Tweede Kamer der Staten-Generaal

2

Vergaderjaar 2013–2014

29 477

Geneesmiddelenbeleid

Nr. 271

BRIEF VAN DE MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN
SPORT
Aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal
Den Haag, 6 maart 2014
Tijdens het vragenuur van dinsdag 28 januari jl. zijn, bij mijn afwezigheid,
aan de Staatssecretaris van VWS mondelinge vragen gesteld door het lid
Bruins Slot (CDA), over het bericht in de Telegraaf van 24 januari 2014 dat
er iemand overleden zou zijn als gevolg van het gebruik van de Nuvaring
(Handelingen II 2013/14, nr. 46, item 6, blz. 1–3). Tijdens dit overleg heeft
de Staatssecretaris een brief aan de Tweede Kamer toegezegd waarin
wordt ingegaan op enkele nadere vragen. Met deze brief voldoe ik aan
deze toezegging.
De kernvraag die tijdens het vragenuur werd opgeworpen is hoe veilig de
moderne anticonceptiemiddelen nu eigenlijk zijn. Dit betreft dan met
name de zogenaamde derde en vierde generatiemiddelen. Volgens
gegevens van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb waren er tot
dusver 37 meldingen over sterfgevallen die mogelijk verband houden met
het gebruik van deze middelen, waarvan laatstelijk een melding met
betrekking tot de Nuvaring. Daarnaast zijn er de meldingen van overlijden
(41) na het gebruik van het anti-acnemiddel Diane-35, dat weliswaar een
anticonceptieve werking heeft, maar daarvoor niet is geïndiceerd.
De nadere vragen, waarop ik in deze brief zal ingaan, zijn wat het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft gedaan met alle
meldingen over bijwerkingen, en waarom derde en vierde generatie
anticonceptiva nog steeds als (voldoende) veilig worden aangemerkt. Ook
werd gevraagd wie nu het eindoordeel heeft in de gevallen waarin een
melding geen definitief uitsluitsel geeft over het verband tussen het
gebruik van een geneesmiddel en de opgetreden bijwerking. Ten slotte
werd gevraagd of huisartsen richtlijnen op het gebied van voorschrijven
van anticonceptiva naleven en hoe die naleving verder kan worden
bevorderd.
Voor een goed begrip zal ik eerst schetsen hoe Lareb en het CBG in het
algemeen omgaan met meldingen van bijwerkingen. Daarna ga ik in op
de meldingen over derde en vierde generatiemiddelen.

