Gezondheidseffecten van de 23 smaakstoffen
in vloeistoffen voor e-sigaretten

RIVM-briefrapport 2022-0050
Y.C.M. Staal et al.

Gezondheidseffecten van de 23 smaakstoffen
in vloeistoffen voor e-sigaretten

RIVM-briefrapport 2022-0050
Y.C.M. Staal et al.

RIVM-briefrapport 2022-0050

Colofon

© RIVM 2022
Delen uit deze publicatie mogen worden overgenomen op voorwaarde
van bronvermelding: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
(RIVM), de titel van de publicatie en het jaar van uitgave.
Het RIVM hecht veel waarde aan toegankelijkheid van zijn producten.
Op dit moment is het echter nog niet mogelijk om dit document volledig
toegankelijk aan te bieden. Als een onderdeel niet toegankelijk is, wordt
dit vermeld. Zie ook www.rivm.nl/toegankelijkheid.
DOI 10.21945/RIVM-2022-0050
Y.C.M. Staal (auteur), RIVM
D. Zijtveld (auteur), RIVM
E.H.W. Huiberts (auteur), RIVM
P.M.J. Bos (auteur), RIVM
R. Talhout (auteur), RIVM
Contact:
Y.C.M. Staal
Centrum voor gezondheidsbescherming (GZB)
yvonne.staal@rivm.nl
Dit onderzoek werd verricht in opdracht van het Ministerie van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport in het kader van programma 5
Risicoschatting en -beoordeling ten bate van Beleid (RBB) <2022
ADD.RBB.02>

Dit is een uitgave van:
Rijksinstituut voor Volksgezondheid
en Milieu
Postbus 1 | 3720 BA Bilthoven
Nederland
www.rivm.nl
Pagina 2 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Publiekssamenvatting

Gezondheidseffecten van de 23 smaakstoffen in vloeistoffen voor
e-sigaretten
De overheid wil e-sigaretten minder aantrekkelijk maken, vooral voor
jongeren. Aan e-sigaretten worden smaakstoffen toegevoegd om het
product aantrekkelijker te maken. Gebruikers houden vooral van zoete
smaken en fruitsmaken. Daarom heeft de Nederlandse regering besloten
om alleen nog smaakstoffen toe te staan die naar tabak smaken.
Het RIVM heeft daarom eerder een voorstel gedaan voor smaakstoffen
in vloeistoffen voor e-sigaretten die kunnen worden toegestaan. Deze 23
stoffen zijn bepaald op basis van de smaak van de stof. Als vervolg
hierop is nu gekeken of deze smaakstoffen schadelijk zijn voor de
gezondheid. Want sinds 2016 mogen in e-sigaretten alleen stoffen
worden gebruikt die niet schadelijk zijn voor de gezondheid.
Van 2 van de 23 stoffen is bekend dat ze kankerverwekkend kunnen
zijn. Een andere stof kan allergie veroorzaken. Het is niet mogelijk om
te bepalen welke hoeveelheid veilig is voor deze stoffen.
Van de overige 20 stoffen is geen informatie beschikbaar om specifieke
effecten in de luchtwegen te beoordelen, het eerste ‘contact’ van damp
met het lichaam. Van sommige stoffen is wel bekend of ze schadelijk
kunnen zijn na inslikken. Drie stoffen kunnen gezondheidsrisico’s
veroorzaken bij de hoogste concentraties die in vloeistoffen in esigaretten zijn gevonden. Een andere stof is irriterend en kan daarom
schadelijk zijn voor de longen. Voor de overige 16 stoffen is
onvoldoende informatie om risico’s voor de gezondheid via e-sigaretten
te beoordelen.
Het RIVM adviseert om de 2 kankerverwekkende stoffen en de stof die
allergie kan veroorzaken, niet toe te staan. Dat geldt ook voor de 3
stoffen die bij hoge concentraties schadelijk zijn en voor de irriterende
stof. Voor de overige 16 stoffen is er niet genoeg informatie om de
gezondheidseffecten te beoordelen. Het RIVM stelt daarom twee
mogelijkheden voor. Een daarvan is om de stoffen te verbieden omdat
onduidelijk is of ze schadelijk zijn. De andere mogelijkheid is om deze
stoffen toch te gebruiken in e-liquids zodat dit product beschikbaar blijft
om rokers te helpen met roken te stoppen.
Kernwoorden: smaakstoffen, e-liquids, e-sigaretten,
gezondheidseffecten, risicoschatting, blootstelling, dampen, toxiciteit

Pagina 3 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 4 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Synopsis

Health effects of the 23 flavourings in liquids for e-cigarettes
The Dutch government would like to make e-cigarettes less attractive,
particularly to young people. E-cigarettes contain flavourings to make
the product more appealing. Users particularly like sweet flavours and
fruit flavours. Accordingly, the government has decided to allow only
flavourings with a tobacco taste.
RIVM had proposed a list of flavourings that could be used in liquids for
e-cigarettes. These 23 substances were selected based on the taste of
the substance. As a follow-up, we have checked whether these
flavourings could be harmful to health. Since 2016, only substances that
are not harmful to health are allowed for use in e-cigarettes.
Two of the 23 substances are known to be potentially carcinogenic.
Another substance can cause allergies. For such substances, it is not
possible to determine which quantity is safe.
For none of the remaining 20 substances information was available to
assess specific effects in the respiratory system, the first place where
the vapour comes in contact with the body. For some of these
substances information on the health effects after swallowing was
available. Three substances could cause health risks at the highest
concentrations in liquids found in e-cigarettes. Another substance is an
irritant for the lungs and can therefore potentially cause harm. For the
remaining 16 substances, there is insufficient information to assess their
health risk for use in e-cigarettes.
RIVM recommends that the 2 carcinogenic substances and the
substance that can causes allergies should not be permitted. The same
applies to the 3 substances that are harmful at high concentrations and
the irritating substance. The health effects of the remaining 16
substances are unknown. RIVM proposes two options for these 16
substances. One option is to prohibit these substances from a
precautionary principle. The other option is to use these substances in eliquids to keep the product available for smokers to help them quit
smoking.
Keywords: flavourings, e-liquids, e-cigarettes, health effects, risk
assessment, exposure, vaping, toxicity

Pagina 5 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 6 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Inhoudsopgave

Samenvatting — 9
1

Inleiding — 11

2
2.1
2.2
2.2.1
2.2.2
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.3.4

Methoden — 13
Concentratie van de stof in e-liquids — 13
Blootstellingscenario — 13
Systemische dosis — 14
Lokale concentratie — 14
Risicoschatting — 15
Gezondheidskundige grenswaarden — 15
Margin-of-Exposure — 15
Threshold of Toxicological Concern — 16
Aannames voor risicoschatting — 17

3
3.1
3.2
3.3
3.3.1
3.3.2
3.3.3

Resultaten — 19
Concentratie van de stof in e-liquids — 19
Blootstellingscenario — 20
Risicoschatting — 20
Carcinogene stoffen en stoffen zonder veilige ondergrens — 22
Margin of Exposure — 23
Threshold of Toxicological Concern — 28

4

Conclusie en aanbevelingen — 31

5

Literatuurlijst — 35
Appendix — 39

Pagina 7 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 8 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Samenvatting

Het gebruik van elektronische sigaretten (e-sigaretten) is verslavend en
schadelijk voor de gezondheid. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat esigaretten voor jongeren een opstap zijn naar het roken van sigaretten.
Voor jongere en jongvolwassen niet-rokers is de noviteit van het product
en nieuwsgierigheid een reden om e-sigaretten te gebruiken. Verder
geven gebruikers aan dat zij e-sigaretten vooral gebruiken om te stoppen
met roken of om minder te gaan roken.
Het doel van het Nationaal Preventieakkoord is om in 2040 een rookvrije
generatie te realiseren, onder andere door het gebruik van de e-sigaret te
ontmoedigen. Om de aantrekkelijkheid van de e-sigaret te verminderen,
zal in het Tabaks-en rookwarenbesluit de mogelijkheid opgenomen
worden om additieven die smaken anders dan tabakssmaak creëren niet
meer toe te staan in vloeistoffen en andere onderdelen van de e-sigaret.
Het RIVM heeft een voorstel gedaan voor een lijst van toegestane
smaakstoffen in vloeistoffen voor e-sigaretten (e-liquids), de zogenaamde
limitatieve lijst (RIVM, 2021). Deze lijst bestaat uit 23 stoffen.
Het Ministerie van VWS heeft het RIVM gevraagd om vervolgonderzoek te
doen naar deze 23 stoffen op de limitatieve lijst om te beoordelen of er
schadelijke effecten op de gezondheid kunnen optreden bij het gebruik
van deze stoffen in e-liquids.
We hebben gevonden dat
1. Isoforon en pyridine worden verdacht van carcinogene
eigenschappen. Deze stoffen worden daarom als smaakstoffen in
e-liquids afgeraden.
2. Beta-caryophylleen heeft sensibiliserende eigenschappen wanneer
de stof in contact komt met de huid, waardoor de stof mogelijk
ook sensibiliserend is voor de luchtwegen. Het gebruik van betacaryophylleen als smaakstof in e-liquids wordt daarom afgeraden.
3. De concentraties 2,3,5-trimethylpyrazine en tabanon in e-liquids
zijn dusdanig hoog dat het risico op systemische
gezondheidseffecten verhoogd is, met name bij intensieve
gebruikers. De concentratie 2-ethyl-3-methylpyrazine in e-liquids
leidt waarschijnlijk ook tot een verhoogd gezondheidsrisico, maar
om dit goed te kunnen duiden is meer informatie nodig. Het
gebruik van deze drie stoffen in e-liquids wordt daarom afgeraden.
4. P-cresol heeft irriterende eigenschappen, wat kan leiden tot
effecten in de luchtwegen na blootstelling. Het gebruik van pcresol in e-liquids wordt daarom afgeraden.
5. Het gebruik van (-)caryophylleen oxide, alpha-Angelicalacton en 5(hydroxymethyl)-2-furfural in e-liquids zal waarschijnlijk niet
leiden tot systemische effecten in de hoeveelheden zoals gemeld
volgens EU-CEG en volgens de gebruikte blootstellingscenario’s.
Lokale effecten van deze stoffen kunnen niet beoordeeld worden.
6. Voor de beoordeling van gezondheidseffecten ten gevolge van
gebruik van damascenon, beta-damascon, (E)-beta-damascon,
(Z)-beta-damascon, keto-isoforon, (E)-beta-damascenon,
Pagina 9 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

