Gezondheidsraad

Wet op het bevolkingsonderzoek:
NIPT als eerste test voor de syndromen
van Down, Patau en Edwards

2016/10

Gezondheidsraad

Wet op het bevolkingsonderzoek:
NIPT als eerste test voor de syndromen
van Down, Patau en Edwards

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp

: aanbieding advies Wet op het bevolkingsonderzoek: NIPT als eerste test
voor de syndromen van Down, Patau en Edwards
Uw kenmerk : 849406-142844-PG
Ons kenmerk : I-851115/989125/RvH/LvR/pm/894-O2
Bijlagen
:1
Datum
: 6 juli 2016
Geachte minister,
In reactie op uw adviesaanvraag van 13 oktober 2015 bied ik u hierbij aan het
advies Wet op het bevolkingsonderzoek: NIPT als eerste test voor de syndromen
van Down, Patau en Edwards. Dit advies is opgesteld door de Commissie Bevolkingsonderzoek.
In dit advies heeft de commissie de vergunningaanvraag getoetst aan de criteria van de Wet op het bevolkingsonderzoek. De commissie adviseert u de vergunning voor de proef met NIPT te verlenen onder een viertal voorwaarden:
• het doen van wetenschappelijk onderzoek naar het effect van analysefilters
op de kwaliteit van de NIPT en naar het (getalsmatig) voorkomen van nevenbevindingen en de gevolgen daarvan voor de zwangere vrouwen
• het opstellen van een kwaliteitsstandaard
• het aanpassen van de voorlichting aan zwangere vrouwen
• het borgen van het recht op niet-weten van de zwangere vrouwen.
Ik onderschrijf dit advies.
Separaat zal de Gezondheidsraad u eind 2016 adviseren over de brede context
van prenatale screening. Hiervoor is een Commissie Prenatale screening ingesteld. Deze commissie zal u adviseren ten aanzien van uw adviesaanvraag van
5 maart 2015 over de wetenschappelijke ontwikkelingen op het terrein van de
prenatale screening en de plaats die deze ontwikkelingen zouden kunnen innemen in de totale prenatale screeningsketen.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2 5 11 V X

2500 BB

Den Haag

E - m a i l : B V O @ g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 0

w w w. g r. n l

Den Haag

Wet op het bevolkingsonderzoek:
NIPT als eerste test voor de syndromen
van Down, Patau en Edwards

aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2016/10, Den Haag, 6 juli 2016

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
adviesorganen.

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: NIPT als eerste test voor
de syndromen van Down, Patau en Edwards. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
publicatienr. 2016/10.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: Non-Invasive
Prenatal Test (NIPT) as initial test for Down’s, Patau’s and Edwards’ syndrome.
The Hague: Health Council of the Netherlands, 2016; publication no. 2016/10.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-117-1

Inhoud

Samenvatting 7
Executive summary 11
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5

Inleiding 15
Achtergrond 15
Adviesaanvraag en commissie 16
Beschrijving van de vergunningaanvraag 17
WBO-vergunning 17
Afbakening en leeswijzer 18

2
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5

Toetsing vergunningaanvraag 20
Wetenschappelijke deugdelijkheid 20
Nut-risicoverhouding 25
Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen 31
Bijzondere omstandigheden 36
Belang van de volksgezondheid 37

3

Advies 38
Literatuur 40

Inhoud

5

A
B
C

Bijlagen 43
De adviesaanvraag 44
De commissie 46
Achtergrondcijfers bij dit advies 49

Inhoud

6

Samenvatting

Het VU medisch centrum (VUmc) heeft namens het landelijke NIPT-consortium
een vergunningaanvraag ingediend voor het gebruik van de niet-invasieve prenatale test (NIPT) als eerste test in de prenatale screening op de syndromen van
Down, Patau en Edwards (trisomie 21, 13 en 18). Het betreft een proefinvoering
in de vorm van een wetenschappelijk onderzoek (TRIDENT-2). Voor dit onderzoek is een vergunning nodig op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek.
De Commissie Bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad adviseert de
minister van VWS over de vergunningverlening.
Het onderzoek
In de proef wil de aanvrager de invoering van NIPT als eerste screeningstest
onderzoeken. In 2014 is al een proef gestart met NIPT voor vrouwen met een
verhoogd risico op een foetus met trisomie 21, 13 en 18. Na een positieve combinatietest kunnen zij, in plaats van meteen een invasieve test (vlokkentest of
vruchtwaterpunctie), eerst een NIPT doen (TRIDENT-1). Bij de start van die
proef was nog onvoldoende bekend over de testeigenschappen van de NIPT bij
vrouwen met een niet-verhoogd risico op een foetus met trisomie 21, 13 of 18.
Inmiddels is daar meer onderzoek naar gedaan. Als de nieuwe proef van start
gaat, kunnen vrouwen (en hun partners) die belangstelling hebben voor de
screening kiezen tussen een combinatietest of een NIPT als eerste test. De motieven van vrouwen om al dan niet deel te nemen aan de screening en hun redenen