kst-29477-271
ISSN 0921 - 7371
’s-Gravenhage 2014

Tweede Kamer, vergaderjaar 2013–2014, 29 477, nr. 271

1

Werkwijze Lareb en CBG
Nadat geneesmiddelen op de markt zijn toegelaten, is het beeld van het
optreden en het beloop van bijwerkingen nog niet volledig.
Dit komt doordat geneesmiddelen vóór de registratie in een beperkte,
selecte groep patiënten onderzocht zijn. Meestal zijn dit patiënten die
naast de aandoening waarvoor het geneesmiddel bedoeld is, geen andere
ziektes hebben. Kinderen, ouderen en zwangere vrouwen mogen meestal
ook niet meedoen aan de onderzoeken. Is het geneesmiddel eenmaal
goedgekeurd en toegelaten tot de markt, dan krijgen veel meer, maar ook
veel meer verschillende patiënten het middel. Daarnaast kan de wijze
waarop geneesmiddelen gebruikt worden afwijken van de omstandigheden die gelden tijdens de fase van het klinisch onderzoek. Om een
geneesmiddel optimaal te kunnen gebruiken is het nodig dat er zoveel
mogelijk kennis is over mogelijke bijwerkingen van het medicijn bij
gebruik in de dagelijkse praktijk. Een manier om zicht te krijgen op
mogelijke bijwerkingen en de omstandigheden waaronder deze in de
praktijk kunnen optreden is zorgverleners en patiënten te vragen om
bijwerkingen en vermoedens daarvan te melden. Deze meldingen geven
waardevolle informatie over de manier waarop de geneesmiddelen
gebruikt zijn, over de reden voor gebruik en over het eventueel bestaan
van risicofactoren die de kans op een bijwerking vergroten. Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb verzamelt, registreert en analyseert
deze meldingen over bijwerkingen.
Elke melding bij Lareb wordt door een medisch en farmacologisch
deskundige beoordeeld. Indien nodig worden bij de zorgverlener of
melder aanvullende medische gegevens opgevraagd. Op basis van de
beschikbare informatie over o.a. de medische voorgeschiedenis, de
aanwezigheid van mogelijke andere oorzaken, de tijdsrelatie tussen
gebruik en het optreden van de bijwerking, literatuuronderzoek en
mogelijk farmacologische werkingsmechanisme, maakt de beoordelaar
een inschatting van de mogelijkheid van een oorzakelijk verband tussen
het gebruik van het geneesmiddel en de gemelde (vermoede) bijwerking.
Daarbij is het vrijwel nooit mogelijk bij een individuele melding om een
oorzakelijk verband onomstotelijk aan te tonen dan wel uit te sluiten. Dit
geldt ook voor de meldingen van sterfgevallen na gebruik van derde en
vierde generatie anticonceptiva. Het pilgebruik verhoogt het risico op
trombose, maar trombose kan ook optreden zonder pilgebruik. Daarnaast
spelen ook andere risicofactoren een rol zoals leeftijd, immobiliteit, roken
en genetische factoren. Door de publiciteit van de voorbije periode zijn
veel meldingen gedaan van sterfgevallen van jaren geleden. Het is niet
mogelijk om per individuele melding een sluitend medisch eindoordeel te
geven over het causale verband tussen het gebruik en de bijwerking.
Hoewel het per individuele melding niet met zekerheid vast te stellen is
dat het pilgebruik de oorzaak was van de trombose, stelt Lareb op basis
van het vele onderzoek dat is gedaan met betrekking tot het verhoogde
risico op trombose bij pilgebruik, dat een deel van de vrouwen niet was
overleden als zij de pil niet gebruikt zouden hebben.
Belang en kracht van het meldsysteem is dat centraal alle ervaringen en
vermoedens van bijwerkingen bij elkaar komen, zodat het inzicht in het
optreden van en de kennis over bijwerkingen wordt vergroot. Naast het
beoordelen van de afzonderlijke meldingen, worden daarom analyses en
overzichten gemaakt van alle ontvangen informatie, waarbij ook de
informatie uit de wetenschappelijke literatuur betrokken wordt. Periodiek
heeft Lareb overzichten gemaakt van de meldingen over het (ook als
anticonceptivum werkzame) anti-acnemiddel Diane-35, de Nuvaring en
andere 3e en 4 generatie anticonceptiva.

