)

8223 (+31%)

8884 (+42%)

9210 (+47%)

6989 (+11%)

6269 (ref)

#doorverwijzingen

48%

48%

46%

46%

46%

44%

48%

#CIN2/3 per
doorverwijzing
54%

14

I: Huidige beleid (cytologie op 30,
35, 40, 45, 50, 55 en 60 jr,
herhaalcyto na Pap2/3a1)
II: HPV DNA triage (cytologie op
30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar,
HPV na Pap2/3a1)
III: HPV DNA op 30, 35, 40, 45,
50, 55 en 60 jaar.
IV: HPV DNA op 30, 35, 40, 45, 55
en 65 jaar.
V: HPV DNA op 30, 35, 40, 50 en
60 jaar.
VI: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 45, 50, 55 en 60
jaar
VII: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 45, 55 en 65 jaar
VIII: Cytologie op 30 jaar, HPV
DNA op 35, 40, 50 en 60 jaar.

18.4mln

18.9mln
19.4mln
19.3mln
19.2mln
19.2mln
19.0mln
18.9mln

22.2mln
27.9mln
24.4mln
21.3mln
26.7mln
23.3mln
20.1mln

Diagnose- en behandelingskosten (€)

22.6mln

Screeningskosten (€)

Tabel 3. Kosten voor een cohort van 100,000 vrouwen.

39.0mln

42.3mln

45.9mln

40.5mln

43.7mln

47.3mln

41.1mln

41.0mln

Totale kosten (€)

15

VII: Cytologie op 30 jaar, HPV DNA op
35, 40, 45, 55 en 65 jaar
VIII: Cytologie op 30 jaar, HPV DNA op
35, 40, 50 en 60 jaar.

I: Huidige beleid (cytologie op 30, 35, 40,
45, 50, 55 en 60 jr, herhaalcyto na
Pap2/3a1)
II: HPV DNA triage (cytologie op 30, 35,
40, 45, 50, 55 en 60 jaar, HPV na
Pap2/3a1)
III: HPV DNA op 30, 35, 40, 45, 50, 55
en 60 jaar.
IV: HPV DNA op 30, 35, 40, 45, 55 en
65 jaar.
V: HPV DNA op 30, 35, 40, 50 en 60
jaar.
VI: Cytologie op 30 jaar, HPV DNA op
35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar

Tabel 4. Kosteneffectiviteit.

0.0039
0.0036

16.00
33.18

0.0025

0.0048

31.15

-1.07

0.0058

48.88

0.0033

0.00078

3.50

14.69

Ref

Δ QALY

Ref

Δ Kosten

<0

4456

9256

4093

6487

8414

4514

CER
(t.o.v.
huidige
beleid)
Ref

<0

Gedomineerd

Gedomineerd

12053

16944

17610

Gedomineerd

Gedomineerd

ICER

Discontering: 4% voor kosten en 1.5% voor effecten

-4.37

14.30

36.31

12.28

30.27

51.48

3.10

Ref

Δ Kosten

0.0016

0.0019

0.0021

0.0024

0.0029

0.0035

0.00052

Ref

Δ QALY

<0

7369

17332

5062

10615

14754

5948

CER
(t.o.v.
huidige
beleid)
Ref

<0

16

Gedomineerd

Gedomineerd

19262

Gedomineerd

36850

Gedomineerd

Gedomineerd

ICER

Discontering: 3% voor kosten en 3% voor effecten

Conflicterend belang
De auteurs hebben onafhankelijke subsidie verkregen van GSK voor onderzoek naar
HPV vaccinatie. De laatste auteur heeft incidenteel QIAGEN geadviseerd.

Reference List
[1] Bosch FX, Manos MM, Munoz N, et al. Prevalence of human papillomavirus
in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on
cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995 Jun
7;87(11):796-802.
[2] Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a
necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999
Sep;189(1):12-9.
[3] Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, et al. Guidelines for human papillomavirus
DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30
years and older. Int J Cancer 2009 Feb 1;124(3):516-20.
[4] Bulk S, Bulkmans NW, Berkhof J, et al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline
and at 6-months. Int J Cancer 2007 Jul 15;121(2):361-7.
[5] Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, et al. POBASCAM, a populationbased randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing
in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int
J Cancer 2004 May 20;110(1):94-101.
[6] Berkhof J, Coupe VM, Bogaards JA, et al. The health and economic effects of
HPV DNA screening in The Netherlands. Int J Cancer 2010 Jan 28.
[7] Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of
human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med
2003 Feb 6;348(6):518-27.
[8] Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a
necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999
Sep;189(1):12-9.
[9] Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, et al. Cytological
regression and clearance of high-risk human papillomavirus in women with an
abnormal cervical smear. Lancet 2001 Nov 24;358(9295):1782-3.
[10] Bulkmans NW, Berkhof J, Bulk S, et al. High-risk HPV type-specific
clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007 May 7;96(9):1419-24.
[11] Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, et al. Longitudinal study of human
papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3:

