Neonatale screening
op spinale spieratrofie
Aan: de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2019/15, Den Haag, 23 juli 2019

Inhoud

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 2 van 33

inhoud
Samenvatting3

04 Screeningstesten voor SMA
4.1

01 Inleiding

Screeningstesten voor SMA

16
17

5
05 Aanvullende mogelijkheden

20

06 SMA in hielprikscreening met evaluatie

22

1.1

Achtergrond en aanleiding

6

1.2

Context 

6

1.3

Werkwijze

6

1.4

Afbakening 

7

6.1

Screening invoeren

23

1.5

Leeswijzer

7

6.2

Verdere validatie testen noodzakelijk 

24

6.3

Vervolgtraject na screening

24

8

6.4

Grondige evaluatie 5 en 10 jaar na invoering

25

02 Ziektelast van SMA 
2.1

Aard en ernst van de aandoening 

9

6.5

Prioritering in de hielprikscreening: onderlinge vergelijking

26

2.2

Genetica

10

6.6

Preconceptionele screening

26

2.3

Prevalentie

11

Literatuur28
03 Behandeling van SMA

12

3.1

Behandeling met nusinersen 

13

3.2

Presymptomatische behandeling

14

3.3

Belofte: gentherapie 

14

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Samenvatting

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 3 van 33

samenvatting

het onderzoek naar presymptomatische behandeling (voordat verschijnselen optreden) nog
niet afgerond. Voorlopige resultaten zijn echter

Dit advies gaat over de vraag of spinale spiera-

patiënten voor de aanmaak van SMN-eiwitten

veelbelovend. In de toekomst wordt gentherapie

trofie (SMA) opgenomen zou moeten worden in

afhankelijk van SMN2. Dit gen produceert veel

mogelijk een betere therapie. Deze is echter nog

de hielprikscreening. SMA treft vooral kinderen

minder functioneel SMN-eiwit. Hoe meer

niet toegelaten op de Europese markt.

en kan leiden tot verlamming en overlijden. Sinds

kopieën van SMN2 een SMA-patiënt heeft, hoe

2017 is er een nieuwe behandeling voor SMA op

milder de ziekte. SMA kent dan ook varianten

Testen zijn van goede kwaliteit

de Europese markt. Deze lijkt effectiever naar-

(type 1 tot en met 4) die verschillen in ernst. De

Er zijn verschillende testen beschikbaar

mate er eerder in het ziekteproces mee wordt

ernstigere varianten manifesteren zich al op

waarmee SMA kan worden aangetoond. Deze

begonnen. De Commissie Screening rond zwan-

jonge leeftijd. SMA type 1-patiënten leren nooit

zijn van goede kwaliteit. Wel is verder onderzoek

gerschap en geboorte heeft SMA getoetst aan

zitten en worden niet ouder dan twee jaar.

nodig om te zien hoe ze zich gedragen in de

de criteria voor neonatale screening.

Patiënten met type 4 krijgen de ziekte pas als zij

Nederlandse screeningspraktijk, hoeveel

volwassen zijn en hebben een normale levens-

patiënten met een onzekere prognose opge-

SMA is ernstig

verwachting. Van pasgeboren SMA-patiënten

spoord worden en hoeveel nevenbevindingen

SMA is een ernstige ziekte, die jaarlijks bij onge-

krijgt 60% SMA type 1, 25 tot 30% SMA type 2

er zijn.

veer vijftien jonge kinderen in Nederland wordt

en 10 tot 15% SMA type 3.

Screening van wensouders op

vastgesteld. De oorzaak is een verandering in
het SMN1-gen. Hierdoor is er veel minder

Er is een goede behandeling beschikbaar

dragerschap van SMA

SMN-eiwit en daardoor gaan motorneuronen

Het middel nusinersen vermindert bij zeker de

Een aanvulling op de neonatale screening kan

(zenuwcellen die de beweging aansturen)

helft van de behandelde patiënten de symp-

zijn om mensen met een kinderwens te

verloren en volgt steeds meer verlies van spier-

tomen van SMA. Hoe eerder met de behande-

screenen op dragerschap van SMA. Op die

kracht. Eenmaal opgelopen schade is onherstel-

ling wordt begonnen, hoe groter het effect ervan

manier kunnen zij keuzes maken als beide

baar. Doordat SMN1 niet functioneert zijn

is. Omdat nusinersen pas kort op de markt is, is

ouders drager blijken te zijn, bijvoorbeeld geneti-

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Samenvatting

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 4 van 33

sche diagnostiek voor implantatie van een

mogelijke nevenbevindingen, zoals drager-

embryo, prenatale diagnostiek bij een zwanger-

schap. De gezondheidswinst die met de scree-

schap of gebruik van donorgeslachtcellen.

ning behaald kan worden weegt volgens de
commissie zwaarder dan deze nadelen.

Advies: neem SMA op in
hielprikscreening met evaluatie

De commissie adviseert voorafgaand aan invoe-

De commissie adviseert SMA op te nemen in de

ring de test te valideren en een protocol op te

hielprikscreening. Belangrijkste voordeel is dat

laten stellen voor verwijzing, counselling en

screening de mogelijkheid biedt om kinderen te

behandeling. De commissie vindt het van groot

behandelen voordat ze symptomen ontwikkelen.

belang de screening na vijf en tien jaar te evalu-

Dat levert gezondheidswinst op ten opzichte van

eren, aangezien de gegevens over de testkwali-

de huidige situatie. Nu worden kinderen met

teiten, presymptomatische behandeling en de

SMA gediagnosticeerd en behandeld als ze

langetermijneffecten van behandeling nog

symptomen hebben en er al onherstelbare

beperkt zijn. Omdat SMA ook met behandeling

schade aan het zenuwstelsel is opgetreden.

een ernstige ziekte blijft, adviseert de commissie
ook een aanbod van preconceptionele scree-

Er zijn ook nadelen aan screening op SMA. Het

ning te overwegen, zodat (aanstaande) ouders

belangrijkste nadeel is dat er een (beperkte)

reproductieve handelingsopties krijgen.

groep kinderen wordt opgespoord bij wie niet
duidelijk is of behandeling nodig is omdat zij
weliswaar geen functioneel SMN1 hebben, maar
wel relatief veel kopieën SMN2. Een deel van
deze kinderen zal tot op hoge leeftijd, of mogelijk helemaal, klachtenvrij blijven. Ook zijn er

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 01 | Inleiding

01
inleiding

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 5 van 33

hoofdstuk 01 | Inleiding

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 6 van 33

1.1 Achtergrond en aanleiding

1.2 Context

Spinale spieratrofie (SMA) is een zeer ernstige ziekte die zich meestal

De neonatale screening wordt aan alle pasgeborenen in Nederland

openbaart op de kinderleeftijd, waardoor patiënten verlamd raken en

aangeboden binnen enkele dagen na geboorte. Er wordt nu gescreend op

kunnen overlijden. Sinds 2017 is er een nieuwe behandeling voor SMA op

19 aangeboren aandoeningen waarbij tijdige behandeling gezondheids-

de Europese markt. Het lijkt erop dat behandeling effectiever is naarmate

winst kan opleveren. De aandoeningen in de hielprik zijn allemaal zeld-

er eerder mee begonnen wordt.

zaam en kennen vaak een grote variëteit in verschijningsvormen. Het
RIVM is bezig met een uitbreiding van de hielprik naar aanleiding van het

De staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft de

Gezondheidsraadadvies uit 2015.1 Als de uitbreiding compleet is, zal er op

Gezondheidsraad gevraagd te adviseren of SMA in aanmerking komt voor

31 aandoeningen gescreend worden.

opname in de neonatale screening, gebruik makend van de criteria
beschreven in het advies Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen.1