Samenvatting

7

om te kiezen voor een combinatietest of een NIPT worden in de proef onderzocht
(aan de hand van vragenlijsten en interviews).
Toets aan de wettelijke eisen
Om in aanmerking te komen voor een vergunning moet de proef voldoen aan de
eisen van wetenschappelijke deugdelijkheid en de regels voor medisch handelen
en moet het nut voor de deelnemers opwegen tegen de risico’s.
Wetenschappelijke deugdelijkheid
De commissie is positief over de wetenschappelijke deugdelijkheid van NIPT als
eerste screeningstest. De testeigenschappen zijn gunstig: NIPT mist weinig
afwijkingen (de sensitiviteit bedraagt voor downsyndroom 94,5 procent, voor
trisomie 13 en 18 respectievelijk 76,3 en 85,2 procent) en geeft zelden een afwijkende uitslag bij een foetus zonder één van de drie trisomieën (de specificiteit is
voor downsyndroom 99,9 procent, voor trisomie 13 en 18 respectievelijk 99,9 en
99,8 procent).
Nut-risicoverhouding
De nut-risicoverhouding is gunstig. NIPT biedt belangrijke voordelen ten
opzichte van de combinatietest. Omdat de test minder vaak een foutpositieve uitslag heeft, is er minder vaak invasief vervolgonderzoek nodig (vlokkentest of
vruchtwaterpuncties) en daalt bij gevolg het (geringe) risico op miskramen door
invasief onderzoek in verhouding tot het aantal gevonden afwijkingen. Ook worden minder vrouwen nodeloos ongerust gemaakt door een positieve uitslag die
na vervolgonderzoek niet blijkt te kloppen. Verder kan de NIPT vanaf tien weken
tot aan het eind van de zwangerschap plaatsvinden. Zwangeren kunnen ook
gemiddeld sneller dan met een combinatietest zekerheid verkrijgen of de foetus
trisomie 21, 13 of 18 heeft.
Bij NIPT wordt DNA-materiaal van de foetus dat circuleert in het bloed van
de zwangere, en dat afkomstig is van de placenta, onderzocht op (aanwijzingen
voor) afwijkingen van de foetus. Daarbij bestaat de kans op nevenbevindingen:
andere bevindingen bij de foetus en de vrouw dan de chromosoomafwijkingen
waarnaar werd gezocht. Een deel daarvan is vermijdbaar door gebruik te maken
van een analysefilter. Een deel van de deelnemende centra gebruikt een dergelijk
filter, andere centra doen dat niet, omdat ze vermoeden dat dit filter de kwaliteit
van de test negatief beïnvloedt en leidt tot meer foutpositieve uitslagen. De com-