17

critical role of duration of infection. J Natl Cancer Inst 2010 Mar
3;102(5):315-24.
[12] Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA
testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and
cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial.
Lancet 2007 Nov 24;370(9601):1764-72.
[13] Schiffman M, Rodriguez AC. Heterogeneity in CIN3 diagnosis. Lancet
Oncology 2008;9(5):404-6.
[14] Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, et al. POBASCAM, a populationbased randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing
in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int
J Cancer 2004 May 20;110(1):94-101.
[15] Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA
testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and
cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial.
Lancet 2007 Nov 24;370(9601):1764-72.
[16] Berkhof J, Bulkmans NW, Bleeker MC, et al. Human papillomavirus typespecific 18-month risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in
women with a normal or borderline/mildly dyskaryotic smear. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2006 Jul;15(7):1268-73.
[17] Bulkmans NW, Berkhof J, Bulk S, et al. High-risk HPV type-specific
clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007 May 7;96(9):1419-24.
[18] Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, et al. Evaluation of cervical
screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for
women with borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer 2006;118(7):175968.
[19] van Ballegooijen M, Koopmanschap MA, Tjokrowardojo AJ, van
Oortmarssen GJ. Care and costs for advanced cervical cancer. Eur J Cancer
1992;28A(10):1703-8.
[20] van Ballegooijen M, Rebolj M., Essink-Bot M.L., Meerding W.J., Berkers
L.M., Habbema J.D.F. De effecten en kosten van het bevolkingsonderzoek
naar baarmoederhalskanker in Nederland na de herstructurering. Erasmus MC,
Rottterdam 2006.
[21] Goldie SJ, Kim JJ, Wright TC. Cost-effectiveness of human papillomavirus
DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more.
Obstet Gynecol 2004 Apr;103(4):619-31.
[22] Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womack SM, et al. Benefits and costs of using
HPV testing to screen for cervical cancer. JAMA 2002 May 8;287(18):237281.

18

[23] Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, et al. POBASCAM, a populationbased randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing
in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int
J Cancer 2004 May 20;110(1):94-101.
[24] Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA
testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and
cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial.
Lancet 2007 Nov 24;370(9601):1764-72.
[25] Coupe VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJ. Age-dependent
prevalence of 14 high-risk HPV types in the Netherlands: implications for
prophylactic vaccination and screening. Br J Cancer 2008 Feb 12;98(3):64651.
[26] Bulk S, Bulkmans NW, Berkhof J, et al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline
and at 6-months. Int J Cancer 2007 Jul 15;121(2):361-7.
[27] Nobbenhuis MA, Walboomers JM, Helmerhorst TJ, et al. Relation of human
papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical-cancer
screening: a prospective study. Lancet 1999 Jul 3;354(9172):20-5.
[28] Rozendaal L, Westerga J, van der Linden JC, et al. PCR based high risk HPV
testing is superior to neural network based screening for predicting incident
CIN III in women with normal cytology and borderline changes. J Clin Pathol
2000 Aug;53(8):606-11.
[29] Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical
review. Int J Gynecol Pathol 1993 Apr;12(2):186-92.
[30] McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, et al. Natural history of cervical neoplasia
and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3:
a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008 May;9(5):425-34.
[31] Nobbenhuis MA, Meijer CJ, van Den Brule AJ, et al. Addition of high-risk
HPV testing improves the current guidelines on follow-up after treatment for
cervical intraepithelial neoplasia. Br J Cancer 2001 Mar 23;84(6):796-801.
[32] Bulkmans NW, Berkhof J, Bulk S, et al. High-risk HPV type-specific
clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007 May 7;96(9):1419-24.
[33] Ketting BW. Surgical treatment of invasive carcinoma of the uterine cervix
University of Amsterdam; 1981.
[34] Herbert A, Singh N, Smith JA. Adenocarcinoma of the uterine cervix
compared with squamous cell carcinoma: a 12-year study in Southampton and
South-west Hampshire. Cytopathology 2001 Feb;12(1):26-36.
[35] Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, et al. Baseline cytology, human
papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort
analysis. J Natl Cancer Inst 2003 Jan 1;95(1):46-52.
19

[36] van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for agedependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991
Sep;64(3):559-65.
[37] Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, et al. A cohort study of the risk of
cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus
infection. N Engl J Med 1992 Oct 29;327(18):1272-8.
[38] Rebolj M, van Ballegooijen M, Berkers LM, Habbema D. Monitoring a
national cancer prevention program: successful changes in cervical cancer
screening in the Netherlands. Int J Cancer 2007 Feb 15;120(4):806-12.
[39] van Ballegooijen M, Rebolj M, Essink-Bot ML, Meerding WJ, Berkers LM,
Habbema D. De effecten en kosten van het bevolkingsonderzoek naar
baarmoederhalskanker in Nederland na de herstructurering. 2006. Rotterdam,
Erasmus MC.
Ref Type: Generic
[40] Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and costeffectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst
2004 Apr 21;96(8):604-15.
[41] Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womack SM, et al. Benefits and costs of using
HPV testing to screen for cervical cancer. JAMA 2002 May 8;287(18):237281.
[42] Maissi E, Marteau TM, Hankins M, Moss S, Legood R, Gray A. The
psychological impact of human papillomavirus testing in women with
borderline or mildly dyskaryotic cervical smear test results: 6-month followup. Br J Cancer 2005 Mar 28;92(6):990-4.
[43] Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, et al. Evaluation of cervical
screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for
women with borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer 2006 Apr
1;118(7):1759-68.
[44] van Ballegooijen M, Boer R, van Oortmarssen GJ, Koopmanschap MA, Lubbe
JThN, Habbema JDF. Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker:
leeftijdsgrenzen en intervallen. Een geactualiseerde kosten-effectiviteits
analyse.Rotterdam, the Netherlands, Instituut Maatschappelijke
Gezondheidszorg, Erasmus Universiteit Rotterdam, 1993.

20