1.3 Werkwijze
De commissie heeft neonatale screening op SMA getoetst aan de hand

Verder vraagt hij of er een prioritering mogelijk is voor het inpassen van

van de criteria uit het advies Neonatale screening: nieuwe aanbeve-

nieuwe aandoeningen in de lopende uitbreiding van de hielprikscreening

lingen.1 Ten tijde van dat advies waren over veel aandoeningen voldoende

en welke criteria de commissie daarvoor wil hanteren. Moet screening op

data voorhanden uit landen waar screening al eerder was ingevoerd. Dat

SMA geprioriteerd worden naar aanleiding van deze criteria? De staats-

is nu niet het geval: er zijn nog geen andere landen die SMA in het neona-

secretaris vraagt de Gezondheidsraad om nauw af te stemmen met het

tale screeningsprogramma hebben opgenomen. Wel zijn er enkele pilots

RIVM om een eventuele spoedige implementatie mogelijk te maken.

gaande. Hiermee is rekening gehouden bij het beoordelen van SMA. In
het algemeen geldt dat wanneer Nederland meer dan voorheen een voor-

De vaste Commissie Screening rond de zwangerschap en geboorte van

loper is op het gebied van neonatale screening, dit consequenties heeft

de Gezondheidsraad heeft zich over deze vragen gebogen.

voor de hoeveelheid kennis en bewijs op basis waarvan besluiten moeten
worden genomen over het programma.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 01 | Inleiding

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 7 van 33

Voorafgaand aan de eerste vergadering van de commissie heeft het

1.5 Leeswijzer

Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) van het RIVM een expertbij-

De criteria voor opname in neonatale screening zijn leidend. In het kort

eenkomst gehouden waar een deel van de commissie aanwezig was. Het

gaat het er daarbij om dat de screening leidt tot aanmerkelijke gezond-

verslag van deze bijeenkomst is gebruikt als basisdocument.2

heidswinst, door vroegtijdige interventies bij ernstige aandoeningen
waarvan het natuurlijk beloop bekend is. Ook moet er een test van goede

De vaste commissie is voor deze vraag aangevuld met leden die expert

kwaliteit beschikbaar zijn.

zijn op het gebied van neonatale screening en SMA. De commissie heeft

De commissie gaat in hoofdstuk 2 in op de ziektelast van SMA en in

daarnaast in een van haar vergaderingen een SMA-expert gehoord als

hoofdstuk 3 op de behandeling van SMA met nusinersen en de belofte

geraadpleegd deskundige. De leden van de commissie en de geraad-

van presymptomatische behandeling en gentherapie. In hoofdstuk 4

pleegde deskundige staan achterin dit advies.

beschrijft zij wat er bekend is over de testen op SMA. Een aanvulling op
neonatale screening op SMA komt aan de orde in hoofdstuk 5, waarna de

Het advies is getoetst in een panel bestaand uit vijf leden van de Beraadsgroepen Gezondheidszorg en Volksgezondheid van de Gezondheidsraad.
De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft het aangeboden aan de
staatssecretaris van VWS.

1.4 Afbakening
Dit advies gaat over neonatale screening op SMA. De discussie over de
kosten van de behandeling (het weesgeneesmiddelendebat) valt buiten
het bestek van dit advies. Van belang voor de overweging of er gescreend
kan worden, is of de behandeling redelijkerwijs gegarandeerd kan worden.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

commissie in hoofdstuk 6 haar advies formuleert.

hoofdstuk 02 | Ziektelast van SMA

02
ziektelast van SMA

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 8 van 33

hoofdstuk 02 | Ziektelast van SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 9 van 33

Spinale spieratrofie (SMA) is een ernstige ziekte die in Nederland ieder

type 1 leren nooit zitten.3 Er is een verband tussen vroeg optreden van

jaar bij ongeveer vijftien jonge kinderen wordt vastgesteld. SMA wordt

symptomen en snellere achteruitgang en eerder overlijden.5

veroorzaakt door mutaties van het SMN1-gen. De ziekte kenmerkt zich
door het verlies van motorneuronen en als gevolg daarvan progressief

SMA type 2 is ook een ernstige ziekte. Kinderen met SMA type 2 halen

verlies van (het functioneren van) de spieren. In de ernstigste gevallen

wel de eerste grote motorische ontwikkelingsmijlpalen en leren bijvoor-

leidt SMA tot de dood, terwijl bij de minst erge varianten de schade zeer

beeld zitten, maar leren nooit staan of lopen. De eerste symptomen

beperkt kan zijn.

ontstaan voor de leeftijd van 18 maanden. Deze patiënten blijven langer
leven, maar hebben geen normale levensverwachting (93% leeft nog bij

2.1 Aard en ernst van de aandoening

20 jaar, 52% bij 40 jaar).6

De ernst van SMA is een continuüm, waarbij verschillende categorieën
worden onderscheiden op basis van de ernst en de leeftijd van het kind op

SMA type 3 wordt vaak onderverdeeld in 3A (symptomen ontstaan voor

het moment dat de symptomen ontstaan. Hoe eerder symptomen tot

het kind 3 jaar is) en 3B (symptomen ontstaan als het kind 3 jaar is of

uiting komen, des te ernstiger is het verloop van de ziekte.

ouder). SMA type 3-patiënten leren wel lopen, maar verliezen dit
vermogen in een later stadium van de ziekte weer. Dat gebeurt bij pati-

SMA type 1 is de ernstigste postnatale variant, waarbij verschijnselen

ënten met type 3A gemiddeld met 11,5 jaar. Patiënten met type 3B die

ontstaan in de eerste zes levensmaanden (gemiddeld bij 2,5 maand (stan-

symptomen ontwikkelen tussen 3-12 jaar verliezen het vermogen om te

daarddeviatie 0,6).3 Kinderen met nog ernstiger varianten worden meestal

lopen gemiddeld met 32 jaar en gemiddeld met 59 jaar als zij na hun

niet levend geboren; dit wordt ook wel aangeduid als SMA type 0. Bij een

twaalfde symptomen krijgen.7 Patiënten met SMA type 3 hebben een

studie naar de motorische ontwikkeling van SMA type 1-patiënten blijkt dat

vrijwel normale levensverwachting.

een substantieel deel geen ontwikkeling laat zien in hoofdcontrole,
schoppen en met de hand grijpen. De sterkere patiënten vertonen wel

Er zijn ook patiënten die pas op volwassen leeftijd SMA-symptomen

enige motorische ontwikkeling: wiebelige hoofdcontrole, schoppen op het

krijgen: deze mensen hebben SMA type 4. Het verloop is veel minder

horizontale vlak maar niet met de beentjes in lucht.4 Patiënten met SMA

ernstig dan bij de andere typen en de levensverwachting is normaal.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 02 | Ziektelast van SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 10 van 33

2.2 Genetica

daarmee op dit moment de beste voorspeller van de prognose van een

SMA wordt veroorzaakt door mutaties (verandering) van het SMN1-gen.

pasgeborene met SMA die presymptomatisch is.

