DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Colofon

Volgnummer

2022050821
Mw. Dr. F. van Heesch

Afdeling
Team

Zorg
Geneesmiddelen

Uitgebracht aan

Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Pagina 1 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Pagina 2 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Inhoud

Colofon—1
Samenvatting—5
Inleiding—7
1

Totstandkoming voortgangsrapportage—9

2
2.1
2.2
2.2.1
2.2.2
2.2.3
2.2.4
2.2.5
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.3.4
2.3.5
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
2.4.5

De voorwaardelijke toelatingstrajecten—11
Inleiding—11
Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®)—11
Voortgang dataverzameling—11
Ontwikkelingen in de internationale literatuur—12
Commentaar van de onderzoeksgroep—12
Onvervulde behandelbehoefte—13
Conclusie m.b.t. de voortgang—13
Ataluren (Translarna®)—13
Voortgang hoofdonderzoek en nevenonderzoeken—13
Ontwikkelingen in de internationale literatuur—14
Commentaar van de onderzoeksgroep—15
Onvervulde behandelbehoefte—15
Conclusie m.b.t. de voortgang—15
Recombinant humaan parathyreoïdhormoon 1-84 (rhPTH 1-84) (Natpar®)—15
Voortgang hoofdonderzoek en nevenonderzoek—15
Ontwikkelingen in de internationale literatuur—16
Commentaar van de onderzoeksgroep—16
Onvervulde behandelbehoefte—16
Conclusie m.b.t. de voortgang—16

3

Conclusie—17
Bijlage 1: Achtergrondinformatie VT-trajecten—19

Pagina 3 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Pagina 4 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Samenvatting

De procedure voorwaardelijke toelating (VT) weesgeneesmiddelen, conditionals en
exceptionals is opgezet om bepaalde, veelbelovende geneesmiddelen onder
voorwaarden tijdelijk toe te laten tot het basispakket. De VT heeft als doel om te
zorgen voor een gecontroleerde toegang tot het geneesmiddel voor patiënten die
volgens de geregistreerde indicatie voor behandeling in aanmerking komen. Een
ander doel is om de effectiviteit en mogelijkheden tot bevordering van doelmatige
inzet van deze geneesmiddelen te onderzoeken. Zo bevordert het Zorginstituut
middels proactief pakketbeheer passende zorg.
Sinds september 2021 zijn de eerste voorwaardelijke toelatingstrajecten van start
gegaan. Dit rapport bevat de voortgangsrapportages van de drie voorwaardelijke
toelatingstrajecten die in 2022 gaande waren. Het gaat om 4 geneesmiddelen die de
minister ten minste tot en met 31 december 2022 voorwaardelijk heeft toegelaten
tot het basispakket, te weten:
1 Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®) voor de
behandeling van volwassen patiënten en kinderen (van 12 jaar en ouder)
met solide tumoren die een neurotrofe tyrosine kinase (NTRK)-genfusie
vertonen,
die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of
waarbij de kans groot is dat chirurgische resectie leidt tot ernstige
morbiditeit, en
die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer,
die geen bevredigende behandelopties hebben.
2 Ataluren (Translarna®) voor de behandeling van spierdystrofie van
Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij
ambulante patiënten van twee jaar en ouder.
3 Recombinant humaan parathyroïdhormoon 1-84 (rhPTH 1-84) (Natpar®)
voor gebruik als aanvullende behandeling van volwassen patiënten met
chronische hypoparathyreoïdie wiens toestand onvoldoende onder controle
kan worden gebracht met standaardtherapie alleen.
Per VT-traject is een klankbordgroep samengesteld – bestaande uit een
vertegenwoordiging van de betrokken registratiehouder, onderzoeksgroep,
beroepsvereniging en patiëntenvereniging – die één keer per jaar bijeenkomt. In de
bijeenkomst, waarbij het Zorginstituut als toehoorder aanwezig is, wordt de
voortgang van en bijzonderheden in de uitvoering van het/de onderzoek(en)
besproken met alle betrokken partijen. Voor dit rapport heeft het Zorginstituut
gebruik gemaakt van input van de verschillende betrokken partijen die voorafgaand
aan of gedurende de klankbordgroep bijeenkomsten is opgehaald.
Het Zorginstituut adviseert om alle drie de VT-trajecten voort te zetten. De
verwachting is dat het VT-traject van entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib
(Vitrakvi®) in 2023 wordt afgerond. Het VT-traject van rhPTH 1-84 (Natpar®) zal
dit jaar eveneens eindigen, aangezien behandelaren vanwege de naderende
productiestop het jaar 2023 gebruiken om hun patiënten over te zetten op een
alternatief. Het VT-traject van ataluren (Translarna®) zal uiterlijk 1 februari 2024
aflopen met een eindbeoordeling van het Zorginstituut.

Pagina 5 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Pagina 6 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Inleiding