Tweede Kamer, vergaderjaar 2013–2014, 29 477, nr. 271

2

Het CBG is hierbij door Lareb op de hoogte gehouden van aantallen en
aard van de meldingen. In mei 2013 heeft Lareb een analyserapport
gepresenteerd over de meldingen van trombo-embolische bijwerkingen
na gebruik van Diane-35.
Ook werden zorgverleners geïnformeerd over de uitkomsten. In oktober
2013 publiceerde Lareb samen met het Nederlands Huisartsen Genootschap een artikel in het blad Medisch Contact over de lessen die uit de
ontwikkelingen rond Diane-35 getrokken konden worden. Een uitgebreide
analyse van de meldingen op Diane-35 zal binnenkort verschijnen in het
Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.
Naast de informatie van Lareb, ontvangt het CBG ook gegevens over
bijwerkingen van de farmaceutische industrie, de handelsvergunninghouders. Deze zijn verplicht om bij het CBG zogenaamde periodieke
veiligheidsverslagen (PSUR’s) in te dienen. Deze verslagen bevatten de
samenvatting en wetenschappelijke afweging van voordelen en risico’s en
alle beschikbare gegevens van een geneesmiddel. De vergunninghouders
analyseren hier meldingen, literatuur, alsmede klinisch en, farmacoepidemiologisch onderzoek. Het CBG ontvangt ook gegevens uit de
andere lidstaten van de Europese Unie. Het College (en bevoegde
registratieautoriteiten van andere lidstaten) rapporteren de nationale
bijwerkingen aan de Europese databank die speciaal daarvoor in het leven
is geroepen: de Eudravigilance-databank. Voor de houders van handelsvergunningen geldt dat zij de bijwerkingen verzamelen van geneesmiddelen die zij in de Europese Unie in de handel brengen.
Bij het CBG komt alle informatie over het geneesmiddel dus samen. Het
CBG signaleert en analyseert bijwerkingen van geneesmiddelen
gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel. Het CBG is ook
het bestuursorgaan dat beslist of en zo ja welke maatregelen moeten
worden getroffen ten aanzien van individuele geneesmiddelen. Dit wordt
tezamen farmacovigilantie genoemd, en is een kerntaak van het CBG.
Hierbij wordt nauw samengewerkt met de andere registratieautoriteiten in
de EU, en in nationaal verband met universiteiten en met Lareb. Het CBG
kijkt hierbij behalve naar de meldingen van Lareb ook naar andere
informatiebronnen.
Om tot een zo goed mogelijke besluitvorming te komen integreert en
beoordeelt het CBG gegevens vanuit de verschillende genoemde
informatiebronnen. De beschikbare gegevens worden geëvalueerd. Dit
kan leiden tot opname in de uitgebreide productinformatie voor arts en
apotheker (SmPC) en in de patiëntenbijsluiter van bijvoorbeeld:
• een nieuwe bijwerking;
• een waarschuwing;
• een contra-indicatie;
• een inperking van indicaties.
In geval van een negatieve balans tussen werkzaamheid van een
geneesmiddel en de risico’s die zijn verbonden aan het gebruik ervan, zal
worden overgegaan tot schorsing of doorhaling van de registratie. In
geval van urgente veiligheidskwesties worden medische beroepsbeoefenaren door middel van publicaties en zogenaamde «Direct Healthcare
Professional Communications» op de hoogte gebracht van de genomen
maatregelen. Verder kan het CBG aanvullend kinetisch, farmacodynamisch, klinisch of epidemiologisch onderzoek initiëren of hiertoe signalen
af geven naar nationale onderzoeksgroepen.
Herbeoordeling derde en vierde generatie anticonceptiva
In 2013 zijn de derde en vierde generatie anticonceptiva op Europees
niveau herbeoordeeld door het Europees Geneesmiddelen bureau (EMA).
Het CBG is vertegenwoordigd in het zogenaamde Risicobeoordelings-

Tweede Kamer, vergaderjaar 2013–2014, 29 477, nr. 271

3

comité van de EMA (PRAC). Dit comité speelt een belangrijke rol bij het
toezicht op de risico’s van geneesmiddelen in Europa.
Begin 2013 is op initiatief van de Franse autoriteiten in Europees verband
een herbeoordeling gestart van de werkzaamheid en risico’s van alle
geregistreerde gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen. Er
bestond zorg over een mogelijk verschil in risico op bloedstolsels
(trombose) tussen de verschillende gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen. Trombose komt meestal voor in een bloedvat in het been,
waarbij in ernstige gevallen het stolsel kan losschieten en in de
longslagader terecht kan komen (longembolie). Het risico op trombose is
een bekende, maar zeldzame bijwerking en wordt uitgebreid vermeld in
de bijsluiter.
Het CBG en de andere lidstaten hebben bij die herbeoordeling alle
wereldwijd bekende gegevens meegenomen. Bij de herbeoordeling is
specifiek gekeken naar onderlinge verschillen in het risico op trombose
tussen de verschillende middelen.
Er is met name gekeken naar wetenschappelijke publicaties van onder
andere epidemiologische studies, databases zoals Eudravigilance en naar
periodieke veiligheidsrapporten van registratiehouders. Daarnaast werden
de meldingen van artsen en apothekers en patiënten meegenomen die
gedaan zijn bij Lareb. Deze meldingen bevestigen het bestaande beeld dat
alle gecombineerde anticonceptiva een risico hebben op trombose.
De conclusie was, dat er geen nieuwe belangrijke data over de risico’s
beschikbaar zijn gekomen. In november 2013 zijn de conclusies van de
herbeoordeling van de EMA bekend geworden:
• De voordelen van alle gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen wegen nog steeds op tegen de risico’s (bijwerkingen).
• Het risico op trombose van alle gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen is nog steeds laag.
• Wel is het belangrijk dat vrouwen en artsen zich meer bewust worden
van de risico’s op trombose en de bijbehorende symptomen bij
gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen.
Het CBG heeft op zijn website een informatiedossier geplaatst, met daarin
een overzicht van het tromboserisico van anticonceptiva. Dit risico wordt
uitgedrukt in het aantal gevallen van trombose per jaar bij gebruik door
10.000 vrouwen. Uit het overzicht blijkt dat het risico bij vrouwen die in
het geheel geen anticonceptie gebruiken 2 op 10.000 is. Tijdens een
zwangerschap ligt dit risico echter tussen de 10 en de 30 gevallen, en vlak
na een bevalling tussen de 50 en 100 per 10.000 vrouwen. Het tromboserisico tijdens het gebruik van orale anticonceptiva van de tweede
generatie ligt tussen de 5 en 7 gevallen per 10.000 vrouwen, en bij gebruik
van anticonceptiva van de derde en vierde generatie tussen de 6 en 12 per
10.000 gebruiksters. Weliswaar is het relatieve risico dus verhoogd, het
absolute risico op trombose bij gecombineerde hormonale anticonceptiva
blijft naar het oordeel van het CBG zeer laag, zeker in verhouding tot de
grote omvang van het gebruik en de effectieve preventie van ongewenste
zwangerschappen. Daarnaast vindt het CBG het belangrijk dat er voor
zowel artsen als patiënten een keuzemogelijkheid is. De ene vrouw
reageert immers anders dan een andere vrouw op een bepaald anticonceptivum. Er zijn vrouwen die tweede generatie anticonceptiva niet goed
verdragen. De voorkeur van het CBG blijft dus om te starten met een pil
van de tweede generatie en alleen over te stappen naar een derde
generatiepil als de vrouw een pil van de tweede generatie niet verdraagt.
Het risico op trombose is dus bekend, en is destijds door de geneesmiddelenautoriteiten ook meegenomen bij de markttoelating. Tijdens de
Europese herbeoordeling zijn geen nieuwe belangrijke data over de
risico’s beschikbaar gekomen. Om deze redenen vinden het CBG en de
andere Europese geneesmiddelenautoriteiten dat er voor derde en vierde

