Leren van COVID-19
Een eerste verkenning van het landschap
en de gebruikte onderzoeksmethoden
Publicatiedatum: 3 mei 2021

Inleiding/achtergrond
In december 2019 werd in Wuan, China, de eerste patiënt met COVID-19-verschijnselen in
het ziekenhuis opgenomen. Hierna ontstonden de contouren van een wereldwijde
pandemie die nog steeds gaande is. Het aantal bevestigde besmettingen is inmiddels
opgelopen tot meer dan 114 miljoen met een sterfte van circa 2.500.000 personen (gegevens
van begin maart 2021). Naast de gezondheidsproblemen heeft de pandemie ook een grote
weerslag gehad op de maatschappij als zodanig: economie, cultuur en sociale interacties.
Die weerslag geldt ook voor het proefdiergebruik, direct of indirect. Onderzoek naar het
virus, het infectieverloop en mogelijkheden voor preventie en bestrijding van de infectie
heeft tot dusver veel dierstudies geïnitieerd. Anderzijds zijn, door de beperkende maatregelingen die van kracht werden om het virus in te dammen, op andere onderzoeksgebieden
dierstudies uitgesteld en/of zijn fokkolonies in omvang teruggebracht. De vraag is dan ook
gerechtvaardigd wat de invloed van de pandemie is geweest en - omdat die zeker nog niet is
beëindigd - wat de invloed zal zijn.
Op 27 oktober 2020 heeft de minister van LNV het NCad verzocht haar te adviseren over
de effecten van COVID-19 op de transitie naar proefdiervrije innovatie en de mogelijkheden
van parallelstudies.
Daarin werden ons de volgende vragen voorgelegd:
a. Welke diermodellen zijn wereldwijd gebruikt in het kader van COVID-19-onderzoek?
Welke invloed heeft het onderzoek naar COVID-19 wereldwijd gehad op het gebruik
van proefdieren?
b. Welke alternatieve (dierproefvrije) methoden zijn er wereldwijd in het kader
van COVID-19-onderzoek toegepast? Met welk effect?
c. Welke wijzigingen zijn opgetreden in de (internationale navolging van) de voorgeschreven
procedures voor vaccin- en/of medicijn-ontwikkeling?
d. Naar aanleiding van a, b en c: welke lessen of adviezen kunnen worden getrokken
voor de toekomst van de transitie proefdiervrije innovatie?
Het beoogde doel van de minister is om met de beantwoording van deze adviesvraag
overzicht en inzicht te bieden in het gebruik van proefdieren en van proefdiervrije methoden
in het wereldwijde onderzoek naar vaccins en behandelmethoden voor COVID-19. En op basis
daarvan de (mogelijke) implicaties voor de transitie naar proefdiervrije innovaties (TPI)
in kaart brengen en lessen voor de toekomst van TPI te formuleren.

2 | Leren van COVID-19

Het NCad is gevraagd in maart 2021 door middel van een beknopte tussenrapportage de
eerste indrukken te delen. De uiteindelijke rapportage is voorzien voor december 2021.
In de komende maanden zal een aantal bevindingen uit de tussenrapportage verder worden
onderbouwd en uitgewerkt. Dit geldt bijvoorbeeld voor het gebruik van Niet Humane
Primaten (NHPs), One Health en COVID-19 en de versnelling in vaccinontwikkeling door
toepassing van proefdiervrije methoden. Daarnaast zal aandacht worden gegeven aan
aspecten als financiering van onderzoek naar proefdiervrije methoden in Nederland en die
door de Europese Commissie zoals via ZonMw en lopende Europese onderzoeksprogramma’s1,
ook zullen aanvullende gesprekken worden gevoerd met deskundigen. Er zullen twee
literatuurstudies worden uitgevoerd naar de mogelijkheden van in vitro modellen en
analytische modellen in het infectieziekten onderzoek. Conclusies en aanbevelingen
zullen worden uitgewerkt.

De benadering van het NCad voor een eerste verkenning
Op basis van literatuuronderzoek en het via diverse kanalen verzamelen van informatie
is getracht een eerste beeld te vormen van het COVID-19 onderzoeklandschap.
Daarnaast zijn naast literatuuronderzoek gesprekken gevoerd met verschillende experts.
Tot op heden hebben gesprekken plaatsgevonden met experts betrokken bij of werkzaam in:
• De vaccinontwikkeling, humaan en veterinair
• Vaccinadvies t.b.v. overheid
• De Blue Print Group van de WHO
• CBG (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen), preklinisch gebied
• CBG batchrelease van vaccins
• FDA (Food and Drug Administration, VS)
• CRO (contract research organization),
• CCMO (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek)
• Dierenbelangenorganisatie (RSPCA)
• Universitair medisch onderzoekscentrum (Erasmus MC; afdeling virologie)
• Onderzoeksinstelling Primaten
De geïnterviewde experts zijn allen direct of indirect betrokken bij het COVID-19-vraagstuk.

1

 ttps://ec.europa.eu/info/research-and-innovation/research-area/health-research-and-innovation/
h
coronavirus-research-and-innovation_en

3 | Leren van COVID-19

Onderzoekslandschap
Op 7 januari 2020 werd door Chinese onderzoekers de veroorzaker van COVID-19 uit een patiënt
geïsoleerd. Het virus, behorende tot de categorie van Corona virussen, werd vanwege
verwantschap met het SARS-virus, aangeduid als SARS-CoV-2. Wat op de isolatie volgde was
een cascade aan onderzoek, elk voor specifieke aspecten van het virus en zijn behandeling
en elk met een eigen dynamiek. Deze verkenning beoogt een inkijk te geven in het
COVID-19-onderzoeklandschap met speciale aandacht voor de aspecten proefdiergebruik
en dierproefvrije alternatieven en de regelgeving rondom de toelating van vaccins en
geneesmiddelen.
Het onderzoeklandschap laat zich opdelen in een aantal elkaar in de tijd opvolgende
en ook overlappende onderzoeksgebieden:
• Virus-isolatie en viruskarakterisatie, inclusief het verloop (etiologie en pathogenese)
van de infectie
• Selecteren en valideren van onderzoekmodellen
• Ontwikkeling van profylactische geneesmiddelen (vaccins) en therapeutica
(farmaca, antistoffen, e.d.)
• Beoordeling van de profylactica en therapeutica op veiligheid en werkzaamheid
• Het registratieproces van de vaccins en geneesmiddelen
• De kwaliteitscontrole van vaccins en geneesmiddelen
• Gerelateerd COVID-19-onderzoek, zoals onderzoek naar de verspreiding van het
virus binnen of tussen populaties (epidemiologie) of onderzoek naar neveneffecten
van COVID-19, zoals cardiovasculaire- en neurale complicaties
• Proefdiervrije methoden: gebruik en behoeften
Elk van deze aandachtsgebieden wordt in het vervolg beknopt uitgewerkt.