Sinds september 2021 zijn de eerste voorwaardelijke toelatingstrajecten van start
gegaan. Dit rapport bevat de voortgangsrapportages van de drie voorwaardelijke
toelatingstrajecten die in 2022 gaande waren. Deze drie trajecten hebben
betrekking op vier geneesmiddelen die voorwaardelijk worden vergoed vanuit het
basispakket.
Bijna alle nieuwe geneesmiddelen stromen al dan niet na een expliciete beoordeling
door het Zorginstituut of zorgverzekeraars het basispakket in. In incidentele
gevallen vindt instroom niet plaats, bijvoorbeeld vanwege gebrek aan
wetenschappelijk bewijs omtrent effectiviteit, waardoor de zorg (nog) niet voldoet
aan het wettelijke criterium Stand van de Wetenschap en Praktijk (SWP). Dit zien
we o.a. bij geneesmiddelen die versneld, en daarmee op basis van een nog niet
volledig doorlopen onderzoeksprogramma, voorlopig zijn toegelaten tot de markt
door de EMA. Dit speelt o.a. bij weesgeneesmiddelen, conditionals (geneesmiddelen
die met voorwaarden tot de markt zijn toegelaten) en exceptionals (geneesmiddelen
die onder exceptionele omstandigheden tot de markt zijn toegelaten). Voor deze
middelen kan het moeilijker zijn voor onderzoekers (snel) bewijs te verzamelen over
effectiviteit, vanwege de kleine patiëntpopulaties en/of het langzame, progressieve
en heterogene verloop van ziekte. In oktober 2019 is een procedure voor
voorwaardelijke toelating (VT) van weesgeneesmiddelen, conditionals en
exceptionals (hierna benoemd als VT) door het Zorginstituut en VWS opgesteld en
geïntroduceerd. Hierdoor kunnen patiënten, mits er aan de voorwaarden van de VT
voldaan wordt, toch nog in aanmerking komen voor vergoeding van deze
veelbelovende geneesmiddelen vanuit het basispakket, ondanks dat de middelen
nog niet voldoen aan SWP. Nadat er voldoende bewijs is verzameld voor de toets op
de SWP, stroomt het geneesmiddel definitief het basispakket in of uit.
In 2022 werden vier geneesmiddelen voorwaardelijk vergoed vanuit het
basispakket. Mochten wij bij een traject stagnatie in de voortgang van het
onderzoek of relevante ontwikkelingen signaleren die een succesvolle afloop van het
VT-traject (kunnen) belemmeren, dan zullen wij daarvan melding maken en, zo
nodig, daarop toegesneden voorstellen tot besluitvorming doen.
In Hoofdstuk 1 bespreken wij hoe de voortgangsrapportage tot stand is gekomen. In
hoofdstuk 2 gaan wij per VT-traject in op de voortgang, eventuele bijzonderheden
en trekken wij een conclusie over de voortgang van het VT-traject. Indien
noodzakelijk, geven wij tevens de minister een advies over het al dan niet
continueren of verlengen van de duur van een VT-traject. In hoofdstuk 3 is de
overkoepelende conclusie weergegeven.

Pagina 7 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Pagina 8 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

1

Totstandkoming voortgangsrapportage

De voortgangsrapportage betreft de 3 VT-trajecten die in 2022 gaande waren. Het
gaat om 4 geneesmiddelen die de minister ten minste tot en met 31 december 2022
voorwaardelijk heeft toegelaten tot het basispakket, te weten:
1 Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®) voor de
behandeling van volwassen patiënten en kinderen (van 12 jaar en ouder)
met solide tumoren die een neurotrofe tyrosine kinase (NTRK)-genfusie
vertonen,
die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of
waarbij de kans groot is dat chirurgische resectie leidt tot ernstige
morbiditeit, en
die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer,
die geen bevredigende behandelopties hebben.1,2
2 Ataluren (Translarna®) voor de behandeling van spierdystrofie van
Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij
ambulante patiënten van twee jaar en ouder.
3 Recombinant humaan parathyroïdhormoon 1-84 (rhPTH 1-84) (Natpar®)
voor gebruik als aanvullende behandeling van volwassen patiënten met
chronische hypoparathyreoïdie wiens toestand onvoldoende onder controle
kan worden gebracht met standaardtherapie alleen.
Per VT-traject is een klankbordgroep samengesteld die één keer per jaar op
uitnodiging van de onderzoeksgroep bijeenkomt. In de bijeenkomst wordt met alle
betrokken partijen de voortgang van en bijzonderheden in de uitvoering van het/de
onderzoek(en) besproken. Voor dit rapport hebben wij gebruik gemaakt van de van
iedere onderzoeksgroep ontvangen verslagen van de klankbordbijeenkomsten.
Daarnaast hebben wij aan de onderzoeksgroep gevraagd om tekst aan te leveren
voor de paragrafen ‘ontwikkelingen in de internationale literatuur’, ‘commentaar van
de onderzoeksgroep’ en ‘onvervulde behandelbehoefte’. Vervolgens is aan de
registratiehouders gevraagd om een inhoudelijk check uit te voeren op de
paragrafen die gaan over de voortgang van hun eigen product in de VT. Deze
commentaren hebben wij verwerkt.
In het hiernavolgende hoofdstuk komen per VT-traject de volgende punten kort aan
bod:
- aanduiding van interventie en indicatie, periode van VT en
achtergrondinformatie;
- informatie over de voortgang van het hoofdonderzoek en eventueel
nevenonderzoek;
- ontwikkelingen in de internationale literatuur;
- commentaar van de onderzoeksgroep;
1

2

Entrectinib is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten en kinderen van 12
jaar en ouder met solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen
die lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben of bij wie operatieve resectie waarschijnlijk
leidt tot ernstige morbid teit, en

-

die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer,
die geen toereikende behandelopties hebben.

Larotrectinib als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met
solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen,

-

die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en

-

die geen bevredigende behandelopties hebben.
Pagina 9 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

-

onvervulde behandelbehoefte;
conclusie en advies aan de minister.

Verder hebben wij in bijlage 1 meer informatie over de aandoening en het hoofden nevenonderzoek opgenomen. De Raad van Bestuur van het Zorginstituut heeft
de voortgangsrapportage vastgesteld en uitgebracht aan de minister voor Medische
Zorg en Sport.

Pagina 10 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

2

De voorwaardelijke toelatingstrajecten

2.1

Inleiding
In dit hoofdstuk bespreken we de voortang van de 3 VT-trajecten die in 2022
gaande waren. Dit betreft de voorwaardelijke toelating van 4 geneesmiddelen.