Samenvatting

8

missie vindt dat in principe de uitvoering in heel Nederland gelijk moet zijn en
dat gekozen moet worden voor de aanpak met de minste kans op nevenbevindingen. De invloed van het gebruik van analysefilters op de kwaliteit staat nog
onvoldoende vast. Daarom vindt de commissie het voorlopig acceptabel dat
beide benaderingen, de targeted approach en de whole genome approach, binnen
het NIPT-consortium worden gebruikt, mits er onderzoek wordt gedaan naar de
invloed van filters op de kwaliteit van NIPT en naar de mate waarin nevenbevindingen voorkomen en welke gevolgen deze hebben voor de deelnemers. Dit
onderzoek is van belang voor de toekomstige inrichting van het programma van
prenatale screening.
Regels voor medisch handelen
De voorlichting over de screening behoeft volgens de commissie verbetering:
daarin moet duidelijk gemaakt worden wat de verschillen en de voor- en nadelen
van de verschillende testopties zijn. Verder moeten deelnemers aan de screening
vooraf worden geïnformeerd over de kans op nevenbevindingen en de mogelijke
gevolgen daarvan voor de vrouw en de foetus. De vrouwen moeten nadrukkelijk
de kans krijgen om vooraf te zeggen dat ze (neven)bevindingen niet willen weten
(‘recht op niet-weten’). De commissie vindt dat in beginsel alleen NIPT-uitslagen over trisomie 21, 13 of 18 en bevindingen die wijzen op ernstige gezondheidsrisico’s voor de vrouw teruggekoppeld moeten worden, tenzij de vrouw
heeft gezegd ook andere bevindingen te willen weten.
Advies
De commissie adviseert de minister de vergunning te verlenen onder de volgende
voorwaarden:
• De aanvrager doet wetenschappelijk onderzoek naar het effect van analysefilters op de kwaliteit van NIPT, op het getalsmatig voorkomen van nevenbevindingen en de gevolgen hiervan voor de deelnemers. Een dergelijk
onderzoek is internationaal en nationaal nog niet eerder uitgevoerd en kan in
de toekomst van grote waarde zijn bij de (her)inrichting van het landelijk
programma prenatale screening.
• Er wordt een kwaliteitstandaard voor de hele screeningsketen opgesteld,
zodat gewaarborgd is dat in alle deelnemende centra kan worden getoetst of
een vooraf vastgestelde vereiste kwaliteit wordt gehaald.
• De (schriftelijke) informatie aan zwangere vrouwen wordt aangepast, zodat
de deelnemers over de voor- en nadelen van zowel de combinatietest als de

Samenvatting

9

•

NIPT worden voorgelicht en zij weten welke stappen na een eventuele positieve combinatietest of NIPT mogelijk zijn. Verder moeten de vrouwen voorafgaand aan de screening worden geïnformeerd over de kans op
nevenbevindingen bij de foetus en de zwangere zelf.
Het ‘recht op niet-weten’ van de vrouwen wordt gewaarborgd. De commissie
vindt dat nevenbevindingen die wijzen op de mogelijke aanwezigheid van
een afwijking van de foetus, alleen moeten worden meegedeeld als de vrouw
van te voren expliciet heeft aangegeven ook over dergelijke uitkomsten te
willen worden geïnformeerd. Indien de vrouw te kennen heeft gegeven niet te
willen worden geïnformeerd over nevenbevindingen die kunnen wijzen op
een behandelbare ziekte bij zichzelf wordt die wens gerespecteerd, tenzij de
hulpverlener van oordeel is dat het mogelijke belang van de zwangere vrouw
bij niet-weten niet opweegt tegen het nadeel daarvan voor haarzelf of anderen. Dit kan bijvoorbeeld aan de orde zijn bij mogelijke maternale kanker als
nevenbevinding van NIPT.

De commissie beveelt verder aan om ervoor te zorgen dat vrouwen niet direct of
indirect (via de prijs voor NIPT) meebetalen aan het wetenschappelijk onderzoek
met de vragenlijsten en de interviews.

Samenvatting

10

Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: NonInvasive Prenatal Test (NIPT) as initial test for Down’s, Patau’s and
Edwards’ syndrome. The Hague: Health Council of the Netherlands,
2016; publication no. 2016/10.

On behalf of the national NIPT consortium, VU University Medical Center
Amsterdam (VUmc) has submitted a permit request for the use of a non-invasive
prenatal test (NIPT) as the initial test in prenatal screening for Down’s, Patau’s,
Edwards’ syndromes (trisomy 21, 13 and 18). This is a study introduction in the
form of a scientific study (TRIDENT-2). This study requires a permit under the
Population Screening Act. The Health Council of the Netherlands’ Committee on
Population Screening is advising the Minister of Health, Welfare and Sport with
regard to the granting of this permit.
The study
In the study, the applicant plans to investigate the introduction of NIPT as the
initial screening test. In 2014, a study started into the use of NIPT in pregnant
women who are at increased risk of a foetus with a trisomy. Following a positive
combination test, they can first have a NIPT (TRIDENT-1), rather than
immediately having an invasive test (chorionic villus sampling or amniocentesis).
At the start of that particular study, too little was still known regarding the test
characteristics of NIPT in pregnant women who were not at increased risk of a
foetus with a trisomy 21, 13 and 18. Further research has now been carried out
into this issue. When the new study starts, women who are interested in taking
part in the screening can choose which initial test they would prefer, the