Virus-isolatie en -karakterisatie (exploratief onderzoek)
In principe volgt virus-isolatie en -karakterisatie nog steeds de door arts en microbioloog
Robert Koch opgestelde regels (de zogenaamde Postulaten van Koch, 1884). Kortweg komen
de eerste twee postulaten erop neer dat de mogelijke ziekteverwekker (micro-organisme)
wordt geïsoleerd uit een patiënt met de onbekende ziekte. Na kweek wordt een gevoelige
diersoort besmet met het betreffende micro-organisme. Wanneer deze dieren daarna de
ziekteverschijnselen laten zien die kenmerkend zijn voor de ziekte bij de patiënt, is het
verband gelegd tussen het micro-organisme en de besmettelijke ziekte. Ook voor het
COVID-19-virus is dit zo verlopen. In het geval van COVID-19 ging het om een virus uit de
klasse van Coronavirussen en waren de ziekteverschijnselen vergelijkbaar met voorgaande
4 | Leren van COVID-19

Corona-infecties zoals Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) uit 2002, vandaar de
naamgeving van het virus: SARS-CoV-2. Wat in de tijd van Koch nog niet mogelijk was,
maar nu wel, is moleculairbiologisch onderzoek. Daardoor kon na het isoleren van het
virus het genetische profiel al in kaart gebracht worden, evenals de karakterisatie van
domeinen van het virus voor celbinding en -opname, voor replicatie en virusuitscheiding
en voor celpathogeniteit. Veel van dit onderzoek is uitgevoerd met behulp van gevoelige
celkweekmethoden. In korte tijd kon zo veel informatie worden gegenereerd die als basis
heeft gediend voor de ontwikkeling van vaccins en geneesmiddelen. Bij het karakteriseren
van het virus was de vraag of dieren een reservoir kunnen zijn voor het virus. Vanuit de
zogenoemde One Health2-gedachte is het belangrijk te weten in hoeverre spreiding
van het virus mogelijk is van dier naar de mens en omgekeerd. Voor dit epidemiologisch
onderzoek zijn diverse diersoorten gebruikt: van vleermuizen tot varkens en katten.

Selecteren en valideren onderzoekmodellen (exploratief onderzoek)
COVID-19 heeft zich in zeer snel tempo tot een pandemie ontwikkeld. Anders dan bij
voorgaande infecties waar er voldoende tijd was om een onderzoeksstrategie op te zetten
en modellen te ontwikkelen is bij deze pandemie teruggegrepen op modellen die ontwikkeld
en beschikbaar waren voor andere respiratoire aandoeningen als SARS, Middle East
Respiratory Syndrom (MERS) (beiden behorend tot de categorie van Coronavirussen)
en Influenza. Dat betrof vooral diermodellen die na infectie een ziektebeeld laten zien
(fenotypisch, mechanistisch) (deels) lijkend op dat van de mens, zoals muis, hamster
en fret (SARS) en konijn (MERS) en de niet-humane primaat. Elk van deze modellen
heeft mogelijkheden en beperkingen, zoals gevoeligheid voor het virus, infectieverloop,
uitscheiding van het virus en ziekteproces. Bij de keuze speelde ook de beschikbaarheid
van sommige reagentia een rol. Voor het muizenmodel bijvoorbeeld gold bijvoorbeeld
dat muizen weinig gevoelig voor het SARS-CoV-2 virus zijn, op de hACE2-transgene muis na.
Dit is een genetische gemodificeerde muis die de humane receptor voor het coronavirus
op de wand van epitheelcellen in de luchtwegen heeft. Voor muizen zijn echter wel veel
reagentia beschikbaar die nader onderzoek naar immunologische processen mogelijk maakt.
Hamsters en niet-humane primaten (makaken en groene meerkatten) zijn gevoelig voor
het coronavirus en laten een ziektebeeld en histopathologie zien die gelijkenissen vertonen
met een corona-infectie bij de mens; fretten zijn vooral van belang om overdracht van
het virus te bestuderen. Daarnaast wordt de keuze ook beïnvloed door beschikbaarheid
van en maatschappelijke opvattingen over proefdieren.

2

‘ One Health’ de interdisciplinaire samenwerking om de gezondheid van mensen, dieren en milieu te
verbeteren. https://www.rivm.nl/one-health