Tweede Kamer, vergaderjaar 2013–2014, 29 477, nr. 271

4

generatie anticonceptiva nog steeds een plaats is. De baten-risico balans
wordt nog steeds gunstig geacht, met inachtneming van de maatregelen
om het tromboserisico te verkleinen.
Ten aanzien van de bewustwording van het tromboserisico worden nu
verschillende maatregelen genomen. Doel van deze maatregelen is dat
(potentiële) gebruiksters meer gerichte en actuele risico-informatie krijgen
over trombose en de verschillen in risico op trombose tussen de
verschillende gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen. Zij
kunnen daardoor een beter geïnformeerde keuze maken welk anticonceptiemiddel het meest geschikt is en, samen met zorgverleners, alerter zijn
op mogelijke bijwerkingen.
Vorige maand is door de 25 handelsvergunninghouders van deze
middelen, in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) een brief met belangrijke risico-informatie uitgestuurd
naar huisartsen, gynaecologen en (ziekenhuis)apothekers.
Bovendien heeft het CBG besloten om trainingsmateriaal op te stellen
voor zowel de voorschrijver als de gebruikster. Het CBG heeft geconcludeerd dat de herbeoordeling er in Nederland toe geleid heeft dat er
kritischer wordt gekeken naar het voorschrijven van de derde en vierde
generatie anticonceptiepil. Volgens de Standaard Anticonceptie van het
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft een traditionele
anticonceptiepil van de tweede generatie altijd de voorkeur.
Vorig jaar zijn wij, naar aanleiding van de berichtgeving over de Diane-35
pil, in gesprek gegaan met de meest betrokken beroepsgroepen over het
voorschrijfgedrag van anticonceptiva, de mate waarin men patiënten
informeert over de mogelijke risico’s bij gebruik en het belang van het
melden van ernstige bijwerkingen aan Lareb.
Dit heeft onder andere geleid tot hernieuwde aandacht en alertheid van de
beroepsgroepen om patiënten bewust te attenderen op de mogelijke
risico’s van het gebruik van de derde en vierde generatiepillen. Zoals
hierboven al gezegd, heeft het NHG gezamenlijk met Lareb een artikel
gewijd aan de casuïstiek van de Dianepil, dat geplaatst is in Medisch
Contact. Hierin werd het belang aangetoond van het melden van ernstige
bijwerkingen door zorgverleners. Het is van belang dat artsen individuele
risicofactoren toetsen bij het voorschrijven van anticonceptie. Ik verwacht
dat al deze activiteiten de naleving van de NHG-Standaard Anticonceptie
verder zullen verbeteren.
De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
E.I. Schippers

Tweede Kamer, vergaderjaar 2013–2014, 29 477, nr. 271

5