Executive summary

11

combined test or the NIPT. By means of questionnaires and interviews, the study
will examine women’s motives for deciding whether or not to participate in the
screening and their reasons for opting for the combination test or the NIPT.
Assessing conformity with the legal requirements
To qualify for a permit, the study must meet the requirements of scientific rigour
and those of the regulations governing medical practice. Furthermore, the
benefits to the participants must outweigh the risks.
Scientific rigour
The Committee finds that the scientific rigour of using the NIPT as the initial
screening test is sufficient. The test characteristics are favourable: NIPT misses
very few abnormalities (for Down’s syndrome, its sensitivity is 94.5 percent; for
trisomy 13 and 18, it is 76,3 percent and 85,2 percent, respectively), and rarely
produces an abnormal result in a foetus without one of the three trisomies (for
Down’s syndrome, its specificity is 99.9 percent, for trisomy 13 and 18, it is 99.9
percent and 99.8 percent, respectively).
Benefit-risk ratio
The benefit-risk ratio is favourable. NIPT offers significant advantages over the
combined test. As it produces fewer false-positive results, invasive follow-up
testing (chorionic villus sampling or amniocentesis) is less often required. As a
result, the small risk of miscarriage due to invasive testing declines in relation to the
number of abnormalities detected. Also, fewer women will be needlessly worried
by a positive result which further testing subsequently will show to be incorrect.
Furthermore, NIPT can be used from ten weeks after conception until the end of the
pregnancy. On average, compared to the combination test pregnant women can also
find out more quickly whether the foetus has trisomy 21, 13 or 18.
In NIPT, foetal DNA (from the placenta) that circulates in the blood of the
pregnant woman is examined for evidence of foetal abnormalities. This does
involve the possibility of incidental findings, i.e. additional findings in the foetus
and the woman in question other than the chromosomal abnormalities primarily
targeted by the test. Some of these findings can be avoided, by the use of an
analysis filter. While some participating centres do use such a filter, others do
not, as they suspect that it may adversely affect the quality of the test. The

Executive summary

12

Committee believes that, in principle, implementation in the Netherlands must be
equal and that the approach with the smallest chance of incidental findings
should be chosen. As yet, too little is known concerning the impact of analysis
filters on quality. Accordingly, for the time being, the Committee considers it
acceptable for both approaches (the targeted approach and the whole genome
approach) to be used within the NIPT consortium. This is subject to the provision
that research is carried out to determine the impact of filters on the quality of the
NIPT, into the number and type of incidental findings involved, and on the
impact these have on participants. This study is important for the way in which
the prenatal screening programme will be organised in future.
Rules for medical practice
According to the Committee, the information provided about screening requires
improvement. The differences between the various test options, as well as the
benefits and risks involved, need to be made clear. Furthermore, those
participating in the screening should be informed in advance about the chance of
incidental findings, and the potential impact of this on the woman and the foetus.
It is vital that the women involved are given the opportunity to indicate in
advance that they do not wish to be informed about any incidental findings (the
right not to know). The Committee believes that, in principle, information should
only be provided about NIPT results relating to trisomy 21, 13 or 18 and about
findings that indicate serious health risks for the woman in question, unless the
woman has indicated that she also wishes to be informed about any other
findings.
Recommendation
The Committee advises the Minister to grant the permit, subject to the following
conditions:
• The applicant should conduct a scientific study into the impact of analysis
filters on the quality of NIPT, into the number and type of incidental findings
involved, and their impact on the participants. No such studies have yet been
carried out, either at national or international level. In the future, this may be
of considerable value in terms of the way in which the national prenatal
screening programme is organised (or reorganised).
• A quality standard for the entire screening chain must be drawn up to ensure
that all participating centres can be tested for compliance with predetermined
quality requirements.