isovaleriaanzuur, 2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenon, 3acetylpyridine, 2,6-dimethoxyfenol, ambroxide, 3-ethylpyridine
en (3aR)-(+)-sclareolide in e-liquids is onvoldoende data
beschikbaar om gezondheidsrisico’s in te kunnen schatten. Voor
al deze stoffen geldt dat systemische effecten niet uitgesloten
kunnen worden.
Hierbij horen twee belangrijke kanttekeningen. Allereerst zijn voor geen
enkele van de 20 stoffen relevante gegevens gevonden over de
schadelijkheid na inademing. Dit betekent dat de schadelijke lokale
effecten in de luchtwegen voor geen enkele stof beoordeeld kon worden.
Van diverse andere stoffen is bekend dat zij veilig zijn bij orale inname,
maar schadelijke effecten geven in de luchtwegen.
Doordat er geen informatie was over de schadelijkheid na inademing,
hebben we op basis van gebruik uitgerekend wat de systemische dosis
was, om dit te kunnen vergelijken met de beschikbare data. Het is niet
duidelijk of de onderzoeken naar systemische effecten die gebruikt zijn
voor de beoordeling ook relevant zijn voor de effecten die optreden na
inhalatie.
Ten tweede is voor het inschatten van de blootstelling uitgegaan van
vier verschillende blootstellingscenario’s. Elk scenario leidt tot
blootstelling aan een andere hoeveelheid van de stoffen in e-liquids,
afhankelijk van hoe de e-sigaret gebruikt wordt. Het is niet uitgesloten
dat de gebruikers (dampers) een ander gebruikspatroon hebben, wat
zou kunnen leiden tot een nog hogere blootstelling dan bij het hoogste
blootstellingsscenario. Deze gebruikers kunnen hierdoor een hogere
blootstelling krijgen aan (de stoffen in) e-liquids. Bij het verbruik van
meer vloeistof zal de dagelijkse dosering hoger uitvallen, wat kan
betekenen dat dit voor sommige stoffen leidt tot een andere beoordeling
van gezondheidseffecten.
Het RIVM adviseert daarom om de zeven stoffen genoemd bij punten 1,
2, 3 en 4 niet meer te gebruiken in e-liquids. Voor de overige 16 stoffen
genoemd bij punten 5 en 6 is het noodzakelijk dat er kwantitatieve
informatie komt over de schadelijkheid van deze stoffen na inademing
om een gezondheidskundige afweging te maken voor deze stoffen.
Daarom adviseert het RIVM om te kiezen tussen twee mogelijkheden.
Het eerste is om deze 16 stoffen uit voorzorg niet toe te staan voor
gebruik in e-liquids totdat er voldoende data beschikbaar is om
gezondheidseffecten te kunnen beoordelen. Ondanks dat er op basis van
orale data geen systemische effecten lijken te zijn, kan het
voorzorgsprincipe overwogen worden omdat het regelmatig voorkomt
dat stoffen via de orale route veilig zijn, maar schadelijk zijn na
inademing.
De tweede mogelijkheid is om de 16 stoffen vooralsnog toe te staan,
zodat er e-liquids met tabakssmaak op de markt kunnen blijven die
rokers zouden kunnen helpen bij het stoppen met roken. We weten
echter niet of rokers de e-sigaret met tabakssmaak ook zien als een
aantrekkelijk alternatief voor de sigaret. Bij gebruik van de 16 stoffen
genoemd bij nummers 5 en 6, zouden nog 23% van de e-liquids met
tabakssmaak in hun huidige samenstelling op de markt kunnen blijven.
Pagina 10 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

1

Inleiding

Elektronische sigaretten, of e-sigaretten, zijn producten die met behulp
van een verwarmingselement een vloeistof verhitten, die meestal
nicotine, smaakstoffen en dragervloeistoffen bevatten. Door het
verwarmen van de vloeistof wordt deze verdampt; deze damp wordt
geïnhaleerd door de gebruikers. Het gebruik van de e-sigaret is
verslavend en schadelijk voor de gezondheid. Daarnaast zijn er
aanwijzingen dat e-sigaretten voor jongeren een opstap zijn naar het
roken van sigaretten (SCHEER opinion on electronic cigarettes, 2021).
Hoewel er maar zwak tot matig bewijs is voor de doeltreffendheid van esigaretten bij het helpen van rokers om te stoppen of minder te gaan
roken (SCHEER opinion on electronic cigarettes, 2021), geven rokers
aan e-sigaretten vooral te gebruiken om te stoppen met roken of om
minder te gaan roken (Czoli et al., 2017; Romijnders et al., 2018;
Kinouani et al., 2019). Jongere en jongvolwassen niet-rokers noemen
vaker de noviteit van het product en nieuwsgierigheid als reden om esigaretten te gebruiken (Romijnders et al. 2018; Kinouani et al. 2019;
European Union 2021).
Het doel van het Nationaal Preventieakkoord is om in 2040 een rookvrije
generatie te realiseren, onder andere door het gebruik van de e-sigaret
te ontmoedigen. Om met name de aantrekkelijkheid voor jongeren te
verminderen, kondigde de staatsecretaris in de voortgangsbrief van het
Preventieakkoord van 22 juni 2020 aan om alle smaken anders dan
tabak te verbieden. Met een algemene maatregel van bestuur (AMvB)
zal in het Tabaks-en rookwarenbesluit de mogelijkheid opgenomen
worden om additieven die smaken anders dan tabakssmaak creëren niet
meer toe te staan in vloeistoffen en andere onderdelen van de e-sigaret.
Bij ministeriële regeling zal een limitatieve lijst van smaakbepalende
additieven worden vastgesteld die zijn toegestaan in vloeistoffen voor esigaretten (e-liquids).
Het RIVM heeft een voorstel gedaan voor deze limitatieve lijst van
smaakstoffen in e-sigaretten (RIVM, 2021). Deze lijst bestaat uit 23
stoffen die aan de volgende criteria voldoen:
1. Ze worden in minimaal 0,5% van alle vloeistoffen met
tabakssmaak gebruikt;
2. Ze komen vaker voor in vloeistoffen met tabaksmaak dan in
andere vloeistoffen;
3. Ze zijn geen extract van plantaardige grondstoffen;
4. Ze zijn geassocieerd met tabak(smaak). Stoffen met een zoete
smaak zijn uitgesloten van de lijst.
Door enkel deze stoffen toe te staan in e-liquids, zullen de e-sigaretten
minder aantrekkelijk worden, met als doel dat vooral jongeren en nietrokers minder snel e-sigaretten zullen gaan gebruiken.
Het Ministerie van VWS heeft het RIVM gevraagd om vervolgonderzoek
te doen naar deze 23 stoffen om te beoordelen of er schadelijke effecten
kunnen optreden bij het gebruik van deze stoffen in e-liquids. Omdat er
geen (inter)nationale richtlijnen of afspraken bestaan hoe dit beoordeeld
Pagina 11 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

moet worden, is hiervoor een stapsgewijze aanpak gevolgd. Het eerste
criterium is of de stoffen carcinogeen, mutageen of reproductietoxisch
zijn, zogenaamde CMR stoffen. CMR-stoffen mogen niet gebruikt worden
in e-liquids volgens de Tabaksproductenrichtlijn
(Tabaksproductenrichtlijn 2014/40/EU). Daarom zijn de aanwezigheid
van CMR-eigenschappen van een stof al voldoende om de betreffende
stof niet toe te staan. Als een stof geen CMR-stof is, is gezocht naar
gezondheidskundige grenswaarden die bepaald zijn door (inter)nationale
instanties. Dergelijke grenswaarden moeten getoetst worden aan de
hoeveelheid die een persoon van deze stof binnen krijgt; hiervoor is het
nodig om een inschatting te maken van de blootstelling. Op basis van
een scenario voor gebruik van de e-sigaret is bepaald hoe de
concentratie van een bepaalde stof in een vloeistof zich vertaalt naar
een geïnhaleerde concentratie en een geabsorbeerde dosis. Dit leidde
tot een concentratie van de stof in de luchtwegen en een dosis van de
stof in het lichaam. Deze waarden zijn vergeleken met de
gezondheidskundige grenswaarden om te beoordelen of het mogelijk is
dat de stof gezondheidsschade geeft na inademing bij de hoeveelheden
die aangetroffen worden in e-liquids.

Pagina 12 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

2

Methoden

2.1

Concentratie van de stof in e-liquids
De hoeveelheid van elk van de 23 stoffen in een e-liquid is gebaseerd op
informatie uit EU common entry gate (EU-CEG) (European Commission,
2016, geraadpleegd op 20 juni 2020). Voor elke stof is hiervoor de
mediaan (het middelste getal van alle getallen in een reeks) en de
maximale concentratie genomen.

2.2

Blootstellingscenario
Het blootstellingscenario is gebaseerd op een eerder verschenen RIVM
rapport (RIVM, 2014), informatie van fora voor e-sigaret gebruikers,
(https://damp-e.nl/blog/hoe-lang-doe-je-met-een-flesje-e-liquid#
https://www.esigaretsolutions.nl/service/
https://dampforum.nu/topic/9925-hoeveel-liquid-gebruik-je-ongeveer/
geraadpleegd op 27 januari 2022), en data met betrekking tot gebruik
van de hoeveelheid e-liquid per trekje op basis van lopend onderzoek
over de e-sigaret in opdracht van VWS (data opgenomen in tabel 2).
Om uit te kunnen rekenen wat de blootstelling is, zijn er een aantal
aannames gedaan:
- Er treden geen pyrolyse (ontleding door verhitting) of andere
reacties op van stoffen in de e-liquid. Er zijn geen
onderzoeksgegevens bekend met betrekking tot dergelijke
reacties van deze specifieke stoffen, wat betekent dat het
daardoor niet mogelijk is om dit mee te nemen in de afwegingen.
- De samenstelling van de e-liquid is representatief voor de damp.
Dat wil zeggen, de stoffen komen gelijkmatig in de damp terecht
zoals deze ook in de vloeistof zitten, er ontstaan geen pieken of
dalen in de blootstelling door verdamping.
- Alleen de stoffen die in de e-liquid zitten, kunnen in de damp
komen. Er komen dus geen andere componenten, bijvoorbeeld
uit het apparaat, in de damp.
- De verhouding propyleenglycol: glycerol is 1:1. Dit is gebruikt
om een gewicht per trekje naar een aantal milliliters e-liquid om
te rekenen (dichtheid van het mengsel is 1148 mg/ml).
Er worden vier scenario’s geschetst, in volgorde van lage naar hoge
blootstelling:
1. De wekelijkse damper die 8 trekjes per sessie neemt, 7 sessies
per dag en 1 dag per week de e-sigaret gebruikt;
2. De dagelijkse damper die 7 trekjes per sessie neemt, 16 sessies
per dag en elke dag de e-sigaret gebruikt;
3. De dagelijkse damper met een andere manier van dampen
waardoor meer e-liquid verdampt per trekje, bijvoorbeeld door
andere instellingen van het apparaat of langere trekjes. Deze
damper neemt 7 trekjes per sessie, 16 sessies per dag en
gebruikt de e-sigaret elke dag;
4. De dagelijkse damper met een andere manier van dampen
waardoor nog meer e-liquid verdampt per trekje. Deze damper
neemt 7 trekjes per sessie, 16 sessies per dag en gebruikt de esigaret elke dag.
Pagina 13 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Op basis van onderzoek naar de e-sigaret is gemeten dat bij een trekje
(clearomizer, 1,6 Ω) met een volume van 55 ml per trekje en een
trekduur van 3 seconden, er gemiddeld 12,41 mg e-liquid verdampt
wordt. Omdat dit bij een relatief laag vermogen gemeten is, is ook een
scenario gekozen waarbij er twee keer zo veel e-liquid verdampt wordt
per trekje (scenario 3). Scenario 4 is gebaseerd op een gebruik van 10
ml e-liquid per dag, zoals gevonden is op fora, waarbij volgens het
geschetste scenario 57,4 mg e-liquid per trekje verdampt wordt.
Voor de beoordeling van gezondheidseffecten is gestart met het meest
intense blootstellingsscenario (scenario 4). Indien hieruit kwam dat er
mogelijk een gezondheidsrisico zou zijn, is gekeken naar de
gezondheidseffecten bij scenario 3 en vervolgens scenario 2 en 1.
2.2.1

Systemische dosis
De systemische dosis is de hoeveelheid van de betreffende stof in de eliquid die na inademing vanuit de longen wordt geabsorbeerd en in het
lichaam wordt opgenomen. Hiervoor is aangenomen dat 70% van de
ingeademde stof de longblaasjes (alveoli) bereikt waar absorptie
plaatsvindt en dat alle stof die in de longblaasjes komt ook wordt
opgenomen in het lichaam (RIVM, 2014). Dit is omgerekend naar een
hoeveelheid stof per kg lichaamsgewicht, waarbij uitgegaan is van een
persoon van 70 kg. De resultaten van deze berekening staan in tabel
A2.