Meestal betreft dit een deletie: het ontbreken (van een deel) van het gen,
heel soms een puntmutatie (letterverandering) in het gen.8 SMN1 produ-

Wadman e.a. (2017) beschrijven 200 Nederlandse SMA-patiënten (type

ceert het SMN-eiwit, dat onder meer noodzakelijk is voor de overleving

0-4) en het aantal SMN2-kopieën dat zij hebben (figuur 1).10 Zij laten een

van motorneuronen (de zenuwcellen die beweging aansturen).

duidelijke relatie zien tussen het aantal SMN2-kopieën en het type SMA
dat de patiënt ontwikkelde. Dit komt overeen met de data van Feldkötter

De ziekte is autosomaal recessief, wat betekent dat in vrijwel alle gevallen
beide ouders van een kind met SMA een gemuteerde kopie van het
SMN1-gen hebben, naast een normale kopie. Bij iedere zwangerschap is
er dan een kans van 25% op een kind met SMA. Zo’n kind heeft in beide

e.a. (2002) van 375 Duitse patiënten met SMA type 1-3.11
Er is een duidelijke relatie tussen het aantal SMN2-kopieën
en het SMA-type dat een patiënt ontwikkelt
1 kopie SMN2
80

SMN1-gen niet werkt, zijn zij voor de productie van SMN-eiwit afhankelijk

70

van SMN2. Dat is een gen dat enkele basen verschilt met SMN1. Als

60

gevolg hiervan is de hoeveelheid functioneel SMN-eiwit afkomstig van het
SMN2-gen beperkt: ongeveer 10% van dat van het SMN1-gen. De
overige 90% is instabiel, non-functioneel SMN-eiwit.9

Aantal patiënten

kopieën van SMN-1 een mutatie. Omdat bij patiënten met SMA het

5 kopieën SMN2

30

iemand tussen de twee en vier kopieën. In uitzonderlijke gevallen zijn dit

10

er meer of minder (0-8). Hoe meer SMN2-genkopieën een patiënt heeft,

0

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

4 kopieën SMN2

40

20

milder de verschijnselen van SMA zijn.9 Het aantal SMN2-kopieën is

3 kopieën SMN2

50

Het aantal SMN2-genkopieën varieert tussen patiënten; meestal heeft

hoe meer functioneel SMN-eiwit er nog geproduceerd wordt, en hoe

2 kopieën SMN2

SMA 0/1a

SMA 1b/1c

SMA 2a/2b

SMA 3a/3b

SMA 4

SMA-type

Figuur 1. Gegevens over de verdeling van het aantal SMN2-kopieën over SMA type
0-4 bij 200 Nederlandse patiënten10

hoofdstuk 02 | Ziektelast van SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 11 van 33

Recent is op een selectie Nederlandse hielprikkaartjes (47 patiënten e

2.3 Prevalentie

n 375 gezonde kinderen) een analyse gedaan van het aantal SMN2-

SMA is een zeldzame ziekte en daarom is moeilijk te onderzoeken hoe vaak

kopieën. Bij de patiënten had 2% één kopie SMN2, 26% twee kopieën,

SMA voorkomt (prevalentie). De prevalentiestudies dateren veelal van voor

57% drie kopieën en 13% vier kopieën. Bij de gezonde deelnemers lag

de identificatie van het SMN1-gen.13 De geboorteprevalentie van SMA is in

de verhouding anders: 8% had geen SMN2, 41% had één kopie SMN2,

Nederland ongeveer 1:10.000 levendgeborenen, ofwel 15 tot 20 gevallen per

48% had twee kopieën, 3% had drie kopieën, 0,2% had vier kopieën.12

jaar. Hiervan heeft ongeveer 60% SMA 1 (de ernstige variant), 25-30% SMA
2 en 10-15% SMA 3.13 De populatieprevalentie van SMA-typen is anders

Patiënten met geen of slechts één kopie van SMN2 zijn al ernstig ziek bij

verdeeld omdat SMA type 1-patiënten tot voor kort overleden voor hun

de geboorte.5 Patiënten met twee kopieën van het SMN2-gen hebben

tweede verjaardag. De huidige 450 tot 700 patiënten hebben vrijwel nooit

vrijwel altijd een SMA type 1-ziektebeeld. Onzekerheden doen zich met

SMA type 1, 65% heeft SMA type 2 en 35% SMA type 3.

name voor bij patiënten met drie of vier SMN2-kopieën. De patiënten met
drie kopieën zullen waarschijnlijk SMA type 2 of SMA type 1 ontwikkelen
en soms SMA type 3. Van de patiënten met vier kopieën ontwikkelt slechts
een kleine minderheid SMA type 2; de rest ontwikkelt SMA type 3 of SMA
type 4 of krijgt mogelijk geen symptomen.10
Deze variatie laat zien dat het aan de hand van alleen het aantal
SMN2-kopieën niet helemaal te voorspellen is hoe het beloop van de
ziekte zal zijn.10 Het is daarom zeer waarschijnlijk dat er naast het aantal
SMN2-kopieën ook andere genetische factoren zijn die het ziektebeeld
beïnvloeden. Welke genetische factoren dit zijn, is nog niet bekend. Feldkötter e.a. suggereren dat dit bijvoorbeeld andere genen kunnen zijn,
mutaties in de SMN2-kopieën of incomplete kopieën van SMN2.11

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 03 | Behandeling van SMA

03
behandeling van
SMA
Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 12 van 33

hoofdstuk 03 | Behandeling van SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 13 van 33

Sinds 2017 is er een middel tegen SMA toegelaten op de Europese markt:

behandelde patiënten en de controlegroep. De HFMSE is een fysiothera-

nusinersen (Spinraza®). Dit middel vermindert of voorkomt bij zeker de

peutische schaal om motorische ontwikkeling te meten; de schaal loopt

helft van de behandelde patiënten de symptomen van SMA. Of er effect is

van 0-66, waarbij een verschil van 3 een klinisch significante verbetering

en hoe groot dat effect is, hangt af van wanneer er begonnen wordt met

is.15 Het verschil tussen behandelde en niet behandelde kinderen was zo

behandelen. In de toekomst wordt behandeling met gentherapie waar-

groot dat de studies bij de interimanalyse beëindigd zijn, waarna de

schijnlijk ook een goede optie.

kinderen in de controlegroep het middel ook toegediend kregen. Bij
vervolgtrials wordt geen controlegroep gebruikt, maar wordt de behan-

3.1 Behandeling met nusinersen

delde groep vergeleken met wat bekend is over het natuurlijk beloop.

Nusinersen zorgt ervoor dat er meer functioneel SMN-eiwit per SMN2kopie gemaakt kan worden.9 Nusinersen wordt intrathecaal ingebracht,

Omdat nusinersen nog niet lang beschikbaar is, zijn er weinig gegevens

dat wil zeggen door middel van een ruggenprik.

over de werkzaamheid op langere termijn. De eerste studies met een
langere looptijd worden nu gepubliceerd. Bij behandeling van kinderen

Er zijn twee fase III-studies (namelijk ENDEAR voor SMA type 114 en

met SMA type 1, werd in een jaar tijd in een cohort van 85 patiënten een

CHERISH voor SMA type 2-315) uitgevoerd met in totaal 165 deelnemers.

verbetering gezien in motorische vaardigheden op twee fysiotherapeuti-

Bij ongeveer de helft van de patiënten sloeg de behandeling aan. Bij de

sche schalen. Dat verschil was significant voor de groepen met 1 of 2

patiënten die het middel kregen, waren er significante effecten in de moto-

kopieën SMN2, en voor de groep die bij aanvang van de therapie jonger

rische ontwikkeling en/of duurde het significant langer voor zij permanente

was dan twee jaar (dit gold ook voor kinderen die bij aanvang jonger

mechanische ademhalingsondersteuning nodig hadden. In de ENDE-

waren dan vijf jaar op één van de gebruikte schalen).16 Een kleine studie

AR-trial kreeg na tenminste zes maanden behandeling 22% van de

(28 deelnemers, waarvan er 11 SMA type 2 hadden en 17 SMA type 3)

kinderen (n=110) volledige hoofdcontrole en leerde 8% zitten. De kans op

zag een verbetering in motorische vaardigheden; ook leek de ziekte

overlijden of permanente mechanische beademing was in de behandelde

stabiel te blijven gedurende de behandelperiode (drie jaar).17

groep 47% lager dan in de controlegroep.14 In de CHERISH-studie werd
na negen maanden behandeling en zes maanden follow-up bij de interi-

De verbetering in motorische ontwikkeling is groter wanneer er eerder

manalyse een verschil gezien op de HFMSE- score van 5,9 tussen de

begonnen wordt met de behandeling zowel qua leeftijd als moment in het

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 03 | Behandeling van SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 14 van 33

ziekteproces (voor of na aanvang van symptomen).15 Er is bovendien een

hadden om te lopen konden er 8 zelf lopen.19 Er lijkt een relatie te zijn

relatie met het aantal SMN2-kopieën: hoe meer kopieën een patiënt heeft,

tussen het aantal SMN2-kopieën en de behaalde mijlpalen. Bij drie

des te beter de behandeling werkt.16

kopieën en presymptomatische behandeling worden (in deze kleine
groep) de mijlpalen op tijd gehaald.

