Nadelige gezondheidseffecten en
ziekten veroorzaakt door chroom-6

Tweede actualisatie van de wetenschappelijke literatuur

RIVM-briefrapport 2021-0176
V.C. de Leeuw et al.

Nadelige gezondheidseffecten en
ziekten veroorzaakt door chroom-6

Tweede actualisatie van de wetenschappelijke literatuur

RIVM-briefrapport 2021-0176
V.C. de Leeuw et al.

RIVM-briefrapport 2021-0176

Colofon

© RIVM 2021
Delen uit deze publicatie mogen worden overgenomen op voorwaarde
van bronvermelding: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
(RIVM), de titel van de publicatie en het jaar van uitgave.
Het RIVM hecht veel waarde aan toegankelijkheid van haar producten.
Op dit moment is het echter nog niet mogelijk om dit document volledig
toegankelijk aan te bieden. Als een onderdeel niet toegankelijk is, wordt
dit vermeld. Zie ook www.rivm.nl/toegankelijkheid.
DOI 10.21945/RIVM-2021-0176
V.C. de Leeuw (auteur), RIVM
E.V.S. Hessel (auteur), RIVM
J. Ezendam (auteur), RIVM
A.H. Piersma (auteur), RIVM
S.P. den Braver-Sewradj (auteur), RIVM
Contact:
Shalenie den Braver-Sewradj
Centrum voor Gezondheidsbescherming (GZB)
shalenie.den.braver@rivm.nl
Dit onderzoek is uitgevoerd in opdracht van het Ministerie van Defensie,
in het kader van het project ‘Gezondheidsonderzoek gebruik gevaarlijke
stoffen bij Defensie: POMS-locaties, chroom-6 en CARC’.

Dit is een uitgave van:
Rijksinstituut voor Volksgezondheid
en Milieu
Postbus 1 | 3720 BA Bilthoven
Nederland
www.rivm.nl
Pagina 2 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Publiekssamenvatting

Nadelige gezondheidseffecten en ziekten veroorzaakt door
chroom-6
Tweede actualisatie van de wetenschappelijke literatuur
Tussen 1984 en 2006 hebben werknemers van Defensie op de
zogenoemde POMS-locaties (Prepositioned Organizational Materiel
Storage) in Nederland Amerikaans materieel onderhouden. Hierbij kon
chroom-6 vrijkomen, dat vooral in de grondverf van het materieel zat.
Chroom-6 heeft schadelijke eigenschappen waardoor mensen ziek
kunnen worden als ze eraan worden blootgesteld. De kans om ziek te
worden is groter naarmate iemand meer, vaker of langer aan chroom-6
is blootgesteld.
In 2018 bracht het RIVM een overzicht uit van de schadelijke
gezondheidseffecten en ziekten die kunnen worden veroorzaakt als
mensen tijdens hun werk aan chroom-6 blootstaan. Dit overzicht wordt
regelmatig geactualiseerd om nieuwe wetenschappelijke kennis mee te
nemen. De kwaliteit en inhoud van de relevante nieuwe studies wordt
met externe experts geëvalueerd. De eerste actualisatie verscheen in
2020. In deze tweede actualisatie (2021) worden de eerdere conclusies
bevestigd. Er zijn geen nieuwe schadelijke gezondheidseffecten of
ziekten in relatie tot blootstelling aan chroom-6 aangetoond.
Beroepsmatige blootstelling aan chroom-6 kan de volgende ziekten
veroorzaken: longkanker, neus- en neusbijholtekanker, chronische
longziekten, chroom-6-gerelateerde allergische astma en rhinitis,
allergisch contacteczeem en perforatie van het neustussenschot door
chroomzweren. Beroepsmatige blootstelling aan chroom-6 wordt ervan
verdacht strottenhoofdkanker en maagkanker te kunnen veroorzaken
(wat betekent: er is beperkt wetenschappelijk bewijs). De actuele lijst
met ziekten en schadelijke gezondheidseffecten staat op
www.rivm.nl/chroom6/ziektelijst.
Kernwoorden: POMS, chroom-6, gezondheidseffecten, blootstelling,
Defensie

Pagina 3 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Pagina 4 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Synopsis

Adverse health effects and diseases caused by chromium-6
Second update of the scientific literature
Between 1984 and 2006, Ministry of Defence personnel maintained
American equipment at the so-called POMS sites (POMS stands for
Prepositioned Organizational Materiel Storage) located in the
Netherlands. They may have been exposed at the workplace to
chromium-6 which was primarily contained in the primer used to paint
the equipment. The risk of developing diseases is greater the more, the
more often, and/or the longer a person is exposed.
In 2018, RIVM published an overview of the health effects and diseases
which can be caused by chromium-6. This overview is updated regularly
to include the latest scientific knowledge. The quality and findings of the
relevant new studies are evaluated in consultation with external experts.
The first update was published in 2020. The second update performed in
2021 confirms the conclusions that were drawn before. New scientific
studies do not provide evidence for additional adverse health effects in
relation to chromium-6 exposure.
Exposure to chromium-6 at the workplace may cause the following
diseases: lung cancer, nasal and paranasal sinus cancer, chronic lung
diseases, chromium-6-related allergic asthma and rhinitis, allergic
contact dermatitis and perforation of the nasal septum due to chromium
ulcers. Chromium-6 is suspected to cause stomach cancer and laryngeal
cancer in humans (which means: there is limited evidence). The current
list of diseases and adverse health effects can be found at
https://www.rivm.nl/en/chromium-vi-carc.
Keywords: POMS, chromium- 6, health effects, exposure, Ministry of
Defence

Pagina 5 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Pagina 6 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Inhoudsopgave

Samenvatting — 9
1

Achtergrond — 11

2
2.1
2.1.1
2.1.2
2.1.3
2.1.4
2.2
2.3
2.3.1
2.3.2

Materiaal en methoden — 13
Literatuuronderzoek — 13
Zoekstrategie — 13
Inclusie & exclusie criteria - titel en abstract screening — 13
Inclusie & exclusie criteria - volledige tekst artikelen — 14
Gegevens verzamelen — 15
Duiding van de wetenschappelijke gegevens — 16
Expertconsultaties — 17
Expertconsultatie carcinogene effecten – 29 juni 2021 — 17
Expertconsultaties immunologische aandoeningen – 25 en 28
mei 2021 — 17
Expertconsultatie effecten op de fertiliteit en prenatale ontwikkeling – 3
juni 2021 — 18
Expertconsultatie neurodegeneratie – 8 juni 2021 — 18
Inhoudelijke klankbordgroep chroom-6 in arbeidssituaties — 18

2.3.3
2.3.4
2.4
3
3.1
3.1.1
3.1.1.1
3.1.1.2
3.1.1.3
3.1.1.4
3.1.1.5
3.1.1.6
3.1.1.7
3.1.2
3.2
3.2.1
3.2.2
3.3
3.3.1
3.3.2
3.4
3.4.1
3.4.2
3.5
3.5.1
3.5.2
3.6
3.6.1
3.6.2

Resultaten tweede actualisatie nadelige gezondheidseffecten en
ziekten veroorzaakt door chroom-6 — 19
Carcinogene effecten — 19
Beschikbare studies bij mensen — 19
Longkanker — 19
Neus- en neusbijholtekanker — 19
Strottenhoofdkanker — 20
Prostaatkanker — 20
Maagkanker — 21
Borstkanker bij mannen — 23
Borstkanker bij vrouwen — 25
Beschikbare dierstudies — 26
Immunologische effecten en aandoeningen — 32
Beschikbare studies bij mensen — 32
Beschikbare dierstudie — 32
Schadelijkheid voor de voortplanting en prenatale ontwikkeling — 38
Beschikbare studies bij mensen — 38
Beschikbare dierstudies — 39
Effecten op het centrale zenuwstelsel — 41
Beschikbare studie bij mensen — 41
Beschikbare dierstudies — 42
Perforatie van het neustussenschot door chroomzweren — 42
Beschikbare studie bij mensen — 42
Beschikbare dierstudies — 43
Effecten op de lever en nieren — 43
Beschikbare studies bij mensen — 43
Beschikbare dierstudies — 43

4

Conclusies — 45
Pagina 7 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

5

Referenties — 47
Bijlage 1 Geraadpleegde experts — 51
Bijlage 2 SMR/SIR uit studies gebruikt door Krstev (2019) en
Deng (2019) — 53

Pagina 8 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Samenvatting

Chroom-6-verbindingen vormen een grote groep chemische stoffen met
verschillende chemische eigenschappen die voor diverse toepassingen
worden gebruikt. Op de Prepositioned Organizational Materiel Storage
(POMS-locaties) van de NAVO zijn oud-werknemers tijdens hun
werkzaamheden blootgesteld aan chroom-6-verbindingen. Het ministerie
van Defensie heeft het RIVM gevraagd te onderzoeken wat de mogelijke
nadelige effecten voor de gezondheid zijn voor deze oud-werknemers
van de POMS-locaties als gevolg van blootstelling aan chroom-6. Uit
eerder onderzoek is geconcludeerd dat beroepsmatige blootstelling aan
chroom-6 op de POMS-locaties voornamelijk heeft plaatsgevonden via
inhalatie. Gezien de aard van het werk, is blootstelling via de dermale
en orale route ook mogelijk geweest.
Als onderdeel van het Defensieproject heeft het RIVM in 2018 een
rapport gepubliceerd met als titel: ‘Nadelige gezondheidseffecten en
ziekten veroorzaakt door chroom-6. Indeling in categorieën van
causaliteit in relatie tot chroom-6-blootstelling’ (RIVM-rapport 20180166), gevolgd door een actualisatie van de literatuur in 2020 (RIVMrapport 2020-0019). Op basis van de evaluaties van (inter)nationale
instanties en officiële organen gepubliceerd vóór juni 2016 en kennis uit
de wetenschappelijke literatuur tussen 2016 en 2019, zijn ziekten en
nadelige gezondheidseffecten ingedeeld naar de mate van
waarschijnlijkheid voor een oorzakelijk verband met blootstelling aan
chroom-6-verbindingen. In de actualisatie in 2020 is het volgende
geconcludeerd:
• Chroom-6 kan longkanker, neus- en neusbijholtekanker,
perforatie van het neustussenschot door chroomzweren,
chronische longziekten (zoals COPD, longfibrose), chroom-6
gerelateerde allergische astma, allergische rhinitis en allergisch
contacteczeem veroorzaken bij mensen.
• Chroom-6 wordt ervan verdacht maagkanker en
strottenhoofdkanker te kunnen veroorzaken bij mensen.
• Het is nog onvoldoende duidelijk of chroom-6 nadelige
effecten op de voortplanting en de prenatale ontwikkeling kan
veroorzaken bij mensen op de werkplek. De Gezondheidsraad
heeft in 2016 vastgesteld dat blootstelling aan chroom-6verbindingen nadelige effecten op de voortplanting en de
prenatale ontwikkeling kan veroorzaken bij proefdieren, waarbij
aangenomen wordt dat deze effecten relevant kunnen zijn voor
mensen.
• Het is onvoldoende duidelijk of blootstelling aan chroom-6
immunologische aandoeningen anders dan die hierboven zijn
beschreven, dunne darmkanker, mondholtekanker,
pancreaskanker, prostaatkanker en blaaskanker kan veroorzaken
bij mensen.
• Er zijn geen of geen overtuigende aanwijzingen gevonden in
de huidige wetenschappelijke studies bij mensen en proefdieren
dat blootstelling aan chroom-6 andere dan bovengenoemde
typen kanker, nadelige effecten op het gebit, aandoeningen van
Pagina 9 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

het maag-darmkanaal (anders dan maagkanker), nadelige
effecten op het bloed, leveraandoeningen, nieraandoeningen,
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of hart- en
vaatziekten kan veroorzaken. Deze conclusies zijn gebaseerd op
het ontbreken van (aanwijzingen in de) wetenschappelijk
literatuur, óf op beschikbare wetenschappelijke literatuur waaruit
blijkt dat er geen relatie is voor het nadelige gezondheidseffect
en chroom-6-blootstelling.
In het kader van dit project is in 2021 een tweede actualisatie
uitgevoerd. Deze actualisatie is gebaseerd op de wetenschappelijke
literatuur die is gepubliceerd tussen januari 2019 en januari 2021. In
deze periode zijn studies gepubliceerd over verschillende soorten kanker
(long, neusholte, strottenhoofd, maag, prostaat, borst), fertiliteit en
prenatale ontwikkeling, immunologische effecten, neurodegeneratie,
neusweefselschade en effecten op de lever en nieren. Deze studies zijn
besproken met externe experts in expertconsultaties. De nieuwe studies
leiden niet tot gewijzigde inzichten of chroom-6-blootstelling ziekten of
nadelige gezondheidseffecten kan veroorzaken. Dit betekent dat de
conclusies van de vorige actualisatie niet zijn veranderd. Hierdoor hoeft
er geen nieuwe risicobeoordeling te worden uitgevoerd bij de reeds
uitgevoerde risicobeoordelingen bij de POMS of voor andere relevante
locaties waar risicobeoordelingen voor zijn uitgevoerd.