5 | Leren van COVID-19

Naast het exploratieve onderzoek is onderzoek met dieren uitgevoerd naar het verloop
van de infectie, de te gebruiken infectiedosis, het hoogtepunt van de infectie en het herstel
en de pathologie na infectie.
Zeker in de beginfase van de pandemie is er een zekere mate van internationale afstemming
van onderzoek geweest door de bijeenkomsten (twee tot viermaal per maand) van de
WHO online Blue Print Group. Dit heeft bijgedragen aan het inzichtelijk maken van waar
de focus van verschillende onderzoeksgroepen lag en aan een beperking van dubbel
uitgevoerd onderzoek. Onderzoekers, veelal werkzaam bij publieke organisaties (universiteiten, onderzoeksinstellingen), maar ook vanuit de farmaceutische industrie en ngo’s,
konden tijdens de bijeenkomsten hun onderzoeksresultaten presenteren en bespreken,
vaak voordat de resultaten gepubliceerd waren. Echter, lopende de pandemie werden de
bijeenkomsten vooral gebruikt om resultaten te presenteren die al gepubliceerd waren.
Met het opkomen van nieuwe virusmutanten worden er weer meer presentaties gegeven
van nog niet gepubliceerde resultaten. Eén van de leden van de Blue Print Group geeft aan
dat het Bleu Print overleg naar zijn mening geleid heeft tot een reductie van duplicering
van onderzoek.
Volgens aanwezigen bij de Blue Print Group bijeenkomsten hebben proefdiervrije methoden
in de presentaties een ondergeschikte rol gespeeld en waren die vaak gebaseerd op
individuele initiatieven. Deels was dit toe te schrijven aan de urgentie van het moment,
die maakte dat vooral werd teruggegrepen op diermodellen die bekend en gangbaar waren.
Maar het argument dat veel onderzoeksvragen een complex functionerend immuunsysteem
vereisten en in vitro equivalenten hiervoor nog niet aa nwezig zijn, werd ook vaak genoemd.

Ontwikkeling van therapeutica zoals farmaca, antistoffen e.a. en
profylactische geneesmiddelen zoals vaccins
Therapeutica

De pandemie heeft een grote druk gelegd op de ontwikkeling van therapeutica en profylactica.
Voor wat de therapeutica betreft is er allereerst gericht gezocht in databases van bestaande
en geregistreerde geneesmiddelen. Het ging daarbij vooral om farmaca met een antivirale
werking, om farmaca met een regulerende werking op het immuunsysteem en om
behandelingen tegen complicaties van COVID-19, zoals cardiovasculaire problemen.
Van deze zogenaamde ‘repurpose’-geneesmiddelen waren dossiers aanwezig bij de
registratie-autoriteiten, waardoor geen uitgebreid onderzoek nodig was naar veiligheid
en werkingsmechanisme. Hierdoor konden veel van deze geneesmiddelen na goedkeuring
door een Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) in de kliniek worden beoordeeld op
hun werkzaamheid en effectiviteit. Anders lag dit voor nieuwe geneesmiddelen en antisera.
6 | Leren van COVID-19

Toepassing hiervan is gebonden aan wettelijke eisen die verplichten dat elk nieuw middel
is beoordeeld op veiligheid, werkzaamheid en werkingsmechanisme (doseringen, inspuitroute e.d.)3. Dierexperimenteel onderzoek maakt hier deel vanuit. Zo zijn de veiligheidsstudies
van antisera voor immuuntherapie in honden4 uitgevoerd.
Profylactica

Bij profylactica gaat het om vaccins. De technologie van vaccinontwikkeling is de afgelopen
decennia sterk verbeterd. Waren de vroegere vaccins gebaseerd op het inspuiten van gedode
of verzwakte ziektekiemen, de nieuwe generaties vaccins bevatten vaak alleen het onderdeel
van de ziektekiem dat in staat is een beschermende weerstand tegen de ziektekiem op te
wekken. Deze nieuwe generatie van vaccins zijn daardoor beter gekarakteriseerd en geven
minder bijwerkingen. Daarnaast wordt de laatste jaren vaak gebruik gemaakt van moleculairbiologische technieken om het beschermende onderdeel van de ziektekiem op een efficiënte
manier aan het immuunsysteem aan te bieden. In de voorgaande jaren is, onder andere
tijdens de SARS-, MERS- en EBOLA-uitbraken, kennis opgedaan over veiligheid en effectiviteit
van deze technologieën. Hierdoor waren ze al in een vroeg stadium van de COVID-19-pandemie
inzetbaar voor de ontwikkeling van concept-vaccins. Zo zijn door de fabrikanten BioNTech
en Moderna RNA platformen gebruikt die in het kader van vaccinontwikkeling voor het
RSV (Respiratory Syncytial Virus) zijn ontwikkeld. Het Janssen-vaccin en het AstraZeneca/
Oxford-vaccin zijn ontwikkeld gebruikmakend van een adenovirale vector.
De COVID-19-pandemie heeft geleid tot een wereldwijde speurtocht naar een vaccin.
Een overzichtsartikel van Nature Reviews uit 2020 laat zien dat er op het moment van
publicatie (september 2020) 321 vaccins in diverse stadia van ontwikkeling waren.
Inmiddels zijn enkele van deze vaccins geregistreerd en zullen andere vaccins niet
door een aantal selectiecriteria zijn gekomen en zijn afgevallen.
De COVID-19-vaccins (geregistreerd en in ontwikkeling) zijn onder te verdelen in
4 categorieën:
• Geïnactiveerde en ge-attenueerde vaccins
• Wel of niet replicerende vectorvaccins
• DNA/RNA-vaccins
• Eiwit subunit- of virus-like-particle-vaccins.

European Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the
Community Code related to Medicinal Products for human use
4
De veiligheidsstudies zijn wettelijk verplicht en de hond is in dit geval het mest relevante diermodel
3

7 | Leren van COVID-19

a 220

201

8
6

12

180

16

160

27

10

30

8

140
120

17

100

88 3

24

80
60
40
20

16

8 5
10

15

27

42

6 3
7
10
9

l
lin
ec
Pr

Ex

pl

or

at

or

ica

y

0

6

 Live attenuated virus
 Inactivated virus
 Non-replicating viral vector

13
3

10
1
1

2
1
1

6

5

2
4
2

4

2

3
1

1
2

2

 Replicating viral vector
 Recombinant protein
 Peptide-based
 Virus-like particle
 DNA
 RNA
 Other/unknown

2
2

0

Ph
as
eI
Ph
as
eI
/II
Ph
as
eI
P
I
an has
e
d P II
ha b/I
se II
III

Number of projects

200

b 14

Current stage of development
Bron: Nature Reviews | Drug Discovery

Figuur 1: COVID-19-vaccins in ontwikkeling (informatie van september 2020)
(https://www.nature.com/articles/d41573-020-00151-8)