2.2

Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®)
Entrectinib en larotrectinib zijn vanaf 1 oktober 2021 tot 1 januari 2025
voorwaardelijk toegelaten tot het basispakket. Entrectinib en larotrectinb zijn tumoragnostische geneesmiddelen. Ze worden gebruikt voor de behandeling van
volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosine
kinase (NTRK)-genfusie vertonen, ongeacht waar de tumor zit.3,4
Er is veel onzekerheid over het aantal patiënten in Nederland dat in aanmerking
komt voor behandeling met een NTRK-remmer, omdat de diagnostiek rondom de
NTRK-genfusies nog verder georganiseerd moet worden. Momenteel wordt slechts
een klein deel van de kankerpatiënten getest op een NTRK-genfusie. Er wordt
geschat dat de incidentie 50 tot 203 patiënten per jaar betreft indien alle patiënten
in Nederland zouden worden getest op NTRK-genfusies. Als realistische schatting
voor de huidige Nederlandse situatie, waarin de diagnostiek nog verder moet
worden georganiseerd, wordt 10-20 patiënten per jaar genoemd.
Omdat het bestaande beoordelingskader van het Zorginstituut nog niet toereikend is
voor tumor-agnostische middelen, kan er nog niet worden vastgesteld of deze
middelen voldoen aan de stand van de wetenschap en praktijk. Daarom is het
beleidskader voor de voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals
en exceptionals specifiek voor tumor-agnostische geneesmiddelen verruimd in 2021.
Dit houdt in dat er een fase plaatsvindt (fase 1) voorafgaand aan het reguliere
traject (fase 2) van de voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals
en exceptionals. In fase 1 staat het ontwikkelen van een passende
onderzoeksmethodiek en bijbehorend beoordelingskader door het Zorginstituut
centraal. Daarnaast vindt in deze fase dataverzameling plaats van Nederlandse
patiënten die behandeld worden met de betreffende geneesmiddelen via het DRUG
Access platform (DAP).

2.2.1

Voortgang dataverzameling
Er zijn in totaal elf patiënten aangemeld bij het DRUG Access studieteam, welke
allemaal zijn goedgekeurd voor behandeling. Drie patiënten kwamen echter niet aan
behandeling toe, omdat zij ofwel klinisch te snel achteruitgingen (twee patiënten) of
weloverwogen afzagen van behandeling (één patiënt). Twee van de acht patiënten
zijn kort na het starten van de behandeling gestopt (<1 maand behandeld). Eén van
de twee vanwege een serious adverse event. Bij de ander was dat niet het geval.
3

4

Entrectinib is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten en kinderen van 12
jaar en ouder met solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen
die lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben of bij wie operatieve resectie waarschijnlijk
leidt tot ernstige morbid teit, en
-

die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer,

-

die geen toereikende behandelopties hebben.

Larotrectinib als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met
solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen,
-

die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en

-

die geen bevredigende behandelopties hebben.
Pagina 11 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Zes patiënten zijn nog on-study. Alle patiënten worden behandeld met larotrectinib.
2.2.2

Ontwikkelingen in de internationale literatuur
Entrectinib
•
In april 2022 is een geüpdatete analyse van ALKA-372-001, STARTRK-1 (fase 1
studies) en STARTRK-2 (fase 2 studie) gepubliceerd (Demetri et al., Clin
Cancer Res, 2022). Daarmee is de gepubliceerde dataset toegenomen van
N=54 naar N=121. De resultaten liggen in lijn met de eerder gepubliceerde
resultaten. Daarnaast is de SmPC geüpdatete (150 patiënten van 12 jaar of
ouder en 5 patiënten jonger dan 12 jaar). In oktober 2022 is een analyse van
STARTRK-NG (fase 1/2_studie) gepubliceerd waarin bij kinderen en
jongvolwassen (<22 jaar) met solide NTRK-fusie positieve tumoren of ROS1fusie positieve tumoren de werkzaamheid van entrectinib is onderzocht (Desai
et al., 2022).
•
Recentelijk is een studie gepubliceerd welke inzicht geeft in de
kosteneffectiviteit van entrectinib in de Nederlandse setting (Huygens et al.,
2022). Hierin concluderen de auteurs dat indien de testkosten niet worden
meegenomen de incrementele kosten-effectiviteitsratio (ICER) €36.290/QALY
is. Worden de testkosten wel meegenomen, dan is het geneesmiddel niet meer
kosteneffectief (ICER = €169.957/QALY). Hierbij merken we op dat de
testkosten niet enkel zijn toe te schrijven aan de NTRK-remmers, aangezien uit
het testresultaat kan blijken dat een patiënt een mutatie heeft waarvoor een
andere doelgerichte therapie aangewezen is.
•
De CieBOM bracht in februari 2022 een voorlopig positief advies uit in
afwachting van de peer-reviewed publicaties van de door de EMA gevraagde
aanvullende analyses.
Larotrectinib
•
Er is sinds september 2021 (start van het VT-traject) een MAIC-analyse
gepubliceerd (Carsten et al., 2023). De analyse suggereert een langere
algehele overleving met larotrectinib vergeleken met non-TRK-inhibitor
standard of care bij patiënten met TRK-fusie-positieve tumoren. Daarnaast
wordt jaarlijks de SmPC geüpdatete (225 patiënten) en zijn er drie publicaties
verschenen die rapporteren over de effectiviteit en veiligheid van larotrectinib
binnen specifieke tumorlocaties:
−
TRK-fusiepositief schildkliercarcinoom (Waguespack et al., 2022);
−
TRK-fusiepositieve longkankers (Drilon et al., 2022);
−
TRK-fusiepositief speekselklierkanker (Le et al., 2022).
•
Ook is recentelijk een studie gepubliceerd welke inzicht geeft in de
kosteneffectiviteit van larotrectinib in de Nederlandse setting (Michels et al.,
2022). Hierin concluderen de auteurs dat, indien de testkosten niet worden
meegenomen, de ICER €41.424/QALY is.
•
De CieBOM bracht in februari 2022 een voorlopig positief advies uit in
afwachting van de peer-reviewed publicaties van de door de EMA gevraagde
aanvullende analyses.
Er zijn twee indirecte vergelijkingen gepubliceerd waarbij de effectiviteit en
veiligheid van larotretinib en entrectinib bij NTRK-fusie kanker met elkaar zijn
vergeleken (Garcia-Foncillas et al., 2022 en Carlson et al., 2022).