3.2 Presymptomatische behandeling
Vroeg behandelen slaat vaker aan en heeft een groter effect. Dit hangt

In een pilot met neonatale screening in New York werd één SMA-patiënt

samen met het feit dat opgelopen schade onherstelbaar is: eenmaal

geïdentificeerd, die goed reageerde op behandeling met nusinersen en de

verloren motorneuronen komen niet meer terug. Daarom zijn diverse

motormijlpalen op tijd haalde (analyse tot 15 maanden).20

studies gestart naar presymptomatische behandeling. Deze studies zijn
nog niet afgerond. Van de NURTURE (fase II)-studie, waarbij kinderen

3.3 Belofte: gentherapie

presymptomatisch worden behandeld zijn alleen interimgegevens gepre-

Een veelbelovende behandeling voor SMA is gentherapie, waarbij een

senteerd. Bertini e.a. (2017) rapporteren over de eerste interimanalyse

functioneel gen wordt ingebracht bij de patiënt. Deze behandeling bevindt

van de trial waarin op dat moment 22 kinderen geïncludeerd waren,

zich in een vroeger onderzoeksstadium, maar de eerste resultaten zijn

waarvan er 17 behandeld werden met nusinersen. Geen van de kinderen

zeer veelbelovend. Vijftien deelnemers kregen eenmalig intraveneus een

was overleden of had permanente beademing nodig in de eerste 13

virus dat functioneel SMN1 draagt (AAV-serotype 9 met DNA complemen-

maanden van de trial; zij lieten verbeteringen zien op de twee gebruikte

tair aan het SMN1-gen). Het ging om een fase II-studie: de primaire

schalen voor motorische ontwikkeling.18 De Vivo e.a. (2018) beschrijven

uitkomstmaat was veiligheid en de secundaire de tijd tot overlijden of

een tweede analyse van dezelfde studie waaraan op dat moment 25

permanente beademing (16 uur per dag gedurende tenminste 14 dagen).

kinderen deelnamen van verschillende leeftijden. Alle kinderen waren in

Exploratief is ook gekeken naar motorische ontwikkeling. De deelnemers

leven en konden zonder permanente mechanische beademing. Bij de

werden vergeleken met historisch natuurlijk beloop. Alle deelnemers

beschrijving van motorische mijlpalen wordt over kleinere groepen gerap-

waren na 20 maanden in leven zonder permanente beademing, terwijl van

porteerd, omdat sommige deelnemers deze mijlpalen vanwege hun leef-

de natuurlijk beloopgroep slechts 8% overleefde zonder permanente

tijd nog niet bereikt hebben. Van de 24 kinderen die de leeftijd hadden om

beademing. Er was ook een grote vooruitgang in motorische ontwikkeling.

te kunnen zitten konden er 22 zitten; van de 16 kinderen die de leeftijd

De vooruitgang was groter in de groep die een hogere dosis van het retro-

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 03 | Behandeling van SMA

virus had ontvangen (12 deelnemers). Van deze groep konden er 11 vijf
seconden zitten (10 deelnemers hielden dit tien seconden vol en 9 deelnemers dertig seconden), 11 konden er praten, 9 rollen en 2 konden
kruipen, optrekken, staan en lopen.
Bij 4 (van de in totaal 15) patiënten werden aanwijzingen voor leverschade gevonden (stijging van levertransaminase in het bloed), zonder
leverfunctiestoornissen of klinische afwijkingen. Voor de onderzoekers
was dit aanleiding om alle deelnemende patiënten gedurende een maand
te behandelen met prednisolon. Onderzoek met een langere follow-up zal
helderheid moeten verschaffen over de effecten op de motorische ontwikkeling op lange termijn en eventueel later optredende bijwerkingen.21 De
Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft gentherapie voor
SMA type 1 op 24 mei 2019 goedgekeurd (FDA 2019).22 Registratie is ook
aangevraagd bij het Europese geneesmiddelenagentschap EMA. Omdat
gentherapie het afwezige of gemuteerde SMN1-gen vervangt, is het
mogelijk een betere therapie. De verwachting is dat dat in elk geval geldt
voor de ernstigste vormen van SMA met weinig kopieën SMN2.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 15 van 33

hoofdstuk 04 | Screeningstesten voor SMA

04
screeningstesten
voor SMA
Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 16 van 33

hoofdstuk 04 | Screeningstesten voor SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 17 van 33

Een voorwaarde voor opname in de neonatale hielprikscreening is dat er

Liu e.a. beschrijven een screeningstest voor SMA. Deze test is gevali-

een goede test is waaruit blijkt of een pasgeborene SMA heeft of niet.

deerd met 141 kinderen die ziek waren en 100 gezonde controles en

Hierbij zijn sensitiviteit, specificiteit en eventuele nevenbevindingen van

getest in een pilot op 2.000 willekeurige hielprikbloedspotjes. Uit de pilot

groot belang. Voor SMA zijn enkele screeningstesten beschikbaar die van

kwam naar voren dat deze test van onvoldoende kwaliteit was. De sensiti-

hoge kwaliteit zijn.

viteit was laag: in de pilot was er 1 terechtpositief en waren er 22 foutpositieven. De specificiteit van de test was hoog: de negatieve geteste deelne-

4.1 Screeningstesten voor SMA

mers bleken ook geen SMA te hebben.24 Deze test alleen is dus niet

Op dit moment is er een beperkt aantal studies over de kwaliteit van de

accuraat genoeg, een tweede test zou nodig zijn.

testen. Er zijn twee studies met voldoende deelnemers uitgevoerd op
basis waarvan een gedegen uitspraak kan worden gedaan over de test-

Een testaanpak met twee stappen werd beschreven in Chien e.a. 2017.23

eigenschappen, daarnaast zijn er validatiestudies uit Nederland en

Hierbij werden 120.267 bloedspotjes (van de hielprikkaartjes) van deelne-

België.12,23-25

mers getest met een PCR-techniek en een vervolgstap met MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification: een DNA-test voor een

Box 1 Kwaliteit van de test: belangrijke begrippen
Bij het beoordelen van de kwaliteit van de test zijn enkele testkenmerken van belang.
Een test kan aangeven dat de patiënt een aandoening heeft en dat is ook in werkelijkheid zo;
in dat geval is de uitslag terechtpositief. Als de test aangeeft dat de patiënt de aandoening niet
heeft en dat klopt met de werkelijkheid, is de uitslag terechtnegatief. Een test kan echter ook
aangeven dat een patiënt een aandoening heeft, terwijl dat niet zo is: in dat geval is de uitslag
foutpositief. Tot slot kan een test aangeven dat patiënt de aandoening niet heeft, terwijl dat
wel zo is: in dat geval is de uitslag foutnegatief.
De sensitiviteit drukt uit hoe goed de test zieken herkent; de specificiteit drukt uit hoe goed de
test niet-zieken herkent. De beste test heeft een zeer hoge sensitiviteit en specificiteit, en zo
min mogelijk nevenbevindingen.