De ontwikkeling van een vaccin bestaat uit een aantal stappen die hieronder zijn weergegeven.
In de onderzoeksfase vindt het vrije speurwerk plaats. Dit is afhankelijk van het type vaccin
dat ontwikkeld zal worden. Nagegaan wordt hoe het concept-vaccin zich gedraagt in het
lichaam (de kinetiek van het vaccin), of het een immuunrespons opwekt, wat de optimale
toedieningsroute is, de dosis, de formulering en of toevoeging van een immuunpotentiërende
stof aan het vaccin (adjuvans) nodig zal zijn, e.d. Dit concept-vaccin zal vervolgens worden
beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid in de preklinische fase. Dit preklinische onderzoek
is voor een belangrijk deel gestoeld op onderzoek met proefdieren en dient (tenminste
in Europa) vooraf ethisch getoetst te worden door een verantwoordelijke autoriteit
(in Nederland een Dier Experimenten Commissie (DEC) en de Centrale Commissie
Dierproeven (CCD). Voor wat betreft veiligheid gaat het bij dit onderzoek om mogelijke

8 | Leren van COVID-19

acute en chronische effecten, onder andere op de reproductie en de ongeboren vrucht5.
Voor geïnactiveerde vaccins is onderzoek naar volledige inactivatie belangrijk en bij
geattenueerde vaccins naar restvirulentie. Werkzaamheidsonderzoek is gericht op het
induceren van een immuunreactie (antistoffen en cellulaire immuniteit) en op de vraag
of die vervolgens beschermt (en hoelang) tegen infectie met virulent virus in zogenaamde
challenge-proeven. Veelal worden deze in het COVID-19-onderzoek uitgevoerd in knaagdiermodellen, vooral hamsters. Maar voordat besloten wordt het vaccinconcept een klinische
studie te laten ingaan, kan een challenge-studie worden uitgevoerd. Het gekozen diermodel
is afhankelijk van de pathogenese die door de ziektemaker in het model wordt veroorzaakt.
Op basis van de gegevens uit het preklinisch onderzoek besluit de CCMO/METC of een
concept-vaccin in de mens getest mag worden (de klinische studie, fasen I - III).
In hoeverre het preklinisch onderzoek zich laat vertalen naar de mens is een punt van discussie.
Bij geen van de gebruikte diermodellen, inclusief de primaten, trad na infectie een pathologie
op die volledig vergelijkbaar was met die bij de mens; dat wil zeggen de ernst van respiratoire
verschijnselen was vaak beperkt. Wel werd een uitgebreide longhistopathologie aangetroffen
en liet replicatie en uitscheiding een vergelijkbaar beeld zien met dat bij de mens.
Kanttekening daarbij is dat het dierexperimenteel onderzoek in de meeste gevallen is
uitgevoerd bij jongvolwassen dieren, bij de mens niet de gevoeligste leeftijdscategorie.
Gebruik van volwassen of oude dieren is moeilijk vanwege beperkte beschikbaarheid van
dieren in deze leeftijdscategorieën. Een tweede kanttekening is het feit dat de bij de mens
bekende risicofactoren als overgewicht niet zijn meegenomen in de gebruikte diermodellen.

Het registratieproces van de vaccins en geneesmiddelen
Wetgeving6 vereist dat elk geneesmiddel en vaccin dat op de markt komt veilig en werkzaam is.
In de Europese Unie is de European Medicines Agency (EMA), verantwoordelijk voor de
registratie van nieuwe actieve stoffen, zowel die voor gebruik in de mens als die voor gebruik
in dieren. Iedere lidstaat in de EU heeft een nationale registratie-autoriteit (in Nederland het
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen; CBG), die betrokken wordt bij de beoordeling
van het dossier.

Resultaten van genoemde studies zijn nog niet in het registratiedossier meegenomen en worden
in latere instantie (na registratie) toegevoegd
6
European Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001
on the Community Code related to Medicinal Products for human use
5

9 | Leren van COVID-19

Voor een nieuw middel7 wordt de centrale procedure gevolgd om te worden geregistreerd.
De beoordeling van een dergelijk middel vindt plaats via de Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP), waarvoor de EMA het secretariaat voert. Vanuit iedere
lidstaat hebben twee leden zitting in de CHMP. Een dossier wordt in eerste instantie
beoordeeld door registratie-autoriteiten van twee verschillende lidstaten die als rapporteur
of co-rapporteur worden benoemd. Hun rapporten worden gedeeld en bediscussieerd
met de andere lidstaten en in de CHMP wordt erover besloten.
Daarnaast geldt voor vaccins en bloedproducten dat iedere batch hiervan vrijgegeven
moet worden in Europa (onder verantwoordelijkheid van de EDQM). Daartoe zijn er in
iedere lidstaat in de EU controlelaboratoria OMCL (Official Medicines Control Laboratory;
in Nederland het RIVM).
Ook in veel andere delen van de wereld heeft men nationale registratie-autoriteiten.
In de VS is de Food and Drug Agency (FDA) verantwoordelijk voor de registratie van humane
vaccins en geneesmiddelen. Voor de registratie moeten producenten een dossier overleggen
waarin de resultaten van hun preklinische studies en klinische studies staan beschreven,
alsmede het bereidingsproces en kwaliteitscontroles daarin. Producenten leveren hun
dossier in op het moment dat de resultaten van al hun studies beschikbaar zijn. De productie
wordt, op 3 commercieel bereide batches voor de klinische studies na, pas opgestart na het
verkrijgen van de registratie. De opeenvolgende stappen in het ontwikkel- en registratieproces
zijn weergegeven in Figuur 2. Dit is een zeer schematische weergave: in de praktijk lopen
verschillende processen parallel en worden doelstellingen tussen de diverse deelstappen
uitgewisseld.