2.2.3

Commentaar van de onderzoeksgroep
De inclusie van patiënten loopt achter op de verwachting. Dit komt voornamelijk
doordat testen geen verzekerde zorg is en daardoor niet op grote schaal wordt
toegepast. In samenwerking met het Zorginstituut wordt in het ‘Uitvoeringstraject
Moleculaire diagnostiek’ gekeken naar de effectiviteit en plaatsbepaling van
Pagina 12 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

moleculair testen, waarbij rekening wordt gehouden met de toegankelijkheid en
implementatie in de praktijk. Inmiddels zijn alle centra open en de NVMO en NVALT
hebben hun leden geïnformeerd over de voorwaardelijke toelating van larotrectinib
en entrectinib.
Alle patiënten in de VT zijn behandeld met larotrectinib. Het is onduidelijk wat hier
de reden voor is. Het is aan de lokale behandelaar om de keuze te maken met welke
NTRK-remmer een patiënt behandeld zal gaan worden. Vanuit het DRUG Access
studieteam wordt niet gestuurd op gebruik van één van de twee NTRK-remmers.
Daarnaast blijkt dat in het Prinses Máxima Centrum al verschillende patiënten <12
jaar off-label met entrectinib zijn behandeld, met name als er sprake is van
betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel.
2.2.4

Onvervulde behandelbehoefte
Er loopt in Nederland een studie met een nieuwe NTRK-remmer, namelijk
reprotrectinib. Deze studie richt zich vooral op ROS1-translocatie en daarnaast op
TRK en ALK. Entrectinib en larotrectinib zijn op dit moment de enige geregistreerde
producten voor de behandeling van solide tumoren met een NTRK-genfusie. Een
aanvraag voor een indicatie-uitbreiding van entrectinib voor pediatrische patiënten
wordt verwacht in april 2023. Er lopen geen registratie-aanvragen voor nieuwe
geneesmiddelen gericht op de behandeling van TRK-fusiekanker. Kortom, er is nog
steeds sprake van een onvervulde behandelbehoefte.

2.2.5

Conclusie m.b.t. de voortgang
Tijdens de voorwaardelijke toelating hebben acht patiënten toegang gekregen tot
een NTRK-remmer. Dit is minder dan de verwachte 10-20 patiënten per jaar (gelet
op het huidige testlandschap). Sinds de zomer zijn alle expertisecentra open en in
september 2023 komt er duidelijkheid over de vergoeding van testen. Als de
vergoeding van de testen die nodig zijn om te bepalen of een patiënt in aanmerking
kan komen voor een NTRK-remmer geregeld is, is het de verwachting dat het aantal
patiënten dat behandeld zal worden met een NTRK-remmer, zal toenemen.
Een onderdeel van dit VT-traject is dat het Zorginstituut een nieuw
beoordelingskader ontwikkelt voor tumor-agnostische middelen. Het conceptbeoordelingskader is eind 2022 ter consultatie rondgestuurd aan partijen. Indien er
in de definitieve versie van het beoordelingskader geen grote wijzigingen ten
opzichte van de conceptversie plaatsvinden, is de verwachting dat het Zorginstituut
na publicatie van het beoordelingskader in 2023 kan overgaan tot de
eindbeoordeling van beide geneesmiddelen. Het Zorginstituut zal beoordelen of
larotrectinib en entrectinib voldoen aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ en
wat de budget impact is. Indien uit deze beoordeling blijkt dat larotrectinib en
entrectinib voldoen aan de stand van de wetenschap en praktijk, dan zal het VTtraject waarschijnlijk vroegtijdig eindigen (2023 i.p.v. 2024).

2.3

Ataluren (Translarna®)
Ataluren is vanaf 1 november 2021 tot 1 februari 2024 voorwaardelijk toegelaten tot
het basispakket. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van spierdystrofie
van Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen
(nmDMD), bij ambulante patiënten van twee jaar en ouder. Het aantal Nederlandse
patiënten dat binnen de periode van de voorwaardelijke toelating met ataluren
behandeld wordt, werd geschat op 21.

2.3.1

Voortgang hoofdonderzoek en nevenonderzoeken
Hoofdonderzoek: In het gerandomiseerde, dubbelblinde-placebo-gecontroleerde
onderzoek van 72 weken, gevolgd door een open-label periode van 72 weken
Pagina 13 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