specifieke genvariant). Hiermee werden 7 patiënten met SMA correct
geïdentificeerd na de tweede stap. Zes van de geïdentificeerde patiënten
hadden nog geen symptomen bij diagnose.23 Op basis van alleen de
PCR-stap waren er ook 8 foutpositieven; na de tweede stap waren er
geen foutpositieve uitslagen. Het aantal foutnegatieven was onbekend;
er werd aangenomen dat die er niet waren. Een screeningstest met twee
stappen is noodzakelijk om aan de eisen van sensitiviteit en specificiteit
voor de neonatale screening te voldoen.
Een techniek gebaseerd op Chien e.a.23 wordt ook gebruikt in de Belgische pilot neonatale screening die in 2018 van start is gegaan. De scree-

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 04 | Screeningstesten voor SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 18 van 33

ningstest is doorontwikkeld en in de validatie van de test (53 SMA-

Zowel de Nederlandse validatiestudies als de methode in de Belgische

patiënten, 1.093 gezonde kinderen waaronder 93 dragers) worden zieke

pilot sporen SMA-patiënten op met een deletie van exon 7 van het

kinderen goed van gezonde kinderen onderscheiden. De sensitiviteit en

SMN1-gen. Ongeveer 95% van de patiënten in België heeft deze deletie

specificiteit lijken hoog genoeg, maar moeten bevestigd worden op een

(de rest heeft een deletie in één kopie van het SMN1-gen en een punt-

grotere groep willekeurig geselecteerde hielprikkaartjes. Bij deze testme-

mutatie in de andere kopie).25,26 In Nederland ligt de verhouding net

thode wordt na de eerste, geoptimaliseerde stap, de uitslag bekendge-

anders en heeft meer dan 99% van de SMA-patiënten twee deleties in het

maakt aan de ouders en de tweede bevestigingstap (via MLPA) vindt na

SMN1-gen. Dit wordt opgespoord door de mogelijke screeningstesten.2

verwijzing plaats.25 Dit is verdedigbaar als er (vrijwel) geen foutpositieven
gevonden worden. Als er wel foutpositieve uitslagen zijn na de eerste

Nevenbevindingen

stap, heeft bevestiging op het hielprikkaartje vóór de uitslag de voorkeur.

Bij de testen die een eerste validatie hebben gehad in de Nederlandse
populatie, worden enkele nevenbevindingen verwacht. Als de eerste test

In Nederland zijn validatiestudies met verschillende tests gedaan.2 Over

(met smeltcurve of PCR) gedaan wordt op een jaarcohort hielprikkaartjes

één van de methodes is gepubliceerd en daaruit blijkt dat 47 bloedspotjes

is de verwachting dat er 100-200 kaarten de tweede stap van de test

van SMA-patiënten goed te onderscheiden zijn van 375 geanonimiseerde

ingaan, waaronder ongeveer 15-20 SMA-patiënten gevonden zullen

bloedspotjes van kinderen zonder SMA. De analytische sensitiviteit en

worden. Tussen de overige hielprikkaartjes (80-120) zitten, afgaand op de

specificiteit waren 100%. De screeningstest heeft twee stappen allebei

dragerschapsfrequentie in de populatie enkele dragers.2

uitgevoerd op het hielprikkaartje: eerst een smeltcurve test (SALSA), en
na een positieve uitslag (waarschijnlijk een kind met SMA) een MLPA.26

Tijdens de implementatietoets is het nuttig om na te gaan welke test de

Tijdens de tweede stap wordt ook het aantal SMN2-kopieën vastgesteld.

beste sensitiviteit en specificiteit heeft in de screeningssetting: één van de

Validatie met een groter aantal bloedspotjes is nodig om precies te weten

gevalideerde Nederlandse testen of de Belgische test.12,25 De test met de

hoe deze testen zich in de Nederlandse populatie gedragen, zodat duide-

hoogste sensitiviteit en specificiteit heeft de voorkeur, omdat er dan

lijk wordt of de sensitiviteit en specificiteit ook in de screeningssetting

minder of geen dragers opgespoord worden, en ook minder andere

optimaal blijven.

nevenbevindingen te verwachten zijn.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 04 | Screeningstesten voor SMA

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 19 van 33

Gezien de mogelijkheid dat er dragers opgespoord worden heeft de

belasting voor het programma oplevert, is de zorg reëel dat de helderheid

commissie van gedachten gewisseld over de wenselijkheid om dit te

van het doel van programma erdoor wordt ondermijnd. Gelet op het zeer

rapporteren als nevenbevinding van de neonatale screening op SMA. De

kleine aantal verwachte dragers, vindt de commissie dat het voordeel voor

commissie ziet een mogelijk voordeel voor de ouders om te weten dat het

slechts enkele ouders onvoldoende opweegt tegen de nadelen voor het

kind drager is. Dan is namelijk in elk geval één van de ouders ook drager.

programma als geheel. De commissie adviseert daarom dragerschap van

Ouders die nog een kinderwens hebben, kunnen zo achterhalen of slechts

SMA niet te rapporteren als nevenbevinding van de neonatale screening.

één van hen drager is, of dat ze dat beiden zijn. De kans dat beide ouders

Dit is in lijn met het eerdere advies over dragerschapsrapportage bij de

drager blijken te zijn, is hoog genoeg om te veronderstellen dat dit voor

neonatale screening.1

ouders met een volgende kinderwens belangrijke informatie kan zijn
(uitgaand van een dragerschapsfrequentie van ongeveer 1:50).27 Als
beide ouders drager zijn, kunnen zij reproductieve keuzes maken voor
een volgende zwangerschap. Dit zou een reden kunnen zijn om informatie
over bij het kind gevonden dragerschap van SMA te verschaffen aan
ouders. Voorwaarde is dat de ouders aangeven deze informatie te willen
ontvangen. Dat zou vereisen dat alle ouders voorafgaand aan de screening voorlichting krijgen, op basis waarvan ze kunnen besluiten of zij al
dan niet geïnformeerd willen worden over dragerschap van SMA bij hun
kind. Informatie geven over klinisch relevante bevindingen, met de optie
dat niet te willen weten, is in lijn met eerdere advisering van de Gezondheidsraad over omgaan met nevenbevindingen in de zorg.28
De commissie ziet echter ook een nadeel voor het programma als geheel.
De uitgebreide informatieverstrekking vooraf betekent onvermijdelijk een
aanzienlijke complicering van de neonatale screening. Behalve dat dit een

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 05 | Aanvullende mogelijkheden

05
aanvullende
mogelijkheden
Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 20 van 33

hoofdstuk 05 | Aanvullende mogelijkheden

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 21 van 33

Bij de afweging van opname in de neonatale hielprikscreening worden ook

SMA-patiënten en hun familie zijn in ruime meerderheid (75%) voor het

alternatieve of aanvullende maatregelen overwogen. Voor SMA geldt dat

aanbieden van preconceptiescreening voor SMA. Zij hopen zo het aantal

er nu een behandeling is waar veel patiënten baat bij hebben, maar

SMA-gerelateerde zwangerschapsafbrekingen te beperken en meer

waarvan het langetermijneffect nog onzeker is. Ook blijven veel patiënten

bekendheid te geven aan de aandoening.32 De Nederlandse patiëntenver-

ondanks de behandeling toch ernstig aangedaan. De belangrijkste andere

eniging (Spierziekten Nederland) pleit ook voor preconceptionele scree-

aanpak op dit moment is preconceptionele dragerschapsscreening in de

ning. Veel ouders kiezen ervoor om een tweede kind met SMA te voor-

algemene populatie. Ouders van bekende SMA-patiënten krijgen nu al

komen via prenatale diagnostiek.2

genetische counseling aangeboden, waarbij de herhalingskans van SMA
bij toekomstige kinderen wordt besproken en de mogelijkheid reproduc-