Executive summary

13

•

•

The information for pregnant women will be modified to ensure that
participants are fully informed about the benefits and risks of both the
combination test and the NIPT, and about the steps they can take in the event
of a positive combination test or NIPT. Furthermore, prior to the screening,
the women should be informed about the chance of incidental findings
relating to the foetus or to themselves, and about the potential significance
and impact of such findings.
The women’s right not to know must be safeguarded. The Committee
believes that incidental findings indicating the possible presence of a foetal
abnormality should only be communicated to the pregnant woman in
question if she has expressly indicated, in advance, that she wishes to be
informed about such outcomes. If the pregnant woman in question has
indicated that she does not wish to be informed about any incidental findings
indicating that she might have a treatable disease, then her wish must be
respected, unless the caregiver considers that the patient’s interests of the
interest of others, in not knowing, do not outweigh the drawbacks involved.
This could be the case in the event of possible maternal cancer, as an
incidental finding of NIPT.

The Committee further recommends that steps be taken to ensure that women do
not – directly or indirectly – help to fund the cost of the study’s questionnaires
and interviews (via the price charged for the NIPT).

Executive summary

14

Hoofdstuk

1.1

1
Inleiding

Achtergrond
In Nederland krijgen vrouwen en (hun partners) op twee momenten in de zwangerschap prenatale screening op aangeboren afwijkingen aangeboden. Rond de
twaalf weken een combinatietest voor het bepalen van de kans op van chromosoomafwijkingen: trisomie* 21 (downsyndroom), 13 (patausyndroom) en 18
(edwardssyndroom) en rond de twintigste week een echoscopie om te kijken naar
structurele aangeboren afwijkingen, zoals neuralebuisdefecten (‘open ruggetje’).
Dit advies gaat over prenatale screening vroeg in de zwangerschap die is gericht
op trisomie 21, 13 en 18.1
Met de combinatietest kan aan de hand van de leeftijd van de zwangere, een
echoscopisch onderzoek en enkele bloedwaarden worden berekend hoe hoog
haar risico is op een kind met trisomie.1-4 Als de combinatietest positief is, is dat
aanleiding voor vervolgonderzoek. Voorheen kon dat alleen met een invasieve
test**: een vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Hierbij wordt een stukje weefsel

*
**

Trisomie betekent dat er drie in plaats van twee exemplaren zijn van het betreffende chromosoom,
wat leidt tot meer of minder ernstige afwijkingen en aandoeningen.
Bij transabdominale vlokkentest en de vruchtwaterpunctie wordt klein stukje weefsel afgenomen met
een naald via de buikwand (punctie). Bij een vaginale vlokkentest (11e week zwangerschap) wordt
met een naald weefsel weggehaald via de vagina.

Inleiding

15

van de placenta (vlokkentest) of wat vruchtwater (vruchtwaterpunctie) verzameld. Een belangrijk nadeel van deze tests is dat er door de afname van het weefsel een klein risico is op een miskraam*.5 Sinds 2014 kunnen vrouwen na een
positieve combinatietest, in het kader van de landelijke TRIDENT-studie**
(hierna: TRIDENT-1), ook kiezen voor een niet-invasieve prenatale test (NIPT)
op DNA-materiaal van de foetus dat circuleert in het bloed van de zwangere
vrouw.4 NIPT brengt geen risico op een miskraam met zich mee.
Ten tijde van het advies van de Gezondheidsraad over de aanvraag voor
TRIDENT-1 kon onvoldoende worden vastgesteld of de NIPT ook geschikt was
als primaire test (dus in plaats van de combinatietest). Er waren wel voldoende
klinische gegevens beschikbaar over de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde van de test in hoogrisicogroepen, maar er was onvoldoende bekend
over de betrouwbaarheid (klinische validiteit en utiliteit) van de test in groepen
met een gemiddeld risico. Inmiddels is daar meer onderzoek naar gedaan.6-9
Dit advies gaat over een vergunningaanvraag om Nederlandse vrouwen als proef
de keuze te geven tussen de combinatietest en de NIPT als eerste screeningstest
(hierna: TRIDENT-2).
1.2

Adviesaanvraag en commissie
Namens het landelijke NIPT-consortium (http://niptconsortium.n|) heeft het
Medisch Centrum van de Vrije Universiteit (VUmc) te Amsterdam een vergunningaanvraag ingediend (TRIDENT-2). In het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en
Sport (VWS) de Gezondheidsraad op 13 oktober 2015 om advies over deze studie (bijlage A). De Commissie Bevolkingsonderzoek (bijlage B) heeft de vergunningaanvraag beoordeeld en getoetst aan de criteria van de wet.
De commissie besprak de aanvraag voor het eerst op 15 oktober 2015 en
stuurde op 26 oktober 2015 een brief aan de aanvrager met enkele vragen ter verduidelijking van de vergunningaanvraag. Hierop ontving de commissie een
schriftelijke reactie op 3 december 2015. Dit schrijven is op 17 december 2015
besproken in de commissievergadering. Naar aanleiding van de schriftelijke
reactie had de commissie nog aanvullende vragen voor de aanvrager en heeft zij
besloten om een hoorzitting te houden op 18 februari 2016. Tijdens de hoorzit-

