Tweede Kamer der Staten-Generaal

Vergaderjaar 2019–2020

2

Aanhangsel van de Handelingen

Vragen gesteld door de leden der Kamer, met de daarop door de
regering gegeven antwoorden

1993
Vragen van het lid Ploumen (PvdA) aan de Minister voor Medische Zorg over
gendersensitieve zorg en het College Beoordeling Geneesmiddelen (CBG)
(ingezonden 24 februari 2020).
Antwoord van Minister Bruins (Medische Zorg) (ontvangen 9 maart 2020).
Vraag 1
Bent u op de hoogte van de «Feiten over medicijnen bij mannen en vrouwen», zoals deze staan vermeld op de website van het College Beoordeling
Geneesmiddelen (CBG)1
Antwoord 1
Ja.
Vraag 2
Vanaf wanneer (welk jaar) geldt de «vuistregel» dat de onderzoeksgroep een
afspiegeling is van de doelgroep?
Antwoord 2
5 januari 2005 publiceerde het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA)
de «ICH – gender considerations in the conduct of clinical trials». 2 Daarin
wordt herbevestigd dat (al langer) bestaande specifieke ICH richtlijnen eisen
stellen aan de uitvoering, rapportage en analyse van klinische proeven met
betrekking tot de demografische kenmerken – waaronder geslacht – van de
onderzoeks- en patiëntenpopulatie.
Hierbij wordt opgemerkt dat het principe dat een onderzoeksgroep een
afspiegeling dient te zijn van de doelgroep gaat om een redelijke afspiegeling
en niet om een exacte afspiegeling. Relevante subgroepen dienen groot
genoeg te zijn om conclusies te kunnen trekken of er wel of niet verschillen
zijn in de benefit/risk beoordeling tussen deze subgroepen. Zie verder ook de
antwoorden vraag 5/6 en 11.

1

https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/medicijninformatie-man-vrouw-verschillen-enmedicijnen/feiten-over-medicijngebruik-bij-mannen-en-vrouwen
2
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-gender-considerationsconduct-clinical-trials-step-5_en.pdf
2
Labots et al (2018). Gender differences in clinical registration trials: is there a real problem?
British Journal of Clinical Pharmacology, 84, 700–707.

ah-tk-20192020-1993
ISSN 0921 - 7398
’s-Gravenhage 2020

Tweede Kamer, vergaderjaar 2019–2020, Aanhangsel

1

Vraag 3
Wordt aan deze vuistregel altijd vastgehouden?
Antwoord 3
Ja. In het algemeen worden vrouwen op de juiste wijze vertegenwoordigd in
onderzoeksgroepen die gebruikt worden voor de benefit/risk beoordeling voor
markttoelating. Dit blijkt uit de geciteerde EMA publicatie, uit recent
onderzoek2 en uit een CBG review van recente dossiers.
Vraag 4
Hoe controleert het CBG of de doelgroep een goede afspiegeling is van de
onderzoeksgroep? Wordt afgegaan op informatie van de fabrikant of
vergelijkt het CBG zelf? Zo ja, hoe?
Antwoord 4
De fabrikant omschrijft in zijn aanvraag voor markttoelating in de regel de
epidemiologie van het ziektebeeld in relatie tot de opzet van de onderzoeken.
Het behoort tot de reguliere taak van het CBG om dit soort informatie te
toetsen, waarbij gebruik wordt gemaakt van richtlijnen, literatuur en binnen
het CBG aanwezige kennis en ervaring.
Vraag 5 en 6
Voor hoeveel geneesmiddelen die al (jaren)op de markt zijn, geldt dat ze niet
op die manier in fase 3 zijn onderzocht? Met andere woorden, voor hoeveel
geneesmiddelen geldt dat ze onderzocht zijn in een onderzoeksgroep die
vooral bestond uit mannen?
Voor welke (veel gebruikte) geneesmiddelen geldt dat ze (indertijd) niet in een
onderzoeksgroep zijn onderzocht die een afspiegeling is van de huidige
gebruikersgroep? Voor welke van deze geneesmiddelen geldt dat er
inmiddels wetenschappelijk onderzoek is verricht dat uitwijst dat sprake is
van genderverschillen bij gebruik van het betreffende middel?
Antwoord 5 en 6
De beantwoording van deze vragen zou het handmatig doornemen van zeer
grote hoeveelheden dossiers en bijsluiters vereisen; bij de vele duizenden
medicijnen op de Nederlandse markt zou dit een onevenredig beslag leggen
op de beperkt beschikbare capaciteit van het CBG.
In het algemeen laat de hierboven genoemde CBG review in de meer recente
registratiedossiers zien dat in vijf van de negen onderzochte ziektegebieden3,
vrouwen niet altijd proportioneel aan de ziekteprevalentie worden geïncludeerd. Als subgroepen niet dezelfde hoeveelheid mannen en vrouwen
bevatten, zijn er echter statistische methodes vastgesteld waarmee eventuele
verschillen in effectiviteit of bijwerkingen tussen mannen en vrouwen
betrouwbaar kunnen worden aangetoond. Alle dossiers omvatten dan ook
analyses naar deze mogelijke effecten. Ook werden in alle onderzochte
dossiers mogelijke verschillen in farmacokinetiek (dat is de wijze waarop het
geneesmiddel zich verdeelt in het lichaam en weer uit het menselijk lichaam
wordt uitgescheiden) in kaart gebracht. In alle gevallen was het hierdoor
mogelijk zowel voor mannen als vrouwen tot een goed oordeel te komen.
Voor twee geneesmiddelen leidde dit tot de bevinding dat de effectiviteit bij
gebruik door vrouwen groter was dan in mannen.
Vraag 7
Wordt bij de beoordeling over toelating van een geneesmiddel ook gekeken
of er voldoende informatie is opgenomen over genderverschillen cq
beargumenteerd wordt aangegeven dat genderverschillen niet relevant zijn?
Antwoord 7
Ja.