Pagina 10 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

1

Achtergrond

Om militaire voertuigen en materieel te beschermen tegen corrosie,
gebruikte de Koninklijke Landmacht materialen die chroom-6verbindingen bevatten, zoals verf, primerpigmenten en
corrosieremmers. Van 1984 tot 2006 gebruikten de werknemers van het
ministerie van Defensie deze materialen bij bijvoorbeeld schilderwerk en
laswerkzaamheden op de voormalige Prepositioned Organizational
Materiel Storage (POMS)-locaties van de NAVO in Nederland. De POMS
locaties bevonden zich in Brunssum, Eygelshoven, Vriezenveen,
Coevorden en Ter Apel. Uit een recent onderzoek van het RIVM blijkt dat
werknemers op locaties door de hele defensieorganisatie heen kunnen
zijn blootgesteld aan chroom-6 op een vergelijkbare manier als bij de
POMS-locaties (Beerlage et al. 2021).
Deze werknemers kunnen beroepsmatig zijn blootgesteld aan
concentraties chroom-6-verbindingen die nadelige gezondheidseffecten
kunnen hebben veroorzaakt of nog kunnen veroorzaken. Het ministerie
van Defensie heeft het RIVM gevraagd te onderzoeken wat de mogelijke
effecten voor de gezondheid zijn voor oud-werknemers van de POMSlocaties en andere defensielocaties als gevolg van blootstelling aan
chroomhoudende verf.
Het RIVM rapport over de intrinsieke gevaarseigenschappen van
chroom-6 uit 2018 is in combinatie met de gegevens over de
blootstelling op de POMS als basis gebruikt voor de risicobeoordeling bij
de POMS-locaties (Palmen et al. 2018). Met deze risicobeoordeling is
bepaald of de relevante ziekten en nadelige gezondheidseffecten een
gevolg kunnen zijn van de blootstelling aan chroom-6 op de POMSlocaties. In 2020 is een actualisatie van het onderzoek naar intrinsieke
gevaarseigenschappen van chroom-6 gepubliceerd, met een aanvullende
risicobeoordeling voor strottenhoofdkanker (Hessel et al. 2020).
De resultaten van de actualisatie uit 2020 zijn als volgt:
• Chroom-6 kan longkanker, neus- en neusbijholtekanker,
perforatie van het neustussenschot door chroomzweren,
chronische longziekten (zoals COPD, longfibrose), chroom-6gerelateerde allergische astma, allergische rhinitis en allergisch
contacteczeem veroorzaken bij mensen.
• Chroom-6 wordt ervan verdacht maagkanker en
strottenhoofdkanker te kunnen veroorzaken bij mensen.
• Het is nog onvoldoende duidelijk of chroom-6 nadelige
effecten op de voortplanting en de prenatale ontwikkeling kan
veroorzaken bij mensen op de werkplek. De Gezondheidsraad
heeft in 2016 vastgesteld dat blootstelling aan chroom-6verbindingen nadelige effecten op de voortplanting en de
prenatale ontwikkeling kan veroorzaken bij proefdieren, waarbij
aangenomen wordt dat deze effecten relevant kunnen zijn voor
mensen. Deze nadelige effecten zijn daarom verder geëvalueerd
in de risicobeoordeling uitgevoerd voor de POMS (Palmen et al.
2018).

Pagina 11 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

•

Het is onvoldoende duidelijk of blootstelling aan chroom-6
immunologische aandoeningen anders dan die hierboven zijn
beschreven, dunne darmkanker, mondholtekanker,
pancreaskanker, prostaatkanker of blaaskanker kan veroorzaken
bij mensen.
Er zijn geen of geen overtuigende aanwijzingen gevonden in
de huidige wetenschappelijke studies bij mensen en proefdieren
dat blootstelling aan chroom-6 andere dan bovengenoemde
typen kanker, nadelige effecten op het gebit, aandoeningen van
het maag-darmkanaal (anders dan maagkanker), nadelige
effecten op het bloed, leveraandoeningen, nieraandoeningen,
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of hart- en
vaatziekten kan veroorzaken. Deze conclusie is gebaseerd op het
ontbreken van (aanwijzingen in de) wetenschappelijk literatuur,
óf op beschikbare wetenschappelijke literatuur waaruit blijkt dat
er geen relatie is voor het nadelige gezondheidseffect en chroom6-blootstelling.

Dit briefrapport geeft een overzicht van de nieuwste wetenschappelijke
kennis op basis van studies bij mensen en proefdieren over irreversibele
nadelige gezondheidseffecten en ziekten die kunnen worden veroorzaakt
door chroom-6-blootstelling. De wetenschappelijke kennis hierover werd
vergaard door het raadplegen van literatuur die gepubliceerd is tussen
januari 2019 en januari 2021. Afhankelijk van de beschikbare nieuwe
studies is beoordeeld of de conclusies uit het eerdere RIVM rapport
moeten worden herzien.

Pagina 12 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

2

Materiaal en methoden

2.1

Literatuuronderzoek

2.1.1

Zoekstrategie
Er is een literatuuronderzoek uitgevoerd naar recent gepubliceerde
wetenschappelijke studies. De zoekstrategie is geactualiseerd in het
huidige briefrapport en bestreek de periode januari 2019 tot januari
2021; deze actualisatie is uitgevoerd in EMBASE.com en Scopus.
Hiervoor zijn dezelfde zoektermen gebruikt als voor het vorige rapport:
(Chromium Compounds OR Chromium OR chrome$ OR chromi$ OR cr)
toev.('6' OR VI)) OR ((chrome$ OR chromi$ OR cr) toev. hexaval$) OR
(hexaval$ toev. (chrome$ OR chromi$ OR cr))) AND (Occupational
Diseases OR Occupational Exposure OR Chronic Disease OR
Environmental Health OR Environmental Exposure OR Health OR
Maximum Allowable Concentration OR Risk OR Risk Assessment OR
Accidents OR Hazardous Substances OR diseases OR Adverse drug
reaction OR Drug toxicity)
RIVM voert ook altijd nog een handmatige zoekstrategie uit om te
controleren of met de zoekstrategie alle relevante literatuur is
gevonden. Bij deze actualisatie werden er in de validatie nog een aantal
studies gevonden die niet uit de bovenstaande zoekopdracht kwamen.
Daarom is er een bredere zoekopdracht opgesteld, waarbij niet specifiek
op chroom-6 maar op chroom is gezocht. In deze search werden de
ontbrekende studies wel gevonden.
Tot slot is gekeken of er nieuwe evaluaties zijn uitgevoerd door
(inter)nationale instanties met betrekking tot nadelige effecten en
ziekten veroorzaakt door chroom-6.

2.1.2

Inclusie & exclusie criteria - titel en abstract screening
De bredere zoekstrategie resulteerde in 2261 artikelen die waren
gepubliceerd in de periode januari 2019 – januari 2021. Als eerste stap
werden de titel en abstract van alle artikelen gescreend voor mogelijke
exclusie op basis van de volgende criteria:
1. Artikelen die geen originele gegevens bevatten (bijvoorbeeld
overzichtsartikelen (reviews) en redactionele brieven).
2. Chroom-6 in medische apparatuur/hulpmiddelen.
3. Blootstelling aan chroom-6 niet bestudeerd.
4. Talen anders dan Engels en Nederlands.
5. Ecotoxicologie studies over schadelijkheid van chroom-6 in het
milieu.
6. Studies over sanering van verontreinigd water.
7. Studies naar chroom-3-verbindingen.
8. Studies die meegenomen zijn in de vorige actualisatie.
Na exclusie op basis van bovenstaande criteria zijn 26 studies bij
mensen en 13 dierstudies geselecteerd.

Pagina 13 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

2.1.3

Inclusie & exclusie criteria - volledige tekst artikelen
Er heeft een aanvullende selectie plaatsgevonden op basis van de
volledige tekst van de geselecteerde artikelen. Specifieke exclusiecriteria
voor de studies bij mensen waren:
1. Er zijn geen nadelige gezondheidseffecten en/of ziekten in relatie
tot chroom-6-blootstelling onderzocht in mensen.
2. Studies naar chroom-3 onder andere als voedingssupplement.
Specifieke exclusiecriteria voor de dierstudies waren:
1. Er is geen (causale) relatie tussen het ontstaan van nadelige
gezondheidseffecten en/of ziekten en chroom-6-blootstelling
onderzocht in proefdieren.
2. Er zijn alleen mengsels van stoffen getest en niet chroom-6blootstelling alleen.
3. De blootstelling heeft intraveneus (IV) of intraperitoneaal (IP)
plaatsgevonden. Deze wijze van blootstelling is niet
representatief is voor de manier waarop werknemers worden
blootgesteld.
De volgende inclusiecriteria werden op basis van de volledige tekst van
artikelen gehanteerd:
1. Er is een (causale) relatie tussen het ontstaan van nadelige
gezondheidseffecten en/of ziekten en chroom-6-blootstelling
onderzocht in mens of dier;
2. Voor dierstudies: er zijn gezondheidseffecten en ziekten
onderzocht na orale, inhalatoire, dermale, subcutane (SC),
intranasale, of intratracheale (IT) blootstelling aan chroom-6.
3. Het artikel is geschreven in het Nederlands of Engels.
De op basis van deze criteria uitgevoerde analyse van de volledige
teksten leverde uiteindelijk 17 studies bij mensen en 7 dierstudies op.
De resultaten van de selectie zijn te vinden in Figuur 1. In de periode
van januari 2019 tot januari 2021 zijn er geen nieuwe evaluaties
uitgekomen van officiële instanties.

Pagina 14 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Figuur 1 Literatuurselectie van de zoekstrategie van wetenschappelijke
literatuur. In de periode van januari 2019 tot januari 2021 zijn er geen nieuwe
evaluaties uitgekomen van officiële instanties.

2.1.4

Gegevens verzamelen
De resultaten en de opzet van de geïncludeerde studies zijn samengevat
en beoordeeld in samenspraak met experts op basis van
kwaliteitscriteria. De gehanteerde kwaliteitscriteria zijn gebaseerd op
internationaal geaccepteerde richtlijnen en zijn als volgt:
• Studies bij mensen:
o goede controlegroep gebruikt, gecorrigeerd voor confounding
(verstorende) factoren;
o blootstelling gekarakteriseerd en helder beschreven;
o duidelijke beschrijving van de methode en uitvoering
statistiek.
• Dierstudies:
o meerdere doseringen getest;
o controlegroep meegenomen;
o methode adequaat gerapporteerd;
o beschrijving van alle resultaten.
Uit elke studie zijn voor zover mogelijk de volgende gegevens
geëxtraheerd:
• Studies bij mensen:
o gemeten nadelige gezondheidseffecten;
o studieopzet: onderzoekspopulatie inclusief het aantal
personen, blootstellingsbeoordeling inclusief

Pagina 15 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

2.2

blootstellingsroute, blootstellingsfrequentie,
blootstellingsconcentratie en type chroom-6-verbinding;
o resultaten: risicogetallen en/of concentratie-responsrelatie,
toegepaste statistiek.
Dierstudies:
o onderzocht effect, diermodel, diersoort, stam en aantal dieren
per groep;
o onderzochte chroom-6-verbinding;
o blootstellingsroute, -concentratie/-frequentie/tijdstip van
blootstelling;
o toegepaste statistiek;
o bevindingen inclusief dosis-responsrelatie (NOAEL/LOAEL).

Duiding van de wetenschappelijke gegevens
Per ziekte of nadelig gezondheidseffect zijn alle beschikbare gegevens
verzameld. Vervolgens werd een ‘weight of evidence’-benadering
gehanteerd (weging). De eindconclusie is in eerste instantie gebaseerd
op studies bij mensen, mits deze betrouwbaar waren, en vervolgens zijn
de studies in dieren meegenomen als ondersteunend bewijs, mits de
bevindingen relevant waren voor ziekten en nadelige effecten bij de
mens (Hessel et al. 2020). Of en hoe studies werden meegenomen in de
weging hangt af van de kwaliteit en het type studies. Studies bij mensen
werden ook als ondersteunend beschouwd als er beperkingen waren in
de kwaliteit wat effect had op de duiding van de resultaten, of als de
opzet van de studie alleen maar aanleiding kan geven tot
wetenschappelijke aanwijzingen (zoals bijvoorbeeld een case studie)
(Tabel 1).
In het voorgaande RIVM rapport is er een indeling gemaakt van
waarschijnlijkheid voor een oorzakelijk verband van de ziekte of
nadelige gezondheidseffecten met blootstelling aan chroom-6 op de
werkplek:
• Chroom-6 kan de ziekte of nadelige gezondheidseffecten
veroorzaken bij mensen. Er is voldoende bewijs uit studies bij
mensen en ondersteunend bewijs uit dierstudies.
• Chroom-6 wordt ervan verdacht deze ziekte te kunnen
veroorzaken bij mensen. Er is (beperkt) bewijs uit studies bij
mensen, eventueel ondersteund met (beperkt) bewijs uit
dierstudies, dat blootstelling aan chroom-6 de ziekte of nadelige
gezondheidseffecten kan veroorzaken.
• Het is nog onvoldoende duidelijk of chroom-6 deze nadelige
effecten en ziekten kan veroorzaken bij mensen. Er zijn enkele
wetenschappelijke aanwijzingen dat blootstelling aan chroom-6
deze ziekte of nadelige gezondheidseffecten kan veroorzaken. Er
is echter geen of onvoldoende wetenschappelijk bewijs om te
kunnen stellen dat chroom-6 de ziekte of nadelige
gezondheidseffecten kan veroorzaken bij mensen.
• Er zijn geen of geen overtuigende aanwijzingen gevonden
in de huidige wetenschappelijke studies bij mensen en dieren dat
blootstelling aan chroom-6 de ziekte of nadelige
gezondheidseffecten kan veroorzaken bij mensen.
Het doel van deze actualisatie was om te beoordelen of de nieuw gevonden
studies aanleiding geven om de conclusies uit het vorige RIVM rapport over
Pagina 16 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

een ziekte of nadelig gezondheidseffect aan te passen. De nieuwe studies
zijn daarvoor beoordeeld op kwaliteit en vervolgens zijn de resultaten
geëvalueerd in samenhang met alle voorheen verzamelde informatie, wat
de wetenschappelijke duiding wordt genoemd. Dit is in de eerste instantie
gedaan door RIVM-deskundigen. Wanneer een studie mogelijk een eerdere
conclusie kon veranderen zijn ook externe experts geconsulteerd (zie 2.3).
2.3

Expertconsultaties
Er zijn vier expertconsultaties gehouden: voor immunologische
aandoeningen, effecten op reproductie en prenatale ontwikkeling,
neurodegeneratie en carcinogene effecten. De namen van de
geconsulteerde experts staan in Bijlage 1.
Elke expertconsultatie had een vergelijkbare opzet. Eerst is de kwaliteit van
de studies beoordeeld en daarna is er een duiding gedaan van de
beschikbare wetenschappelijke gegevens. Vervolgens is bediscussieerd of
de conclusie uit 2020 behouden blijft.