*

**

Dat NIPT niet-invasief wordt genoemd duidt erop dat de interventie niet invasief is. Voor het onderzoeken van het DNA van de foetus is het niet nodig om via de buik (of de vagina) van de vrouw met
een naald (punctie) weefsel weg te halen. Bij de zwangere vrouw moet (net als voor de combinatietest) wel bloed worden afgenomen en voor haar is NIPT dus minimaal invasief onderzoek.
TRIDENT: Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing.

Inleiding

16

ting is een onafhankelijk deskundige gehoord over de technische aspecten van
NIPT als primaire test. Het NIPT-consortium heeft een toelichting gegeven op de
aanvraag. Hierna kon de commissie op 14 april 2016 de aanvraag aan de hand
van een conceptadvies volledig toetsen aan de wet en tot een oordeel komen op
basis waarvan het advies werd geschreven.
1.3

Beschrijving van de vergunningaanvraag
De aanvraag betreft een proef waarin alle zwangere vrouwen die belangstelling
hebben voor prenatale screening op trisomieën 21, 13 en 18 de keuze krijgen tussen een combinatietest of een NIPT als eerste screeningstest. De aanvrager wil
van de gelegenheid gebruikmaken om gedurende de proef enkele wetenschappelijke vragen over NIPT, deels in vergelijking met de combinatietest, in de praktijk te beantwoorden. Een deel van de vrouwen wordt daarom gevraagd om
vragenlijsten in te vullen over haar motivatie om te kiezen voor deelname aan de
screening en de keuze voor een combinatietest of NIPT. Ook wil de aanvrager
kwalitatief onderzoek verrichten door diepte-interviews te houden met enkele
vrouwen over hun voorkeuren rond prenatale screening.
Voor zowel de combinatietest als voor NIPT als eerste test geldt dat bij de
meeste zwangeren de uitslag negatief zal zijn. In beide gevallen betekent een
negatieve uitslag dat de kans op een zwangerschap met trisomie 21, 13 of 18
klein is en dat dus een invasieve test niet nodig is om de uitslag te bevestigen. Is
de uitslag van een combinatietest of NIPT positief dan is om zekerheid te krijgen
verder onderzoek vereist. Na een positieve combinatietest kan de vrouw kiezen
voor vervolgscreening met een NIPT (TRIDENT-1) of diagnostiek met een invasieve test.* Na een positieve NIPT kan de vrouw kiezen voor een invasieve test.

1.4

WBO-vergunning
De WBO beoogt mensen te beschermen tegen de risico’s van bevolkingsonderzoek. Op grond van de wet zijn bepaalde vormen van bevolkingsonderzoek alleen
toegestaan met een vergunning van de minister van VWS. Dat geldt ook voor
wetenschappelijk onderzoek dat bevolkingsonderzoek is in de zin van de wet.
Bij deze vergunningaanvraag is sprake van een bevolkingsonderzoek, zoals
bedoeld in artikel 1, onder c van de wet. Er is namelijk sprake van ‘aanbod’,
omdat zwangeren zonder klachten of symptomen worden uitgenodigd voor pre-

*

De WBO-vergunning voor TRIDENT-1 is op 1 april 2016 voor de duur van twee jaar verlengd,
Staatscourant 2016, nr. 17589.