Exploratief

Pre-klinisch klinisch: fase I

fase II

fase III

Beoordeling
en registratie

Productie
en vrijgifte

Figuur 2: Stappen in het ontwikkel- en registratieproces van een geneesmiddel/vaccin

7

Het volgen van de centrale procedure is verplicht voor biotechnologisch bereide geneesmiddelen,
en voor nieuwe geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van o.a. kanker, AIDS, neurodegeneratieve ziekten en diabetes. Voor andere innovatieve producten kan een firma zelf kiezen
voor een centrale of nationale registratie

10 | Leren van COVID-19

Omdat tussen de start van de ontwikkeling van een vaccin en het afronden van de klinische
studies geruime tijd kan zitten en de beoordeling van het ingediende dossier tijdrovend is,
kan de periode van ontwikkeling en registratie oplopen tot 10 jaar. In het begin van de
COVID-19-pandemie hebben registratie-autoriteiten uit een groot aantal landen in de
wereld die zich in 2012 verenigd hebben in de International Coalition of Medicines
Regulatory Authorities (ICMRA)8, vastgelegd9 welke preklinische gegevens nodig zijn
voordat de eerste klinische studie kan worden gestart (‘First-in-Human’), en over het
uitwisselen van informatie tussen ontwikkelaars en controle-autoriteiten gedurende
het ontwikkelingsproces. Het ICMRA-standpunt is een belangrijk initiatief geweest
dat heeft geleid tot versnelling van het registratieproces.
De vaccins tegen COVID-19 worden bij de EMA door de CHMP geregistreerd via de centrale
procedure, maar daarbij volgt de CHMP de ‘rolling review’10-benadering. Dat betekent dat
gegevens voor een aanvraag al worden beoordeeld zodra deze beschikbaar komen.
De ­procedure is daarbij verkort door in stukken te zijn geknipt: eerst wordt het preklinische
dossier door de fabrikant opgestuurd en door bijvoorbeeld het CBG beoordeeld (in opdracht
van de CHMP), vervolgens volgt het klinische deel van het dossier. Het klinische onderzoek
wordt overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijke onderzoek met mensen (WMO)
getoetst door een Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) in geval van onderzoek van
de therapeutica, en door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) in geval
van onderzoek van de profylactica. De CCMO/METC hanteerden hierbij een versnelde
procedure, waarbij voorrang werd gegeven aan ingediende COVID-19-protocollen en delen
van het dossier die al beschikbaar waren alvast werden beoordeeld. De procedures van CBG en
CCMO/METC hebben de tijd van ontwikkeling naar registratie verkort, maar dat is niet de
enige verklaring voor de verkorting van de periode. Verkorting was het resultaat van een
aantal factoren op het niveau van zowel de vaccinontwikkelaars, als de registratie-autoriteiten
en het beleid. Onderstaande tabel geeft een overzicht van de traditionele stappen die gezet
worden in de ontwikkeling en registratie van een nieuw vaccin en de factoren die deze
periode hebben verkort in het geval van COVID-19-registratie. Benadrukt moet worden dat
door alle geïnterviewden werd aangegeven dat beschreven verkorting niet ten koste is gegaan
of zal gaan van de veiligheid en werkzaamheid van de producten. Wel heeft de beschreven
verkorting geleid tot vertraging voor wat betreft andere, niet COVID-19-gerelateerde, dossiers.

ICMRA: www.icmra.info
For all SARS-CoV-2 vaccine candidates it is necessary to obtain data in animals and to characterize
the immune response induced by a SARS-CoV-2 vaccine candidate. It is not required to demonstrate
the efficacy of the SARS-CoV-2 vaccine candidate in animal challenge models prior to proceeding
to FIH (First In Human) clinical trials.
10
https://www.ntvg.nl/artikelen/versnelde-beoordeling-van-covid-19-vaccins/volledig
8
9

11 | Leren van COVID-19

Traditionele route van
­ontwikkeling tot registratie

Versnelling ontwikkeling en
registratie van coronavaccins

Klassieke vaccins op basis van inactivatie/
attenuatie van het micro-organisme.
Vaak toevoeging van een adjuvans voor
versterking immuunrespons.

Gebruik is gemaakt van recent
ontwikkelde vaccintechnologieën.
Deze waren al gebruikt voor ontwikkeling van bijv. Ebolavaccins. Daardoor
was er al informatie over werking en
veiligheid van deze technologieën
beschikbaar bij aanvang ontwikkeling
zodat een vliegende start mogelijk was.

Factoren
Technologie

VaccinVeelal is de markt voor een nieuw
producenten vaccin beperkt en vergt de beslissing
om te investeren in ontwikkeling een
diepgaande kosten-batenanalyse.
Vaccinontwikkeling is een kostbare
investering. In de ontwikkeling zijn
talrijke GO/NO-GO-stappen ingebouwd
om economische risico’s beheersbaar
te maken.

COVID-19 is een pandemie. Het op de
markt brengen van een vaccin is voor de
producent een blockbuster. Daarnaast
levert het op de markt brengen voor een
producent reputatievoordelen op.
Met overheden werden al tijdens de
ontwikkelingsfase afspraken gemaakt
over afname-volumina. Economische
risico’s waren daarom minder aan de
orde. Producenten konden daardoor
een versnelling geven aan de ontwikkeling van kansrijke producten.
Een versnelling werd aangebracht door
het deels parallel uitvoeren van Fase-1
en Fase-2 studies aan dierstudies
(onder andere primaat).
Vaccinproductie werd al opgestart
voordat registratie verkregen was.

Preklinisch
onderzoek

11

Vaccinontwikkeling is een van de
activiteiten van een producent
en ‘concurreert’ altijd met andere
prioriteringen

Absolute prioritering is uitgegaan naar de
ontwikkeling van een COVID-19- vaccin.
Ondersteuning werd gegeven door
academische en andere onderzoeksinstellingen en wereldwijd door
overheden in de vorm van financiële
middelen en politieke steun.

Preklinische studies alleen na goed­
keuring door CCD (na advies DEC) en
iedere individuele dierstudie na
goedkeuring Instantie voor Dierenwelzijn (IvD)

Procedures en afwegingsprocedures zijn
niet gewijzigd. Wel is in de prioritering
voorrang gegeven van COVID-19
gerelateerd onderzoek en heeft de
CCD waar mogelijk dossiers schriftelijk
behandeld i.p.v. in de drie wekelijkse
vergadering11

Inmiddels heeft de CCD twintig aanvragen inzake COVID-19 beoordeeld.