2.3.1

Expertconsultatie carcinogene effecten – 29 juni 2021
Er zijn acht nieuwe studies bij mensen gepubliceerd waarin een verband
tussen chroom(-6)-blootstelling en carcinogene effecten wordt onderzocht.
Vier studies hebben het verband met longkanker (twee studies),
strottenhoofdkanker of neusholtekanker onderzocht. Dit verband was al
bekend en deze studies geven geen nieuwe inzichten en zijn daarom niet
besproken met de deskundigen. De bevindingen van deze studies zijn kort
samengevat in dit briefrapport.
Vier studies hebben het verband met prostaatkanker, maagkanker,
borstkanker bij mannen en borstkanker bij vrouwen onderzocht. Deze
studies zijn besproken met de deskundigen.
De volgende discussiepunten zijn in de consultatie geadresseerd, naast de
punten genoemd in 2.1.4.:
• Zijn de studies kwalitatief goed genoeg om mee te nemen in de
duiding van de beschikbare wetenschappelijke gegevens?
• Blijft per kankertype de conclusie uit 2020 staan of moet deze
worden gewijzigd?

2.3.2

Expertconsultaties immunologische aandoeningen – 25 en 28 mei 2021
Er zijn vier nieuwe studies bij mensen gepubliceerd waarin een verband
tussen chroom(-6)-blootstelling en allergisch contacteczeem wordt
aangetoond. Dit verband was al bekend en deze studies geven geen
nieuwe inzichten en zijn daarom niet besproken met de deskundigen. De
bevindingen van deze studies zijn kort samengevat in dit briefrapport.
Er is één nieuwe proefdierstudie gepubliceerd waarin een verband tussen
chroom-6-blootstelling en systemische immunologische effecten en/of
aandoeningen is onderzocht. Deze studie is besproken met twee externe
deskundigen in twee aparte bijeenkomsten aan de hand van de vooraf
gestelde vragen. De studie is besproken aan de hand van onderstaande
discussiepunten, naast de punten genoemd in 2.1.4.:
• Is de studie kwalitatief goed genoeg om mee te nemen in de
duiding van de beschikbare wetenschappelijke gegevens?
Pagina 17 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•
•
2.3.3

Zijn de veranderingen van de immunologische parameters uit de
proefdierstudie indicatief voor permanente nadelige effecten
(‘adversity’) en/of immunologische aandoeningen bij mensen?
Blijft de conclusie over systemische immunologische effecten uit
2020 staan of moet die worden gewijzigd?

Expertconsultatie effecten op de fertiliteit en prenatale ontwikkeling – 3
juni 2021
Er zijn in deze actualisatie één nieuwe studie bij mensen en twee
proefdierstudies gevonden waarin een verband is onderzocht tussen
chroom(-6)-blootstelling en effecten op de fertiliteit en prenatale
ontwikkeling.
Eén proefdierstudie heeft het effect op vruchtbaarheid bij vrouwelijke
ratten onderzocht. Deze studie is niet besproken in de expertconsultatie,
omdat deze geen effect aantoonde van chroom-6 op de vrouwelijke
geslachtsorganen en daarmee geen nieuwe inzichten geeft. De
bevindingen van deze studie zijn kort samengevat in dit briefrapport.
De studie bij mensen betreft een cohortstudie waarin effecten op
zwangerschapsduur en geboortegewicht worden onderzocht. De tweede
proefdierstudie onderzocht effecten van blootstelling aan chroom-6 op
het mannelijke geslachtsorgaan. Deze studies zijn besproken met
externe deskundigen.
De volgende discussiepunten zijn in de consultatie geadresseerd, naast
de punten genoemd in 2.1.4.:
• Zijn de studies kwalitatief goed genoeg om mee te nemen in de
duiding van de beschikbare wetenschappelijke gegevens?
• Blijft de conclusie over effecten op fertiliteit en prenatale
ontwikkeling uit 2020 staan of moet die worden gewijzigd?

2.3.4

Expertconsultatie neurodegeneratie – 8 juni 2021
Er is één nieuwe studie bij mensen gepubliceerd waarin een verband is
onderzocht tussen chroom-blootstelling en neurodegeneratie.
De volgende discussiepunten zijn in de consultatie geadresseerd, naast
de punten genoemd in 2.1.4.:
• Is de studie kwalitatief goed genoeg om mee te nemen in de
duiding van de beschikbare wetenschappelijke gegevens?
• Blijft de conclusie over neurodegeneratie uit 2020 bestaan of
moet die worden gewijzigd?

2.4

Inhoudelijke klankbordgroep chroom-6 in arbeidssituaties
Voor deze actualisatie is op verschillende momenten de inhoudelijke
klankbordgroep geïnformeerd over de inhoud van de nieuwe studies en
de wetenschappelijke onderbouwing waarom deze studies niet leiden tot
nieuwe inzichten. De bijdragen van leden van de klankbordgroep zijn
verwerkt in onderliggend briefrapport.

Pagina 18 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

3

Resultaten tweede actualisatie nadelige gezondheidseffecten
en ziekten veroorzaakt door chroom-6

3.1

Carcinogene effecten

3.1.1

Beschikbare studies bij mensen
Sinds het uitkomen van het voorgaande RIVM-rapport (Hessel et al.
2020) zijn er acht studies bij mensen gepubliceerd waarin het verband
tussen blootstelling van mensen aan chroom(-6) en het risico op kanker
verder is onderzocht. Deze zijn samengevat in Tabel 1.
In vier van de gevonden studies, over longkanker, neusholtekanker en
strottenhoofdkanker, worden reeds bekende carcinogene effecten van
chroom-6 besproken. Deze studies geven geen nieuwe inzichten en zijn
daarom niet besproken met de externe deskundigen.

3.1.1.1

Longkanker
Gibb et al. (2020) beschrijven een actualisatie van het Baltimore-cohort
waarin het verschil in het relatieve risico tussen leeftijdsgroepen op
longkanker is onderzocht. Het relatieve risico op longkanker (alle
leeftijdsgroepen) is nagenoeg identiek aan de eerdere studie van (Gibb
et al. 2015), welke is beoordeeld in de voorgaande actualisatie (Hessel
et al. 2020). Pesch et al. (2019) onderzoeken het risico op longkanker
na blootstelling aan o.a. lasrook en chroom-6 op de werkvloer.
Blootstelling aan chroom-6 verhoogt het risico op longkanker.
Conclusie longkanker
De nieuwe studies ondersteunen de eerdere RIVM conclusie: er is
voldoende bewijs uit studies bij mensen en ondersteunend bewijs uit
dierexperimentele studies dat inhalatieblootstelling aan chroom-6verbindingen longkanker kan veroorzaken bij mensen.

3.1.1.2

Neus- en neusbijholtekanker
D'Errico et al. (2020) hebben onderzocht of beroepsmatige blootstelling
aan chemische stoffen de kans op neusholtekanker verhoogt. Hierin is
onderscheid gemaakt tussen twee soorten neuskanker, adenocarcinoom
en plaveiselcelcarcinoom. In deze studie zijn zeven patiënten met
neuskanker geïdentificeerd die zijn blootgesteld aan chroom-6. Voor
plaveiselcelcarcinoom is op basis van vijf patiënten een verhoogd risico
gerapporteerd (OR 6,55; 95% CI 1,40-30,5). Voor adenocarcinoom
(twee patiënten) en beide soorten neuskanker samen (zeven patiënten)
werd geen verhoogd risico gevonden (resp. OR 1,26; 95% CI 0,21-7,52
en OR 2,63; 95% CI 0,73-9,55).
Conclusie neus- en neusbijholtekanker
De nieuwe studie ondersteunt de eerdere RIVM conclusie: er is
voldoende bewijs uit studies bij mensen en ondersteunend bewijs uit
dierexperimentele studies dat inhalatieblootstelling aan chroom-6 neusen neusbijholtekanker kan veroorzaken bij mensen.

Pagina 19 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.1.1.3

Strottenhoofdkanker
In een studie door Grignoux et al. (2019) wordt bestudeerd wat de
mogelijke oorzaak van strottenhoofdkanker is geweest bij 87 gevallen.
Er wordt één casus genoemd waarbij beroepsmatige blootstelling aan
chroom wordt gelinkt aan strottenhoofdkanker. Deze beoordeling is
gedaan door een bedrijfsarts. De auteurs geven geen verdere details
over de (aard van de) blootstelling of over de beoordeling. Het is tevens
onduidelijk of er voor deze patiënt informatie over confounding factoren,
met name roken en het gebruik van alcohol, beschikbaar waren.
Conclusie strottenhoofdkanker
De nieuwe studie ondersteunt de eerdere RIVM conclusie: er is (beperkt)
bewijs uit studies bij mensen dat beroepsmatige blootstelling aan
chroom-6-verbindingen strottenhoofdkanker kan veroorzaken bij
mensen. Er is geen ondersteunend bewijs uit dierstudies. Chroom-6
wordt ervan verdacht deze ziekte te kunnen veroorzaken bij mensen.

3.1.1.4

Prostaatkanker
Er is er een nieuwe meta-analyse over prostaatkanker gepubliceerd die
in detail met de experts besproken is (Krstev and Knutsson 2019). In
deze meta-analyse worden meerdere werk gerelateerde stoffen
onderzocht. Voor chroom is de analyse uitgevoerd met gegevens uit
acht beschikbare cohortstudies die associaties tussen chroomblootstelling en prostaatkanker hadden onderzocht. Deze studies samen
resulteren in 964 gevallen van prostaatkanker. Er is een significante
associatie gevonden tussen het risico op prostaatkanker en
beroepsmatige blootstelling aan chroom (Meta RR 1,19, 95% CI 1,071,34).
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria besproken tijdens de
expertconsultatie worden hier kort vermeld.
• Studiepopulatie en confounding factoren
In deze meta-analyse worden uit de individuele studies alleen
resultaten van de controlegroep en de hoogst blootgestelde
groep gebruikt. De groepen met lagere blootstelling zijn niet
meegenomen in de analyse. Dit kan ertoe leiden dat er geen
verhoogd risico is over de totale populatie, maar alleen tussen de
twee uiterste groepen (controle en hoogst blootgestelde groep).
Deze keuze is begrijpelijk, maar de gevolgen hiervan voor de
resultaten zouden goed geëvalueerd moeten worden. Dit komt nu
niet in de studie terug.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
Er is een hoge mate van heterogeniteit in de blootstelling, omdat
het werknemers uit verschillende sectoren betreft
(chromaatindustrie, staalproductie, cementindustrie). Er zijn
grote verschillen tussen chroom-6-blootstelling in de
verschillende industrieën. Voor de duiding van deze studies in de
meta-analyse is het essentieel om te weten of het om chroom-6
gaat, echter wordt er weinig aandacht besteed aan het type
chroom waaraan de onderzochte groepen blootgesteld zijn. Het
geobserveerde effect lijkt voornamelijk gedreven te zijn door één
grote Zweedse studie (Knutsson, Damber, and Järvholm 2000)
Pagina 20 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

waarin 769 gevallen zijn beschreven die mogelijk zijn
blootgesteld aan chroom via beton en cement. Als deze studie
wordt weggelaten, is het de vraag in hoeverre de associatie blijft
bestaan. In deze Zweedse studie is bovendien blootstelling
bepaald op basis van de werktitel in plaats van specifieke
werkzaamheden of blootstelling. Dit zegt niet zo veel over
daadwerkelijke chroom-6-blootstelling.
Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Er is vooraf geen protocol opgesteld door de auteurs waarin de
selectie van de studies is opgesteld en de kwaliteit van de
gebruikte studies is niet beschreven. Daardoor is het onduidelijk
waarom deze studies zijn gekozen en aan welke kwaliteitscriteria
deze zijn getoetst. Een vooraf opgesteld protocol is een
belangrijk kwaliteitscriterium voor een goede meta-analyse.