3

Voor depressie, epilepsie, trombose, en diabetes was er sprake van aan de ziekteprevalentie
proportionele genderinclusie; voor schizofrenie, hepatitis c, hypercholesterolemie, HIV en
hartfalen blijken relatief meer mannen geïncludeerd.

Tweede Kamer, vergaderjaar 2019–2020, Aanhangsel

2

Vraag 8
Deelt u de mening dat genderverschillen verplicht moeten worden beoordeeld bij de toelating van een geneesmiddel op de Nederlandse markt? Zo
nee, waarom niet?
Antwoord 8
Ja. Net zoals dit ook standaard wordt gedaan om mogelijke verschillen in
effect te identificeren in andere voor het ziektebeeld relevante subgroepen,
zoals bijvoorbeeld bij ouderen of personen met nier- en/of leverfunctiestoornissen.
Vraag 9
Waarom stelt het CBG op de website dat mannen en vrouwen meestal min of
meer hetzelfde reageren op medicijnen? Wordt het man/vrouw verschil in
reactie op een geneesmiddel volgens u alleen verklaard door lengte, gewicht
en stofwisseling? Welke rol spelen hormoonhuishouding en vetverdeling in
de reactie op geneesmiddelen?
Antwoord 9
Het CBG concludeert op basis van de hierboven genoemde recent uitgevoerde review dat mannen en vrouwen meestal min of meer hetzelfde
reageren.
Dit sluit aan bij de jarenlange beoordelingservaringen van het CBG. Dit neemt
niet weg dat bijvoorbeeld de menstruatiecyclus en het gebruik van hormonale contraceptie wel degelijk tot verschillen in geneesmiddeleffecten kunnen
leiden. De huidige registratiedossiers houden hier rekening mee.
Vraag 10
Worden belangrijke verschillen tussen mannen en vrouwen altijd in de
bijsluiter vermeld? Wie bepaalt wat een «belangrijk» verschil is? Wie bepaalt
wat er in de bijsluiter komt?
Antwoord 10
In de beoordelingen van medicijnautoriteiten, zoals de EMA en in Nederland
het CBG, wordt aandacht besteed aan subgroep analyses. Indien klinische
relevante verschillen worden gevonden, leiden deze analyses tot aangepaste
(doseer)adviezen in, of waarschuwingen bij, het bedoelde gebruik van een
geneesmiddel zoals beschreven in de wetenschappelijke productinformatie,
de zogenaamde Summary of Product Characteristics (SmPC) en bijsluiter. Een
aantal subgroepen wordt standaard benoemd in de productinformatie, maar
aparte adviezen voor vrouwen worden alleen opgenomen indien dit relevant
is. In Nederland besluit het CBG hierover bij de toelating van een geneesmiddel.
Het CBG monitort geneesmiddelen ook na registratie, dus ook als verschillen
tussen mannen en vrouwen waarneembaar worden in de dagelijkse praktijk.
Waar nodig kan dit leiden tot een herziening van de productinformatie.
Vraag 11
In hoeverre let het CBG zelf op mogelijke man/vrouwverschillen bij lezing van
de onderzoeksgegevens zoals die worden aangeleverd door de fabrikant?
Wordt er actief nagegaan hoe de doelgroep is samengesteld en in hoeverre
de onderzoeksgroep daarop is samengesteld?
Antwoord 11
In de door het CBG gehanteerde internationale richtlijnen voor geneesmiddelonderzoek en -beoordeling staat beschreven, hoe effecten van geneesmiddelen in relevante subgroepen moeten worden geëvalueerd. Dit geldt niet alleen
voor vrouwen, maar er wordt bijvoorbeeld ook specifiek aandacht gevraagd
voor ouderen, personen met nier- en/of leverfunctiestoornissen en patiënten
met verschillende ernst/gradaties van een bepaald ziektebeeld. Voor deze
specifieke subgroepen worden dan subgroep analyses uitgevoerd om te
kijken of sprake is van relevante verschillen in de geobserveerde geneesmiddeleffecten. In de publieke toegankelijke Europese beoordelingsrapporten
wordt aandacht besteed aan deze subgroep analyses. Indien klinische
relevante verschillen worden gevonden leiden deze analyses tot aangepaste
(doseer)adviezen in, of waarschuwingen bij, het bedoelde gebruik van een