(studie 041) worden de langetermijneffecten van ataluren op de ziekteprogressie
gekarakteriseerd. De dubbelblinde fase is inmiddels afgerond (ataluren: n=183 en
placebo: n=176). Het onderzoek zal – inclusief de open label-fase – naar
verwachting worden afgerond in december 2023. Er kunnen geen patiënten vanuit
Nederland worden geïncludeerd. Het Clinical Study Report (van de dubbelblinde
fase) is gedeeld met het Zorginstituut.
Nevenonderzoek 1: In het STRIDE-register (studie 025o) worden langetermijngegevens verzameld van nmDMD-patiënten die worden behandeld met ataluren in
combinatie met de standaardzorg. Werkzaamheidsresultaten voor STRIDE-patiënten
werden vergeleken met een matched controlled natural history populatie die alleen
met standaardzorg werd behandeld (CINRG populatie). De maximale follow-up
periode is 5 jaar. Omdat de inclusie bij aanvang van de voorwaardelijke toelating
reeds gesloten was konden Nederlandse patiënten niet meer meedoen met de 025o
studie. Bij een cut-off datum in januari 2022 waren 261 patiënten behandeld met
ataluren. Hiervan is echter nog geen nieuwe peer-reviewed publicatie beschikbaar.
Nevenonderzoek 2: Nevenonderzoeken 2A en 2B zijn twee fase 2 studies die zijn
opgezet om de farmacodynamische bevestiging te verkrijgen van de aanname dat
ataluren het ribosoom over het nonsense stopcodon in het mRNA molecuul laat
heenlezen. Nederlandse patiënten konden niet meedoen aan deze studies.
Nevenonderzoek 2A: In deze open-label, eenarmige fase 2-studie (045) wordt
gekeken naar de verandering versus baseline in het niveau van dystrofine in biopten
van spiercellen van 20 ambulante patiënten met nmDMD na 40 weken behandeling
met ataluren. Het Clinical Study Report is gedeeld met het Zorginstituut.
Nevenonderzoek 2B: In deze single-site fase 2 studie werden twee assays
gevalideerd die werden gebruikt voor de meting van dystrofine-niveaus in
onderzoek 045 (nevenonderzoek 2A). Het Clinical Study Report is gedeeld met het
Zorginstituut.
Nevenonderzoek 3: Dit onderzoek is opgezet om toegang tot ataluren via de
voorwaardelijke toelating voor Nederlandse nmDMD-patiënten mogelijk te maken.
Daartoe verstrekken het LUMC en het Radboud UMC (samen Duchenne Centrum
Nederland (DCN)) op het einde van de VT-periode een analyse waarin tenminste de
volgende data in geaggregeerde vorm staan opgenomen: gemiddelde behandelduur,
aantal patiënten gestart/gestopt (plus reden voor stop) en bijkomende gemiddelde
leeftijden, gemiddelde toe- of afname op de cruciale en belangrijke
effectiviteitsparameters en een overzicht van de belangrijkste
veiligheidsparameters. De geaggregeerde data komen voort uit het Elektronisch
Patiënten Dossier (EPD). Het LUMC en Radboud UMC zullen specifiek ook aangeven
in welke ziektefase de in Nederland behandelde patiënten zich bevonden op het
moment van start van de behandeling (stabiele fase, mid-range of rapid decline). In
totaal zijn 15 patiënten aangemeld voor het onderzoek en beoordeeld door de
commissie. Alle 15 aanmeldingen zijn goedgekeurd door de indicatiecommissie
(conform startcriteria). Bij twee patiënten adviseerde de indicatiecommissie om de
behandeling met ataluren te stoppen. Eén patiënt stopte vanwege verlies van het
loopvermogen. Bij de andere patiënt besloten de ouders tot stop met de
behandeling vanwege tandenknarsen. Volgens de onderzoeksgroep was deze
bijwerking niet gerelateerd aan de behandeling met ataluren.
2.3.2

Ontwikkelingen in de internationale literatuur
Nieuwe resultaten van onderzoek 019, een multicenter, open-label internationaal
onderzoek zijn in 2022 gepubliceerd (McDonald et al., 2022). Het hoofddoel van
onderzoek 019 is het beoordelen van de veiligheid op lange termijn bij patiënten die
eerder waren blootgesteld aan ataluren in een door de registratiehouder gesponsord
Pagina 14 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

klinisch onderzoek buiten de Verenigde Staten. De resultaten van dit onderzoek
leidden niet tot aanpassing van de start- en stopcriteria.
2.3.3

Commentaar van de onderzoeksgroep
Er is nog geen minimal clinical important difference (MCID) voor de
veranderingshelling in 6MWD vastgesteld. Literatuur is niet eenduidig in de groottes
van de relevante MCIDs. Het is onduidelijk of er verschillende MCID’s zijn per fase
van het ziekteverloop. De registratiehouder gaat hierover in gesprek met relevante
partijen, zodat hier in het finale dossier meer informatie over gegeven kan worden.

2.3.4

Onvervulde behandelbehoefte
Er is in de tussentijd geen nieuwe, alternatieve behandeling beschikbaar gekomen
die voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk. Deflazacort is sinds 1
januari 2023 beschikbaar op de Nederlandse markt. Aangezien dit middel voorheen
conform de richtlijn off-label gebruikt en geïmporteerd werd, heeft dit geen invloed
op het VT-traject van ataluren. Er is nog steeds sprake van een onvervulde
behandelbehoefte.

2.3.5

Conclusie m.b.t. de voortgang
Vijftien Nederlandse patiënten kregen via voorwaardelijke toelating toegang tot
ataluren. De inclusieperiode van het hoofdonderzoek is gestopt. De
onderzoeksgroep zal het eindverslag met daarin de resultaten van dit onderzoek en
een actuele systematische review van de internationale literatuur bij de
registratiehouder en het Zorginstituut inleveren, zodat de registratiehouder vóór
augustus 2023 een finaal vergoedingsdossier bij het Zorginstituut kan inleveren. Het
Zorginstituut zal – binnen een half jaar daarna – beoordelen of ataluren bij de
patiëntengroep voldoet aan de ‘stand van de wetenschap en praktijk’. Het
Zorginstituut ziet geen aanleiding om het VT-traject van ataluren aan te passen of
vroegtijdig te stoppen.

2.4

Recombinant humaan parathyreoïdhormoon 1-84 (rhPTH 1-84) (Natpar®)
Recombinant humaan parathyreoïdhormoon 1-84 (rhPTH 1-84) is vanaf 1 november
2021 tot 1 januari 2025 onder voorwaarden toegelaten tot het basispakket. Het
middel is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
chronische hypoparathyreoïdie wiens toestand onvoldoende onder controle kan
worden gebracht met alleen standaardtherapie. Er zullen naar verwachting 100
patiënten in Nederland in aanmerking komen voor behandeling met rhPTH 1-84 via
voorwaardelijke toelating.