Op basis van bovenstaande discussiepunten is de kwaliteit van de studie
als matig tot gemiddeld beoordeeld.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
Met inachtneming van de bovenstaande tekortkomingen zijn de
resultaten van deze meta-analyse vergeleken met een eerdere metaanalyse (Deng et al. 2019), waarvan de kwaliteit als matig is beoordeeld
bij de expertconsultatie van de vorige actualisatie (zie Hessel et al.
(2020) voor een uitgebreide onderbouwing). Er is een overzicht
gemaakt van de risicogetallen uit alle gebruikte studies in de metaanalyse van Krstev et al., 2019, de mogelijk gebruikte studies door
Deng et al. (zie Tabel B1.21 in Hessel et al. (2020)), en de resultaten
voor prostaatkanker uit het Baltimore cohort (Gibb et al. 2015) (Bijlage
2). Ook de blootstellingen zijn voor zover bekend opgezocht. Alle
gegevens zijn gezamenlijk bekeken en beoordeeld door de experts. Dit
bevestigt het beeld dat de blootstellingen in alle beschikbare studies
zeer heterogeen (niet chroom-6 specifiek) zijn geweest en dat deze
meta-analyse weinig toevoegt aan de bestaande kennis m.b.t. chroom-6
en prostaatkanker.
Conclusie prostaatkanker
Deze studie leidt niet tot het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie:
Er zijn enkele wetenschappelijke aanwijzingen dat blootstelling aan
chroom-6 prostaatkanker kan veroorzaken. Er is echter onvoldoende
wetenschappelijk bewijs om te kunnen stellen dat chroom-6
prostaatkanker kan veroorzaken bij mensen. Het is nog onvoldoende
duidelijk of chroom-6 prostaatkanker kan veroorzaken bij mensen.
Aangezien de beschikbare meta-analyses niet van voldoende kwaliteit
zijn, zou het een logische vervolgstap zijn om een meta-analyse uit te
voeren voor prostaatkanker waarbij het protocol van studieselectie en
beoordeling van tevoren wordt getoetst door externe experts.
3.1.1.5

Maagkanker
Sinds het uitkomen van het voorgaande RIVM-rapport is er één studie
gepubliceerd over maagkanker (Shah et al. 2020). De studie betreft een
samengevoegde (pooled) analyse waarin de relatie tussen werk
gerelateerde blootstellingen en maagkanker is onderzocht. De auteurs
Pagina 21 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

includeren ook werk gerelateerde blootstelling aan chroom, zonder
specifiek chroom-6 te noemen. Er zijn voor chroom vier case-control
studies gebruikt met in totaal 345 gevallen van maagkanker die zijn
vergeleken met 843 controles. Er is een significante associatie gevonden
voor het risico op maagkanker (OR 1,51, 95%CI 1,30-1,76). Uitgesplitst
naar type maagkanker is er een significante associatie gevonden met
diffuse type adenocarcinoom (23 patiënten, OR 1,84, 95%CI 1,09-3,11)
en gemengde/niet-geclassificeerd adenocarcinoom (283 patiënten, OR
1,55, 95%CI 1,32-1,82), maar niet met intestinale type adenocarcinoom
(39 patiënten, OR 1,14, 95%CI 0,76-1,72).
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts.
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria worden hier kort
vermeld, waarbij wordt gestart met de drie kwaliteitscriteria voor
studies bij mensen.
• Studiepopulatie en confounding factoren
o Er is gecorrigeerd voor confounding factoren. Opvallend is dat
de percentages van roken en alcoholgebruik erg laag zijn
(respectievelijk rond 16% en 65%) voor wat men zou
verwachten op basis van informatie uit veel andere studies.
o Van de controlegroep wordt gesteld dat deze bestaat uit
personen die niet zijn blootgesteld aan ‘die stoffen’. Het is
onduidelijk of dit per stof geldt of voor blootstelling aan alle
beoordeelde stoffen.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
o De beroepsgeschiedenis is onvolledig: het lijkt erop dat er
alleen is uitgegaan van het beroep dat mensen hadden op het
moment dat de diagnose voor maagkanker werd gesteld of op
het moment dat zij in de controlepopulatie kwamen.
o De blootstellingscategorisering heeft plaatsgevonden op basis
van het 2-cijferniveau van ISCO 1-86, terwijl het binnen deze
classificering mogelijk is naar 5-cijferniveau te gaan. Het 2cijferniveau is een hele brede categorisering, waardoor alle
werknemers, onafhankelijk van waar ze gewerkt hebben in de
fabriek, dezelfde blootstelling toegekend hebben gekregen.
Daardoor kan misclassificatie zijn ontstaan.
o De 2-cijfer ISCO-68 codes zijn in deze studie gekoppeld aan
een job exposure matrix (CANJEM). Met CANJEM kan chroom6 weliswaar specifiek worden geschat, maar de vraag is of dit
gewenst is op 2-digitsniveau. Dit is ook niet gedaan door de
onderzoekers in deze studie, er is geen onderscheid gemaakt
tussen chroom-6 en andere soorten chroom.
• Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Er is geen informatie te vinden over de heterogeniteit van de
bijdragen uit de verschillende landen. De auteurs beperken
het effect van heterogeniteit door alleen een analyse uit te
voeren voor stoffen waar minstens drie studies voor
beschikbaar zijn, maar het is niet duidelijk of het resultaat
wordt beïnvloed door resultaten uit bepaalde landen.

1

International Standard Classification of Occupations

Pagina 22 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

Overige kwaliteitspunten
Twee belangrijke recente meta-analyses over maagkanker,
die het RIVM eerder heeft beoordeeld (Suh et al. 2019;
Welling et al. 2015), worden niet benoemd.

De kwaliteit van de studie is door experts als matig tot gemiddeld
beoordeeld.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
Het RIVM heeft in 2019 in samenspraak met externe deskundigen twee
recente meta-analyses beoordeeld waarin het risico op maagkanker en
blootstelling aan chroom-6 is onderzocht (Hessel et al. 2020). Welling et
al. (2015) vinden een significant verhoogd risico op maagkanker. Suh et
al. (2019) vinden geen significant verhoogd risico op maagkanker. Beide
meta-analyses hebben beperkingen (Suh et al. 2019; Welling et al.
2015). In de expertworkshop van 2019 is er, gelet op al het beschikbare
wetenschappelijke bewijs inclusief proefdierstudies, geconcludeerd dat
‘Chroom-6 ervan wordt verdacht maagkanker te kunnen veroorzaken bij
mensen’.
In de nieuwe studie van Shah et al. is ervoor gekozen om op een
gestandaardiseerde manier gegevens van vier case-controlstudies bij
elkaar te brengen en te analyseren. Het is echter moeilijk om op basis
van deze studie een specifieke uitspraak over chroom-6 te doen, omdat
de studie niet naar chroom-6 maar naar totaal chroom heeft gekeken.
Daarbij komt dat er een behoorlijk aantal tekortkomingen zijn in de
kwaliteit van deze studie, zoals hierboven beschreven.
Conclusie maagkanker
Concluderend draagt deze studie weinig bij aan de bestaande bewijslast
voor maagkanker en leidt de studie niet tot het aanpassen van de
eerdere RIVM conclusie. De conclusie blijft: er is beperkt bewijs uit
studies bij mensen dat beroepsmatige blootstelling aan chroom-6
maagkanker kan veroorzaken. Chroom-6 wordt ervan verdacht
maagkanker te kunnen veroorzaken bij mensen.
3.1.1.6

Borstkanker bij mannen
Er is één studie gepubliceerd over borstkanker bij mannen (Talibov et al.
2019). In deze nested-case-controlstudie is de relatie tussen
werkgerelateerde stofblootstellingen en de ontwikkeling van borstkanker
onderzocht. Voor het risico op borstkanker en blootstelling aan chroom
is er een analyse uitgevoerd met 1469 patiënten (waarvan 245 ooit
blootgesteld aan chroom) en een controlegroep van 7345 personen
(waarvan 1245 ooit blootgesteld aan chroom). Er is geen significante
associatie gevonden tussen borstkanker bij mannen en
chroomblootstelling (OR 1,19, 95% CI 0,89-1,60). De
sensitiviteitsanalyse van de data toonde een significante associatie aan
(OR 1,37, 95% CI 1,02-1,84). Het is onduidelijk waarom er een
sensitiviteitsanalyse is uitgevoerd, omdat dit normaal gesproken wordt
gedaan om te onderzoeken hoe stabiel een significant resultaat is. Dat
maakt dit resultaat lastig te duiden. Ook was er een omgekeerde trend
tussen de mate van blootstelling aan chroom en het risico op
borstkanker bij mannen: hoe hoger de blootstelling, hoe lager het risico
op borstkanker.
Pagina 23 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria worden hier kort
vermeld, waarbij wordt gestart met de drie kwaliteitscriteria voor
studies bij mensen.
• Studiepopulatie en confounding factoren
Er is niet gecorrigeerd voor confounding factoren; dit kan
namelijk niet met de NOCCA (Nordic Occupational Cancer Cohort)
database. Een effect van het niet corrigeren kan soms terug
gevonden worden in de univariate versus multivariate analyse.
Echter de odds ratio (OR) wordt groter in de multivariate analyse
voor een aantal blootstellingen, wat impliceert dat er negatieve
confounding factoren tussen zitten.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
Er is geen complete beroepsgeschiedenis bekend van deze
populatie. Daarnaast is de blootstelling geschat met NOCCA-JEM.
Met deze methode kan alleen totale chroomblootstelling en niet
specifiek blootstelling aan chroom-6 worden geschat.
• Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Deze studie heeft een duidelijke beschrijving van de methode en
de uitvoering van de statistiek.
• Overige punten
Er wordt in deze studie een omgekeerde relatie tussen de mate
van blootstelling en het risico op borstkanker bij mannen
gevonden (hoge blootstelling leidt tot een lager risico op
borstkanker bij mannen).
De kwaliteit van de studie is door experts als gemiddeld beoordeeld.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
In het voorgaande RIVM rapport is geconcludeerd in de expertworkshop
(2019) dat er vanuit de wetenschappelijke literatuur geen aanwijzingen
zijn voor een mogelijk verband tussen chroom-6-blootstelling en
borstkanker (Hessel et al. 2020).
Talibov et al. (2019) gebruiken dezelfde methodiek als andere
publicaties die gebruik maken van NOCCA-data. Studies gebaseerd op
NOCCA-data kunnen goed gebruikt worden voor de signalering van
risico’s voor verschillende beroepstypen en kunnen als basis dienen voor
vervolgstudies. Op zichzelf levert deze studie echter beperkte
bewijskracht. Het is daarnaast moeilijk om op basis van deze studie een
specifieke uitspraak over chroom-6 te doen, omdat de studie niet naar
chroom-6 maar naar totaal chroom heeft gekeken. Met inachtneming
van de methodische tekortkomingen is in de expertconsultatie besloten
dat deze studie weinig toegevoegde waarde heeft voor deze actualisatie.
Conclusie borstkanker bij mannen
Deze studie leidt niet tot het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie.
De conclusie ‘er zijn geen of geen overtuigende aanwijzingen gevonden
in de huidige wetenschappelijke studies bij mensen en proefdieren dat
blootstelling aan chroom-6 andere dan bovengenoemde typen kanker
kan veroorzaken’ blijft staan. Borstkanker valt in deze categorie.

Pagina 24 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.1.1.7

Borstkanker bij vrouwen
Sinds het uitkomen van het voorgaande RIVM-rapport is er één studie
gepubliceerd over borstkanker bij vrouwen (White et al. 2019). In deze
studie is onderzocht of er een relatie is tussen luchtverontreiniging door
metalen en het risico op borstkanker bij vrouwen. Er is hier geen
significante associatie gevonden tussen blootstelling aan totaal chroom
en het risico op borstkanker bij vrouwen. Er zijn ook geen belangrijke
verschillen gevonden tussen risico’s op pre- en postmenopauzale
borstkanker.
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria worden hier kort
vermeld, waarbij wordt gestart met de drie kwaliteitscriteria voor
studies bij mensen.
• Studiepopulatie en confounding factoren
Er is een goed beschreven studiepopulatie gebruikt, gecorrigeerd
voor confounding factoren.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
o De individuele blootstelling wordt geschat door middel van
woonadres en gemodelleerde omgevingsconcentraties in de
lucht. Hierdoor kan er misclassificatie zijn ontstaan.
o Metaalblootstelling in de lucht is vrij laag ten opzichte van
beroepsmatige blootstelling, en er is in deze studie geen
onderscheid gemaakt tussen de verschillende valenties van
chroom.
• Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Deze studie heeft een duidelijke beschrijving van de methode en
de uitvoering van de statistiek.
De kwaliteit van de studie is door experts als goed beoordeeld wat
betreft methodiek voor een luchtverontreinigingsstudie, maar wat
betreft relevantie voor deze beroepsmatige blootstelling is de kwaliteit
matig.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
In het voorgaande RIVM rapport is geconcludeerd in de expertworkshop
(2019) dat er vanuit de wetenschappelijke literatuur geen aanwijzingen
zijn voor een mogelijk verband tussen chroom-6-blootstelling en
borstkanker (Hessel et al. 2020).
De blootstelling in de studie van White et al. (2019) is niet
beroepsmatig, maar via luchtverontreiniging. Dat betekent dat de
concentraties waar vrouwen aan zijn blootgesteld veel lager zijn dan in
een werkomgeving. Door de aard van de studie zijn de resultaten
beperkt bruikbaar. Daarnaast is er niet specifiek een uitspraak gedaan
over chroom-6. Dit zou theoretisch wel kunnen met het
blootstellingsmodel (National Air Toxics Assessment, NATA, database
van de Amerikaanse Environmental Protection Agency), maar daar is
niet voor gekozen door de auteurs. Vanuit toxicologisch oogpunt zijn er
ook geen aanwijzingen vanuit proefdierstudies dat chroom-6
borstkanker kan veroorzaken.