Tweede Kamer, vergaderjaar 2019–2020, Aanhangsel

3

geneesmiddel zoals beschreven in de SmPC. Voor deze analyses is het niet
noodzakelijk dat alle subgroepen even groot zijn, dus ook niet qua aantal
vrouwen en mannen, maar wel dat deze subgroepen voldoende groot zijn om
met voldoende zekerheid klinisch relevante verschillen in gevonden effecten
te kunnen uitsluiten. Zoals bij het antwoord op vraag 4 beschreven, wordt
inderdaad actief nagegaan tijdens de beoordeling hoe representatief de
onderzoekspopulatie is in vergelijking met de doelpopulatie.
Vraag 12
In hoeveel patiëntenbijsluiters in Nederland staat een man/vrouwverschil
beschreven?
In hoeveel registratiedossiers staat een man/vrouwverschil beschreven?
Antwoord 12
De (historische) gegevens over aantallen man/vrouw verschillen in alle
dossiers van toegelaten geneesmiddelen zijn niet beschikbaar. Dit geldt ook
voor man/vrouw verschillen in patiëntenbijsluiters. De beantwoording van
deze vraag zou het handmatig doornemen van zeer grote hoeveelheden
dossiers en bijsluiters vereisen; dit zou een onevenredig beslag leggen op de
beperkt beschikbare capaciteit van het CBG.
In algemene zin concludeert het CBG dat belangrijke man/vrouw verschillen
in dossiers terugkomen in patiëntenbijsluiters, zie hierover ook mijn antwoord
op vraag 10.
Vraag 13
Wat vindt u van het idee om het opnemen van beschikbare informatie over
genderverschillen bij geneesmiddelenonderzoek in de SmPC (Summary of
Product Characteristics), als voorwaarde op te nemen voor toelating op de
Nederlandse markt?
Antwoord 13
Dit gebeurt al, zie antwoord vraag 10.
Vraag 14
Waarom staat in bijsluiter van het middel Zolpidem niets over man/vrouw
verschil terwijl dat in andere landen wel gebeurt omdat vrouwen ook 8 uur
na inname beter niet kunnen autorijden? Vindt u het nodig dat er, net als in
Canada, een sticker op dit geneesmiddel komt die vrouwen waarschuwt dat
zij meer risico op bijwerkingen lopen, ook nog na acht uur na inname? Zo
nee, waarom niet?
Antwoord 14
Het effect van Zolpidem op de rijvaardigheid is uitgebreid besproken in een
zogenaamd Europese «referral procedure» die is afgesloten in 2014. In het
review rapport van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
(PRAC) zijn potentiele man/vrouw verschillen expliciet bediscussieerd4. De
conclusie was dat de data niet wijzen op een verhoogd risico van vrouwen
ten opzichte van mannen wat betreft de rijvaardigheid onder Zolpidem
gebruik, dit geldt in heel Europa.
Vraag 15
Welke onderzoeken zijn door het CBG geïnitieerd naar aanleiding van
aanwijzingen dat er man/vrouw verschillen zijn in de werking van een
medicijn dat al langer op de markt is?
Antwoord 15
Het CBG heeft de hierboven genoemde review uitgevoerd. Dit is een
bundeling van drie onderzoeken; 1) onderzoek naar het aantal vrouwen in de
fase 3 klinische studies, de proportionaliteit van de man/vrouw verhouding in
deze studies ten opzichte van de prevalentie in de onderzochte doelpopulatie
en de mogelijke verschillen in werking en bijwerking tussen mannen en
vrouwen, 2) onderzoek naar de vraag of vrouwen meegenomen worden in

4

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/zolpidem-article-31-referral-pracassessment-report_en.pdf

Tweede Kamer, vergaderjaar 2019–2020, Aanhangsel

4

het farmacokinetische onderzoek en wat voor verschillen in blootstelling van
het geneesmiddel (concentratie in het bloed) er werden gevonden tussen
mannen en vrouwen en 3) onderzoek naar het gebruik van vrouwelijke dieren
in de non-klinische studies. Daarnaast heeft het CBG in samenwerking met
Lareb en het UMCG meegewerkt aan meerdere studies naar verschillen in
gerapporteerde bijwerkingen tussen mannen en vrouwen.
Vraag 16
Welke aanpassingen in bijsluiters of registratiedossiers zijn er in de afgelopen
jaren geweest naar aanleiding van man/vrouw verschillen?
Antwoord 16
Er worden regelmatig aanpassingen doorgevoerd in registratiedossiers en
bijsluiters. Het CBG houdt geen systematisch overzicht bij van de inhoudelijke
redenen voor aanpassingen.
Vraag 17
Bent u bereid deze vragen te beantwoorden voor 10 maart 2020?
Antwoord 17
Ja.

Tweede Kamer, vergaderjaar 2019–2020, Aanhangsel

5