2.2.2

Lokale concentratie
De lokale concentratie van een stof in de e-liquid is de concentratie die
na inademing lokaal, dus in de longblaasjes, tijdens gebruik van de esigaret aanwezig is. Sommige stoffen hebben namelijk een effect op de
plek waar ze in contact komen met het lichaam, denk aan irriterende
stoffen. Dit effect is in grote mate afhankelijk van de concentratie van
de stof op die plek. Voor geïnhaleerde stoffen zijn de luchtwegen de
plaats van contact, of meer specifiek, de longblaasjes.
De lokale concentratie in de longblaasjes is uitgerekend door uit te gaan
van de hoeveelheid van een stof die in één trekje wordt ingeademd (zie
scenario’s hierboven). Hierbij is het dampvolume van 55 ml per trekje
aangehouden, zoals hierboven vermeld. Dit volume wordt verdund met
lucht die tijdens een normale ademhaling ingeademd wordt (500 ml),
waardoor het totaal geïnhaleerde volume op 555 ml komt.
Tijdens de ademhaling wordt niet de volledige longinhoud ververst,
maar zal de geïnhaleerde lucht zich vermengen met de lucht die nog in
de longen aanwezig is (de functional residual capacity, FRC, die
ongeveer 2 L bedraagt). Rekening houdend met een onvolledige
vermenging van het ingeademde volume met de FRC wordt de
concentratie van de stof in de alveoli geschat op een factor drie lager
dan in de geïnhaleerde damp. Tot slot betreffen deze concentraties zeer
kortdurende piekmomenten die snel weer afnemen. Daarom wordt voor
de beoordeling van mogelijke effecten op de luchtwegen, de helft van de
piekconcentraties als meer realistische schatting voor de lokale
concentratie gebruikt. De resultaten van deze berekening staan in tabel
A3.

Pagina 14 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

2.3

Risicoschatting
Om een beoordeling te kunnen doen van het mogelijke risico op
gezondheidseffecten in de verschillende scenario’s, is voor elke stof een
inventarisatie gemaakt van mogelijke schadelijke effecten. Het eerste
criterium waarnaar is gekeken, is of de betreffende stof is beoordeeld
als mogelijk carcinogeen, mutageen of reprotoxisch door een erkende
instantie (IARC, ECHA, US EPA). Indien een stof CMR-eigenschappen
had, is direct geconcludeerd dat deze stof niet toegevoegd mag worden
aan e-liquids.

2.3.1

Gezondheidskundige grenswaarden
Indien de stof niet door een erkende instantie is beoordeeld als
mogelijke CMR-stof, is er verder gezocht naar gezondheidskundige
grenswaarden die bepaald zijn door (inter)nationale instanties.

2.3.2

Margin-of-Exposure
Vervolgens is gezocht naar dosis-respons informatie en de hoogste
dosering waarbij geen of minimale effecten optreden (No-Observed
Adverse Effect Concentration (NOAEC), No-Observed Adverse Effect
Level (NOAEL), Bench Mark Dose Level (BMDL)) uit beschikbare
dierstudies. Deze dosering is de Point of Departure (PoD) voor de
risicobeoordeling. Wanneer er verschillende dosis-respons informatie
voor een bepaalde smaakstof aanwezig was, is gekozen voor de meest
kritische waarde. Dat is de laagste dosering waarbij een nadelig effect
gevonden is. Daarnaast is gekozen om gebruik te maken van data van
de meest relevante studie op basis van het experimentele ontwerp van
de studie. Zo heeft, bijvoorbeeld een studie met een herhaalde
blootstelling de voorkeur boven een studie met een eenmalige
blootstelling. Vervolgens is op basis van dosis-respons informatie een
Margin-of-Exposure (MoE) berekend. De MoE is de verhouding tussen de
uit dierstudies verkregen dosis of concentratie waarbij geen schadelijk
effect is waargenomen (NOAEL, NOAEC, BMDL) en het ingeschatte
blootstellingsniveau voor de mens (berekend met de
blootstellingsscenario’s). Welke marge als voldoende veilig wordt
beschouwd, is afhankelijk van verschillende beoordelingsfactoren
(assessment factoren, ofwel AF). Beoordelingsfactoren worden
toegepast om de dosis-respons informatie te extrapoleren naar de mens
(bijvoorbeeld van dier naar mens) of om verschillen in bijvoorbeeld duur
en route van blootstelling te verdisconteren. Deze beoordelingsfactoren
zijn voor elke stof bepaald in lijn met het richtsnoer informatie-eisen en
beoordeling chemische veiligheid van ECHA (2012). De
beoordelingsfactoren die altijd zijn toegepast, zijn factoren voor
interspecies verschillen (van dier naar mens; factor 10 bij studies met
ratten en een factor 17,5 bij studies met muizen) en voor intraspecies
verschillen (verschillen tussen mensen in gevoeligheid; factor 10). In de
verschillende blootstellingscenario’s wordt uitgegaan van een langdurige
blootstelling. Om rekening te houden met de kortere blootstellingsduur
van niet-chronische studies, is een factor 6 toegepast voor subacute
studies (14- of 28-dagen) en een factor 2 voor subchronische studies
(90-dagen). Tot slot is rekening gehouden met verschillen in de
blootstellingsroute en is er een factor 2 toegekend voor extrapolatie van
gegevens uit orale studies naar inhalatie.

Pagina 15 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Voor de interpretatie van de resultaten is het van belang rekening te
houden met verschillen in de wijze waarop blootstelling in een dierstudie
plaatsvindt ten opzichte van de blootstelling bij gebruik van e-sigaretten
door de mens. Zoals eerder aangegeven moet rekening gehouden
worden met de duur en route van blootstelling en het gebruikte
proefdier. De gebruiker van een e-sigaret wordt (afhankelijk van de
verschillende eerder genoemde blootstellingsscenario’s) voor meerdere
keren per dag, per week en per sessie relatief kort blootgesteld aan
smaakstoffen via inhalatie. In standaard inhalatiestudies worden
proefdieren daarentegen vaak voor een langere tijd inhalatoir
blootgesteld, meestal zes uur. Er zit dus een duidelijk verschil in
blootstellingsduur en concentratie tussen een e-sigaret gebruiker en een
proefdier. In orale studies kunnen proefdieren worden blootgesteld via
voedsel of drinkwater dat de proefdieren zelf tot zich nemen of via een
maagsonde krijgen toegediend (dwangvoeding). In het geval van
blootstelling via maagsonde, wordt het proefdier vaak blootgesteld aan
één (hoge) dosis per dag. Deze piekbelasting is er niet wanneer de
smaakstof is toegevoegd aan voedsel of drinkwater. Dan vindt de
blootstelling plaats op een meer geleidelijke manier, wat meer
overeenkomt met het blootstellingsprofiel van gebruikers van esigaretten. De wijze waarop blootstelling plaatsvindt kan invloed hebben
op het ontstaan van gezondheidseffecten. Bovendien geven studies met
orale blootstellingen aan smaakstoffen geen informatie over mogelijke
gezondheidseffecten op de luchtwegen. Zonder inhalatiestudies met
smaakstoffen is het daarom niet mogelijk om conclusies te trekken over
mogelijke lokale effecten in de luchtwegen.
Bovengenoemde kanttekeningen zijn meegewogen bij de interpretatie
en beoordeling van mogelijke gezondheidsrisico’s na inhalatie van
smaakstoffen in e-sigaretten. Waar mogelijk zijn hiervoor
beoordelingsfactoren toegepast.
2.3.3

Threshold of Toxicological Concern
Voor de smaakstoffen op de voorgestelde limitatieve lijst waar
bovenstaande dosis-respons informatie voor ontbrak, zijn voor orale
inname veiligheidsevaluaties gedaan door de Europese Autoriteit voor
Voedselveiligheid (EFSA). In deze evaluaties zijn voor de smaakstoffen
Thresholds of Toxicological Concern (TTC) bepaald op basis van de
chemische structuur. Hiervoor zijn de stoffen ingedeeld in één van drie
groepen, ook wel Cramer-klassen genoemd. De TTC is een waarde die
als hoogstwaarschijnlijk veilig kan worden beschouwd (geen zorgen).
Deze waarde is een innameniveau dat is afgeleid op basis van een dataanalyse van stoffen waarvoor wel toxiciteitsgegevens beschikbaar zijn.
Op basis van deze gegevens zijn grenzen voor groepen stoffen geschat
waarbij er geen effect verwacht wordt. Deze grenzen kunnen vervolgens
worden gebruikt voor niet-onderzochte stoffen die binnen een TTC-groep
passen. Deze TTC-waarden zijn over het algemeen vrij conservatief en
kunnen direct vergeleken worden met de voorspelde
blootstellingsniveaus. Omdat TTC-waarden gebaseerd zijn op orale
gegevens, is het alleen mogelijk om te identificeren of er systemische
effecten kunnen optreden. Dit betekent dat de mogelijkheid van effecten
op de luchtwegen niet kan worden beoordeeld.

Pagina 16 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

2.3.4

Aannames voor risicoschatting
In dit onderzoek is gekeken naar mogelijke gezondheidseffecten na
blootstelling aan smaakstoffen van e-liquids, waarbij is aangenomen dat
eventuele achtergrondwaarden, zoals blootstelling via andere bronnen,
van deze smaakstoffen verwaarloosbaar zijn.
De inschatting van gezondheidseffecten is gebaseerd op de beschikbare
toxicologische informatie. In dit onderzoek is er geen controle gedaan op
de kwaliteit van deze data, aangezien de data afkomstig is uit rapporten
van internationale instanties. Wel zijn, zoals genoemd, de meest
geschikte data gezocht voor het doel van deze vraag. Dit onderzoek
vertrouwt daarom op de gerapporteerde waarden en wat internationale
instanties hierover aangeven.
Voor het beoordelen van mogelijke gezondheidsrisico’s kan gebruik
worden gemaakt van read-across. Dit betekent dat de toxicologische
gegevens van een structureel analoge stof (stof met een vergelijkbare
structuur, maar met een verschillende component)gebruikt kunnen
worden om de toxiciteit van een onbekende stof te schatten. Om readacross toe te kunnen passen, is een onderbouwing nodig die specifiek
van toepassing is op de vraag. Voor de stoffen in dit rapport ontbreekt
deze informatie voor de relevante eindpunten. Omdat de toepasbaarheid
van read-across voor de stoffen waar het hier om gaat, onduidelijk is, is
besloten om geen read-across toe te passen maar om gebruik te maken
van de TTC-benadering.

