Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Datum:
Telefoon:

29 juni 2023
070 340 75 20

Uw kenmerk: 3427392-1034181-PDCV

Ons kenmerk:

E-mail:

Bijlagen:

voorzitter@gr.nl

3449777/3627836/SL/ES/ym/087
-

Onderwerp: advies Revaccinatie tegen COVID-19 met het HIPRA-vaccin

Publicatienummer: 2023/11

Geachte minister,
Op 3 oktober 2022 vroeg u de Gezondheidsraad om te adviseren over de inzet van het COVID19-vaccin van HIPRA als booster (hierna: revaccinatie), wanneer dit vaccin toegelaten zou
worden tot de Europese markt. U vroeg te adviseren over de inzet van het vaccin van HIPRA bij
verschillende doelgroepen, en of er contra-indicaties zijn. Ook vroeg u de werkzaamheid van dit
boostervaccin te duiden ten opzichte van de andere vaccins die voor revaccinatie worden
ingezet binnen de Nederlandse vaccinatiestrategie, en of het vaccin heteroloog ingezet kan
worden na elke mogelijke primaire serie.
Achtergrond en werkwijze
Het vaccin van HIPRA tegen COVID-19 (PHH-1V, merknaam Bimervax) is op 30 maart 2023
door het EMA goedgekeurd voor gebruik als revaccinatie bij personen vanaf 16 jaar na eerdere
vaccinatie met een mRNA-vaccin.1 Op dezelfde datum is het door de Europese Commissie
toegelaten tot de markt en zijn de wetenschappelijke registratiegegevens beschikbaar
gekomen. Het vaccin van HIPRA zou naast het reeds beschikbare Novavax-vaccin ingezet
kunnen worden voor personen met een contra-indicatie voor mRNA-vaccins, of voor mensen
die bezwaar hebben tegen revaccinatie met een mRNA-vaccin.
Het vaccin van HIPRA verschilt van de mRNA-vaccins van BioNTech/Pfizer en Moderna en van
de vector-vaccins van AstraZeneca en Janssen. Deze vier vaccins bevatten het genetische
materiaal dat codeert voor het spike-eiwit van het SARS-CoV-2-virus. Het lichaam maakt
vervolgens zelf het spike-eiwit van het virus aan, waartegen het lichaam antistoffen gaat
aanmaken. Het eiwitvaccin van Novavax bevat het spike-eiwit zelf. Het is een zogenaamd
nanopartikelvaccin dat bestaat uit gestabiliseerd spike-eiwit, dat geproduceerd is met
recombinant-DNA-techniek. Ook het HIPRA-vaccin is een recombinant eiwitvaccin. Het bevat
een zg. f usie-heterodimeer van het spike-eiwit receptor binding domain (RBD) van de SARSCoV-2 alf a (B.1.1.7) en bèta (B.1.351)-varianten. Na toediening van het vaccin wordt door het
lichaam zowel een humorale als cellulaire immuunrespons opgewekt tegen het RBD van SARSCoV-2. Revaccinatie met het HIPRA-vaccin bestaat uit een enkele dosis (40 microgram)
intramusculair.
Dit advies is opgesteld door de Subcommissie Vaccinaties COVID-19. De commissie heeft
hierbij gebruik gemaakt van het beoordelingskader voor vaccinatie. Het advies omvat de
beoordeling van de werkzaamheid/effectiviteit, veiligheid en de aanvaardbaarheid van het
HIPRA-vaccin voor volwassenen. De ziektelast bij volwassenen is in eerdere adviezen van de
Gezondheidsraad beschreven, het meest recent in het advies Structureel vaccinatieprogramma