2.4.1

Voortgang hoofdonderzoek en nevenonderzoek
Hoofdonderzoek: De internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde SPH634-401 fase 4 studie is voltooid met ‘Last Subject Out’
op 19 mei 2022. De databasevergrendeling werd gerealiseerd op 4 augustus 2022.
93 van de beoogde 92 patiënten werden geïncludeerd. Zeven patiënten staakten de
studie voortijdig. Er wordt gestreefd om het Clinical Study Report tegen het einde
van 2022 gereed te hebben.
Nevenonderzoek: De (Natpar®) Monitor is opgezet om Nederlandse patiënten die
niet meer kunnen deelnemen aan het hoofdonderzoek via de voorwaardelijke
toelating toch toegang te geven tot rhPTH 1-84. Er zijn in totaal 19 patiënten
geïncludeerd. Zestien patiënten werden doorverwezen vanuit de BALANCE studie.
Eén van deze 16 patiënten werd niet goedgekeurd voor Natpar® omdat deze naast
rhPTH 1-84 andere medicatie gebruikte. Eén van de 15 patiënten die wel werd
goedgekeurd, is uiteindelijk niet gestart met de behandeling. Daarnaast beoordeelde
de indicatiecommissie 9 nieuwe aanmeldingen. Daarvan zijn 7 patiënten
Pagina 15 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

goedgekeurd. Twee van deze 7 patiënten konden de behandeling echter niet starten
gezien het staken van de productie van Natpar®. Omdat er nog geen patiënten zijn
die langer dan een jaar Natpar® gebruiken binnen de monitor zijn er tot nu toe nog
geen patiënten herbeoordeeld.
2.4.2

Ontwikkelingen in de internationale literatuur
In het afgelopen jaar zijn er geen nieuwe publicaties verschenen over de
(kosten)effectiviteit van rhPTH 1-84 bij de behandeling van therapieresistente
hypoparathyreoïdie.

2.4.3

Commentaar van de onderzoeksgroep
Tot nu toe zijn 19 van de beoogde 100 Nederlandse patiënten via voorwaardelijke
toelating behandeld met rhPTH 1-84. Deelname aan de Monitor werd beperkt door
leveringsproblemen van rhPTH 1-84 die eerder dit jaar ontstonden. Tijdens de
klankbordbijeenkomst gaven de behandelaren aan dat hun patiënten baat hebben
bij het gebruik van rhPTH 1-84.

2.4.4

Onvervulde behandelbehoefte
Momenteel is palopegteriparatide (TransCon PTH®) – een ander langwerkend PTH
middel – in ontwikkeling. Het is de verwachting dat TransCon PTH® in 2023 wordt
geregistreerd. Verder zijn er geen vergelijkbare middelen in ontwikkeling. Gezien de
leveringsproblemen met rhPTH 1-84, wordt er wereldwijd meer overgestapt op offlabel teriparatide (kortwerkend), ondanks dat dit in de Europese richtlijn niet wordt
aanbevolen. Kortom, er is geen alternatieve behandeling beschikbaar gekomen die
voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’. Er is daarom nog altijd sprake
van een onvervulde behandelbehoefte.

2.4.5

Conclusie m.b.t. de voortgang
Op 4 oktober 2022 maakte fabrikant Takeda bekend dat de productie van rhPTH 184 eind 2024 wereldwijd wordt stopgezet vanwege leveringsproblemen die niet
kunnen worden opgelost. Daarom zullen er geen nieuwe patiënten behandeld
worden met rhPTH 1-84. Omdat het middel van de markt gehaald zal worden, zal
rhPTH 1-84 na afloop van de voorwaardelijke toelating het pakket niet kunnen
instromen. Daarom zal het Zorginstituut zoals eerder aangekondigd geen
pakketbeoordeling uitvoeren. Aangezien rhPTH 1-84 een unmet medical need
vervulde, zijn er op dit moment (nog) geen adequate alternatieven beschikbaar.
Patiënten zullen daarom hoogstwaarschijnlijk ontregeld raken en bijbehorende
klachten ervaren. Om die reden willen de behandelaren met de patiënt samen
beslissen welk moment voor het overzetten naar een alternatief het meest geschikt
is. Het Zorginstituut adviseerde het ministerie van VWS daarom op 2 november
2022 om het voorwaardelijke toelatingstraject van rhPTH 1-84 voort te zetten,
totdat alle Nederlandse patiënten die nu met rhPTH 1-84 worden behandeld,
verantwoord zijn overgestapt op een alternatief (onze referentie: 2022042285).

Pagina 16 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

3

Conclusie

Het Zorginstituut adviseert om alle drie de VT-trajecten voort te zetten. De
verwachting is dat het VT-traject van entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib
(Vitrakvi®) in 2023 wordt afgerond. Het VT-traject van rhPTH 1-84 (Natpar®) zal
dit jaar eveneens eindigen, aangezien behandelaren vanwege de naderende
productiestop het jaar 2023 gebruiken om hun patiënten over te zetten op een
alternatief. Het VT-traject van ataluren (Translarna®) zal uiterlijk 1 februari 2024
aflopen.

Pagina 17 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals | 1 maart 2023

Pagina 18 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

Bijlage 1: Achtergrondinformatie VT-trajecten

VT-traject 1
1 Achtergrondinformatie
Aandoening

Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®) voor solide tumoren met NTRK-genfusie
Volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosine receptor kinase (NTRK)-genfusie
vertonen.*
* Entrectinib is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten en kinderen van 12 jaar en ouder met solide tumoren die een NTRK-

genfusie vertonen
-

die lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben of bij wie operatieve resectie waarschijnlijk leidt tot ernstige morb d te t, en

-

die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer,

-

die geen toereikende behandelopties hebben.

Larotrectinib als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen,

Te onderzoeken geneesmiddel
Start tot einde VT
Indienende registratiehouders
Deelnemende centra
Overige betrokken partijen

-

die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en

-

die geen bevredigende behandelopties hebben.