Inleiding

17

natale screening op trisomie 21, 13 en 18. Daarbij is deze screening ‘mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen’, want de vrouwen (en hun partner)
krijgen onderzoeksresultaten en adviezen te horen en zo nodig volgt nader onderzoek. Het screeningsaanbod heeft tot doel zwangeren reproductieve keuzes te
geven.
Een vergunning is vereist omdat de aanvraag zich richt op de syndromen van
Down, Patau en Edwards. Dit zijn ernstige aandoeningen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is. Voor dergelijk bevolkingsonderzoek wordt op
grond van de wet een vergunning ‘slechts verleend als bijzondere omstandigheden daartoe aanleiding geven’ (artikel 7, derde lid WBO).
De Gezondheidsraad heeft eerder positief geadviseerd over prenatale
screening op de syndromen van Down, Patau en Edwards.1-4,10,11 Dat betekent
niet automatisch dat ook een nieuwe ontwikkeling in deze screening voor een
vergunning in aanmerking komt. De mogelijke wetenschappelijke, ethische en
juridische implicaties van iedere substantiële nieuwe ontwikkeling moeten zorgvuldig worden beschouwd en de voor- en nadelen gewogen.
De commissie zal de vergunningaanvraag in het volgende hoofdstuk toetsen
aan de wettelijke eisen, te weten: wetenschappelijke deugdelijkheid, de nut-risicoverhouding en de wettelijke regels van medisch handelen. Het gaat hier om
een proefbevolkingsonderzoek (hierna: proef). Voor wetenschappelijk onderzoek
geldt dat de commissie ook moeten beoordelen of het belang van de volksgezondheid het proefbevolkingsonderzoek vordert. Wanneer dit niet zo is kan dit
een reden vormen voor de minister om de vergunning te weigeren.
1.5

Afbakening en leeswijzer
Het aanbieden van de NIPT als primaire test voor trisomie 21, 13 en 18 aan alle
zwangeren in Nederland roept verschillende ethische en juridische vragen op, die
bijvoorbeeld te maken hebben met routinisering, stigmatisering, het waarborgen
van de keuzevrijheid en informed choice. Dit betreft echter aspecten die van
belang zijn voor het hele programma van prenatale screening. Over de bredere
context van prenatale screening zal de Gezondheidsraad apart adviseren. Naar
aanleiding van de maatschappelijke en wetenschappelijke ontwikkelingen op dit
gebied heeft de minister van VWS gevraagd om een advies over het prenatale
screeningsprogramma in zijn geheel. Hiervoor is een Commissie Prenatale
screening ingesteld. De Commissie Bevolkingsonderzoek zal zich in dit advies
beperken tot de beoordeling van de vergunningaanvraag zonder uitgebreid in te
gaan op de bredere context van prenatale screening. In hoofdstuk 2 toetst de
commissie de aanvraag aan de wettelijke eisen. In hoofdstuk 3 adviseert zij over

Inleiding

18

de vergunning. De cijfermatige bevindingen die de commissie door dit advies
heen bespreekt zijn samengebracht in een overzichtstabel in bijlage C.

Inleiding

19

Hoofdstuk

2
Toetsing vergunningaanvraag

In dit hoofdstuk toetst de commissie de aanvraag aan de wettelijke vereisten: de
wetenschappelijke deugdelijkheid, de nut-risicoverhouding en de overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen. De aanvraag behelst een
proef met wetenschappelijke vragen over een test voor het opsporen van onbehandelbare afwijkingen. Daarom toetst de commissie ook of bijzondere omstandigheden de proef rechtvaardigen en of het belang van de volksgezondheid een
dergelijk onderzoek vordert.
2.1

Wetenschappelijke deugdelijkheid
Het eerste vereiste in de WBO is dat het (proef)bevolkingsonderzoek wetenschappelijk deugdelijk moet zijn. Hierbij gaat het om de vraag of er voldoende
wetenschappelijk bewijs is dat NIPT valide en betrouwbaar is als eerste
screeningstest voor trisomie 21, 13 en 18 ongeacht het risico van de zwangere op
een foetus met trisomie. Daarnaast moet de opzet van de proef voldoen aan de
wetenschappelijke onderzoeksmaatstaven.
Deze paragraaf opent met een schets van de keuzemogelijkheden die zwangeren krijgen met TRIDENT-2 ten aanzien van de screening op trisomie 21, 13
en 18. Vervolgens bespreekt de commissie achtereenvolgens de testeigenschappen van NIPT als primaire test en de wetenschappelijke deugdelijkheid van het
proefbevolkingsonderzoek.