Het doel van dragersschapsscreening is het vergroten van reproductieve

tieve keuzes te maken.

keuzes.33 Als beide wensouders drager zijn, zijn er verschillende handelingsopties: pre-implantatische genetische diagnostiek, prenatale diagnos-

Preconceptionele dragerschapsscreening
Ook met presymptomatische behandeling met nusinersen kan niet bij
alle kinderen met SMA voorkomen worden dat (ernstige) verlammingsverschijnselen ontstaan met lijden voor het kind als gevolg.
Een aanvullend aanbod op de neonatale screening is om mensen met
een kinderwens de mogelijkheid te geven reproductieve keuzes te maken.
Dit kan door middel van preconceptionele dragerschapsscreening. In
Nederland is deze screening op dit moment mogelijk op een aantal
ernstige aandoeningen op verzoek van de wensouders (en tegen betaling). Er wordt in binnen- en buitenland soms ook op SMA gescreend bij
individuele preconceptionele dragerschapscreening.29-31

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

tiek bij een zwangerschap of conceptie met donorgeslachtscellen.

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 22 van 33

06
SMA in hielprikscreening
met evaluatie
Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 23 van 33

De commissie adviseert SMA op te nemen in de neonatale hielprikscree-

De voordelen van screening en behandeling met nusinersen zijn het

ning. De commissie verwacht dat door screening in te voeren, het effect

meest evident voor de kinderen met SMA type 2 en type 3. Zij zullen

van de behandeling van SMA zal verbeteren. Hiervoor is het noodzakelijk

sowieso tot volwassenheid overleven, en alle gezondheidswinst zal direct

dat de behandeling presymptomatisch beschikbaar is en blijft. Omdat de

effect hebben op hun kwaliteit van leven. Ook de kinderen met de

gegevens over de testkwaliteiten en presymptomatische behandeling nog

ernstigste vormen van SMA kunnen baat hebben bij presymptomatische

beperkt zijn, is het van groot belang de screening te evalueren. Omdat

behandeling.

SMA ook met behandeling een ernstige ziekte blijft, adviseert de

Zoals bij elke nieuwe therapie zijn de langetermijneffecten nog onbekend,

commissie ook te overwegen preconceptionele screening aan te bieden,

maar de eerste resultaten geven geen reden tot zorg over de veiligheid.

zodat (aanstaande) ouders reproductieve handelingsopties krijgen.
Een nadeel van de screening is dat er kinderen gevonden zullen worden

6.1 Screening invoeren

voor wie niet duidelijk is wat het beste vervolgtraject is (met vier of meer

De commissie adviseert SMA op te nemen in de hielprikscreening, omdat

kopieën SMN2).34 Toch is deze opzet van de screening volgens de

de voordelen duidelijk opwegen tegen de nadelen. Het belangrijkste voor-

commissie gerechtvaardigd. De verwachting is namelijk dat er veel meer

deel is dat screening de mogelijkheid biedt om kinderen te behandelen

kinderen met een SMN1-deletie en twee of drie kopieën SMN2-geïdentifi-

voordat ze symptomen ontwikkelen. Op dit moment wordt aan kinderen

ceerd zullen worden dan met 4 of meer kopieën.2,23,26 De waarschijnlijke

die symptomen krijgen voordat zij 20 maanden zijn behandeling aange-

gezondheidswinst die voor de meerderheid van de kinderen behaald kan

boden (dat wil zeggen kinderen met SMA type 1, type 2 en de ernstigste

worden, weegt volgens de commissie op tegen de onzekerheid bij de

vormen van SMA type 3). Tenzij de kinderen al zeer ernstig symptoma-

minderheid, die mogelijk ook later gezondheidswinst zal boeken.

tisch zijn, worden zij meestal ook behandeld. Als het mogelijk wordt deze
kinderen te identificeren voordat symptomen optreden, levert dat voor

Een tweede nadeel van de screening is dat er mogelijk nevenbevindingen

deze kinderen de beste kans op om te profiteren van de behandeling.

worden gedaan. De commissie geeft de voorkeur aan een methode die de

Als de behandeling pas gestart wordt als ze al symptomen hebben, slaat

minste nevenbevindingen oplevert. Als er gekozen moet worden voor een

de behandeling minder vaak aan en is deze minder effectief: eenmaal

testmethode waarbij enkele dragers van SMA opgespoord worden, advi-

afgestorven motorneuronen komen niet terug.

seert dat commissie alles overwegend niet te rapporteren over dit drager-

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 24 van 33

schap. Daarmee sluit zij aan bij eerdere advisering van de Gezondheids-

6.3 Vervolgtraject na screening

raad over dragerschapsrapportage bij neonatale screening op

Naast het valideren van de test moet ook het vervolgtraject opgezet

hemoglobinopathieën.1

worden voordat met screening wordt gestart. Daarvoor is het noodzakelijk
een protocol op te stellen met daarin de vervolgstappen voor de geïdenti-

6.2 Verdere validatie testen noodzakelijk

ficeerde patiënten, inclusief goede counseling.

De commissie adviseert een uitgebreidere validatie uit te voeren van de
screeningstest, zodat een betere inschatting gemaakt kan worden van het

De commissie adviseert de ouders van kinderen met twee SMN1-deleties

aantal foutpositieven, foutnegatieven en de nevenbevindingen bij gebruik

en vier of minder SMN2-kopieën te informeren en te counselen. Voor

voor de hielprik in de populatie van pasgeborenen.

patiënten met één of minder kopiën SMN2 zal deze informatie waarschijnlijk te laat komen, deze patiënten worden vaak met ernstige spierzwakte

De commissie adviseert bij de testvalidatie ook in kaart te brengen

geboren en de effecten van nusinersen zijn voor deze groep zeer beperkt.

hoeveel patiënten met een homozygote SMN1-deletie en vier (of meer)

De uitslag van de hielprik kan een diagnose bieden, als die niet eerder

kopieën SMN2 er opgespoord worden. Als dit aantal groter is dan het

gesteld is.

verwachte aantal patiënten met vier kopieën, dan zijn er kennelijk mensen
met SMA bij wie het ziektebeeld zo mild is dat zij het zelf niet merken of

Kinderen met twee kopieën SMN2 zullen in veel gevallen nog geen symp-

dat het klinisch niet herkend wordt. Als deze groep substantieel is, is dit

tomen hebben ontwikkeld. De ouders van deze kinderen moeten gecoun-

een nadeel van de screening. Op basis van de eerste validatieresultaten

seld worden over de resultaten van nusinersen behandeling voor deze

is de verwachting echter dat het aantal mensen met veel kopieën SMN2

kinderen: er is zeker effect maar de kans is groot dat het kind desondanks

beperkt is.26

een ernstige verlammingsziekte zal ontwikkelen. Ouders kunnen dan een
weloverwogen keuze maken over het inzetten van de behandeling. Als de

Als de gegevens over de kwaliteit van de test bekend zijn, adviseert de

ouders besluiten om te behandelen moet daar zo snel mogelijk mee

commissie voor zover mogelijk een kosteneffectiviteitsanalyse aan invoe-

begonnen worden.

ring vooraf te laten gaan. Ze beseft dat dit voor SMA uitdagend is, omdat de
baten van vroegere behandeling nog niet voldoende kwantificeerbaar zijn.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 25 van 33

Kinderen met een SMN1-deletie en drie SMN2-kopieën zullen ontegen-

altijd vooraf te voorspellen hoe groot de voor- en nadelen van screening

zeggelijk voordeel hebben van screening en direct daaropvolgende

zijn. Zo blijkt bij een recente evaluatie van tien jaar screening op de stof-

behandeling. Zij zullen ook zonder behandeling waarschijnlijk overleven

wisselingsziekte VLCAD dat de gezondheidswinst beperkter is dan

tot de volwassenheid. Een presymptomatisch ingezette behandeling kan

gehoopt.35 Het is van belang dat de voordelen duidelijk opwegen tegen de

zorgen voor grotere gezondheidswinst voor deze kinderen. Daarom advi-

nadelen. Een consequentie van evaluatie kan zijn om te stoppen met

seert de commissie bij deze kinderen zo snel mogelijk te beginnen met

screening op een aandoening, hoewel het in de praktijk vaker om het

behandeling.

bijstellen van het programma zal gaan. Een dergelijke beslissing kan
alleen genomen worden met voldoende wetenschappelijke informatie.