12 | Leren van COVID-19

Klinisch
onderzoek

Registratieautoriteiten

Traditionele route van
­ontwikkeling tot registratie

Versnelling ontwikkeling en
registratie van coronavaccins

Klinische studies kunnen alleen worden
uitgevoerd op basis van een wettelijk
verplichte toetsing door een bevoegde
instantie (CCMO/METC). Er vindt geen
prioritering in de dossiers plaats.

Situatie in NL: versnelde toetsing door
CCMO (vaccins) en METC’s (therapeutica)
middels een versnelde procedure.
Geen verschil in beoordelingsproces
tussen COVID-19-onderzoek en ander
onderzoek

Voor klinische studies zijn voldoende
grote cohorten mensen nodig om de
significantie van effecten van de
behandeling te kunnen aantonen.
Bij vaccins voor infectieziekten is de mate
van bescherming de maat. In veel
gevallen is de besmetting in een
populatie laag, waardoor het lang duurt
voordat significantie is aangetoond.

In het geval van COVID-19 was de
besmettingsgraad hoog waardoor
in korte tijd voldoende informatie
beschikbaar kwam over controleen vaccingroepen om een statistische
significantie voor de beschermende
werking aan te tonen. Ook was
de bereidheid van mensen om mee
te werken aan de studies hoog.

Beoordeling van het compleet
ingediende registratiedossier vindt
plaats na afronding van alle studies
(preklinisch en klinisch) door de
producent.

Er werd voorrang gegeven aan
COVID-19-protocollen, waarvoor aparte
beoordelingssessies werden gepland.
Uitgegaan werd van een rolling
reviewprocedure waarbij tussentijdse
advisering plaatsvond en delen van het
dossier op moment van binnenkomen
bij de autoriteiten al werden beoordeeld.
Hierdoor werd het mogelijk om klinische
studies reeds op te starten op basis
van getoonde veiligheid in preklinische
studies.

Beoordeling van het dossier vindt alleen
plaats als alle resultaten beschikbaar
zijn, ook de resultaten van langdurige
(longivity-) studies (om te bepalen
hoelang na vaccinatie er nog bescherming is) en van studies naar reproductietoxiciteit, studies die langer
dan een half jaar duren.
Bij indiening zijn er al drie batches van
het product op commerciële geproduceerd en getest om het productieproces
te bevestigen.

Resultaten van genoemde studies
zijn nog niet in het registratiedossier
meegenomen en worden in latere
instantie (na registratie) toegevoegd.
Bij toelating waren er nog geen drie
batches die het commerciële proces
bevestigen, maar er was wel een
protocol waaraan deze moesten
voldoen.

13 | Leren van COVID-19

De significant kortere tijd tussen de ontwikkeling en het op de markt brengen van een
COVID-19-vaccin is derhalve niet toe te schrijven aan een enkele factor of een enkele
stakeholder, maar aan een complex en afgesteld geheel van maatregelen.
Ondanks de versnelling in het ontwikkel- en registratietraject zijn er twee stappen in het
proces die moeilijk in tijd te limiteren zijn: de klinische studies en het preklinisch onderzoek.
Dierstudies vergen tijd, in het geval van bijvoorbeeld werkzaamheidsonderzoek circa 1 à 2
maanden, los van de voorbereidingstijd en de tijd nodig voor het verwerken van resultaten.
Voor sommige studies zoals het volgen van de immuunstatus tot lang na vaccinatie geldt
dat de resultaten van dierstudies pas beschikbaar zullen komen na registratie van het vaccin.
Eenzelfde tijdsfactor geldt ook voor klinische studies.
Vervanging van tijdrovende dierstudies door kortdurende in vitro-studies en immuno-/
fysisch-chemische studies zou een verdere beperking kunnen betekenen van de tijd
benodigd voor de ontwikkeling en het op de markt brengen van een vaccin.
Een en ander zal duidelijk moeten worden uit de lopende synthesis of evidence.

Kwaliteitscontrole van vaccinbatches
Vaccins behoren tot de categorie van biologische producten. Productie vindt plaats op basis
van levend materiaal en er wordt batch-gewijs geproduceerd. Dit heeft consequenties voor
de kwaliteit van het eindproduct; deze kan van batch tot batch verschillen. Dit geldt in het
bijzonder voor de vaccins die op basis van de klassieke principes geproduceerd worden,
dat wil zeggen door inactivatie van de ziektekiem (bijvoorbeeld het hondsdolheidsvaccin),
door detoxificatie van de toxine van de ziektekiem (bijvoorbeeld het tetanus- en difterievaccin)
of door verzwakking (attenuatie) van de ziektekiem (bijvoorbeeld het mazelenvaccin).
Voor een COVID-19-vaccin dat geproduceerd is via een van deze klassieke technieken
kan gelden dat elke batch gecontroleerd moet worden op veiligheid en werkzaamheid.
Als hiervoor diermodellen worden gebruikt zal het aantal dieren dat jaarlijks hiervoor nodig
is aanzienlijk zijn vanwege het batch-gewijze en dus telkens terugkerende controle-testen.
Voor de vaccintypen die op basis van nieuwe technologieën worden geproduceerd
geldt dat deze producten al in de ontwikkelingsfase zeer uitgebreid zijn gekarakteriseerd.
Dit, gecombineerd met een gestandaardiseerd en gecontroleerd productieproces, maakt
dat de opeenvolgende batches zeer consistent van samenstelling zijn, waardoor voor
de routinematige batch-controle geen proefdieren meer nodig zijn. Voor deze producten
zal de kwaliteitscontrole plaatsvinden door middel van analytische methoden (fysisch-/
immuno-/biochemisch), zo nodig aangevuld met in vitro-methoden voor het monitoren van
immunogene parameters.
14 | Leren van COVID-19

Een kanttekening is dat nieuwe-generatie-vaccins minder effectief kunnen zijn bij het
optreden van escape-mutanten van het SARS-CoV-2-virus. Omdat nieuwe-generatie-vaccins
gebaseerd zijn op expressie van een klein onderdeel van het virus, zal de opgewekte
immuniteit specifieker zijn. De kans is dan aanwezig dat bij besmetting met een nieuwe
variant van het virus deze niet herkend wordt door het immuunsysteem, waardoor de
gevaccineerde alsnog ziek kan worden. Daarentegen is de immuunrespons bij een klassiek
vaccin op basis van het hele virus heel breed en gericht tegen een veelheid aan onderdelen
van het virus. Afgezien van het gemuteerde deel zal het immuunsysteem nog steeds
andere onderdelen van het virus herkennen, zodat er sprake kan zijn van tenminste nog
een gedeeltelijke bescherming. Overigens geldt voor het deel van het SARS CoV-2 virus
(het Spike eiwit) dat dit een groot eiwit is en derhalve ook een bredere immuniteit geeft.