Pagina 17 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 18 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

3

Resultaten

3.1

Concentratie van de stof in e-liquids
Voor de concentraties in de e-liquid zijn we uitgegaan van de
concentraties zoals deze in de EU-CEG gerapporteerd zijn. De
onderstaande tabel geeft een overzicht van de mediaan en maximale
concentratie van elk van de stoffen op de voorgestelde limitatieve lijst.
Deze concentraties zijn gebruikt om de lokale en systemische
bloostelling te bepalen.
Tabel 1 Overzicht van concentraties van elk van de 23 stoffen op de
voorgestelde limitatieve lijst in e-liquids met tabakssmaak volgens EU-CEG
(European Commission, 2016).

CAS nummer

stofnaam

Mediaan
Maximale
concentratie concentratie
(mg/mL)
(mg/mL)

CAS 14667-55-1 2,3,5-Trimethylpyrazine

0,165

23,288

CAS 23696-85-7 Damascenon

0,026

36,986

CAS 78-59-1

0,039

27,600

CAS 35044-68-9 beta-Damascon

0,540

10,944

CAS 23726-91-2 (E)-beta-Damascon

0,141

8,395

CAS 23726-92-3 (Z)-beta-Damascon

0,104

0,922

CAS 1125-21-9

0,030

0,717

CAS 13215-88-8 Tabanon

0,137

5,822

CAS 87-44-5

Isoforon

Keto-isoforon

0,052

46,173

CAS 23726-93-4 (E)-beta-Damascenon

beta-Caryophylleen

0,116

4,220

CAS 503-74-2

Isovaleriaanzuur

0,002

1,582

CAS 4883-60-7

2-Hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenon

0,520

4,101

CAS 110-86-1

Pyridine

0,017

23,288

CAS 350-03-8

3-Acetylpyridine

0,083

0,364

CAS 15707-23-0 2-Ethyl-3-methylpyrazine

0,006

0,400

CAS 91-10-1

2,6-Dimethoxyfenol

0,018

0,461

CAS 106-44-5

p-Cresol

0,003

0,140

CAS 1139-30-6

(-)Carophylleenoxide

0,009

0,051

CAS 591-12-8

alpha-Angelicalacton

0,001

0,022

CAS 3738-00-9

Ambroxide

0,003

0,320

CAS 536-78-7

3-Ethylpyridine

0,001

0,200

CAS 67-47-0

5-(Hydroxymethyl)-2-furfural

0,002

0,018

CAS 564-20-5

(3aR)-(+)-Sclareolide

0,001

0,250

Pagina 19 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

3.2

Blootstellingscenario
Allereerst is uitgerekend hoeveel e-liquid een damper in een bepaald
scenario per dag inademt volgens de vier geschetste scenario’s. De
gebruikers ademen per (gebruiks)dag respectievelijk 0,61, 1,21, 2,77 en
10,00 ml e-liquid in volgens blootstellingsscenario’s 1, 2, 3 en 4. Op
basis hiervan is voor elk scenario uitgerekend wat de systemische
blootstelling is aan een specifieke stof en wat de dagdosis is. De
resultaten hiervan zijn weergegeven in tabel A1.

3.3

Risicoschatting
Tabel 2 geeft een overzicht van de beschikbare toxicologische informatie
die als basis dient voor het bepalen van een toetsingswaarde voor de
smaakstoffen op de voorgestelde limitatieve lijst. De toetsingswaarde is
de minimale MoE die is berekend uit de NOAEC, NOAEL of BMDL van de
meest relevante toxiciteitsstudie, zie ook 2.3.2.
Tabel 2 Overzicht van de smaakstoffen met beschikbare toxicologische
informatie.

Stofnaam
2,3,5Trimethylpyrazine

Referentie
JECFA, 2002

Waarde
NOAEL: 18 mg/kg
lg/dag

Damascenon

EFSA, 2015

TTC 1800
µg/persoon/dag

Isoforon

ECHA, 2022a

CMR

Beta-Damascon

EFSA, 2015

TTC 1800
µg/persoon/dag

(E)-beta-Damascon

EFSA, 2015

TTC 1800
µg/persoon/dag

(Z)-beta-Damascon

EFSA, 2015

TTC 1800
µg/person/dag

Keto-isoforon

EFSA, 2015

TTC: 540
µg/persoon/dag

Tabanon

JECFA, 2011

NOAEL: 40 mg/kg
lg/dag

Pagina 20 van 44

Opmerking
90-dagen orale studie in
ratten (dieet, 1 dosis).
Geen effecten gevonden.
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
Geharmoniseerde
classificatie Carc. 2
(H351; verdacht van het
veroorzaken van kanker).
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
14-dagen orale studie in
ratten (maagsonde, 0,
40, 200 en 1000 mg/kg
lg/dag). Op basis van
verhoogd levergewicht en
verlaagd miltgewicht.

RIVM-briefrapport 2022-0050

Stofnaam
Beta-Caryophylleen

Referentie
ECHA, 2022b

Waarde
(mogelijk)
sensibiliserend

(E)-betaDamascenon

EFSA, 2015

TTC: 1800
µg/persoon/dag

Isovaleriaanzuur

EFSA, 2012

TTC: 1800
µg/persoon/dag

2-Hydroxy-3,3,5trimethyl-2cyclohexanon

EFSA, 2015

TTC: 540 µg/
persoon/dag

Pyridine

IARC, 2019

CMR

3-Acetylpyridine

EFSA, 2018

TTC: 540
µg/persoon/dag

2-Ethyl-3methylpyrazine

JECFA, 2002

NOAEL: 5,2 mg/kg
lg/dag

2,6-Dimethoxyfenol

EFSA, 2008

TTC: 1800
µg/persoon/dag

p-Cresol

ECHA, 2022c

(-)Caryophylleenoxide

EFSA, 2014

DNEL van 3,5
mg/m3 op basis
van een orale
NOAEL van 50
mg/kg lg/dag
NOAEL: 109
mg/kg lg/dag

Opmerking
Lichte tot matige
sensibiliserende stof (CLP
categorie 1B). Op basis
van studies in muizen en
cavia’s en een klinische
humane studie.
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep "vertakteketen primaire alifatische
alcoholen/aldehyden/zure
n, acetalen en esters met
esters die vertakte-keten
alcoholen en acetalen die
vertakte-keten aldehyden
bevatten
Beoordeeld als onderdeel
van groep α,βonverzadigde alicyclische
ketonen.
IARC Classificatie 2B;
mogelijk carcinogeen
voor mensen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep pyridine-,
pyrrol- en
chinolinederivaten.
90-dagen orale studie in
ratten (dieet, 1 dosis).
Geen effecten gevonden.
Beoordeeld als onderdeel
van groep "fenolderivaten
met ring-alkyl, ringalkoxy en zijketens met
een zuurstofhoudende
functionele groep".
90-dagen orale studie,
blootstelling (0, 50, 175
of 600 mg/kg lg/dag) via
maagsonde.
90-dagen orale studie in
ratten (dieet, 0, 109, 672
en 1398 mg/kg lg/dag).
Op basis van
mesenteriale lymfeklier
pathologie.

Pagina 21 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Stofnaam
alphaAngelicalacton

Referentie
JECFA, 1998

Waarde
NOAEL: 17,4
mg/kg/dag

Ambroxide

EFSA, 2010

TTC: 90
µg/persoon/dag

3-Ethylpyridine

EFSA, 2018

TTC: 540
µg/persoon/dag

5-(Hydroxymethyl)2-furfural

EFSA, 2011
op basis van
NTP, 2010

BMDL: 14,4 mg/kg
lg/dag

(3aR)-(+)Sclareolide

EFSA, 2014

TTC: 90
µg/persoon/dag

NOAEL: no-observed adverse effect level
TTC: threshold of toxicological concern
BMDL: benchmark dose level
DNEL: derived no effect level

3.3.1

Opmerking
90-dagen orale studie in
ratten (drinkwater,
hoogste dosering). Geen
effecten waargenomen.
Beoordeeld als onderdeel
van groep alifatische en
aromatische ethers.
Beoordeeld als onderdeel
van groep pyridine-,
pyrrol- en
chinolinederivaten.
90-dagen orale studie in
muizen (maagsonde, 0,
47, 94, 188, 375 of 750
mg/kg, gecorrigeerd voor
doseringsregiment van 5
dagen per week). Op
basis van
cytoplasmatische
veranderingen in het
renale proximale tubule
epitheel.
Beoordeeld als onderdeel
van groep epoxides.

Carcinogene stoffen en stoffen zonder veilige ondergrens
Van twee stoffen uit de voorgestelde limitatieve lijst is gevonden dat ze
mogelijk of verdacht carcinogeen zijn.
Isoforon heeft volgens de Classificatie & Labelling (C&L) inventaris van
REACH een geharmoniseerde classificatie als Carc. 2 (H351, verdacht
van het veroorzaken van kanker). Deze classificatie is gedaan op basis
van bevindingen in mannelijke ratten (niertumoren, preputial gland
carcinomen) en muizen (levertumoren, mesenchymale tumoren) (NTP,
1989).
Voor pyridine heeft IARC uit onderzoeksresultaten vastgesteld dat er
onvoldoende bewijs is bij mensen voor de carcinogeniteit van pyridine,
maar dat er voldoende bewijs is bij proefdieren voor de carcinogeniteit
van pyridine (IARC, 2019). Daarom is pyridine geclassificeerd als
mogelijk carcinogeen voor mensen (Groep 2B).
Voor een derde stof, beta-caryophylleen, zijn er sterke aanwijzingen dat
de stof sensibiliserend is na blootstelling via de huid. Dat betekent dat
iemand die hieraan blootgesteld wordt een allergie voor deze stof kan
ontwikkelen. Op basis van positieve resultaten in een studie in muizen
en een studie in cavia’s, en de oxiderende eigenschappen van betacaryophylleen, wordt de stof volgens CLP (Classification, Labelling &
Packaging) beschouwd als een lichte tot matige sensibiliserende stof
(categorie 1B). Deze conclusie wordt versterkt door humane
sensibilisatie data uit een grootschalige klinische studie (ECHA, 2022b).
Pagina 22 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Huidsensibiliserende stoffen kunnen mogelijk, en bij voldoende hoge
blootstelling, ook sensibiliserend werken via de luchtwegen. Dat kan
leiden tot luchtwegallergie. Hoewel dit niet geldt voor alle stoffen, en in
afwezigheid van inhalatoire data met betrekking tot
luchtwegsensibilisatie van beta-caryophylleen, wordt aangenomen dat
deze stof ook luchtwegallergie kan geven.
Voor sensibiliserende stoffen is het niet mogelijk om een veilige
ondergrens te bepalen. Voor deze stof is daarom geen risicoafweging
uitgevoerd.
3.3.2