Pagina 25 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Conclusie borstkanker bij vrouwen
Deze studie leidt niet tot het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie.
De conclusie ‘er zijn geen of geen overtuigende aanwijzingen gevonden
in de huidige wetenschappelijke studies bij mensen en proefdieren dat
blootstelling aan chroom-6 andere dan bovengenoemde typen kanker
kan veroorzaken’ blijft staan. Borstkanker valt in deze categorie.
3.1.2

Beschikbare dierstudies
Sinds het verschijnen van het vorige rapport (Hessel et al. 2020) zijn er
geen nieuwe relevante dierstudies gevonden die het verband hebben
bestudeerd tussen blootstelling aan chroom-6 en kanker.

Pagina 26 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Tabel 1 Overzicht van recente studies bij mensen waarin de relatie tussen blootstelling aan chroom-6-verbindingen en nadelige
gezondheidseffecten is onderzocht. Studies bij mensen worden meegenomen in de evaluatie als deze betrouwbaar zijn. Studies bij
mensen werden als ondersteund beschouwd als er beperkingen zijn in de kwaliteit, of als de opzet van de studie alleen aanleiding kan
geven tot wetenschappelijke aanwijzingen (zoals bijvoorbeeld een case studie).

Referentie

Studieopzet

Carcinogene effecten (sectie 3.1)
Gibb et al. (2020) Cohortonderzoek

Pesch et al.
(2019)

Nested case-control
studie

Eindpunt

Bevindingen

Kwaliteitsbeoordeling

Meegenomen in
evaluatie

Longkanker

Het risico op
longkanker is groter
voor jongere
werknemers in de
chromaatproductie.

Ondersteunend

Longkanker

Beroepsmatige chroom6-blootstelling verhoogt
het risico op het krijgen
van longkanker.

• Kwaliteit leunt vooral op
studieopzet van vorige
studies van Gibb et al.;
• De blootstelling is
geschat op basis van
functieomschrijving;
• Confounding factoren
zijn voor 93% van de
cohort meegenomen.
• De analyse is van goede
kwaliteit;
• De blootstelling is
geschat met behulp van
een job exposure matrix;
• Er is gecorrigeerd voor
leeftijd en roken.
Onduidelijk is of er nog
andere relevante
confounding factoren
waren;
• Voor een van de
cohorten was de
deelname door patiënten
hoger dan de
controlegroep, een risico
voor selectiebias.

Pagina 27 van 53

Ja

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Eindpunt

Bevindingen

Kwaliteitsbeoordeling

Carcinogene effecten (sectie 3.1)
D’Errico et al.
Case-controlstudie
(2020)

Meegenomen in
evaluatie

Neusholtekanker

Beroepsmatige
blootstelling aan
chroomhoudende
stoffen kan het risico
op
plaveiselcelcarcinoom
verhogen.

Ondersteunend

Grignoux et al.
(2019)

Retrospectieve
cohortstudie

Strottenhoofdkanker

Krstev et al.
(2019)

Meta-analyse

Prostaatkanker

Chroom wordt ervan
verdacht bij één casus
strottenhoofdkanker te
hebben veroorzaakt.
Beroepsmatige
blootstelling aan
chroom(-6) verhoogt
het risico op
prostaatkanker.

Shah et al.
(2020)

Gepoolde analyse

Maagkanker

• De toewijzing van
casussen aan
beroepsmatige
blootstelling is niet
helder gedefinieerd;
• De bevindingen zijn
gebaseerd op slechts een
beperkt aantal casussen
(5);
• De interviews voor het
vaststellen van eventuele
blootstelling waren niet
geblindeerd;
• De methode voor het
vaststellen van de
blootstelling door een
expert is veranderd
tijdens de studie.
• De blootstelling is niet
beschreven;
• Er is geen controlegroep;
• Er is maar één casus.
• De blootstelling van de
individuele studies is
zeer heterogeen;
• De selectiecriteria en
kwaliteitsbeoordeling van
de studies is onduidelijk.
• De blootstelling aan
eventuele andere stoffen

Pagina 28 van 53

Studieopzet

Beroepsmatige
blootstelling aan

Ondersteunend
als case studie
Ondersteunend

Ondersteunend

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Studieopzet

Eindpunt

Carcinogene effecten (sectie 3.1)

Talibov et al.
(2019)

Case-control studie

Borstkanker
mannen

Bevindingen

Kwaliteitsbeoordeling

chroom verhoogt het
risico op diffuse type
maagkanker.

van de controlegroep is
onduidelijk;
• Er is gecorrigeerd voor
confounding factoren,
maar de percentages
hiervan zijn laag ten
opzichte van andere
studies;
• De blootstelling is
geschat en
geharmoniseerd met
behulp van job exposure
matrices, maar door de
brede classificering kan
misclassificatie ontstaan;
• Informatie over
heterogeniteit tussen
landen ontbreekt;
• De methoden zijn niet
helder beschreven.
• Er is niet gecorrigeerd
voor confounding
factoren;
• De beroepshistorie is niet
volledig;
• De blootstelling is
geschat met behulp van
een job exposure matrix;
• Er is een inverse relatie
tussen de mate van

Er is geen significante
associatie tussen
beroepsmatige
chroomblootstelling en
het ontstaan van
borstkanker bij
mannen.

Pagina 29 van 53

Meegenomen in
evaluatie

Ondersteunend

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Studieopzet

Eindpunt

Bevindingen

Carcinogene effecten (sectie 3.1)
White et al.
(2019)

Cohortonderzoek

Borstkanker
vrouwen

Er is geen associatie
gevonden tussen
blootstelling aan
chroom via de lucht en
het ontstaan van
borstkanker bij
vrouwen.

Schadelijkheid voor de prenatale ontwikkeling (sectie 3.3)
Willis et al.
Cross-sectionele
Geboortegewicht,
Er is een associatie
(2019)
studie
vroeggeboorte,
gevonden tussen
geboortegewicht
chroom-6-blootstelling
ten opzichte van
en een verlaagd
zwangerschapsgeboortegewicht
duur (= ‘small for
gestational age’).
Effecten op het centrale zenuwstelsel (sectie 3.4)
Dickerson et al.
Case-control studie Amyotrofische
In mannen is er een
(2020)
laterale sclerose
niet-significante
associatie gevonden
tussen chroomblootstelling en het
ontstaan van ALS.

Pagina 30 van 53

Kwaliteitsbeoordeling
blootstelling en het risico
op borstkanker.
• De analyse is van goede
kwaliteit voor een
luchtverontreinigingsstud
ie;
• Er wordt geen
onderscheid gemaakt
tussen chroom-6 en
andere valenties van
chroom;
• De studiepopulatie is
groot.

Meegenomen in
evaluatie

Ondersteunend

• Overcorrectie middels
confounding factoren;
• Extrapolatie blootstelling
in de tijd twijfelachtig;
• Rol van gecombineerde
blootstellingen
onduidelijk.

Ja

• De studiepopulatie is
groot en representatief;
• Roken is niet
meegenomen als
confounding factor;
• De blootstelling is
geschat met behulp van

Ja

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Studieopzet

Eindpunt

Bevindingen

Carcinogene effecten (sectie 3.1)

Kwaliteitsbeoordeling
een job exposure
matrix;
• De interpretatie van de
onderzoekers is
voorbarig gegeven de
resultaten van de studie;
• Registratie van beroepen
en diagnoses is in
Denemarken goed
geregeld, waardoor er
een grote groep
patiënten en controles
beschikbaar is.

Pagina 31 van 53

Meegenomen in
evaluatie

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.2

Immunologische effecten en aandoeningen

3.2.1

Beschikbare studies bij mensen
Sinds het uitkomen van het voorgaande RIVM-rapport (Hessel et al.
2020) zijn vier studies gepubliceerd waarin een verband tussen chroom6-blootstelling en allergische contacteczeem wordt beschreven (Brans et
al. 2019; Tewari, Khan, and Ostlere 2019; Hedberg, Wei, and Matura
2020; van Delft, Ramakers, and Verstraeten 2019). Deze studies
beschrijven een immunologische aandoening waarvan bekend is dat
deze kan worden veroorzaakt door blootstelling aan chroom-6 via de
huid. Daarnaast is er één rapport gepubliceerd door het National
Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) over werknemers
die dermatitis hebben opgelopen in een ruimte waar met chroom-6 werd
gewerkt, zie ook paragraaf 3.5 (Ceballos et al. 2019). Deze studies
geven geen nieuwe inzichten ten opzichte van de eerdere rapporten en
zijn daarom niet besproken met externe deskundigen.

3.2.2

Beschikbare dierstudie
De dierstudie (Karaulov et al. 2019) is besproken met de twee externe
experts (Tabel 2).
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De kwaliteit van de studie is als eerste besproken met de experts,
omdat er sprake was van een behoorlijk aantal methodologische
tekortkomingen. De publicatie bevatte ook slordigheden en fouten. De
studie voldeed niet aan de meeste standaard kwaliteitscriteria
beschreven in 2.1.4.
De belangrijkste methodologische tekortkomingen worden hier kort
vermeld, waarbij wordt gestart met de vier kwaliteitscriteria voor
dierstudies.
• Controlegroep
Er is alleen een controlegroep meegenomen voor de groep die
135 dagen is blootgesteld aan chroom-6 en niet voor de groepen
die 45 en 90 dagen zijn blootgesteld. De effecten van chroom-6blootstelling op dag 45 en 90 kunnen niet worden vergeleken met
de controlegroep op dag 135. Dit betekent dat er voor groepen
die 45 en 90 dagen zijn blootgesteld aan chroom-6 geen
controlegroep is en deze tijdspunten dus niet kunnen worden
meegenomen in de evaluatie en duiding.
• Aantal geteste doseringen
In deze studie is maar één blootstelling meegenomen. Hierdoor
kan geen inzicht verkregen worden over dosis-afhankelijkheid in
de effecten. Het is niet mogelijk om een dosering af te leiden
waarbij deze effecten niet optreden (NOAEL 2).
• Rapportage methodes
Tijdens de expertconsultaties kwam naar voren dat de publicatie
lastig te interpreteren is, omdat er onduidelijkheden zijn over de
methodiek en er ook informatie ontbreekt. Sommige parameters
worden benoemd in de resultatensectie, maar zijn niet in de
Materiaal en methoden sectie beschreven. Bijvoorbeeld het

2

No Observed Adverse Effect Level

Pagina 32 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

•

toepassen van Transmissie Electronen Microscopie en de effecten
op de lymfeklieren.
De conclusie van de experts was dat de methoden niet volledig
adequaat zijn gerapporteerd.
Beschrijving resultaten
Er is een aantal onduidelijkheden en fouten geconstateerd in de
beschrijving van de resultaten.
o In de figuren wordt geen spreiding weergegeven;
o Figuur 2A en 2B zijn identiek. Dit lijkt een kopieerfout;
o In Tabel 1 wordt lichaamsgewicht in mediaan weergegeven,
terwijl in de tekst gesproken wordt van gemiddelde
gewichten;
o Lichaamsgewicht van de controlegroep is niet op de
verschillende tijdspunten gemeten;
o Histologiefoto’s zijn van slechte kwaliteit en hierdoor zijn deze
lastig te beoordelen. Figuur 5 geeft bijvoorbeeld volgens de
legenda een foto weer van de thymus, maar dat is het niet.
Volgens de tekst gaat het in deze figuur om een milt, maar
dat is op basis van de foto niet duidelijk.
o De getallen in de tabellen over de histologie zijn lastig te
interpreteren. De B-zone lijkt groter dan de T-zone. Het is
niet duidelijk of het om absolute of relatieve getallen gaat.
Normaal gesproken is de T-zone groter dan de B-zone bij de
gebruikte rattenstam.
o In de studie wordt gebruik gemaakt van nietgestandaardiseerde en/of niet-gedefinieerde termen voor
waargenomen histopathologische afwijkingen.
Overige kwaliteitspunten
o In de studie is de blootstelling niet geschat maar benaderd op
basis van een andere studie. Het is gebruikelijk om in dit type
dierstudies, waarin de te onderzoeken stof via het drinkwater
ad libitum wordt verstrekt, dagelijkse waterinname te
bepalen. Op basis van historische gegevens is uitgegaan van
inname van 15-16 ml water per dag, dat 4-6 mg
kaliumdichromaat bevatte. Het lichaamsgewicht van de ratten
was 250-300 gram, dat komt neer op een dosering van
ongeveer 20 mg kaliumdichromaat/kg/dag.
o Er zijn heel veel dieren gebruikt in deze studie, maar de
statistische onderbouwing (powerberekening) hiervoor
ontbreekt.
o Onderbouwing van waarom verschillende (immunologische)
parameters zijn gemeten in deze studie ontbreekt

De conclusie was dat deze studie niet voldoet aan de vooraf gestelde
kwaliteitscriteria en daarnaast nog andere methodologische
tekortkomingen bevat.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
Ondanks de tekortkomingen zijn de uitkomsten kort besproken door de
deskundigen en vergeleken met eerder uitgevoerde orale
immunotoxicologische studies in ratten. Alleen de effecten op dag 135
zijn besproken, omdat alleen voor deze tijdsduur een controlegroep is
meegenomen.
Pagina 33 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