Entrectinib (Rozlytrek®) en larotrectinib (Vitrakvi®)
1 oktober 2021 tot 1 januari 2025
Roche Nederland B.V. (entrectinib) en Bayer (larotrectinib)
Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam UMC, Erasmus MC, Leiden UMC, Maastricht UMC, Prinses Maxima Centrum,
Radboud UMC, UMC Groningen, UMC Utrecht.
•
Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
•
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
•
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
•
Nederlandse Federatie van Kankerpatiënten (NFK)
•
Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek (NKI AVL)

2 Informatie over VT onderzoek
Dataverzameling
In fase 1 staat het ontwikkelen van een passende onderzoeksmethodiek en bijbehorend beoordelingskader door het
Zorginstituut centraal. Daarnaast vindt in deze fase dataverzameling plaats van Nederlandse patiënten die behandeld
worden met de betreffende geneesmiddelen via het DRUG Access platform. De dataverzameling van de Nederlandse
patiënten die behandeld worden met de larotrectinib en entrectinib vindt plaats via het DRUG Access platform.
Pagina 19 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

Primaire uitkomstmaat
Secundaire uitkomstmaten

Hypothese
3 Voortgang
Aantal geïncludeerde patiënten

Algeheel respons percentage (Objective Respons Rate: ORR)
- duur van de respons (Duration of the Respons: DoR);
- Het percentage van patiënten met een complete respons (CR), partiële respons (PR) hierbinnen en de patiënten met
stabiele ziekte (stable disease: SD);
- time to respons;
- progressie vrije overleving (Progression Free Survival: PFS);
- algehele overleving (Overall Survival: OS);
- ongunstige effecten;
- diagnostiek (uitgevoerde diagnostische test(s); lab waar deze zijn uitgevoerd (locatie);
- details over het gevonden NTRK-gen: type test(s), naam lab(s), NTRK-gen (1, 2 of 3), NTRK-fusiegen partner;
- voorgaande behandellijnen (globaal, niet protocollair);
- duur van de respons (DoR) en/of progressie vrije
overleving (PFS) op voorgaande behandellijnen.
In DAP hebben we geen hypothese, anders dan dat we in een real life patiënten cohort het dagelijkse gebruik van beide
medicijnen en de uitkomsten evalueren en vergelijken met de eerder gepubliceerde studies.
Totaal aantal geïncludeerde patiënten per centrum: 3 in het NKI-AvL, 2 in het UMCU, 2 in het Radboud UMC, 1 in het
Prinses Maxima Centrum voor een totaal van 8 in periode van 1 oktober 2021 tot en met 31 december 2022.

Pagina 20 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

VT-traject 2
1 Achtergrondinformatie
Aandoening

Te onderzoeken geneesmiddel
Start tot einde VT
Indienende registratiehouders
Deelnemende centra
Overige betrokken partijen

Ataluren (Translarna®)
Ataluren is geregistreerd voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in
het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van twee jaar en ouder. Duchenne is een ernstige, progressieve en zeer
zeldzame genetische spierziekte die onder andere leidt tot een snelle achteruitgang van het fysiek functioneren vanaf de
vroege kinderjaren. Deze progressieve spierziekte wordt meestal voor het 5e levensjaar ontdekt. Het grootste deel van
de patiënten zit voor het 13e jaar in een rolstoel. Tot een leeftijd van ongeveer 7 jaar kunnen door normale motorische
ontwikkeling ook bij kinderen met Duchenne motorische functies nog toenemen.
Ataluren (Translarna®)
1 november 2021 tot 1 januari 2024
PTC Therapeutics International Limited (PTC)
LUMC en Radboud UMC; werken samen in het Duchenne Centrum Nederland (DCN)
•
Duchenne Centrum Nederland (DCN)
•
Stichting Duchenne Parent Project (SDPP)
•
Vereniging Spierziekten Nederland (VSN)

2 Informatie over VT onderzoek
Dataverzameling
Het hoofdonderzoek (STUDIE 1) betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van 72
weken, gevolgd door een open-label periode van 72 weken. Het doel is om de langetermijneffecten van ataluren op de
ziekteprogressie te karakteriseren.
Primaire uitkomstmaat
Veranderingshelling in 6 minute walking distance (MWD) gedurende 72 weken
Secundaire uitkomstmaten
• Verandering van baseline naar week 72 in 6MWD
• Verandering van baseline naar week 72 in tijd om te rennen/lopen 10 meter
• Verandering van baseline naar Week 72 in tijd om 4 traptreden omhoog te gaan
• Verandering van baseline naar Week 72 in tijd om 4 traptreden af te gaan
• Verandering van baseline naar week 72 in North Star Ambulatory Assessment (NSAA) totale score
• Tijd tot verlies van het loopvermogen gedurende 72 weken
• Tijd tot verlies van het vermogen om een trap op te lopen gedurende meer dan 72 weken
• Tijd tot verlies van het vermogen om een trap af te gaan gedurende meer dan 72 weken
• Risico op verlies van NSAA-items gedurende 72 weken
• Aantal bijwerkingen beschouwd als veroorzaakt door het onderzoeksgeneesmiddel gedurende 72 weken