Margin of Exposure
Er zijn geen gezondheidskundige grenswaarden voor de overige 20
smaakstoffen afgeleid door (inter)nationale instanties. Van deze groep
kon voor zeven stoffen op basis van experimentele studies uit de
literatuur een NOAEL of BMDL geïdentificeerd worden voor systemische
toxiciteit. Deze waarden fungeren als PoD voor het berekenen van een
MoE. Voor elk van de zeven stoffen is op basis van de beschikbare
informatie uit de dierstudie bepaald welke beoordelingsfactoren van
toepassing zijn, zoals beschreven in de methoden. Het product van deze
AFs geeft de minimaal gewenste MoE tussen de PoD en de blootstelling
(zie appendix A4). Voor elk van deze zeven stoffen is een minimale MoE
berekend. Wanneer de marge tussen de berekende blootstelling en de
PoD hoger is dan deze MoE, wordt er geen verhoogd risico op
systemische gezondheidseffecten verwacht. Vanwege de onzekerheden
in deze berekeningen (o.a. als gevolg van de verschillen in wijze van
blootstelling tussen de dierstudies en bij het gebruik van e-sigaretten),
kunnen deze MoE’s niet gebruikt worden om een maximale concentratie
van een stof in een e-liquid vast te stellen die als veilig kan worden
beschouwd. Tabel 4 geeft voor elk van de vier blootstellingsscenario’s
een overzicht van de berekende MoE’s bij een mediane of maximale
blootstelling. Voor alle stoffen waren de MoE’s berekend op basis van de
mediane blootstelling in elk scenario groter dan de minimale MoE. De
PoD en MoE berekening voor elk van de zeven stoffen wordt hieronder
toegelicht.
2,3,5-Trimethylpyrazine
In een subchronische 90-dagen studie zijn ratten oraal via de voeding
blootgesteld aan 18 mg/kg lg/dag 2,3,5-trimethylpyrazine (JECFA,
2002). Dit is de enige geteste dosis in deze studie. Er zijn geen nadelige
effecten gerapporteerd en dus is deze dosis als NOAEL beschouwd.
Omdat het een subchronische orale studie in de rat betreft, is voor
2,3,5-trimethylpyrazine een minimale MoE van 400 berekend. Voor de
maximale concentraties van deze stof die in e-liquids zijn gerapporteerd,
betekent dit dat er voor elk scenario een gezondheidseffect niet
uitgesloten kunnen worden.
Tabanon
Voor tabanon is alleen een subacute 14-dagen studie beschikbaar.
Ratten zijn via maagsonde blootgesteld aan 0, 40, 200 of 1000 mg/kg
lg/dag. Bij mannelijke ratten van de hoogste dosisgroep werden
verlaagde miltgewichten en verhoogde lever- en niergewichten
gerapporteerd. Bij de vrouwtjes die een hoeveelheid van 200 en 1000
mg/kg lg/dag kregen, werden verhoogde absolute en relatieve
levergewichten en verlaagde absolute miltgewichten gerapporteerd. Er
Pagina 23 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

werden geen significante veranderingen gerapporteerd in de lage
dosisgroep, waardoor is gekozen voor een NOAEL van 40 mg/kg lg/dag.
Omdat het een subacute orale studie in de rat betreft, is voor tabanon
een minimale MoE van 1200 berekend. Voor de maximale concentraties
van deze stof die in e-liquids zijn gerapporteerd, betekent dit dat in
scenario 3 en 4 er een verhoogd risico op gezondheidseffecten is.
2-Ethyl-3-methylpyrazine
In een 90-dagen studie zijn ratten oraal via de voeding blootgesteld aan
18 mg/kg lg/dag 2-ethyl-3-methylpyrazine (JECFA, 2002). Dit is de
enige geteste dosis. Er zijn geen nadelige effecten gerapporteerd en dus
is deze dosis als NOAEL beschouwd. Omdat het een subchronische orale
studie in de rat betreft is voor 2-ethyl-3-methylpyrazine een minimale
MoE van 400 berekend. Voor de maximale concentraties van deze stof
die in e-liquids zijn gerapporteerd, betekent dit dat er in scenario 4 een
verhoogd risico op gezondheidseffecten is.
p-Cresol
Voor p-cresol is er in het REACH-registratiedossier een DNEL (Derived
No Effect Level) van 3,5 mg/m3 afgeleid voor werkers (ECHA, 2022c).
Deze DNEL is berekend aan de hand van een NOAEL van 50 mg/kg
lg/dag uit een orale (maagsonde) 90-dagen studie in de rat. De meest
prominente toxische effecten van p-cresol zijn de lokaal sterk irriterende
of zelfs bijtende eigenschappen van de stof voor het slijmvlies en de
luchtwegen. Er zijn echter geen adequate lange termijn inhalatiestudies
beschikbaar waaruit dosis-responsgegevens kunnen worden afgeleid
met betrekking tot irritatie of corrosie. Daarom is hier ook de orale
NOAEL van 50 mg/kg lg/dag gehanteerd, welke bepaald is op basis van
klinische symptomen en verhoogde mortaliteit. Omdat het een
subchronische orale studie in de rat betreft, is voor p-cresol een
minimale MoE van 400 berekend. Voor de maximale concentraties van
deze stof die in e-liquids zijn gerapporteerd, worden er in geen van de
scenario’s systemische gezondheidseffecten verwacht.
(-)Carophylleen oxide
EFSA heeft aan de hand van een ongepubliceerde 90-dagen studie
(Bauter et al., 2013), waarin (-)carophylleen oxide via het dieet (0, 109,
672 of 1398 mg/kg lg/dag) is toegediend aan ratten, een NOAEL
vastgesteld van 109 mg/kg lg/dag. Dit is gedaan op basis van
mesenteriale lymfeklier pathologie. Omdat het een subchronische orale
studie in de rat betreft, is er voor (-)carophylleen oxide een minimale
MoE van 400 berekend. Voor de maximale concentraties van deze stof
die in e-liquids zijn gerapporteerd, worden er in geen van de
blootstellingsscenario’s gezondheidseffecten verwacht.
alpha-Angelicalacton
Deze stof is als onderdeel van een groep alifatische lactonen
geëvalueerd door JECFA (JECFA, 1998). Hierin wordt op basis van een
ongepubliceerde studie een NOAEL van > 17,4 mg/kg lg/dag
gerapporteerd voor orale blootstelling via de voeding in de rat, met de
kanttekening dat dit de hoogste dosis was en er geen nadelige effecten
zijn waargenomen. Omdat het een subchronische orale studie in de rat
betreft, is voor alpha-Angelicalacton een minimale MoE van 400
berekend. Voor de maximale concentraties van deze stof die in e-liquids
Pagina 24 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

zijn gerapporteerd, worden er in geen van de blootstellingsscenario’s
gezondheidseffecten verwacht.
5-(Hydroxymethyl)-2-furfural
In een 90-dagen studie zijn muizen via een maagsonde vijf dagen per
week blootgesteld aan 0, 47, 94, 188, 375 of 750 mg/kg 5(hydroxymethyl)-2-furfural (NTP, 2010). EFSA heeft aan de hand van
deze studie een BMDL van 20,2 mg/kg lichaamsgewicht bepaald op
basis van cytoplasmatische veranderingen in het renale proximale tubule
epitheel. (EFSA, 2011). Deze BMDL is vervolgens gecorrigeerd voor
continue blootstelling (7 dagen per week) naar 14,4 mg/kg lg/dag.
Omdat het een subchronische orale studie in de muis betreft, is voor 5(hydroxymethyl)-2-furfural een minimale MoE van 700 berekend. Voor
de maximale concentraties van deze stof die in e-liquids zijn
gerapporteerd, worden er in geen van de blootstellingsscenario’s
gezondheidseffecten verwacht.

Pagina 25 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabel 3 Overzicht van de MoE’s bij de mediaan en maximale blootstelling voor elk blootstellingsscenario, op basis van de
gerapporteerde PoD en de gegeven mediaan en maximale stofconcentraties in e-liquids volgens EU-CEG.

Stofconcentratie
in e-liquids
volgens de EUCEG (mg/mL)

Dagdosis scenario
4 (µg/kg lg/dag)

NOAEL/BMDL
(µg/kg
lg/dag)
Minimale MoE Mediaan Maximaal Mediaan

Stofnaam

MoE Maximaal

2,3,5-Trimethylpyrazine
Tabanon
2-Ethyl-3-methylpyrazine
p-Cresol
(-)Carophylleen oxide
alpha-Angelicalacton

18000
40000
5200
50000
109000
17400

400
1200
400
400
400
400

0,16
0,14
0,01
0,00
0,01
0,00

23,29
5,82
0,40
0,14
0,05
0,02

16,46
1094
13,72
2916
0,60
8667
0,30 168350
0,94 116453
0,14 121800

5-(Hydroxymethyl)-2-furfural

14400

700

0,00

0,02

0,20

Pagina 26 van 44

72120

Dagdosis scenario
3 (µg/kg lg/dag)
MoE Mediaan

2328,77
8
582,19
69
40,00
130
14,00 3571
5,10 21379
2,19 7931
1,76

8182

MoE Maximaal

MoE

4,55
3954
3,79 10540
0,17 31325
0,08 608491
0,26 420912
0,04 440238

644,30
28
161,07
248
11,07
470
3,87 12909
1,41 77272
0,61 28665

0,06 260674

0,49 29573

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabel 3 vervolgd

Stofnaam
2,3,5Trimethylpyrazine
Tabanon
2-Ethyl-3methylpyrazine
p-Cresol
(-)Carophyllene oxide
alpha-Angelicalacton
5-(Hydroxymethyl)-2furfural

NOAEL/BMD
L (µg/kg
lg/dag)
Minimale MoE

Stofconcentratie
in e-liquids
volgens de EUCEG (mg/mL)

Dagdosis scenario
2 (µg/kg lg/dag)

Mediaan Maximaal Mediaan

MoE Maximaal

18000
40000

400
1200

0,16
0,14

23,29
5,82

1,99
1,66

9037
24092

5200
50000
109000
17400

400
400
400
400

0,01
0,00
0,01
0,00

0,40
0,14
0,05
0,02

0,07
0,04
0,11
0,02

14400

700

0,00

0,02

0,02

281,88
70,47

Dagdosis scenario
1 (µg/kg lg/dag)
MoE Mediaan

MoE

Maximaal

MoE

64
568

1,00
0,83

18075
48184

140,94
35,23

128
1135

71600
1390836
962084
1006259

4,84
1074
1,69 29506
0,62 176623
0,27 65520

0,04
0,02
0,06
0,01

143200
2781672
1924168
2012518

2,42
0,85
0,31
0,13

2148
59011
353245
131040

595827

0,21

0,01

1191654

0,11

135189

67595

De MoE’s in rood geven aan dat er bij het betreffende scenario en concentratie in de e-liquid een mogelijk gezondheidsrisico is.