Bezoekadres
Bezuidenhoutseweg 30
2594 AV Den Haag

e. info@gr.nl
t. 070 340 75 20
www.gezondheidsraad.nl

Pagina 1 van 7

tegen COVID-19. 2 Over de kosteneffectiviteit van vaccinatie tegen COVID-19 met het HIPRAvaccin kan de commissie geen uitspraak doen, omdat daarover nog geen data beschikbaar zijn.
Een overzicht van de commissiesamenstelling vindt u onderaan deze brief. Het advies is
getoetst door de beraadsgroep van de Gezondheidsraad.
De commissie heeft bekeken of er reden was om af te wijken voor Caribisch Nederland. Dat
bleek niet het geval te zijn en daarom is de inhoud van dit advies ook voor Caribisch Nederland
van toepassing.
Werkzaamheid en effectiviteit
De beoordeling van de werkzaamheid door het EMA vond plaats aan de hand van twee
zogenoemde immunobridging studies, waarin de immuunrespons op het HIPRA-vaccin werd
vergeleken met die van het monovalente BioNTech/Pfizer-vaccin, waarvan de effectiviteit
bekend is.
In een f ase 2b dubbelblinde gerandomiseerde studie (HH-2) zijn de immunogeniciteit en
veiligheid van het HIPRA-vaccin als booster onderzocht bij 765 personen in de leeftijd van 19
tot 76 jaar, waarbij ruim 7% ouder was dan 65 jaar. 3 Alle deelnemers waren eerder
gevaccineerd tegen COVID-19 met een mRNA-vaccin, tenminste 6 maanden voor inclusie. Na
2:1 randomisatie kregen 513 deelnemers het HIPRA-vaccin, en 252 het monovalente
BNT162b2 vaccin van BioNTech/Pfizer. Zwangeren, personen met een afweerstoornis of een
doorgemaakte COVID-19 infectie waren van deze studie uitgesloten. De titers van
neutraliserende antistoffen werden bepaald tegen de Wuhan/D614G, bèta, delta en omikron
BA.1-varianten. Er werd toename in antistoffen en T-cel responsen waargenomen na een
boosterdosis van het HIPRA-vaccin, die in grote lijnen vergelijkbaar waren met de toenames na
het BioNTech/Pfizer-vaccin. Daarbij was de antistofrespons tegen de omikron BA.1-variant
significant hoger na het HIPRA-vaccin, en dit verschil hield aan tot 6 maanden na de booster.
Hierbij wordt aangetekend dat vergeleken werd met het monovalente BioNTech/Pfizer-vaccin,
en niet met de nadien beschikbaar gekomen bivalente BA.1 en BA4/5 vaccins van
BioNTech/Pfizer.
De tweede studie (HH-5) is een niet-gerandomiseerde fase 3 studie naar de immunogeniciteit
en veiligheid van het HIPRA-vaccin als booster bij 2646 personen in de leeftijd van 16-85 jaar
met diverse primaire vaccinatieschema’s met vaccins van Pfizer/BioNTech, Moderna of
AstraZeneca, met of zonder doorgemaakte COVID-19 infectie.1 De HIPRA-booster werd
toegediend ten minste 91 dagen na de laatste vaccinatie, en ten minste 30 dagen na een
doorgemaakte infectie. Zwangeren en personen met een afweerstoornis namen niet deel aan
de studie. Bij 230 deelnemers werd de immunogeniciteit van het HIPRA vaccin bepaald. Een
titerstijging van neutraliserende antistoffen tegen Wuhan/D614G, bèta, delta en omikron BA.1varianten werd aangetoond.
Er zijn nog geen resultaten bekend van studies naar de bescherming tegen SARS-CoV-2inf ectie in de praktijk.
Veiligheid
Net als alle geneesmiddelen heeft het HIPRA-vaccin bijwerkingen. In de gerandomiseerde fase2 studie waren de meest voorkomende bijwerkingen van het HIPRA-vaccin pijn op de plaats
van injectie (79,7%), hoofdpijn (31,2%), moeheid (27,5%) en spierpijn (19,5%) [3;
supplementary appendix Table S3]. Deze percentages waren lager dan bij de mensen die