Pagina 21 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

Hypothese
Nevenonderzoeken

Er is een significant effect van ataluren op het lopen en uithoudingsvermogen bij proefpersonen met nmDMD bij
beoordeling van verschillende uitkomstmaten. Ataluren wordt goed verdragen.
Nevenonderzoek 1: Er loopt een ‘Real World’ 025o observationele registerstudie met een maximale follow-up periode van
5 jaar. Hoewel de studie primair is opgezet om te kijken naar de veiligheid, biedt deze registerstudie wel de mogelijkheid
om te kijken naar diverse mijlpaalgebeurtenissen zoals verlies van het loopvermogen.
Nevenonderzoek 2: Er lopen twee fase 2 studies waarin dystrofine-niveaus worden bepaald bij patiënten met
Spierdystrofie van Duchenne (nmDMD). Hiermee kan een farmacodynamische bevestiging worden gevonden van de
aanname dat ataluren het ribosoom over het nonsense stopcodon in het mRNA molecuul laat heenlezen.
Nevenonderzoek 3: Monitor: LUMC en RADBOUD UMC (DCN) verstrekken op het einde van de VT-periode een analyse
waarin tenminste de volgende data in geaggregeerde vorm staan opgenomen: gemiddelde behandelduur, aantal
patiënten gestart/gestopt (+reden voor stop) en bijkomende gemiddelde leeftijden, gemiddelde toe- of afname op de
cruciale en belangrijke effectiviteitsparameters en overzicht belangrijkste veiligheidsparameters. De geaggregeerde data
komen voort uit het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD). LUMC en RADBOUD UMC (DCN) zullen specifiek ook aangeven
in welke ziektefase de in Nederland behandelde patiënten zich bevonden op het moment van start van de behandeling
(stabiele fase/mid-range of rapid decline).

3 Voortgang
Aantal geïncludeerde patiënten

Nevenonderzoek 3: 15 patiënten die via VT toegang kregen tot ataluren (Translarna®) in periode van 1 november 2021
tot en met 31 december 2022.

Pagina 22 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

VT-traject 3
1 Achtergrondinformatie
Aandoening

Te onderzoeken geneesmiddel
Start tot einde VT
Indienende registratiehouders
Deelnemende centra
Overige betrokken partijen

rhPTH 1-84 (Natpar®)
Hypoparathyreoïdie is een zeldzame endocriene aandoening waarbij de productie van parathyreoïd hormoon (PTH)
abnormaal laag of helemaal afwezig is. De medicamenteuze behandeling bestaat momenteel uit actieve vitamine D en
calciumsupplementen. Patiënten die onvoldoende onder controle zijn met dergelijke standaardtherapie, ervaren ernstige
bijwerkingen, zoals periodieke voorvallen van spierkrampen, tetanische voorvallen en cognitieve gebreken, die de
kwaliteit van leven van deze patiënten ernstig kunnen aantasten. rhPTH 1-84 is volledig identiek aan het 84 aminozuren
tellende humane PTH. Daarmee vervangt rhPTH 1-84 het missende hormoon bij patiënten met chronische
hypoparathyreoïdie. Hoewel een groot deel van de in totaal ca. 4.250 hypoparathyreoïdie patiënten met gedeeltelijke
correctie door de standaardbehandeling voldoende gecontroleerd is, lukt dit bij een deel (ca. 100) van de patiënten niet.
Er bestaat op dit moment geen andere behandeling die invloed heeft op de ziekte bij deze groep patiënten met
chronische hypoparathyreoïdie wiens toestand onvoldoende onder controle kan worden gebracht met standaardtherapie
alleen.
Natpar® kan worden gebruikt als aanvullende behandeling van volwassen patiënten met chronische hypoparathyreoïdie
wiens toestand onvoldoende onder controle kan worden gebracht met standaardtherapie.
Recombinant humaan parathyreoïd hormoon 1-84 (rhPTH 1-84) (Natpar®)
1 november 2021 tot 1 januari 2025
Takeda Nederland B.V., zijnde de Nederlandse vertegenwoordiger van de registratiehouder 'Shire Pharmaceuticals Ireland
Limited’
Leiden UMC, Amsterdam UMC, UMC Groningen
•
BoNe werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (dr. N.M. Appelman)
•
Nederlandse Internisten Vereniging
•
Schildklier Organisatie Nederland

2 Informatie over VT onderzoek
Dataverzameling
Het hoofdonderzoek betreft een internationaal onderzoek (de 401 studie) naar de effectiviteit van rhPTH 1-84 bij
patiënten met chronische hypoparathyreoïdie wier toestand onvoldoende onder controle kan worden gebracht met
standaardtherapie. De effectiviteit van rhPTH 1-84 zal vergeleken worden met placebo.
Primaire uitkomstmaat
De verbetering in symptomen van hypoparathyreoïdie gemeten met het hypoparathyreoïdie symptoom dagboek (HPTSD).
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire uitkomstmaten zijn:
Pagina 23 van 24

DEFINITIEF | Voorwaardelijke toelating weesgeneesm ddelen, condit onals en except onals | 1 maart 2023

•

Hypothese

Nevenonderzoek

3 Voortgang
Aantal geïncludeerde patiënten

moeheid gemeten met de Functionele Assessment van Chronische Ziekte Therapie- Vermoeidheid (FACIT-Fatigue)
vragenlijst;
•
de fysieke component samenvatting (PCS) score, verkregen uit de 36-item Short Form Health Survey versie 2 (SF36v2).
De voor de beoordeling cruciale secundaire uitkomstmaten zijn:
•
kwaliteit van leven (QoL): de fysieke component samenvatting (PCS) score, verkregen uit de 36-item Short Form
Health Survey versie 2 (SF-36v2);
•
zorgconsumptie: het aantal extra polikliniekbezoeken, ≥1 spoedeisende hulp bezoeken per jaar of ≥1
ziekenhuisopnames per jaar gerelateerd aan de ziekte.
Behandeling met rhPTH(1-84) kan resulteren in superieure verbeteringen in de symptomen van hypoparathyreoïdie zoals
beoordeeld door het Hypoparathyreoïdie Symptoom Dagboek (HPT-SD) symptoom-subschaal vergeleken met
standaardtherapie.
Er wordt aanvullende data van de Nederlandse patiënten verzameld in het nevenonderzoek de ‘Natpar monitor’. Hierin
wordt informatie opgenomen over het gebruik van vitamine D, calcium en thiazidediuretica, therapietrouw en effect van
de standaardtherapie op de toestand van de patiënt.
In het nevenonderzoek (NATPAR Monitor): 11 (LUMC) en 9 (AUMC).
In de periode van 1 november 2021 tot en met 31 december 2022.

Pagina 24 van 24