De resultaten op dag 135 laten zien dat deze blootstelling leidt tot
afname van de gewichten van de milt en thymus. Histologische analyse
toont aan dat deze blootstelling apoptose veroorzaakt in de organen. In
de milt is er ondanks de gewichtsafname sprake van een toename van
de witte pulpa, door toename van de B-cel gebieden (terwijl er geen
afname van andere gebieden lijkt te zijn op dag 135). Er wordt wel
opgemerkt door de experts dat de histologie gegevens lastig te duiden
zijn, omdat de publicatie onduidelijk en slordig is opgeschreven en
discrepanties bevat.
Er zijn geen functionele immunologische parameters meegenomen in
deze studie.
In vergelijking met eerdere orale studies (Snyder and Valle 1991;
Shipkowski et al. 2017) is de blootstelling aan chroom-6 langer. De
geschatte blootstelling zit wel aan de hoge kant van wat gebruikelijk is
in dierstudies met chroom-6-blootstelling. De blootstelling is
omgerekend 312-400 ppm per dag. Deze blootstelling veroorzaakte een
afname van lichaamsgewicht wat indicatief is voor algemene toxiciteit.
In de studie van Snyder & Valle (1991) werden ratten 3 of 10 weken
blootgesteld aan 100 of 200 ppm. Bij de lage dosering was er sprake
van een stimulatie van immunologische parameters (proliferatie van
miltcellen), terwijl bij de hoge dosering er een suppressie werd gezien.
In de NTP 3 studie werden de ratten 28 dagen blootgesteld aan
verschillende doseringen in de range van 14,3 en 516 ppm (Shipkowski
et al. 2017). In deze uitgebreide studie werden veel immunologische
parameters gemeten, maar had chroom-6 op slechts enkele parameters
een effect. In ratten was er sprake van een toename van NK-cellen en
macrofagen in de milt (bij 14,3–250 ppm) en een toename van
antigeen-specifieke IgM productie in de milt bij 57,3 ppm. Deze effecten
treden dus op bij een kortere blootstelling aan doseringen die lager
liggen dan in de nieuwe studie.
De blootstelling in de studie van Kauralov et al. (2019) is hoog en
hierdoor mogelijk niet relevant voor de blootstelling op de POMS
locaties. In de risicobeoordeling voor de werknemers van de POMS
locaties is uitgegaan van een inhalatiestudie, waarin ratten werden
blootgesteld aan 200 µg/m3 gedurende 22 uur (Palmen et al. 2018). De
geschatte ingeademde dosis is omgerekend 0,2 mg/kg (0,2 ppm)
lichaamsgewicht per dag (DECOS 2016). In de dierstudie van Kauralov
et al. (2019) ligt de blootstelling 100 keer hoger.
Conclusie systemische immunologische effecten en aandoeningen
Samengevat is de conclusie dat de effecten van chroom-6 op de
generieke immunologische parameters in lijn zijn met eerdere
bevindingen uit orale rattenstudies. De duiding van de resultaten wordt
beperkt door de methodologische beperkingen van de studie. De studie
geeft geen aanleiding tot het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie.
De conclusie ‘Het is nog onvoldoende duidelijk of blootstelling aan
chroom-6 immunologische aandoeningen anders dan die zijn beschreven
in categorie 1 kan veroorzaken’ blijft staan.

3

U.S. National Toxicology Program

Pagina 34 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Tabel 2 Samenvatting van recente proefdierstudies waarin de relatie tussen blootstelling aan chroom-6-verbindingen en nadelige
gezondheidseffecten is onderzocht.

Referentie

Studieopzet

Eindpunten

Bevindingen

Immunologische effecten en aandoeningen (sectie 3.2)
Kauralov
Orale chronische
Thymus, milt,
Dag 135:
et al.
studie in Wistar
beenmerg
(2019)
ratten.
(gewicht en totaal Significante
Blootstelling voor
aantal cellen)
afname van
45, 90 en 135
thymus en milt
Immunophenodagen aan
gewichten
kaliumdichromaat typering van
miltcellen
via drinkwater.
Beenmerg:
Inname is niet
afname myeloide
Cytokineproductie cellen en
gemeten maar
miltcellen met en
geschat op 20
neurofielen,
zonder stimulatie
mg/kg/dag.
toename in
door ConA
lymfoide en
erythroide cellen
Histologie van de
milt en thymus
Histologie
thymus:
Oxidatieve stress
structurele schade
parameters
in verschillende
gebieden,
apoptose
Histologie milt:
toename follikels,
hyperplasie
kiemcentra,
ophoping van
macrofagen,
Pagina 35 van 53

Kwaliteitsbeoordeling

Meegenomen
in evaluatie

• Alleen controlegroep
voor dag 135;
• Één dosering getest;
• Onduidelijke en
onvolledige
beschrijving van
methoden;
• Resultaten onvolledig
beschreven;
• Bevat veel
slordigheden en
fouten.

Niet volledig,
alleen effecten
op dag 135 zijn
geëvalueerd en
vergeleken met
eerdere studies
in de externe
expertconsultatie

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Studieopzet

Eindpunten

Bevindingen

Kwaliteitsbeoordeling

toename witte
pulpa en B-zone.
T-zone niet
veranderd

Meegenomen
in evaluatie

Apoptose van
thymocyten en
lymfocyten in milt
Cytokine
productie na ConA
stimulatie:
afname IL-4 en
IL-6. Geen effect
op IL-10 en IFNgamma
Toename van
oxidatieve stress
in milt en lever
Schadelijkheid voor de voortplanting en prenatale ontwikkeling (Sectie 3.3)
Bashandy
Orale chronische
Mannelijke
Verlaagde
• Slechts één dosis
et al.
studie in Wistar
fertiliteit
gewichtstoename,
getest, maar dit is hier
verlaagd gewicht
(2019)
ratten.
geen beperking
Blootstelling voor
van mannelijke
56 dagen aan
geslachtsorganen
kaliumdichromaat
(testis,
via drinkwater.
zaadleider,
10 mg/kg/dag
epididymis,
prostaat,
zaadblaasje),
Pagina 36 van 53

Ja

RIVM-briefrapport 2021-0176

Referentie

Studieopzet

Eindpunten

Bevindingen
toename in
oxidatieve stress
(aangetoond met
acht verschillende
parameters),
verlaagd
testosteron en LH
in bloed, toename
in FSH
concentraties, Het
aantal zaadcellen
en de
beweeglijkheid
daarvan waren
verminderd en er
waren
morfologische
afwijkingen in het
sperma waar te
nemen.

Pagina 37 van 53

Kwaliteitsbeoordeling

Meegenomen
in evaluatie

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.3

Schadelijkheid voor de voortplanting en prenatale ontwikkeling

3.3.1

Beschikbare studies bij mensen
Sinds het vorige rapport is de studie van Willis et al. (2019) naar voren
gekomen (Tabel 1). Het betreft een cohortstudie van n=279.051
geboortes waarin gezondheidseffecten van blootstelling aan
verontreiniging van stoffen in de lucht werden onderzocht. Er werden 19
verschillende verontreinigingen onderzocht en de mogelijke effecten op
geboortegewicht, vroeggeboorte, en laag geboortegewicht ten opzichte
van zwangerschapsduur (= ‘small for gestational age’). Na correctie
voor confounding factoren was chroom-6-blootstelling geassocieerd met
een verlaagd geboortegewicht (-12,70 gram), maar niet met
vroeggeboorte of verlaagd geboortegewicht ten opzichte van
zwangerschapsduur.
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria worden hier kort
vermeld, waarbij wordt gestart met de drie kwaliteitscriteria voor
studies bij mensen.
• Studiepopulatie en confounding factoren
Er is in deze studie veel en misschien te veel gecorrigeerd voor
een aantal determinanten die indicatoren zijn voor de
blootstelling, zoals voor de buurt en opleiding, waar al een stuk
overcorrectie ontstaan kan zijn, en op een aantal tussentijdse
parameters, zoals gewichtstoename tijdens de zwangerschap,
diabetes en hoge bloeddruk bij de moeder. Deze intermediates
kunnen niet de blootstelling veroorzaakt hebben, omdat deze pas
in de loop van de zwangerschap zijn ontstaan. Daarnaast wordt
zowel voor ras als etniciteit gecorrigeerd en zowel voor de vader
als de moeder. Als er minder was gecorrigeerd, zou het effect
van chroom-6 waarschijnlijk groter zijn geweest en zijn
uitgekomen tussen het ruwe effect en het gecorrigeerde effect.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
o Het is niet duidelijk hoe de blootstelling tot stand is gekomen
en of de blootstellingsschattingen voldoende sterk zijn of te
veel onzekerheden bevatten.
o De blootstelling is geschat op basis van geografische data van
een enkel tijdspunt, namelijk 2005, met als mogelijk gevolg
een random misclassificatie in de blootstelling.
o De blootstellingsresultaten uit 2005 zijn geëxtrapoleerd naar
alle jaren tussen 2000 en 2014. In de loop der jaren is de
blootstelling echter verminderd door genomen sanitaire
maatregelen. Daardoor zijn effecten op geboortegewicht in
latere jaren mogelijk het gevolg van lagere blootstellingen
dan op basis van de extrapolatie is berekend. In dat geval zou
chroom schadelijker kunnen zijn voor effecten op
geboortegewicht dan op basis van de extrapolatie is
berekend.
o Het is lastig om de specifieke effecten van chroom-6
blootstelling te bepalen, omdat vrijwel altijd blootstelling aan
chroom-6 gepaard gaat met blootstelling andere stoffen,
waaronder cadmium.

Pagina 38 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

•

Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Er is verkeerd gebruik gemaakt van de definitie van small for
gestational age. Dit moet 10% ten opzichte van de
referentiecurve voor de algemene populatie zijn, terwijl men de
eigen populatie als referentie heeft genomen.

Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
Doordat er mogelijk overgecorrigeerd is in deze studie wordt ervan uit
gegaan dat het verlaagde geboortegewicht tussen 12 (gecorrigeerd) en
40 (ongecorrigeerd) gram ligt. In het meest extreme geval van een
verlaagd geboortegewicht van 40 gram hoeft dit voor een individueel
geval niet problematisch te zijn, maar dit betekent op populatieniveau
wel dat meer kinderen in de categorie laag geboortegewicht komen.
Het is echter lastig om op basis van deze studie te bepalen of specifiek
chroom-6 de veroorzaker is van een verlaagd geboortegewicht. Dit kan
namelijk ook door andere stoffen komen. Naast chroom-6 zijn er met
name grote effecten te zien van cadmium en butadieen, en enkele
andere stoffen met grote statistische spreiding (mangaan, nikkel,
naftaleen). Uit figuur 1 van de studie blijkt dat er bij de blootstelling
over het geografische gebied vrijwel altijd cadmiumblootstelling is waar
ook chroom-6-blootstelling is. Dit maakt het lastig om specifiek de
effecten van chroom-6 te bepalen. Geconcludeerd wordt dat het niet uit
te sluiten valt, maar dat het ook onzeker is of het chroom-6 de effecten
veroorzaakte.
Tot slot is de blootstelling niet beroepsmatig maar via
luchtverontreiniging geweest. Dat betekent dat de concentraties waar
vrouwen aan bloot zijn gesteld veel lager zijn dan in een werksituatie.
Door de aard van de studie zijn de resultaten beperkt bruikbaar.
Met deze beperkingen in het achterhoofd is op basis van deze studie niet
evident dat chroom-6-blootstelling leidt tot een verlaagd
geboortegewicht, maar ’een dergelijk effect is op basis van deze studie
ook niet uit te sluiten’.
Conclusie prenatale ontwikkeling
Deze studie leidt niet tot het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie.
De conclusie ‘Het is nog onvoldoende duidelijk of blootstelling aan
chroom-6-verbindingen nadelige effecten op de voortplanting, de
prenatale ontwikkeling en de borstvoeding kan veroorzaken bij mensen
op de werkplek’ blijft staan.
3.3.2

Beschikbare dierstudies
Er zijn twee nieuwe dierstudies gevonden.
Thompson et al. (2020) stelden vrouwelijke muizen gedurende 90 dagen
bloot aan 0,1–150 ppm chroom-6 als kaliumdichromaat via het
drinkwater. Er werden geen schadelijke effecten gevonden in deze
studie. De kwaliteit van de studie was goed. Deze resultaten voegen
geen nieuwe informatie toe aan de bestaande kennis.

Pagina 39 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

De studie van Bashandy et al. (2019) (Tabel 2) is besproken met
externe experts. In deze studie werd een groep van zeven volwassen
mannelijke Wistar ratten gedurende acht weken blootgesteld aan
kaliumdichromaat bij een dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag.
Dit resulteerde in gewichtsvermindering alsmede in een reeks van
schadelijke effecten op het mannelijke geslachtsorgaan, waaronder
degeneratie van de testis en verminderde spermakwaliteit. Hoewel de
consequenties voor de vruchtbaarheid niet werden onderzocht kan niet
worden uitgesloten dat deze effecten samenhangen met verminderde
vruchtbaarheid.
Discussie over de kwaliteit van de beschikbare gegevens in samenspraak
met de externe experts
De belangrijkste methodologische kwaliteitscriteria worden hier kort
vermeld.
• Controlegroep
Er is een adequate controlegroep meegenomen.
• Aantal geteste doseringen
Er is slechts één dosering getest, maar aangezien deze duidelijk
schadelijke effecten liet zien, is deze studie wel bruikbaar.
• Rapportage methodes
De methode is adequaat gerapporteerd.
• Beschrijving van resultaten
Beschrijving van alle resultaten is helder en compleet.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
De nieuwe dierstudie van Bashandy et al. bevat weinig nieuwe inzichten,
maar is wel een goed uitgevoerde studie met een blootstelling die in
hetzelfde dosisgebied valt als die waarbij in de andere studies effecten
werden waargenomen.
Dit komt ook overeen met de in het RIVM-rapport beschreven effecten
van chroom-6 in dierstudies (Hessel et al. 2020). Deze effecten zijn in
een voorgaande expertworkshop besproken (Palmen et al. 2018),
waarbij is geconcludeerd dat de proefdiergegevens weliswaar
inconsistent zijn, maar dat er uit verschillende dierstudies blijkt dat
chroom-6 effecten heeft op het sperma, de voortplanting en de
prenatale ontwikkeling na herhaalde hoge orale blootstelling. De
humane relevantie van de schadelijke effecten en de gerelateerde
doseringen uit dierstudies kan onvoldoende worden bepaald. Er is meer
informatie nodig over de relevantie van de effecten voor de mens.
Conclusie voortplanting en prenatale ontwikkeling
Samengevat onderschrijven de externe experts en de RIVMdeskundigen dat de huidige conclusie dat ‘het nog onvoldoende duidelijk
is uit de beschikbare studies of blootstelling aan chroom 6-verbindingen
nadelige effecten kan hebben op de vruchtbaarheid, de voortplanting, de
prenatale ontwikkeling en de borstvoeding bij mensen op de werkplek’
blijft staan.