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 2 van 7

gerandomiseerd waren voor het Pfizer/BioNTech-vaccin (pijn op de plaats van vaccinatie
89,3%, hoofdpijn 40,1%, moeheid 42,1% en spierpijn 34,1%).3 In de f ase-3 studie onder 2646
personen werden vergelijkbare bijwerkingen gerapporteerd.1 De mediane duur van de lokale en
systemische bijwerkingen was 1 tot 3 dagen. De meeste bijwerkingen traden op binnen 3 dagen
na vaccinatie en waren mild tot matig van ernst. Omdat het HIPRA-vaccin nog maar
kortgeleden is ontwikkeld en nog niet op grote schaal is toegepast in de algemene populatie,
zijn er nog geen gegevens over mogelijke bijwerkingen op de lange termijn of eventuele (zeer)
zeldzame bijwerkingen.
Contra-indicaties
Het HIPRA-vaccin is gecontra-indiceerd voor mensen die overgevoelig zijn voor één van de
bestanddelen van het vaccin. De bestanddelen en samenstelling van het vaccin staan
beschreven in de samenvatting van de productkenmerken.1
Speciale groepen
Zwangerschap en borstvoeding
De werkzaamheid en veiligheid van het HIPRA-vaccin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Uit preklinische studies zijn geen aanwijzingen gekomen die duiden op directe of indirecte
nadelige gevolgen van vaccinatie tijdens zwangerschap.1 Uit dierstudies zijn er geen
aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.
De commissie heeft geen redenen om vaccinatie bij vrouwen die borstvoeding geven af te
raden. Hoewel er geen specifieke gegevens zijn over dit vaccin, kan er wel gekeken worden
naar het gebruik van andere niet-replicerende vaccins tijdens de borstvoeding. Op basis van
theoretische gronden en opgedane ervaring, verwacht de commissie dat het HIPRA-vaccin
voldoende veilig is voor gebruik bij deze groep vrouwen.
Aanvaardbaarheid
De commissie beoordeelt de verhouding tussen gezondheidswinst en last van revaccinatie met
het HIPRA-vaccin als gunstig voor personen met een contra-indicatie voor een mRNA-vaccin.
Het ef f ect van revaccinatie met het HIPRA-vaccin op een symptomatische SARS-CoV-2inf ectie, ziekenhuisopnames en sterfte is nog niet onderzocht. Wel laten studies een significante
stijging van antistoffen en T-celresponsen in het bloed zien na revaccinatie met het HIPRAvaccin, tenminste vergelijkbaar met die na revaccinatie met het monovalente BioNTech/Pfizervaccin. Er zijn geen aanwijzingen dat de immunogeniciteit van het HIPRA-vaccin na een
primaire serie met andere SARS-CoV-2-vaccins substantieel anders zou zijn.
Door de beperkte gegevens is het nog onbekend hoe groot de gezondheidswinst door
revaccinatie met het HIPRA-vaccin is. De commissie acht het zeer aannemelijk dat er een
verbetering van de bescherming tegen COVID-19 is door revaccinatie met het HIPRA-vaccin
ten opzichte van mensen die geen revaccinatie krijgen.
Tegenover de verwachte gezondheidswinst staat volgens de commissie een beperkte last van
vaccinatie, die veroorzaakt wordt door de reactogeniciteit van het vaccin. De meeste
volwassenen zullen na vaccinatie tijdelijk last hebben van klachten zoals pijn op de plaats van
injectie, vermoeidheid, hoofdpijn, of spierpijn. Omdat het vaccin kortgeleden is ontwikkeld en
nog niet op grote schaal is toegepast in de algemene populatie, zijn er nog geen gegevens over
eventuele zeer zeldzame bijwerkingen.