Pagina 27 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

3.3.3

Threshold of Toxicological Concern
Voor de overige 13 smaakstoffen waren er geen of onvoldoende
gegevens beschikbaar voor het afleiden van een PoD voor de berekening
van een MoE. Voor deze stoffen is daarom een toetsingswaarde bepaald
via de TTC-benadering. Bij een TTC-benadering worden de stoffen
ingedeeld in één van drie groepen, ook wel Cramer-klassen genoemd,
waarbij klasse III het ernstigste toxische gevaar vertegenwoordigt. Voor
klasse III wordt de laagste TTC-waarde (90 µg/persoon/dag)
gehanteerd, gevolgd door klasse II (540 µg/persoon/dag) en klasse I
(1800 µg/persoon/dag). De indeling in Cramer-klasse is overgenomen
van EFSA (EFSA 2008a, 2008b, 2010, 2011, 2012. 2014, 2015, 2018).
Uitgaande van een persoon van 70 kg is de blootstelling berekend op
basis van de mediane stofconcentratie in e-liquids voor 10 van de 13
smaakstoffen lager dan de toetsingswaarde in blootstellingsscenario 4,
en daarmee dus ook in de scenario’s 1 tot en met 3 (Tabel 5). Voor de
drie overige stoffen, beta-damascon, 2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-2cyclohexenon en 3-acetylpyridine, is de mediane dagdosis voor een
persoon van 70 kg in blootstellingsscenario 4 hoger dan de
toetsingswaarde zoals bepaald via de TTC-benadering. Dit betekent dat
er bij deze blootstellingen een zorg voor gezondheidseffecten is. Voor
3-acetylpyridine is de blootstelling ongeveer gelijk aan de TTC. Omdat
de TTC erg conservatief is, is de verwachting niet direct dat er
problemen zouden ontstaan. Om hier met meer zekerheid een uitspraak
over te doen, is echter verfijning nodig. Voor beta-damascon en 3acetylpyridine is de mediaan dagdosis in scenario 3 wel lager dan de
TTC-toetsingswaarde. Voor 2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenon is
dit pas het geval in scenario 2.
De blootstellingen in scenario 4 zoals berekend op basis van de
maximale stofconcentraties in e-liquids, zijn voor alle stoffen hoger dan
de toetsingswaarden. In scenario 3 geldt dit niet meer voor (Z)-betadamascon, 2,6-dimethoxyfenol en 3-ethylpyridine. Vanaf scenario 2
worden er op basis van de chemische structuur ook geen toxicologische
zorgen meer verwacht voor isovaleriaanzuur en 3-acetylpyridine. In het
meest gunstige scenario is de maximale stofconcentratie voor
damascenon, beta-damascon, (E)-beta-damascon, 2-hydroxy-3,5,5trimethyl-2-cyclohexenon, ambroxide en (3aR)-(+)-sclareolide nog
steeds hoger dan de toetsingswaarde, maar is dit niet meer zo voor
keto-isoforon en (E)-beta-damascenon.
Dit betekent dat voor alle 13 stoffen waarvoor de TTC methode
toegepast is, meer gegevens nodig zijn om te kunnen beoordelen of
gezondheidseffecten (systemisch en lokaal) kunnen ontstaan bij de
gegeven concentraties in e-liquids.

Pagina 28 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabel 4 TTC-benadering voor 13 stoffen waarvoor onvoldoende toxicologische informatie beschikbaar is.

TTC
TTC 1
(µg/persoon/dag) (µg/kg
lg/dag)

Stofnaam
Damascenon
beta-Damascon
(E)-beta-Damascon
(Z)-beta-Damascon
Keto-isoforon
(E)-beta-Damascenon
Isovaleriaanzuur
2-Hydroxy-3,5,5trimethyl-2cyclohexenon
3-Acetylpyridine
2,6-Dimethoxyfenol
Ambroxide
3-Ethylpyridine

Stofconcentratie
in e-liquids
volgens de EUCEG (mg/mL)

Dagdosis
scenario 4
(µg/kg lg/dag)

Dagdosis
scenario 3
(µg/kg lg/dag)

Dagdosis
scenario 2
(µg/kg lg/dag)

Dagdosis
scenario 1
(µg/kg lg/dag)

Mediaan Maximaal Mediaan Maximaal Mediaan Maximaal Mediaan Maximaal Mediaan Maximaal

1800
1800
1800
1800
540
1800
1800

25,71
25,71
25,71
25,71
7,71
25,71
25,71

0,03
0,54
0,14
0,10
0,03
0,12
0,00

36,99
10,94
8,40
0,92
0,72
4,22
1,58

2,60
54,00
14,09
10,40
3,00
11,55
0,18

3698,63
1094,40
839,50
92,16
71,73
422,00
158,20

0,72
14,94
3,90
2,88
0,83
3,20
0,05

1023,29
302,79
232,26
25,50
19,84
116,75
43,77

0,31
6,54
1,71
1,26
0,36
1,40
0,02

447,69
132,47
101,62
11,16
8,68
51,08
19,15

0,16
3,27
0,85
0,63
0,18
0,70
0,01

223,85
66,23
50,81
5,58
4,34
25,54
9,57

540
540
1800
90,00
540

7,71
7,71
25,71
1,29
7,71

0,52
0,08
0,02
0,00
0,00

4,10
0,36
0,46
0,32
0,20

51,98
8,31
1,78
0,26
0,05

410,09
36,38
46,10
31,99
20,00

14,38
2,30
0,49
0,07
0,01

113,46
10,07
12,75
8,85
5,53

6,29
1,01
0,22
0,03
0,01

49,64
4,40
5,58
3,87
2,42

3,15
0,50
0,11
0,02
0,00

24,82
2,20
2,79
1,94
1,21

(3aR)-(+)-Sclareolide 90,00

1,29

0,00

0,25

0,10

25,00

0,03

6,92

0,01

3,03

0,01

1,51

Dit is omgerekend naar een hoeveelheid stof per kg lichaamsgewicht, waarbij uitgegaan is van een persoon van 70 kg.
De getallen in rood geven aan voor welk scenario, welke stof en welke concentratie in de e-liquid er een zorg is voor gezondheidseffecten.
1

Pagina 29 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 30 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

4

Conclusie en aanbevelingen

In dit onderzoek naar de gezondheidseffecten van de 23 stoffen op de
voorgestelde limitatieve lijst voor smaakstoffen in e-sigaretten is
gekozen voor een pragmatische aanpak omdat er geen (inter)nationale
richtlijnen of afspraken bestaan hoe dit beoordeeld moet worden. Dit
betekent dat, op basis van beschikbare toxiciteitsgegevens, er een
inschatting is gemaakt of het optreden van gezondheidseffecten na
blootstelling aan een stof via de e-sigaret mogelijk is. Voor geen enkele
van de 23 stoffen zijn relevante gegevens gevonden over de
schadelijkheid na inademing (lokaal gezondheidseffect). Dit is omdat de
smaakstoffen primair worden toegepast in voeding en dus ook alleen
voor orale blootstelling zijn getest. Van de 23 stoffen zijn 21 stoffen
goedgekeurd voor gebruik in voedingsmiddelen, alleen voor pyridine en
tabanon is geen beoordeling uitgevoerd (EC 2008). Eventuele
schadelijke lokale effecten op de luchtwegen (een belangrijk doelorgaan
bij inhalatieblootstelling) kunnen hierdoor niet beoordeeld worden. Een
tweede nadeel is dat er niet meegenomen kan worden dat de
systemische effecten anders kunnen zijn of bij een andere dosis kunnen
optreden na inhalatie dan na orale inname. Om een gedegen
gezondheidskundige afweging te maken voor deze stoffen, is het
noodzakelijk dat er kwantitatieve informatie komt over de schadelijkheid
van deze stoffen na inademing. Volgens de tabaksproductenrichtlijn
mogen e-liquids geen stoffen bevatten die (1) in onverbrande vorm
CMR-kenmerken hebben (artikel 7 lid 6) en (2) mogen er alleen stoffen
worden gebruikt die, zowel in verhitte als niet-verhitte toestand, niet
gevaarlijk zijn voor de gezondheid van de mens (artikel 20 lid 3).
Voor het inschatten van de blootstelling is uitgegaan van 4 verschillende
blootstellingscenario’s. Deze 4 scenario’s zijn gekozen als zijnde
representatief voor een e-sigaret gebruiker. Echter, gebruikers kunnen
een intensiever gebruikspatroon hebben en hierdoor een hogere
blootstelling krijgen aan (de stoffen in) e-liquids. Specifiek, de
verschillende e-sigaretten en verschillende instellingen van het apparaat
kunnen leiden tot een hoger e-liquid verbruik. Bij het verbruik van meer
e-liquid zal de dagelijkse dosering hoger uitvallen, wat kan betekenen
dat dit voor sommige stoffen leidt tot een mogelijk (hoger) risico op
gezondheidseffecten.
We hebben gevonden dat
1. Isoforon en pyridine worden verdacht van carcinogene
eigenschappen. Deze stoffen worden daarom als smaakstoffen in
e-liquids afgeraden.
2. Beta-caryophylleen heeft sensibiliserende eigenschappen
wanneer de stof in contact komt met de huid, waardoor de stof
mogelijk ook sensibiliserend is voor de luchtwegen. Het gebruik
van beta-caryophylleen als smaakstof in e-liquids wordt daarom
afgeraden.
3. De concentraties 2,3,5-trimethylpyrazine en tabanon in e-liquids
zijn dusdanig hoog dat het risico op systemische
gezondheidseffecten verhoogd is, met name bij intensieve
gebruikers. De concentratie 2-ethyl-3-methylpyrazine in e-liquids
Pagina 31 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

leidt waarschijnlijk ook tot een verhoogd gezondheidsrisico, maar
om dit goed te kunnen duiden is meer informatie nodig. Het
gebruik van deze drie stoffen in e-liquids wordt daarom
afgeraden.
4. P-cresol heeft irriterende eigenschappen, wat kan leiden tot
effecten in de luchtwegen na blootstelling. Het gebruik van pcresol in e-liquids wordt daarom afgeraden.
5. Het gebruik van (-)caryophylleen oxide, alpha-Angelicalacton en
5-(hydroxymethyl)-2-furfural in e-liquids zal waarschijnlijk niet
leiden tot systemische effecten in de hoeveelheden zoals gemeld
volgens EU-CEG en volgens de gebruikte blootstellingscenario’s.
Lokale effecten van deze stoffen kunnen niet beoordeeld worden.
6. Voor de beoordeling van gezondheidseffecten ten gevolge van
gebruik van damascenon, beta-damascon, (E)-beta-damascon,
(Z)-beta-damascon, keto-isoforon, (E)-beta-damascenon,
isovaleriaanzuur, 2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenon, 3acetylpyridine, 2,6-dimethoxyfenol, ambroxide, 3-ethylpyridine
en (3aR)-(+)-sclareolide in e-liquids is onvoldoende data
beschikbaar om gezondheidsrisico’s in te kunnen schatten. Voor
al deze stoffen geldt dat systemische effecten niet uitgesloten
kunnen worden.
Hierbij moet het volgende opgemerkt worden.
a. Allereerst ontbreekt er voor een groot aantal stoffen data om een
goede beoordeling te kunnen doen van de gezondheidseffecten.
Voor geen van de stoffen was data beschikbaar om de
mogelijkheid van lokale effecten op de luchtwegen te beoordelen.
Verschillende (smaak)stoffen kunnen namelijk veilig via de orale
route ingenomen worden, maar geven schadelijke effecten in de
luchtwegen.
b. Ten tweede is voor het inschatten van de blootstelling uitgegaan
van vier verschillende blootstellingscenario’s. Echter, een ander
gebruikspatroon kan leiden tot een hogere blootstelling en
daarmee een verhoogd gezondheidsrisico.
c. Verder zijn de minimale MoE’s die zijn berekend in dit onderzoek
bedoeld om de blootstelling op basis van de huidige
gerapporteerde stofconcentraties op de markt te toetsen aan
dosis-respons informatie uit de literatuur. Vanwege de vele
onzekerheden waarmee dit gepaard gaat, dient deze marge
nadrukkelijk niet geïnterpreteerd te worden als een handvat voor
het afleiden van een maximaal toelaatbare concentratie
smaakstof in een e-liquid.
d. Tot slot is voor sommige stoffen een NOAEL afgeleid op basis van
geen waargenomen effecten in de hoogste dosering. Dit betekent
dat het daadwerkelijke no-effect level hoger kan zijn en er juist
een te conservatieve inschatting wordt gemaakt.
Het RIVM adviseert daarom om de zeven stoffen genoemd bij punten 1,
2, 3 en 4 niet meer te gebruiken in e-liquids. Voor de overige 16 stoffen
genoemd bij punten 5 en 6 is het noodzakelijk dat er kwantitatieve
informatie komt over de schadelijkheid van deze stoffen na inademing
om een gezondheidskundige afweging te maken voor deze stoffen.
Daarom adviseert het RIVM om te kiezen tussen twee mogelijkheden.
Het eerste is om deze 16 stoffen uit voorzorg niet toe te staan voor
Pagina 32 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