De commissie adviseert ook de ouders van kinderen een SMN1-deletie en
met vier SMN2-kopieën te informeren. Het is nu nog onduidelijk of en

6.4.1 Evaluatie screening van SMA in de hielprik

wanneer voor deze kinderen behandeling nodig is, maar een substantieel

De commissie adviseert evaluatie als voorwaarde te stellen aan toevoe-

deel van hen zal naar verwachting in de kindertijd spierzwakte ontwik-

ging van SMA aan de hielprikscreening. Er zijn een aantal onzekerheden

kelen (SMA type 3). Deze kinderen zouden zorgvuldig gevolgd moeten

die binnen vijf tot tien jaar opheldering vragen. De commissie beveelt aan

worden in hun motorische ontwikkeling, waarbij behandeling start zodra

een eerste (deel)evaluatie te doen na vijf jaar, om zo nodig het

de motorische ontwikkeling achterblijft of achteruit gaat. Kinderen die

programma bij te stellen of te stoppen met de screening als deze heel

zonder symptomen de volwassenheid bereiken zullen mogelijke later

weinig gezondheidswinst oplevert. Na tien jaar verwacht de commissie dat

symptomen ontwikkelen (SMA type 4), en dit kan aangetekend worden in

er voldoende gegevens zijn voor een complete evaluatie.

hun medisch dossier, zodat klachten herkend kunnen worden.
De belangrijkste uitkomst die geëvalueerd moet worden is de gezond-

6.4 Grondige evaluatie 5 en 10 jaar na invoering

heidswinst. Wat zijn de uitkomsten voor SMA-patiënten die met de hielprik

De commissie adviseert om alle aandoeningen die in de neonatale scree-

worden opgespoord, uitgesplitst in SMA met twee, drie of vier kopieën

ning zijn opgenomen periodiek te evalueren (ongeveer eens in de vijf tot

SMN2? Een andere belangrijke vraag is hoeveel patiënten er geïdentifi-

tien jaar). Wat levert de screening op tegen welke nadelen en kosten?

ceerd worden bij wie niet duidelijk is wat het beste behandelprotocol is

Evaluatie is nodig voor een toekomstbestendig programma. Het is niet

(vanaf vier SMN2-kopieën).

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 26 van 33

Op dit moment is nog niet duidelijk wat de langetermijneffecten zijn van

6.5 Prioritering in de hielprikscreening: onderlinge vergelijking

behandeling van SMA met nusinersen. Zijn de verbeteringen in motori-

De laatste vraag van de minister is of er redenen zijn om aandoeningen te

sche ontwikkeling blijvend? Zijn er nu nog onbekende negatieve effecten

prioriteren voor opname in de neonatale hielprikscreening. Moet SMA met

van de behandeling? Is er blijvend en voldoende effect van de behande-

spoed opgenomen worden in vergelijking met andere aandoeningen die

ling op alle aangedane spieren (motorische mijlpalen, ademhalings-

nu al geïmplementeerd worden in de hielprikscreening?

spieren)? Wat is de kwaliteit van leven van de (vroeg) behandelde
patiënten? Zijn er (na vijf tot tien jaar) betere behandelmogelijkheden?

Alle aandoeningen die in aanmerking komen voor opname in de neonatale screening zijn ernstig. De commissie kan geen uitspraak doen over

Om deze vragen te beantwoorden is het enerzijds noodzakelijk de weten-

de vergelijkende ernst van de aandoeningen die nu geïmplementeerd

schappelijke literatuur bij te houden. Anderzijds is het van belang de

worden en SMA. Om een afweging te maken op basis van de gezond-

behandelde patiënten in Nederland te volgen, omdat lokale verschillen in

heidswinst of kosteneffectiviteit zijn er voor SMA te weinig wetenschappe-

behandeling en behandelbeslissingen wellicht ook een verschil maken in

lijke gegevens.

uitkomsten. Patiënten met SMA type 1 worden bijvoorbeeld in Nederland
vaak niet behandeld (als ze al symptomatisch zijn), internationaal worden

Eerder heeft de Gezondheidsraad geadviseerd te prioriteren op basis van

deze patiënten vaak wel behandeld en leven ze langer met een lagere

complexiteit van de implementatie.1 Toevoeging van SMA aan het neona-

kwaliteit van leven.

tale screeningsprogramma lijkt op basis van de mogelijke testen relatief
complex. De vraag hoe complex implementatie is, kan het RIVM beant-

Als de uitkomsten en gezondheidswinst na tien jaar voldoende duidelijk

woorden in een implementatietoets.

zijn, is ook een kosteneffectiviteitsanalyse een belangrijk onderdeel van
de evaluatie. Dit wordt mogelijk een analyse met meerdere cohorten,

6.6 Preconceptionele screening

aangezien het waarschijnlijk is dat gentherapie binnen de evaluatiepe-

De commissie adviseert naast neonatale screening op SMA ook precon-

riode wordt toegelaten op de Europese markt.

ceptionele dragerschapsscreening te overwegen. Aangezien niet alleen
SMA daarvoor in aanmerking zou komen, is een nader advies over de
kaders, het doel en de technische mogelijkheden van zo’n programma

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

hoofdstuk 06 | SMA in hielprikscreening met evaluatie

geëigend. In het preconceptiezorg advies van de Gezondheidsraad uit
2007 werd reeds gepleit voor preconceptie dragerschapsscreening voor
CF en hemoglobinopathieën.36

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 27 van 33

Literatuur

literatuur

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 28 van 33

Literatuur

1

2

Gezondheidsraad. Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen. Den

4

5

RIVM. Verslag CvB-expertbijeenkomst SMA 20190118 Bilthoven:

69-76.

8

10

Wadman RI, Stam M, Gijzen M, Lemmink HH, Snoeck IN, Wijngaarde

Lin CW, Kalb SJ, Yeh WS. Delay in Diagnosis of Spinal Muscular

CA, e.a. Association of motor milestones, SMN2 copy and outcome in

Atrophy: A Systematic Literature Review. Pediatr Neurol 2015; 53(4):

spinal muscular atrophy types 0-4. J Neurol Neurosurg Psychiatry

293-300.

2017; 88(4): 365-7.

De Sanctis R, Coratti G, Pasternak A, Montes J, Pane M, Mazzone ES,

11

Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative

e.a. Developmental milestones in type I spinal muscular atrophy.

analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast

Neuromuscul Disord 2016; 26(11): 754-9.

and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal

De Sanctis R, Pane M, Coratti G, Palermo C, Leone D, Pera MC, e.a.

muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002; 70(2): 358-68.
12

Strunk A, Abbes A, Stuitje AR, Hettinga C, Sepers EM, Snetselaar R,

spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2018; 28(1): 24-8.

e.a. Validation of a Fast, Robust, Inexpensive, Two-Tiered Neonatal

Farrar MA, Vucic S, Johnston HM, du Sart D, Kiernan MC.