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 3 van 7

Advies
De commissie geeft voor revaccinatie tegen SARS-CoV-2 de voorkeur aan de mRNA-vaccins
van BioNTech/Pfizer of Moderna, waarvan de werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid
uitgebreid zijn onderzocht. 2,4 Voor personen met een contra-indicatie voor mRNA-vaccins, of die
bezwaar hebben tegen revaccinatie met een mRNA-vaccin, is momenteel het vaccin van
Novavax beschikbaar. 5 Van dat vaccin is de klinische effectiviteit tegen de huidige
virusvarianten nog niet bekend, zoals ook geldt voor het HIPRA-vaccin. Het Novavax-vaccin is,
in tegenstelling tot dat van HIPRA, wel geregistreerd voor primovaccinatie, en als zodanig
aanbevolen door de Gezondheidsraad voor adolescenten en volwassenen met een contraindicatie voor een mRNA-vaccin.6,7
De commissie concludeert dat het vaccin van HIPRA voldoende veilig is. De reactogeniciteit
van het vaccin is doorgaans mild, en in overeenstemming met of wat milder dan bij de veel
toegepaste mRNA vaccins. Uit de eerste studies blijken vooralsnog geen onverwachte of
ernstige bijwerkingen van het vaccin. Omdat het vaccin pas kortgeleden is ontwikkeld en nog
niet op grote schaal is toegepast in de algemene bevolking, zijn er nog geen gegevens over
mogelijke zeldzame of langetermijnbijwerkingen.
De commissie stelt vast dat de klinische ervaring met het vaccin van HIPRA nog beperkt is en
dat gegevens over de werkzaamheid tegen omikronvarianten ontbreken. Daarom adviseert de
commissie om het HIPRA-vaccin alleen beschikbaar te stellen voor revaccinatie van personen
vanaf 16 jaar die een contra-indicatie of bezwaar hebben tegen revaccinatie met een mRNAvaccin. Deze heterologe toepassing kan plaatsvinden ongeacht het ontvangen primovaccin.
Voor de genoemde indicaties kan de commissie op grond van de beperkte gegevens geen
voorkeur uitspreken voor het vaccin van HIPRA of Novavax in de huidige samenstelling.
De werkzaamheid van het HIPRA-vaccin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen, en in de
immunobridging studies waren zwangere vrouwen uitgesloten van deelname. Ook over de
veiligheid van het HIPRA-vaccin zijn geen data beschikbaar bij zwangeren, alleen dierstudies.
De commissie geeft derhalve de voorkeur aan het gebruik van het Novavax vaccin bij vrouwen
die een contra-indicatie of bezwaar hebben tegen revaccinatie met een mRNA-vaccin. Voor
primovaccinatie is het HIPRA-vaccin is niet geregistreerd, en gezien de beschikbaarheid van
het Novavax-vaccin ziet de commissie geen redenen voor off-labelgebruik van het HIPRAvaccin voor deze doelgroep.
Tenslotte wijst de commissie erop dat het nodig kan zijn de keuze voor de verschillende vaccins
aan te passen op geleide van nieuwe informatie in de nabije toekomst. De
vaccinatieadviesgroep van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft recent advies
uitgebracht over aanpassing van de samenstelling van COVID-19-vaccins op basis van de
heersende XBB-varianten. 8 Dit advies wordt onderschreven door het Europees Centrum voor
ziektepreventie en -bestrijding (ECDC) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). 9 De
commissie adviseert om ook voor de eiwitvaccins aan te sluiten bij de meest recente
modificaties. Het is bekend dat een aangepaste samenstelling van het Novavax-vaccin in
ontwikkeling is, maar voor het vaccin van HIPRA is dat op dit moment nog niet bekend.

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 4 van 7

Ik onderschrijf het advies van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof . dr. B.J. Kullberg,
voorzitter

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 5 van 7

Literatuur
1

2

3

4

5

6

7

8

9

European Medicines Agency. Bimervax, EPAR, updated 5 april 2023
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/bimervax
Gezondheidsraad. Structureel vaccinatieprogramma tegen COVID-19. Den Haag:
Gezondheidsraad 2023; publicatienr. 2023/10. 28 juni 2023.
Corominas J, Garriga C, Prenafeta A, Moros A, Cañete M, Barreiro A, et al. Safety and
immunogenicity of the protein-based PHH-1V compared to BNT162b2 as a heterologous
SARS-CoV-2 booster vaccine in adults vaccinated against COVID-19: a multicentre,
randomised, double-blind, non-inferiority phase IIb trial. Lancet Reg Health; 2023; 0:
100613. Online gepubliceerd op 14 april 2023.
Gezondheidsraad. Toepassingskader revaccinatie tegen COVID-19. Den Haag:
Gezondheidsraad 2022; publicatienr. 2022/09. 25 maart 2022.
Gezondheidsraad. Revaccinatie tegen COVID-19 met het Novavax-vaccin bij
volwassenen. Den Haag: Gezondheidsraad 2022; publicatienr. 2022/24. 5 oktober 2022.
Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen COVID-19 met het Novavax-vaccin bij volwassenen.
Den Haag: Gezondheidsraad 2021; publicatienr. 2021/52. 23 december 2021.
Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen COVID-19 met het Novavax-vaccin bij adolescenten.
Den Haag: Gezondheidsraad 2022; publicatienr. 2022/25. 5 oktober 2022.
World Health Organisation (WHO). Statement on the antigen composition of COVID-19
vaccines. 2023. https://www.who.int/news/item/18-05-2023-statement-on-the-antigencomposition-of-covid-19-vaccines.
European Centre for Disease Prevention and Control & European Medicines Agency.
ECDC-EMA statement on updating COVID-19 vaccines composition for new SARS-CoV-2
virus variants. Stockholm: ECDC, 2023.