gebruik in e-liquids totdat er voldoende data beschikbaar is om
gezondheidseffecten te kunnen beoordelen. Ondanks dat er op basis van
orale data geen systemische effecten lijken te zijn, kan het
voorzorgsprincipe overwogen worden omdat het regelmatig voorkomt
dat stoffen via de orale route veilig zijn, maar schadelijk zijn na
inademing.
De tweede mogelijkheid is om de 16 stoffen vooralsnog toe te staan,
zodat er e-liquids met tabakssmaak op de markt kunnen blijven die
rokers zouden kunnen helpen bij het stoppen met roken. We weten
echter niet of rokers de e-sigaret met tabakssmaak ook zien als een
aantrekkelijk alternatief voor de sigaret. Bij gebruik van de 16 stoffen
genoemd bij nummers 5 en 6, zouden nog 23% van de e-liquids met
tabakssmaak in hun huidige samenstelling op de markt kunnen blijven.
De fabrikant van de e-liquids draagt volgens de wet de
verantwoordelijkheid voor het gebruik van onschadelijke stoffen in zijn
producten. Dit betekent dat de fabrikant in eerste instantie
verantwoordelijk is voor het aanleveren van de noodzakelijke
toxicologische informatie. De vraag is echter of fabrikanten data van
voldoende kwaliteit kunnen leveren om een gezondheidskundige
beoordeling te kunnen uitvoeren.

Pagina 33 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Pagina 34 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

5

Literatuurlijst

Bauter MR. 2013. β-Caryophyllene: a 90-day dietary study in rats.
Product Safety Labs. Study no.33328. Unpublished report submitted by
EFFA to FLAVIS Secretariat.
Czoli, C.D., Fong, G.T., Mays, D., & Hammond, D. 2017. How do
consumers perceive differences in risk across nicotine products? A
review of relative risk perceptions across smokeless tobacco, ecigarettes, nicotine replacement therapy and combustible cigarettes.
Tobacco control, 26(e1), 49-58.
EC. 2008. Regulation (EC) No 1334/2008 of the European Parliament
and of the Council, Annex I. Beschikbaar via
https://ec.europa.eu/food/safety/food-improvementagents/flavourings/eu-lists-flavourings_nl.
ECHA. 2022a. REACH-registratiedossier 3,5,5-trimethylcyclohex-2enone. Europees Chemicaliën Agentschap (ECHA). Beschikbaar via
https://echa.europa.eu/nl/registration-dossier/-/registereddossier/14527, geraadpleegd 27-01-2022.
ECHA. 2022b. REACH-registratiedossier Caryophyllene. Europees
Chemicaliën Agentschap (ECHA). Beschikbaar via
https://echa.europa.eu/nl/registration-dossier/-/registereddossier/20872/, geraadpleegd op 08-02-2022.
ECHA. 2022c. REACH-registratiedossier p-cresol. Europees Chemicaliën
Agentschap (ECHA). Beschikbaar via
https://echa.europa.eu/nl/registration-dossier/-/registereddossier/15980, geraadpleegd 02-02-2022.
ECHA. 2012. Guidance on information requirements and chemical safety
assessment. Chapter R.8: Characterisation of dose [concentration]response for human health. Helsinki, Finland: European Chemicals
Agency. Rapport nummer ECHA-2010-G-19-EN.
EFSA. 2018. Scientific opinion on flavouring group evaluation 77,
revision 3 (FGE.77Rev3): consideration of pyridine, pyrrole and
quinoline derivatives evaluated by JECFA (63rd meeting) structurally
related to pyridine, pyrrole, indole and quinoline derivatives evaluated
by EFSA in FGE.24Rev2. EFSA Journal 2018; 16(4): 5226. DOI:
10.2903/j.efsa.2018.5226
EFSA. 2015. EFSA CEF Panel (EFSA Panel on Food Contact Materials,
Enzymes, Flavourings and Processing Aids). Scientific Opinion on
Flavouring Group Evaluation 213, Revision 2(FGE.213Rev2):
Consideration of genotoxic potential forα,β-unsaturated alicyclic
ketones and precursors from chemical subgroup 2.7 of FGE.19.
EFSA Journal 2015; 13(9): 4244. DOI: 10.2903/j.efsa.2015.4244

Pagina 35 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

EFSA. 2014. EFSA CEF Panel (EFSA Panel on Food Contact Materials,
Enzymes, Flavourings and Processing Aids). Scientific Opinion on
Flavouring Group Evaluation 82, Revision 1 (FGE.82Rev1):
Consideration of Epoxides evaluated by the JECFA (65th meeting).
EFSA Journal 2014; 12(6): 3708. DOI: 10.2903/j.efsa.2014.3708
EFSA. 2012. EFSA Panel on Additives and Products or Substances
used in Animal Feed (FEEDAP); Scientific Opinion on the safety
and efficacy of branched-chain primary aliphatic
alcohols/aldehydes/acids, acetals and esters with esters containing
branched-chain alcohols and acetals containing branched-chain
aldehydes (chemical group 2) when used as flavourings for all animal
species. EFSA Journal 2012; 10(10): 2927. DOI:
10.2903/j.efsa.2012.2927
EFSA. 2011. Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 66,
Revision 1 (FGE.66Rev1): Consideration of Furfuryl Alcohol and Related
Flavouring Substances Evaluated by JECFA (55th meeting). EFSA Journal
2011; 9(9):2314. DOI: 10.2903/j.efsa.2011.2314
EFSA. 2010. Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 59,
Revision 1 (FGE.59Rev1): Consideration of aliphatic and aromatic
ethers evaluated by JECFA (61st meeting and 63rd meeting) structurally
related to aliphatic, alicyclic and aromatic ethers including anisole
derivatives evaluated by EFSA in FGE.23 Rev2. EFSA Journal 2011;
9(5):2158. DOI: 10.2903/j.efsa.2011.2158
EFSA. 2008. EFSA Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids
and Materials in Contact with Food. Flavouring Group Evaluation 58
(FGE.58): Consideration of phenol derivatives evaluated by JECFA (55th
meeting) structurally related to ring substituted phenolic substances
evaluated by EFSA in FGE.22 (2006) (Commission Regulation (EC) No
1565/2000 of 18 July 2000) - Opinion of the Scientific Panel on Food
Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in contact with
Food (AFC), EFSA Journal 2008. DOI:
https://doi.org/10.2903/j.efsa.2008.711
European Commission. 2016. EU common entry gate (EU-CEG).
Beschikbaar via https://ec.europa.eu/health/euceg/, geraadpleegd op
20 juni 2020.
European Union. 2021. Attitudes of Europeans towards tobacco and
electronic cigarettes Special Eurobarometer 506.
IARC. 2019. International Agency for Research on Cancer. Some
Chemicals That Cause Tumours Of The Urinary Tract In Rodents. IARC
monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans; volume
119.
JECFA. 2011. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.
Meeting. 73th & World Health Organization. Safety evaluation of certain
food additives and contaminants: prepared by the Seventy-third
meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives
Pagina 36 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

(JECFA). World Health Organization. WHO food additives series; 64.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/44521
JECFA. 2002. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.
Meeting. (57th: 2001: Rome, Italy). Safety evaluation of certain food
additives and contaminants / prepared by the fifty-seventh meeting of
the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). World
Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/42501
JECFA. 1998. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.
Meeting (49th: 1997: Rome, Italy), World Health Organization, Food and
Agriculture Organization of the United Nations & International
Programme on Chemical Safety. Safety evaluation of certain food
additives and contaminants / prepared by the forty-ninth meeting of the
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JEFCA). World
Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/42092.
Kinouani, S., Leflot, C., Vanderkam, P., Auriacombe, M., Langlois, E., &
Tzourio, C. 2020. Motivations for using electronic cigarettes in young
adults: A systematic review. Substance abuse, 41(3), 315-322.
NTP. 2010. National Toxicology Program. Toxicology and
carcinogenesis studies of 5-(hydroxymethyl)-2-furfural (CAS No. 6747-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). National
Toxicology Program, Research Triangle,
NC,
USA.
TR-554.
NIH
Publication
No. 10-5895.
NTP. 1998. National Toxicology Program. NTP Toxicology and
Carcinogenesis Studies of Isophorone (CAS No. 78-59-1) in F344/N Rats
and B6C3F1 Mice (Gavage Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser.
1986 Jan; 291: 1-198. PMID: 12748713.
RIVM. 2021. Smaakbepalende additieven in vloeistoffen voor esigaretten: een voorstel voor een limitatieve lijst. RIVM-rapport 20210074. JLA Pennings, A Havermans, EJZ Krüsemann, E Schenk, WF
Visser, IME Bakker ’t Hart, R Talhout,
RIVM. 2014. De gezondheidsrisico’s van e-sigaret gebruik. RIVM-rapport
2014-0143. W Visser, L Geraets, W Klerx, L Hernandez, E Croes, P
Schwillens, H Cremers, P Bos, R Talhout.
Romijnders, K. A., Van Osch, L., De Vries, H., & Talhout, R. 2018.
Perceptions and reasons regarding e-cigarette use among users and
non-users: a narrative literature review. International journal of
environmental research and public health, 15(6), 1190.
Scientific Committee on Health and Environmental and Emerging Risks
(SCHEER). 2021. Opinion on electronic cigarettes. Beschikbaar via
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/scientific_committee
s/scheer/docs/scheer_o_017.pdf, geraadpleegd op 28-02-2022.