Pagina 40 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.4

Effecten op het centrale zenuwstelsel

3.4.1

Beschikbare studies bij mensen
Op basis van de zoekstrategie en de selectiecriteria is één case-control
studie van Dickerson et al. (2020) geïncludeerd (Tabel 1). In deze studie
is onderzocht of er een relatie is tussen Amyotrofische laterale sclerose
(ALS) en werkgerelateerde blootstelling aan chroom, nikkel of ijzer. Er is
een Job Exposure Matrix (JEM) opgesteld aan de hand van de Deense
pensioenfondsgegevens. Tussen 1982 en 2013 zijn 1639 ALS patiënten
en 168.194 controles geïncludeerd, waarbij elke ALS patiënt met 100
controles is gekoppeld op basis van geboortejaar en geslacht. In
mannen is er een niet-significante associatie gevonden tussen chroom
blootstelling en het ontstaan van ALS (OR = 1,24; 95% CI 0,91-1,69; 3e
kwantiel en OR = 1,19; 95% CI: 0,80-1,76; 4e kwantiel). In vrouwen is
geen effect gevonden.
Kwaliteit discussie van de beschikbare gegevens in samenspraak met de
externe experts
De belangrijkste methodologische tekortkomingen besproken tijdens de
expertconsultatie worden hier kort vermeld.
• Studiepopulatie en confounding factoren
o Roken is niet meegenomen in deze studie als confounding
factor, terwijl roken een (belangrijke) risicofactor is voor ALS.
o De studiepopulatie is breed en de resultaten zijn daardoor
toepasbaar op de algemene bevolking.
• Karakterisering en beschrijving van de blootstelling
o De blootstelling is bepaald aan de hand van een Job Exposure
Matrix (JEM). Een belangrijk nadeel van JEMs is dat voor
iedereen met hetzelfde beroep dezelfde blootstelling wordt
berekend, terwijl dit binnen een beroep sterk kan verschillen.
o Er is niet naar chroom-6 maar naar totaal chroom
blootstelling gekeken.
• Beschrijving van de methode en uitvoering statistiek
Er wordt niet toegelicht waarom het eerste en tweede kwartiel
niet worden vermeld.
• Overige kwaliteitspunten
De conclusies die worden getrokken door de onderzoekers van de
studie lijken wat selectief gekozen te zijn op basis van de
resultaten.
De experts zijn het erover eens dat de kwaliteit van de studie goed
genoeg is om deze mee te nemen, met de kanttekening dat de
blootstelling niet specifiek beoordeeld is.
Duiding van beschikbare wetenschappelijke gegevens in samenspraak
met experts
ALS is een relatief zeldzame ziekte, en deze studie is in de opzet een
goede poging om associaties te onderzoeken tussen blootstelling aan
bijvoorbeeld chroom en het ontstaan van de ziekte. In deze studie is
echter niet specifiek naar chroom-6 maar naar totaal chroom gekeken,
wat een belangrijke beperking van de toepasbaarheid van de studie is.
De onderzoekers van de studie zijn selectief geweest in de resultaten die
ze gebruiken voor de conclusie, zoals die is beschreven in het artikel
zelf. De data lijken te zwak om de conclusies te trekken die ze hebben
Pagina 41 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

getrokken, namelijk dat mannen die beroepsmatig aan chroom zijn
blootgesteld een klein verhoogd risico voor het ontwikkelen van ALS
hebben. De conclusie zoals beschreven in het abstract vinden de externe
experts acceptabel, die luidt namelijk anders: “onze resultaten laten
geen associatie zien tussen beroepsmatige blootstelling aan chroom,
nikkel of ijzer en ALS”.
3.4.2

Beschikbare dierstudies
Sinds het verschijnen van het vorige rapport (Hessel et al. 2020) zijn er
binnen de zoekperiode geen nieuwe relevante dierstudies gevonden die
het effect hebben bestudeerd tussen blootstelling aan chroom-6 en
effecten op het centrale zenuwstelsel.
Een van de externe experts gaf aan dat er in april 2021 een dierstudie is
gepubliceerd die effecten van een hoge dosis chroom-6 op gedrag vond
(Hegazy et al. 2021). Deze studie is na deze expertconsultatie nog
uitgebreider via de mail behandeld en er is met de externe experts
geconcludeerd dat de studie niet doorslaggevend was om de oude
conclusie te veranderen. Eerder leek deze studie een aanknopingspunt
om beter te kijken naar de nadelige neurologische gezondheidseffecten
van chroom-6.
In de expertconsultatie werd ook een studie van Salama et al. (2016)
besproken die effecten vindt van hoge doseringen chroom-6 op
parameters van oxidatieve stress in ratten. Oxidatieve stress kan een
mogelijk mechanisme zijn van neurodegeneratieve aandoeningen, maar
dient op zichzelf onvoldoende als bewijs voor een causaal verband
tussen chroom-6-blootstelling en neurodegeneratieve aandoeningen. De
hoge doseringen gebruikt in deze en andere dierstudies missen de
relevantie voor beroepsmatige blootstelling. In dierstudies wordt vaak
gekeken naar histopathologische effecten als eindpunt en niet gedrag,
en dat is een groot nadeel. Gezien de beperkte beschikbaarheid van
studies naar neurologische effecten van chroom-6 zou hier meer
onderzoek naar moeten komen.
Conclusie effecten op het centrale zenuwstelsel
De studie bij mensen en aangedragen proefdierstudies leiden niet tot
het aanpassen van de eerdere RIVM conclusie. De conclusie ‘Er zijn geen
of geen overtuigende aanwijzingen gevonden in de huidige
wetenschappelijke studies bij mensen en proefdieren dat blootstelling
aan chroom-6 irreversibele aandoeningen van het centrale zenuwstelsel
kan veroorzaken’ blijft staan. ALS valt onder deze categorie.

3.5

Perforatie van het neustussenschot door chroomzweren

3.5.1

Beschikbare studies bij mensen
Het National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) heeft
een studie uitgevoerd bij werknemers van een commerciële
vliegtuigfabriek (Ceballos et al. 2019). In deze fabriek is een verhoogde
blootstelling aan chroom-6 vastgesteld en is bij verschillende
werknemers onder andere perforatie van het neustussenschot door
chroomzweren gezien.

Pagina 42 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

3.5.2

Beschikbare dierstudies
Sinds het verschijnen van het vorige rapport (Hessel et al. 2020) zijn er
geen nieuwe relevante dierstudies gevonden die het effect hebben
bestudeerd tussen blootstelling aan chroom-6 en neusweefselschade.
Conclusie perforatie van het neustussenschot door chroomzweren
De studie bij mensen bevestigt de conclusies van de eerdere rapporten
en is daarom niet besproken met externe deskundigen. De conclusie dat
‘blootstelling aan chroom-6-verbindingen via inademing bij de mens
perforatie van het neustussenschot door chroomzweren kan
veroorzaken’ blijft staan.

3.6

Effecten op de lever en nieren

3.6.1

Beschikbare studies bij mensen
Er is één studie gepubliceerd waarin een casus wordt beschreven over
chroom-6 en leverschade (Yu et al. 2020). Een werknemer had een
chroom-houdende elektrolytoplossing gedronken waarbij hij leverschade
opliep. Daarnaast is één casus beschreven over chroom-6 en effecten op
de nieren (Zhu et al. 2020). Een werknemer viel met zijn been in een
vat met chroomzuren wat leidde tot een ernstig beschadigde huid en
acuut nierfalen.
Deze twee casussen zijn extreme gevallen, met hoge blootstelling, die
niet representatief zijn voor de blootstelling op de POMS-locaties.
Daarom zijn deze studies niet besproken met externe deskundigen.

3.6.2

Beschikbare dierstudies
Sinds de vorige actualisatie zijn er vier studies gepubliceerd waarin
effecten op de lever of nieren zijn onderzocht. Deze studies geven geen
nieuwe inzichten ten opzichte van de eerdere rapporten en zijn daarom
niet besproken met externe deskundigen. Twee studies zijn gepubliceerd
waarin ratten oraal zijn blootgesteld aan chroom-6 in de vorm van
kaliumdichromaat als middel om oxidatieve stress in de lever en nieren
te veroorzaken (Khalaf et al. 2020; Choudhuri et al. 2020). Deze
mechanistische studies waren er beide op gericht om het effect van
vitamine E, Selenium en rosmarine zuur te testen die schadelijke
effecten van chroom-6 zouden kunnen beperken. Blootstelling aan 1
mg/kg/dag chroom-6 gedurende 90 dagen of 10 mg/kg/dag chroom-6
gedurende 60 dagen veroorzaakte schade aan de lever en nieren, al is
dit in beide studies maar beperkt bestudeerd.
In een andere studie is leverschade in muizen bestudeerd na een
blootstelling van 30 dagen aan 10 mg/kg/dag kaliumdichromaat (Shil
and Pal 2019). Daar is ook leverschade aangetoond, al was dit beperkt
en voornamelijk gericht op oxidatieve stress.
Eén studie heeft specifiek nierschade bestudeerd in ratten na een enkele
subcutane blootstelling aan 17,5 mg/kg kaliumdichromaat (Shebeko,
Zupanets, and Zimina 2020). Deze hoge blootstelling leidde naast
nierschade ook tot een hoge mortaliteit onder de blootgestelde ratten.
Conclusie effecten op de lever en nieren
Effecten op de lever en nieren in proefdierstudies zijn in de voorgaande
RIVM rapporten besproken (Hessel et al. 2020; Palmen et al. 2018). De
bevindingen in de nieuwe proefdierstudies zijn in lijn met eerdere
Pagina 43 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

bevindingen uit proefdierstudies. De conclusie dat ‘er geen overtuigende
aanwijzingen gevonden zijn in de huidige wetenschappelijke studies bij
mensen en dieren dat blootstelling aan chroom-6 irreversibele lever- of
nieraandoeningen kan veroorzaken bij mensen’ blijft staan.

Pagina 44 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

4

Conclusies

De literatuurstudie die is uitgevoerd heeft geen wetenschappelijke
studies bij mensen of proefdieren gevonden die nieuwe inzichten geven
over de nadelige effecten of ziekten die kunnen worden veroorzaakt
door chroom-6-blootstelling. Deze actualisatie geeft daarom geen
aanleiding tot aanpassingen van de conclusies die het RIVM heeft
getrokken op basis van haar eerdere onderzoek (Hessel et al. 2020).

Pagina 45 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Pagina 46 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

5

Referenties

Bashandy, S. A., O. A. H. Ahmed-Farid, E. A. Omara, S. A. El-Toumy,
and J. Y. Salib. 2019. 'Protective effect of Citrus reticulata peel
extract against potassium dichromate-induced reproductive
toxicity in rats', Asian Pacific Journal of Reproduction, 8: 267-75.
Beerlage, M.A.M., J.P. Zock, K.J. Rijs, R.P. Bogers, J. Slootweg, and R.
van Poll. 2021. 'Onderzoek naar blootstelling aan chroom-6 en
arbeidsomstandigheden op Defensielocaties. Periode 19702015.', RIVM Bilthoven, RIVM rapport 2021-0066.
Brans, R., C. Schröder-Kraft, C. Skudlik, S. M. John, and J. Geier. 2019.
'Tertiary prevention of occupational skin diseases: Prevalence of
allergic contact dermatitis and pattern of patch test results',
Contact Dermatitis, 80: 35-44.
Ceballos, D., C. West, M. Methner, and W. Gong. 2019. 'Hexavalent
Chromium Exposure and Nasal Tissue Effects at a Commercial
Aircraft Refinishing Facility', Journal of Occupational and
Environmental Medicine, 61: E69-E73.
Choudhuri, S., J. Saha, S. Das, and D. Choudhuri. 2020. 'MODULATORY
ROLE of SELENIUM and Vitamin E against OXIDATIVE STRESS
INDUCED HEPATOTOXICITY and NEPHROTOXICITY in RATS
EXPOSED SUB-CHRONICALLY to HEXAVALENT CHROMIUM', Asian
Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 13: 113-18.
D'Errico, A., J. Zajacova, A. Cacciatore, S. Alfonzo, F. Beatrice, F.
Ricceri, and G. Valente. 2020. 'Exposure to occupational hazards
and risk of sinonasal epithelial cancer: Results from an extended
Italian case-control study', Occupational and Environmental
Medicine.
DECOS. 2016. 'Chromium VI compounds. Evaluation of the effects on
reproduction, recommendation for classification', Dutch Expert
Committee on Occupational Safety (DECOS). Health Council of
the Netherlands, publication no. 2016/04.
Deng, Y., M. Wang, T. Tian, S. Lin, P. Xu, L. Zhou, C. Dai, Q. Hao, Y.
Wu, Z. Zhai, Y. Zhu, G. Zhuang, and Z. Dai. 2019. 'The effect of
hexavalent chromium on the incidence and mortality of human
cancers: A meta-analysis based on published epidemiological
cohort studies', Frontiers in Oncology, 9.
Dickerson, A. S., J. Hansen, O. Gredal, and M. G. Weisskopf. 2020.
'Study of occupational chromium, iron, and nickel exposure and
amyotrophic lateral sclerosis in denmark', International Journal of
Environmental Research and Public Health, 17: 1-10.
Gibb, H., J. Wang, K. O'Leary, C. Chen, T. F. Bateson, and L. Kopylev.
2020. 'The effect of age on the relative risk of lung cancer
mortality in a cohort of chromium production workers', American
journal of industrial medicine, 63: 774-78.
Gibb, Herman Jones, Peter St. John Lees, Jing Wang, and Keri Grace
O'Leary. 2015. 'Extended followup of a cohort of chromium
production workers', American journal of industrial medicine, 58:
905-13.