Screening Test algorithm on Dried Blood Spots for Spinal Muscular

Pathophysiological insights derived by natural history and motor

Atrophy. Int J Neonatal Screen 2019; 5,21: 1-9.

function of spinal muscular atrophy. J Pediatr 2013; 162(1): 155-9.
7

Goodkey K, Aslesh T, Maruyama R, Yokota T. Nusinersen in the
Treatment of Spinal Muscular Atrophy. Methods Mol Biol 2018; 1828:

Clinical phenotypes and trajectories of disease progression in type 1
6

9

Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 20515/08.
RIVM, 2019.
3

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 29 van 33

13

Verhaart IEC, Robertson A, Wilson IJ, Aartsma-Rus A, Cameron S,

Wadman RI. Muscle strength and motor function throughout life in a

Jones CC, e.a. Prevalence, incidence and carrier frequency of

cross-sectional cohort of 180 patients with spinal muscular atrophy

5q-linked spinal muscular atrophy - a literature review. Orphanet J Rare

types 1c–4. European Journal of Neurology 2018; 25: 512-8.

Dis 2017; 12(1): 124.

Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, e.a.

14

Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J,

Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-

e.a. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal

determining gene. Cell 1995; 80(1): 155-65.

Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377(18): 1723-32.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Literatuur

15

16

17

Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly
Muscular Atrophy. N Engl J Med 2018; 378(7): 625-35.

cause of infant mortality. https://www.fda.gov/news-events/press-

Pane M, Coratti G, Sansone VA, Messina S, Bruno C, Catteruccia M,

announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-

e.a. Nusinersen in type 1 Spinal Muscular Atrophy: 12-month real world

patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease. Geraadpleegd: 24 mei

data. Ann Neurol 2019: in press.

2019.

Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Swoboda KJ, Montes J,

Chien YH, Chiang SC, Weng WC, Lee NC, Lin CJ, Hsieh WS, e.a.
Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through

term results from the phase 1/2 studies. Neurology 2019; 92(21):

Newborn Screening. J Pediatr 2017; 190: 124-9 e1.
24

Liu Z, Zhang P, He X, Liu S, Tang S, Zhang R, e.a. New multiplex real-

Bertini E. Efficacy and safety of nusinersen in infants with

time PCR approach to detect gene mutations for spinal muscular

presymptomatic spinal muscular atrophy (SMA): Interim results from

atrophy. BMC Neurol 2016; 16(1): 141.
25

Boemer F, Caberg JH, Dideberg V, Dardenne D, Bours V, Hiligsmann

De Vivo DC. Nusinersen in infants who initiate treatment in a

M, e.a. Newborn screening for SMA in Southern Belgium. Neuromuscul

presymptomatic stage of spinal muscular atrophy (SMA): interim results

Disord 2019; 29(5): 343-9.
26

Strunk A, Abbes A, Stuitje AR, Hettinga C, Sepers EM, Snetselaar R,

Neurological Sciences 2018; (Suppl 2): S12.

e.a. Validation of a Fast, Robust, Inexpensive, Two-Tiered Neonatal

Kraszewski JN, Kay DM, Stevens CF, Koval C, Haser B, Ortiz V, e.a.

Screening Test algorithm on Dried Blood Spots for Spinal Muscular

Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular

Atrophy. International Journal of Neonatal Screening 2019; 5(2): 21.

atrophy in New York state. Genet Med 2018; 20(6): 608-13.
21

23

Mignon L, e.a. Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy: Long-

from the Phase 2 NURTURE study. The Canadian Journal of
20

FDA. FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients
with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic

the NURTURE study. European Journal of Neurology 2017; 21: E13-5.
19

22

AM, e.a. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal

e2492-e506.
18

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 30 van 33

27

Lazarin GA, Haque IS, Nazareth S, Iori K, Patterson AS, Jacobson JL,

Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior

e.a. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ causal

TW, e.a. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular

Mendelian variants: results from an ethnically diverse clinical sample of

Atrophy. N Engl J Med 2017; 377(18): 1713-22.

23,453 individuals. Genet Med 2013; 15(3): 178-86.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Literatuur

28

Gezondheidsraad. Nevenbevindingen bij diagnostiek in de patiëntenzorg.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/13.

29

Delatycki MB. Preconception and antenatal carrier screening for
genetic conditions. The critical role of general practitioners. AJGP 2019;
48(3): 106-11.

30

AMC VUmc. Informatie over de preconceptie dragerschapstest. https://
www.dragerschapstest.nl/wp-content/uploads/2016/04/Brochure_
preconceptie_dragerschapstest.pdf. Geraadpleegd: 13 juni 2019.

31

Prior TW, Professional P, Guidelines C. Carrier screening for spinal
muscular atrophy. Genet Med 2008; 10(11): 840-2.

32

Boardman FK, Young PJ, Griffiths FE. Newborn screening for spinal
muscular atrophy: The views of affected families and adults. Am J Med
Genet A 2017; 173(6): 1546-61.

33

Hout S van der, Dondorp W, de Wert G. The aims of expanded
universal carrier screening: Autonomy, prevention, and responsible
parenthood. Bioethics 2019:

34

Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A, Connolly A, Darras B, Day J,
e.a. Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular
Atrophy through Newborn Screening. J Neuromuscul Dis 2018; 5(2):
145-58.

35

Bleeker JC, Kok IL, Ferdinandusse S, van der Pol WL, Cuppen I,
Bosch AM, e.a. Impact of newborn screening for very-long-chain
acyl-CoA dehydrogenase deficiency on genetic, enzymatic, and clinical
outcomes. J Inherit Metab Dis 2019: 1-10.

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 31 van 33

36

Gezondheidsraad. Preconceptiezorg: voor een goed begin. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2007; publicatienr. 2007/19.

Commissie

Commissie en geraadpleegde deskundige
Samenstelling Commissie Screening rond de zwangerschap en geboorte, advies Neonatale

Neonatale screening op spinale spieratrofie | pagina 32 van 33

Waarnemers:
•

drs. E. Dekkers, RIVM, Bilthoven

•

drs. R. van Tol, VWS, Den Haag

screening op spinale spieratrofie:
•

prof. dr. I.D. de Beaufort, hoogleraar medische ethiek, ErasmusMC, Rotterdam, voorzitter

Secretarissen:

•

dr. I. Cuppen, kinderarts en kinderneuroloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, UMC Utrecht

•

dr. E.C.A. Asscher, Gezondheidsraad, Den Haag

•

dr. W.J. Dondorp, universitair hoofddocent biomedische ethiek, Maastricht University

•

dr. G.A.J. Soete, Gezondheidsraad, Den Haag

•

dr. L. van de Koppel-Baken, huisarts in opleiding, UMC Utrecht

•

dr. M.M.G. Leeflang, universitair hoofddocent klinische epidemiologie, Amsterdam UMC

Incidenteel geraadpleegd deskundige:

•

dr. K.D. Lichtenbelt, universitair docent klinische genetica, UMC Utrecht

•

•

dr. C.R. Lincke, kinderarts en opleider erfelijke en aangeboren aandoeningen, ErasmusMC,
Rotterdam

•

prof. dr. R.A. Wevers, emeritus hoogleraar klinische chemie, Radboudumc, Nijmegen

•

prof. dr. F.A. Wijburg, hoogleraar klinische metabole ziekten, Amsterdam UMC

•

dr. P.C.J.I. Schielen, hoofdreferentielaboratorium pre- en neonatale screening, RIVM, Bilthoven,
structureel geraadpleegd deskundige

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15

prof. dr. W.L. van der Pol, neuroloog, UMC Utrecht

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends ­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.

U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Neonatale screening op spinale spieratrofie. Den Haag: Gezondheidsraad,
2019; publicatienr. 2019/15.
Auteursrecht voorbehouden

Gezondheidsraad | Nr. 2019/15