Pagina 37 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabaksproductenrichtlijn. 2014. RICHTLIJN 2014/40/EU VAN HET
EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD van 3 april 2014 betreffende de
onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke
bepalingen van de lidstaten inzake de productie, de presentatie en de
verkoop van tabaks- en aanverwante producten en tot intrekking van
Richtlijn 2001/37/EG. Beschikbaar via https://eur-lex.europa.eu/legalcontent/NL/TXT/PDF/?uri=CELEX:32014L0040&from=NL, geraadpleegd
op 24-02-2022.

Pagina 38 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Appendix

Tabel A1 blootstelling aan totale hoeveelheid e-liquid bij verschillende blootstellingsscenario’s.

Gemiddelde
hoeveelheid e-liquid

Aantal trekjes
per sessie

mg/puff

aantal

aantal

mg/dag

ml/dag

ml/dag

1

12,41

8

7

695

0,61

0,42

2

12,41

7

16

1390

1,21

0,85

3

24,81

8

16

3176

2,77

1,94

4

57,40

10

20

11480

10,00

7,00

Scenario

Aantal sessies Hoeveelheid e- Hoeveelheid eper dag
liquid per dag liquid per dag

Pagina 39 van 44

Systemische
bloostelling

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabel A2 opgenomen dosis van de 23 in e-liquids voorkomende smaakstoffen volgens de 4 blootstellingscenario’s en opgesplitst naar
mediane en maximale concentratie in e-liquids.

Dagdosis (µg/kg lg/dag) mediaan
Stofnaam

Scenario 1 Scenario 2

Dagdosis (µg/kg lg/dag) maximaal

Scenario 3

Scenario 4

Scenario 1

Scenario 2

Scenario 3

Scenario 4

2,3,5-Trimethylpyrazine

1,00

1,99

4,55

16,46

140,94

281,88

644,30

2328,77

Damascenon

0,16

0,31

0,72

2,60

223,85

447,69

1023,29

3698,63

Isoforon

0,24

0,47

1,08

3,92

167,04

334,07

763,59

2759,96

beta-Damascon

3,27

6,54

14,94

54,00

66,23

132,47

302,79

1094,40

(E)-beta-Damascon

0,85

1,71

3,90

14,09

50,81

101,62

232,26

839,50

(Z)-beta-Damascon

0,63

1,26

2,88

10,40

5,58

11,16

25,50

92,16

Keto-isoforon

0,18

0,36

0,83

3,00

4,34

8,68

19,84

71,73

Tabanon

0,83

1,66

3,79

13,72

35,23

70,47

161,07

582,19

beta-Caryophylleen

0,31

0,63

1,44

5,20

279,44

558,89

1277,46

4617,30

(E)-beta-Damascenon

0,70

1,40

3,20

11,55

25,54

51,08

116,75

422,00

Isovaleriaanzuur
2-Hydroxy-3,5,5-trimethyl-2cyclohexenon

0,01

0,02

0,05

0,18

9,57

19,15

43,77

158,20

3,15

6,29

14,38

51,98

24,82

49,64

113,46

410,09

Pyridine

0,10

0,21

0,47

1,70

140,94

281,88

644,30

2328,77

3-Acetylpyridine

0,50

1,01

2,30

8,31

2,20

4,40

10,07

36,38

2-Ethyl-3-methylpyrazine

0,04

0,07

0,17

0,60

2,42

4,84

11,07

40,00

2,6-Dimethoxyfenol

0,11

0,22

0,49

1,78

2,79

5,58

12,75

46,10

p-Cresol

0,02

0,04

0,08

0,30

0,85

1,69

3,87

14,00

(-)Carophyllene oxide

0,06

0,11

0,26

0,94

0,31

0,62

1,41

5,10

alpha-Angelicalacton

0,01

0,02

0,04

0,14

0,13

0,27

0,61

2,19

Ambroxide

0,02

0,03

0,07

0,26

1,94

3,87

8,85

31,99

3-Ethylpyridine

0,00

0,01

0,01

0,05

1,21

2,42

5,53

20,00

5-(Hydroxymethyl)-2-furfural

0,01

0,02

0,06

0,20

0,11

0,21

0,49

1,76

(3aR)-(+)-Sclareolide

0,01

0,01

0,03

0,10

1,51

3,03

6,92

25,00

Pagina 40 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Tabel A3 concentraties in de alveoli van de longen van de 23 stoffen in e-liquids volgens de 4 blootstellingscenario’s en opgesplitst
naar mediane en maximale concentratie in e-liquids.

Stofconcentratie in alveoli (mg/m3) lokaal,
mediaan

Stofnaam

Stofconcentratie in alveoli (mg/m3) lokaal,
maximaal

Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4 Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3

Scenario 4

2,3,5-Trimethylpyrazine

0,53

0,53

1,07

2,47

75,58

75,58

151,16

349,66

Damascenone

0,08

0,08

0,17

0,39

120,04

120,04

240,07

555,35

Isoforon

0,13

0,13

0,25

0,59

89,57

89,57

179,15

414,41

beta-Damascon

1,75

1,75

3,51

8,11

35,52

35,52

71,04

164,32

(E)-beta-Damascon

0,46

0,46

0,91

2,12

27,25

27,25

54,49

126,05

(Z)-beta-Damascon

0,34

0,34

0,67

1,56

2,99

2,99

5,98

13,84

Keto-isoforon

0,10

0,10

0,19

0,45

2,33

2,33

4,66

10,77

Tabanon

0,45

0,45

0,89

2,06

18,89

18,89

37,79

87,42

beta-Caryophylleen

0,17

0,17

0,34

0,78

149,85

149,85

299,70

693,29

(E)-beta-Damascenon

0,38

0,38

0,75

1,73

13,70

13,70

27,39

63,36

Isovaleriaanzuur

0,01

0,01

0,01

0,03

5,13

5,13

10,27

23,75

2-Hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenon

1,69

1,69

3,37

7,80

13,31

13,31

26,62

61,57

Pyridine

0,06

0,06

0,11

0,25

75,58

75,58

151,16

349,66

3-Acetylpyridine

0,27

0,27

0,54

1,25

1,18

1,18

2,36

5,46

2-Ethyl-3-methylpyrazine

0,02

0,02

0,04

0,09

1,30

1,30

2,60

6,01

2,6-Dimethoxyfenol

0,06

0,06

0,12

0,27

1,50

1,50

2,99

6,92

p-Cresol

0,01

0,01

0,02

0,04

0,45

0,45

0,91

2,10

(-)Carophyllene oxide

0,03

0,03

0,06

0,14

0,17

0,17

0,33

0,77

alpha-Angelicalacton

0,00

0,00

0,01

0,02

0,07

0,07

0,14

0,33

Ambroxide

0,01

0,01

0,02

0,04

1,04

1,04

2,08

4,80

3-Ethylpyridine

0,00

0,00

0,00

0,01

0,65

0,65

1,30

3,00

5-(Hydroxymethyl)-2-furfural

0,01

0,01

0,01

0,03

0,06

0,06

0,11

0,26

(3aR)-(+)-Sclareolide

0,00

0,00

0,01

0,02

0,81

0,81

1,62

3,75

Pagina 41 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Stof
(CAS-nr)
2,3,5Trimethylpyrazin
(14667-55-1)

Tabanon
(13215-88-8)

2-Ethyl-3methylpyrazine
(15707-23-0)

Tabel A4 overzicht van Point of Departures en beoordelingsfactoren voor de zeven smaakstoffen waarvan een MoE is bepaald.

Dosisrespons
informatie
NOAEL: 18
mg/kg
lg/dag

NOAEL: 40
mg/kg
lg/dag

NOAEL: 5,2
mg/kg
lg/dag

Pagina 42 van 44

Duur
studie

Blootstellings
-route

Blootstellings
-regime

Kritisch effect

Proefdier

Referentie

Beoordelingsfactoren

90 dagen

Oraal (dieet)

Voeding
beschikbaar
gedurende de
dag,
7 dagen/week,
enkele
dosisgroep.

Enige geteste
dosering, geen
nadelige effecten
gevonden.

rat

JECFA,
2002

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)

Éénmaal per
dag, 7
dagen/week (0,
40, 200 en
1000 mg/kg
lg/dag).

verhoogd
levergewicht,
verlaagd
miltgewicht.

Voeding
beschikbaar
gedurende de
dag, 7
dagen/week,
enkele
dosisgroep.

Enige geteste
dosering, geen
nadelige effecten
gevonden.

14 dagen

90 dagen

Oraal
(maagsonde)

Oraal (dieet)

Minimale MoE = 400
rat

JECFA,
2011

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
6 (subacuut naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)
Minimale MoE = 1200

rat

JECFA,
2002

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)
Minimale MoE = 400

RIVM-briefrapport 2022-0050

Stof
(CAS-nr)
p-Cresol
(106-44-5)

(-) Caryophylleen
oxide
(1139-30-6)

alphaAngelicalacton
(591-12-8)

Dosisrespons
informatie
NOAEL: 50
mg/kg
lg/dag

NOAEL:
109 mg/kg
lg/dag

NOEL: 17,4
mg/kg/dag

Duur
studie

Blootstellings
-route

Blootstellings
-regime

Kritisch effect

Proefdier

Referentie

Beoordelingsfactoren

90 dagen

Oraal
(maagsonde)

Éénmaal per
dag, 7
dagen/week (0,
50, 175 en 600
mg/kg lg/dag).

verhoogde
mortaliteit,
klinische
symptomen zoals
lethargie,
overmatig
speekselen,
beven en soms
convulsies en
coma's,
hepatotoxiciteit
en
nefrotoxiciteit.

rat

ECHA,
2022c

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)

Voeding
beschikbaar
gedurende de
dag, 7
dagen/week (0,
109, 672 en
1398 mg/kg
lg/dag (-)
caryophyllene
oxide.

mesenteric
lymph node
pathology.

rat

Exacte regime
onbekend, 17,4
mg/kg lg/dag
was de hoogste
dosering.

geen effecten
waargenomen.

90 dagen

90 dagen

Oraal (dieet)

Oraal (dieet)

Minimale MoE = 400

EFSA, 2014

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)
Minimale MoE = 400

rat

JECFA,
1998

10 (interspecies, rat)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)
Minimale MoE = 400

Pagina 43 van 44

RIVM-briefrapport 2022-0050

Stof
(CAS-nr)
5-(Hydroxymethyl)2-furfural
(67-47-0)

Dosisrespons
informatie
BMDL: 14,4
mg/kg
lg/dag.

Pagina 44 van 44

Duur
studie

Blootstellings
-route

Blootstellings
-regime

Kritisch effect

Proefdier

Referentie

Beoordelingsfactoren

90 dagen

Oraal
(maagsonde)

188 mg/kg
lg/dag,
gecorrigeerd
voor een
intermittent
dose regimen
van 5
dagen/week.

cytoplasmatische
alteraties in het
renal proximal
tubule epitheel.

muis

EFSA, 2011
op basis
van NTP,
2010

17,5 (interspecies,
muis)
10 (intraspecies)
2 (subchronisch naar
chronisch)
2 (oraal naar inhalatie)
Minimale MoE = 700

Contra-expertise op bepalingen van
radioactiviteit van afvalwater
en ventilatielucht van de kernenergiecentrale Borssele
Periode 2013
RIVM Briefrapport 2015-0010
P.J.M. Kwakman | R.M.W. Overwater

RIVM
De zorg voor morgen begint vandaag