COVID-19-gerelateerd onderzoek
COVID-19 kan gepaard gaan met complicaties. Bekend zijn aandoeningen aan het cardiovasculaire systeem (hartfibrilleren, hartfalen, trombose), het centrale zenuwstelsel (beschadiging
hersencellen, mogelijk verband met Ziekte van Parkinson) of niercomplicaties (chronische
nierschade, nierfalen). Veel van het onderzoek gebeurt met patiënten, waarvoor vaak
universitaire ziekenhuizen toestemming hebben gekregen van de Centrale Commissie
Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Voor experimenteel onderzoek kunnen – indien
beschikbaar – relevante in vitro-modellen gebruikt worden, zoals organoïden of organenop-een-chip. Indien voor het onderzoek naar bijvoorbeeld oorzaak en gevolg een complex
model nodig is, wordt tot nu toe veelal gebruik gemaakt van dieren.

Proefdiervrije methoden
In de voorgaande hoofdstukken is het landschap van het COVID-19-onderzoek geschetst.
Dierexperimenteel onderzoek heeft sinds het begin van de pandemie tot nu een grote rol
gespeeld, in het bijzonder bij de ontwikkeling van vaccins. Deels heeft dit te maken met
het feit dat bij het begin van de pandemie die modellen zijn gebruikt waarmee ervaring was
opgedaan bij de SARS- en MERS-uitbraken en waarbij geen forse investering gedaan hoefde te
worden in ontwikkeling. Dat neemt niet weg dat beperkingen van de diermodellen zijn
onderkend (zie hierboven onder ‘Selecteren en valideren onderzoekmodellen (exploratief onderzoek)’.
Dit blijkt onder andere uit een uitspraak van de International Coalition of Medicines
Regulatory Authorities (ICMRA) dat diermodellen van waarde zijn maar in hoeverre ze zich laat
vertalen naar de mens onderwerp van discussie is. Deels heeft de omvang van het aandeel van
dierexperimenteel onderzoek ook te maken met het feit dat een complicerende factor voor de
toepassing van proefdiervrije modellen als organen-op-een-chip en organoïden de integratie
van elementen van het functionele immuunsysteem is, zeker wanneer de immuunrespons
onderwerp van onderzoek is. Deze beperking laat onverlet dat proefdiervrije methoden zeker
15 | Leren van COVID-19

belangrijk zijn geweest in het COVID-19-onderzoek, direct dan wel indirect. In discussies over
proefdiervrije methoden ligt de nadruk op celkweektechnieken. Andere proefdiervrije
methoden krijgen minder aandacht, zoals fysisch-chemische methoden als HPLC12 en
immuno-chemische methoden (zoals immuno-elektroforese) of moleculairbiologische
technieken13.
Om met deze laatste categorieën te beginnen: de nadruk in de beginfase van vaccinontwikkeling heeft sterk gelegen op het analyseren van het virus en het karakteriseren
van potentiële vaccinconcepten. Deze focus op karakterisatie wordt gecombineerd met
platformtechnieken om gekarakteriseerde delen van het virus in het lichaam goed te
presenteren voor het verkrijgen van een optimale afweerrespons. Dit heeft niet zozeer geleid
tot een reductie van het aantal proefdieren, maar wel dat nieuwe-generatie-vaccins zo goed
gekarakteriseerd zijn dat proefdiergebruik voor vrijgifte van vaccinbatches niet meer nodig
is. Volstaan kan worden met het aantonen van consistentie in de productie op basis van
proefdiervrije methoden (een controle met fysisch-chemische en immuno-chemische
technieken). De indirecte reductie in proefdiergebruik is dan aanzienlijk. Ter illustratie:
uit de Europese cijfers van het proefdiergebruik (2017) wordt duidelijk dat routinecontrole
van de oude-generatie-vaccins circa 10% van het totale proefdiergebruik in Europa vergt.
Tot de alternatieven hoort ook onderzoek met humane vrijwilligers. Dat geldt niet zozeer
voor de klinische studies maar wel zijn en worden er op enkele locaties, maar niet in
Nederland, humane challenge-studies uitgevoerd. Hierbij worden humane vrijwilligers
gevaccineerd en vervolgens besmet met SARS-CoV-2. Duidelijk is dat dergelijke studies
alleen met de hoogst mogelijke veiligheidsmaatregelen kunnen worden uitgevoerd
(goedkeuring door een ethische commissie, streng geselecteerde gezonde, jonge volwassenen,
lage virusdosis van een goed gekarakteriseerd virus en nauwlettend toezicht). Humaan
onderzoek is ook uitgevoerd in de kliniek, bijvoorbeeld naar complicaties van COVID-19.
De website van de CCMO waar samenvattingen staan van klinisch onderzoek met mensen
laat zien dat er tot maart 2021 177 COVID-19 gerelateerde onderzoekaanvragen op dit gebied
(waaronder geen challenge-studies) zijn geweest.
De ontwikkelingstrajecten van de eerste COVID-19-vaccins tot registratie hebben slechts een
jaar geduurd. Een substantieel deel van dat jaar is gaan zitten in het uitvoeren van dierstudies.