Pagina 47 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Grignoux, J., Q. Durand-Moreau, N. Vongmany, S. Brunel, and J. D.
Dewitte. 2019. 'Work-related laryngeal cancer: Trends in France
from 2001 to 2016', European Annals of Otorhinolaryngology,
Head and Neck Diseases, 136: 7-12.
Hedberg, Y. S., Z. Wei, and M. Matura. 2020. 'High release of
hexavalent chromium into artificial sweat in a case of leather
shoe–induced contact dermatitis', Contact Dermatitis, 82: 17981.
Hegazy, Rehab, Dina Mansour, Abeer Salama, Azza Hassan, and Dalia
Saleh. 2021. 'Exposure to intranasal chromium triggers dose and
time-dependent behavioral and neurotoxicological defects in
rats', Ecotoxicology and Environmental Safety, 216: 112220.
Hessel, E.V.S., S. den Braver, J. Ezendam, Y.C.M. Staal, A.H. Piersma,
N. Palmen, V. van de Weijgert, and W. ter Burg. 2020. 'Nadelige
gezondheidseffecten en ziekten veroorzaakt door chroom-6:
Actualisatie van de wetenschappelijke literatuur en de
risicobeoordeling voor strottenhoofdkanker bij de POMS-locaties',
RIVM Bilthoven, RIVM-rapport 2020-0019.
Karaulov, A. V., E. A. Renieri, A. I. Smolyagin, I. V. Mikhaylova, A. A.
Stadnikov, D. N. Begun, K. Tsarouhas, A. Buha Djordjevic, T.
Hartung, and A. Tsatsakis. 2019. 'Long-term effects of chromium
on morphological and immunological parameters of Wistar rats',
Food and Chemical Toxicology, 133.
Khalaf, A. A., E. I. Hassanen, M. A. Ibrahim, A. F. Tohamy, M. A.
Aboseada, H. M. Hassan, and A. R. Zaki. 2020. 'Rosmarinic acid
attenuates chromium-induced hepatic and renal oxidative
damage and DNA damage in rats', Journal of Biochemical and
Molecular Toxicology, 34.
Knutsson, A., L. Damber, and B. Järvholm. 2000. 'Cancers in concrete
workers: results of a cohort study of 33,668 workers', Occup
Environ Med, 57: 264-7.
Krstev, Srmena, and Anders Knutsson. 2019. 'Occupational Risk Factors
for Prostate Cancer: A Meta-analysis', Journal of Cancer
Prevention, 24: 91-111.
Palmen, N.G.M., L. Geraets, W. ten Burg, P.M.J. Bos, E.V.S. Hessel,
Y.C.M. Staal, J. Ezendam, and A.H. Piersma. 2018.
'Gezondheidseffecten en risicobeoordeling van blootstelling aan
chroom-6 op de POMS-locaties van Defensie', RIVM Bilthoven,
RIVM rapport 2018-0053.
Pesch, B., B. Kendzia, H. Pohlabeln, W. Ahrens, H. E. Wichmann, J.
Siemiatycki, D. Taeger, W. Zschiesche, T. Behrens, K. H. Jöckel,
and T. Brüning. 2019. 'Exposure to Welding Fumes, Hexavalent
Chromium, or Nickel and Risk of Lung Cancer', American Journal
of Epidemiology, 188: 1984-93.
Salama, Abeer, Rehab Hegazy, and Azza Hassan. 2016. 'Intranasal
Chromium Induces Acute Brain and Lung Injuries in Rats:
Assessment of Different Potential Hazardous Effects of
Environmental and Occupational Exposure to Chromium and
Introduction of a Novel Pharmacological and Toxicological Animal
Model', PLOS ONE, 11: e0168688.

Pagina 48 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Shah, S. C., P. Boffetta, K. C. Johnson, J. Hu, D. Palli, M. Ferraroni, S.
Tsugane, G. S. Hamada, A. Hidaka, D. Zaridze, D. Maximovich, J.
Vioque, E. M. Navarrete-Munoz, Z. F. Zhang, L. Mu, S. Boccia, R.
Pastorino, R. C. Kurtz, M. Rota, R. Bonzi, E. Negri, C. La Vecchia,
C. Pelucchi, and D. Hashim. 2020. 'Occupational exposures and
odds of gastric cancer: a StoP project consortium pooled
analysis', International journal of epidemiology, 49: 422-34.
Shebeko, S., I. Zupanets, and M. Zimina. 2020. 'Dose-dependent
efficacy of the n-acetylglucosamine and quercetin combination in
rats with renal failure', Acta Pharmaceutica Sciencia, 58: 154-68.
Shil, K., and S. Pal. 2019. 'Metabolic and morphological disorientations
in the liver and skeletal muscle of mice exposed to hexavalent
chromium', Comparative Clinical Pathology, 28: 1729-41.
Shipkowski, K. A., C. M. Sheth, M. J. Smith, M. J. Hooth, K. L. White,
Jr., and D. R. Germolec. 2017. 'Assessment of immunotoxicity in
female Fischer 344/N and Sprague Dawley rats and female
B(6)C(3)F(1) mice exposed to hexavalent chromium via the
drinking water', J Immunotoxicol, 14: 215-27.
Snyder, C. A., and C. D. Valle. 1991. 'Immune function assays as
indicators of chromate exposure', Environmental health
perspectives, 92: 83-86.
Suh, M., D. Wikoff, L. Lipworth, M. Goodman, S. Fitch, L. Mittal, C. Ring,
and D. Proctor. 2019. 'Hexavalent chromium and stomach
cancer: a systematic review and meta-analysis', Critical Reviews
in Toxicology, 49: 140-59.
Talibov, M., J. Hansen, S. Heikkinen, J. I. Martinsen, P. Sparen, L.
Tryggvadottir, E. Weiderpass, and E. Pukkala. 2019.
'Occupational exposures and male breast cancer: A nested casecontrol study in the Nordic countries', Breast, 48: 65-72.
Tewari, A., I. Khan, and L. Ostlere. 2019. 'Steering wheel and gearstick
dermatitis caused by chromate', Contact Dermatitis, 81: 322-23.
Thompson, C. M., D. A. Donahue, C. Hobbs, Y. Costecalde, A. Franzen,
M. Suh, D. M. Proctor, and M. A. Harris. 2020. 'Exposure to
environmentally-relevant concentrations of hexavalent chromium
does not induce ovarian toxicity in mice', Regulatory Toxicology
and Pharmacology, 116.
van Delft, L. C. J., N. A. M. Ramakers, and V. L. R. M. Verstraeten.
2019. 'Peculiar contact dermatitis in a construction worker',
Contact Dermatitis, 80: 166-67.
Welling, R., J. J. Beaumont, S. J. Petersen, G. V. Alexeeff, and C.
Steinmaus. 2015. 'Chromium VI and stomach cancer: a metaanalysis of the current epidemiological evidence', Occup Environ
Med, 72: 151-9.
White, A. J., K. M. O'Brien, N. M. Niehoff, R. Carroll, and D. P. ler. 2019.
'Metallic Air Pollutants and Breast Cancer Risk in a Nationwide
Cohort Study', Epidemiology, 30: 20-28.
Willis, M., and P. Hystad. 2019. 'Hazardous Air Pollutants and Adverse
Birth Outcomes in Portland, or', Environmental Epidemiology, 3.
Yu, J. H., J. X. Lu, C. Smollin, H. T. Cheng, C. J. Seak, and H. Y. Chen.
2020. 'N-acetylcysteine and ascorbic acid therapy for acute
hepatic injury after hexavalent chromium ingestion', Journal of
Clinical Pharmacy and Therapeutics, 45: 208-10.

Pagina 49 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Zhu, Q., B. Wang, B. Ling, J. Walline, and D. Tan. 2020. 'Acute renal
failure due to acute chromium poisoning after chromic acid
burns', American Journal of Emergency Medicine, 38: 834-36.

Pagina 50 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Bijlage 1 Geraadpleegde experts

Experts betrokken bij expertconsultaties tijdens de actualisatie 2021.
Naam
Expertconsultatie
Affiliatie
Dr. F. Kuper
Immunologische
Consultant
aandoeningen
toxicologisch
(consultatie d.d. 25
patholoog, voormalig
en 28 mei 2021)
TNO
Dr. R. Pieters
Immunologische
Institute for Risk
aandoeningen
Assessment Sciences
(consultatie d.d. 25
(IRAS) (Universiteit
en 28 mei 2021)
Utrecht) en
Hogeschool Utrecht
Dr. N. Roeleveld
Effecten op
Radboudumc,
reproductie en
Nijmegen
prenatale
ontwikkeling
(consultatie d.d. 3
juni 2021)
Dr. P.J.J.M.
Effecten op
Weterings
Weterings,
reproductie en
Consultancy BV
Consultant
prenatale
ontwikkeling
(consultatie d.d. 3
juni 2021)
Prof. dr. A.H. Piersma Effecten op
RIVM
reproductie en
prenatale
ontwikkeling
(consultatie d.d. 3
juni 2021)
Drs. P.M.J. Bos
Effecten op
RIVM
reproductie en
prenatale
ontwikkeling
(consultatie d.d. 3
juni 2021)
Dr. R.H.S. Westerink
Neurodegeneratie
IRAS (Universiteit
(consultatie d.d. 8
Utrecht)
juni 2021)
Dr. S. Peters
Neurodegeneratie
IRAS (Universiteit
(consultatie d.d. 8
Utrecht)
juni 2021)
Dr. G. Hageman
Neurodegeneratie
Medisch Spectrum
(consultatie d.d. 8
Twente
juni 2021)
Prof. dr. G.J. Mulder
Carcinogene effecten
Emeritus hoogleraar
(consultatie d.d. 29
Universiteit Leiden
juni 2021)

Pagina 51 van 53

RIVM-briefrapport 2021-0176

Naam
Prof. dr. R.
Vermeulen
Prof. dr. ir. F. van
Leeuwen
prof. dr. ir. J.
Kromhout
Prof. dr. M. van den
Berg
Dr. T. Pal

Dr. P. Scheepers
Dr. J. Zock
Dr. N. Palmen

Pagina 52 van 53

Expertconsultatie
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)
Carcinogene effecten
(consultatie d.d. 29
juni 2021)

Affiliatie
IRAS (Universiteit
Utrecht)
Nederlands
Kankerinstituut / Vrije
Universiteit MC
(VUMC)
IRAS (Universiteit
Utrecht)
Emeritus hoogleraar
Toxicologie,
Universiteit Utrecht
Consultant, voormalig
NCvB / Coronel
Instituut voor Arbeid
en Gezondheid
Radboudumc,
Nijmegen
RIVM
RIVM

RIVM-briefrapport 2021-0176

Bijlage 2 SMR/SIR uit studies gebruikt door Krstev (2019)
en Deng (2019)
Chromate industry
Concrete
Leather

Meta Deng - SIR
Meta Deng - SMR
Meta Krstev
Huvinen 2013 - SIR

1-10
11-50
 51-1500
 >150


Krstev Jakobssen 1997 - SIR
Knutsson 2000 - SIR
& Deng Rafnsson 1997 - SIR
Krstev

Axelsson 1980 - SMR
Gibb 2000 - SMR
Langrad 1990 - SMR
Sorahan 2000 - SMR

Deng

Koh 2011 - SIR
Mikoczy 2005 - SIR
Simonato 1991 - SIR
Sailyte 2003 - SIR
Hanssen 1996 - SIR
Hanssen 1996 - SIR
Hanssen 1996 - SIR



Gibb 2015 - SMR
0.1

1

10

SMR/SIR

Standard mortality ratio (SMR) en standard incidence ratio (SIR) uit
onderzoeken bij mensen die met chroomhoudende stoffen hebben gewerkt
gebaseerd op verschillende bronnen. De kleur van de ruit toont de industrie
waarin mensen gewerkt hebben en de grootte van de ruit toont het aantal
kankergevallen.

Pagina 53 van 53

Contra-expertise op bepalingen van
radioactiviteit van afvalwater
en ventilatielucht van de kernenergiecentrale Borssele
Periode 2013
RIVM Briefrapport 2015-0010
P.J.M. Kwakman | R.M.W. Overwater

RIVM
De zorg voor morgen begint vandaag