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 6 van 7

Commissie en geraadpleegd deskundigen*
Samenstelling Subcommissie Vaccinaties COVID-19 bij het advies Revaccinatie tegen
COVID-19 met het HIPRA-vaccin
• prof . dr. J.M. Prins, internist-infectioloog, hoogleraar inwendige geneeskunde, hoofd afdeling
Inwendige Geneeskunde, Amsterdam UMC, voorzitter
• drs. M.W.H. van Beek, klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
• prof . dr. C.J.P.A. Hoebe, hoogleraar sociale geneeskunde en infectieziektebestrijding,
Maastricht UMC, GGD Zuid-Limburg
• prof . dr. M.P.G. Koopmans, hoofd afdeling viroscience, Erasmus MC, Rotterdam
• prof . dr. M.E.T.C. van den Muijsenbergh, hoogleraar gezondheidsverschillen en
persoonsgerichte eerstelijnszorg, afdeling eerstelijnsgeneeskunde, Radboudumc, Nijmegen
• prof . dr. M.H.N. Schermer, arts niet-praktiserend, hoogleraar filosofie van de geneeskunde,
Erasmus MC, Rotterdam
• prof . dr. C. Schultsz, arts-microbioloog, hoogleraar Global Health, afdeling Global Health en
af deling Medische Microbiologie, Amsterdam UMC-AMC
• prof . dr. M. de Bruin, hoogleraar Behavioural Medicine & Health Psychology, IQ Healthcare,
Radboudumc, Nijmegen, en topwetenschappelijk medewerker, Centrum Gezondheid en
Maatschappij, RIVM, Bilthoven, structureel geraadpleegd deskundige (sinds 14 maart 2023)
• dr. H.E. de Melker, afdelingshoofd epidemiologie en surveillance RVP, Centrum
Inf ectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven, structureel geraadpleegd deskundige
Geraadpleegd deskundigen:*
• prof . dr. C.A.C.M. van Els, hoogleraar vaccinologie, Universiteit Utrecht en RIVM, Bilthoven
• dr. N. Hartwig, kinderarts-infectioloog, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam
• prof . dr. C.M.P.M. Hertogh, hoogleraar ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, locatie
VUmc
• dr. J.J. Maas, bedrijfsarts-reizigersadviseur, arbodienst en Coronel Instituut, Amsterdam
UMC
• dr. S. Schoenmakers, gynaecoloog (perinatoloog), Erasmus MC, Rotterdam
• drs. E. Vlaanderen, arts maatschappij & gezondheid, stafarts, jeugdarts, GGD Hollands
Noorden, Alkmaar
Waarnemers:
• D. van Bentem, MSc, VWS, Den Haag
• M.C.W. Gadella, VWS, Den Haag
• Drs. T.E. Nutma, RIVM, Bilthoven
Secretarissen:
• dr. S.J. Leopold, Gezondheidsraad, Den Haag
• drs. E.J. Schoten, Gezondheidsraad, Den Haag
*Geraadpleegd deskundigen worden door de commissie geraadpleegd vanwege hun deskundigheid. Geraadpleegd
deskundigen en waarnemers hebben spreekrecht tijdens de vergadering. Ze hebben geen stemrecht en dragen geen
verantwoordelijkheid voor de inhoud van het advies van de commissie.

3449777/3627836/SL/ES/ym/087| Pagina 7 van 7