High-performance liquid chromatography (HPLC; soms ook high-pressure liquid chromatography
genoemd) is een scheidingsmethode; het is vloeistofchromatografie waarbij de eluens onder
hoge druk door een sterk gepakte kolom wordt gepompt.
13
Moleculairbiologische technieken maken het mogelijk om processen op het niveau van de cel
te bestuderen.
12

16 | Leren van COVID-19

Een verkorting van de periode voor vaccinontwikkeling zou verkregen kunnen worden door
dierstudies te vervangen door kortdurende proefdiervrije studies en/of door voor verschillende
onderzoeksvragen studies met dieren en mensen te integreren en te combineren. Hier liggen
kansen, maar zover is het nog niet. Een aanzienlijke investering, liefst internationaal gestuurd,
zal nodig zijn om deze modellen of onderzoeksstrategieën te ontwikkelen en operationeel
te maken.
In de vervolgfase van het advies zal het NCad zich toeleggen op het in kaart brengen van
nieuwe ontwikkelingen op het gebied van proefdiervrije methoden of onderzoeksstrategieën en een visie presenteren voor de toekomst. Ter ondersteuning heeft het NCad de
Universiteit van Amsterdam opdracht gegeven voor een literatuurstudie naar innovatieve
ontwikkelingen op het gebied van celkweektechnieken in relatie tot infectieziekte-onderzoek.
Ook voor de andere genoemde vraagstukken zal het NCad onderzoeksgroepen en
­deskundigen benaderen.

Voorlopige bevindingen
De omvang en impact van de COVID-19-pandemie heeft grote druk gelegd, zowel
in capaciteit als in middelen, op onderzoek naar de pathogenese en daaropvolgend
de ontwikkeling van vaccins en geneesmiddelen. Daarbij is vooral gebruik gemaakt
van bekende onderzoeksmodellen, voornamelijk diermodellen.
Geen van de gebruikte modellen is ideaal. Elk model biedt mogelijkheden en kent
beperkingen voor wat betreft vertaling naar de mens. Het is de wetenschappelijke vraag
die bepaalt welk model de voorkeur verdient. In sommige gevallen is dit een proefdiervrije
methode, in andere gevallen een diermodel.
De WHO heeft door het instellen van een Blue Print Group, met name in de beginfase
van de pandemie, een coördinerende rol in het onderzoek op zich genomen, dit door
het organiseren van twee onlinebijeenkomsten per maand. Focus bij deze bijeenkomsten
lag op het dierexperimenteel onderzoek.
Wat de invloed van COVID-19 is geweest op het proefdiergebruik valt pas te beoordelen
na het beschikbaar komen van de gegevens over het proefdiergebruik over het jaar 2020.
Aannemelijk is dat de pandemie heeft geleid tot een toename van het aantal dieren in
de categorie ‘Infectieziektenonderzoek’, met name voor de knaagdieren (muis, hamster),
fretten en niet-humane primaten. Anderzijds valt te verwachten dat voor andere doeleinden
het aantal dierproeven lager zal zijn, doordat een deel van het onderzoek door de coronamaatregelen is gestopt of uitgesteld.
17 | Leren van COVID-19

Het gebruik van proefdiervrije methoden in het COVID-19-onderzoek is beperkt. Deels is dit
toe te schrijven aan de urgentie in het onderzoek en de directe behoefte aan bekende modellen,
en deels door het feit dat veel van de proefdiervrije in vitro-modellen beperkingen kennen
voor wat betreft de integratie van het ‘immuunsysteem’ in deze modellen. Voor vraagstellingen waarin het immuunsysteem geen rol speelt (viruskarakterisatie, pathogeneseonderzoek) lijkt de bruikbaarheid van proefdiervrije methoden groter.
De versnelling in de ontwikkeling en registratie van COVID-19-vaccins en geneesmiddelen
is het resultaat van aanpassingen doorgevoerd door alle partijen die betrokken zijn bij de
ontwikkeling en registratie, onder andere door het beschikbaar maken van omvangrijke
middelen en capaciteit: producent, registratie-autoriteiten, CCMO, e.a. Het is de urgentie
geweest van de pandemie die dit mogelijk heeft gemaakt.
Een substantieel deel van de tijd die ligt tussen vaccinontwikkeling en registratie wordt
gebruikt voor het preklinisch (nu vaak dierexperimenteel) onderzoek en voor het klinisch
onderzoek. Een belangrijk aandachtspunt in de verdere uitwerking van het advies zal de
vraag zijn of we door meer gebruik te maken van bestaande of te ontwikkelen proefdiervrije
methoden in staat zullen zijn de duur van de preklinische fase te verkorten en mogelijk
de kwaliteit van het onderzoek te verhogen.
Hoewel proefdiervrije methoden niet op de voorgrond hebben gestaan in het COVID-19onderzoek liggen er grote kansen voor dit onderzoek in de toekomst. Het gaat daarbij
niet alleen om innovatieve in vitro-modellen als organoïden, maar ook om proefdiervrije
methoden op het gebied van de moleculaire biologie, biochemie, immunochemie
en fysische chemie en controlled human infection models.

18 | Leren van COVID-19

Verklarende woordenlijst en afkortingen
CBG: 			
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
CCD				
Centrale Commissie Dierproeven
CCMO: 		
Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek
Challenge-studies: 	Studies waarbij de beschermende werking van een vaccin of geneesmiddel
wordt getoetst door toediening van het virulente micro-organisme
CHMP: 		
Committee for Medicinal Products for Human Use
CRO: 			
Contract research organization
DEC:			
Dierexperimentencommissie
EDQM:			
European Directorate for the Quality of Medicines |
FDA: 			
Food and Drug Administration van de VS
IvD:				
Instantie voor Dierenwelzijn
Pathogenese: 	Het meestal stapsgewijze ontstaan, ontwikkelen en verloop
van een aandoening of ziekte.
WHO:			
World Health Organization

19 | Leren van COVID-19

Deze brochure is een uitgave van:
Nationaal Comité advies
dierproevenbeleid
Postbus 93118 | 2509 AC Den Haag
T: 0800-7890789 (gratis)
E: NCad@minlnv.nl
3 mei 2021