Toetsing vergunningaanvraag

20

2.1.1

Prenatale screening op trisomie: drie keuzes
TRIDENT-2 betekent een uitbreiding van de keuzemogelijkheden in het programma prenatale screening. Vrouwen die belangstelling hebben voor screening
op trisomieën, kunnen kiezen uit:
1 een combinatietest (momenteel de standaard)
2 een combinatietest, na een positieve uitslag gevolgd door een NIPT
(TRIDENT-1)
3 een NIPT als eerste test (TRIDENT-2).
Voor elk alternatief geldt dat na een positieve combinatietest of NIPT een invasieve test noodzakelijk is om zekerheid te krijgen of de foetus ook daadwerkelijk
trisomie 21, 13 of 18 heeft.

2.1.2

Testeigenschappen van NIPT
Tijdens de ontwikkeling van de vrucht in de baarmoeder komt er celmateriaal
van de placenta, waaronder foetaal DNA, in de bloedbaan van de vrouw. Na tien
weken is circa 10 procent van het DNA dat in het bloed van de zwangere voorkomt van de foetus. Het (foetale) DNA dat circuleert in het bloed van de zwangere vrouw wordt celvrij DNA (cell free DNA; cfDNA) genoemd.
Bij NIPT wordt bij de zwangere bloed afgenomen, waarna in het laboratorium het celvrij DNA met behulp van next generation sequencing wordt onderzocht op trisomieën 21, 13 en 18. In het laboratorium vindt de bewerking van het
materiaal plaats en wordt er een analyse van de verkregen data gedaan. Het isoleren van het DNA uit het maternale bloed, het sequensen van het celvrij DNA en
de interpretatie van de verkregen data of sprake is van afwijkingen, zoals trisomie 21, 13 en 18 wordt samen NIPT genoemd (niet invasieve prenatale test).
Er zijn verschillende manieren om naar de resultaten van een test te kijken.
Hier gaat de commissie in op de testeigenschappen sensitiviteit (in hoeverre
spoort de test daadwerkelijk de foetussen met trisomie op) en specificiteit (in
hoeverre is bij foetussen zonder trisomie de testuitslag inderdaad negatief) en
bespreekt zij kort de kans dat NIPT niet lukt (testfalen). In de paragrafen over de
nut-risicoverhouding komt de commissie nog terug op de resultaten vanuit het
perspectief van de zwangere en focust dan op de negatief voorspellende waarde,
de positief voorspellende waarde en de detectie-miskraamratio (de verhouding
tussen het aantal gevonden trisomieën en het aantal iatrogene miskramen).

Toetsing vergunningaanvraag

21

Gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit van NIPT
Tabel 1 laat zien wat de geschatte sensitiviteit en specificiteit zijn van NIPT in
groepen zwangere vrouwen met een gemiddeld risico op een trisomiezwangerschap (zoals in TRIDENT-2).7,8
Tabel 1 Sensitiviteit en specificiteit NIPT.
TRIDENT-2
Trisomie 21
94,5%
Sensitiviteita
Specificiteit
99,9%
a

Trisomie 18
85,2%
99,8%

Trisomie 13
76,3%
99,9%

Trisomie 21, 13 en 18
91,6%
99,6%

In deze tabel is de sensitiviteit gecorrigeerd voor 1,5% testfalen (bijvoorbeeld 95,9*0,985=94,5). De specificiteit wordt
door testfalen niet beïnvloed.

NIPT lijkt bij groepen met een gemiddeld risico op een foetus met trisomie iets
minder sensitief dan bij hoogrisicogroepen (zie tabel in bijlage C). Dit geldt
vooral voor trisomie 18 en 13, waar de sensitiviteit in hoogrisicogroepen respectievelijk 6 procent en 13 procent hoger ligt dan bij zwangeren met een gemiddeld
risico op een trisomiezwangerschap.7
De specificiteit lijkt nagenoeg onafhankelijk van de doelpopulaties en is in de
groepen met een gemiddeld risico (nagenoeg) even hoog als in hoogrisicogroepen.
Testfalen: geen of een onduidelijke uitslag
Testfalen kan op allerlei manieren en op verschillende momenten in het testproces optreden. De testbuis kan bijvoorbeeld kapot gaan tijdens het transport,
een laborant kan een fout maken waardoor de test niet lukt, et cetera. Testfalen
kan ook optreden als er (op dat moment) onvoldoende DNA-materiaal van de
foetus in het plasmamonster zit. Uit de overzichtstudies blijkt dat het percentage
testfalen lang niet altijd wordt gerapporteerd. In de studies waarin de percentages
wel zijn aangegeven varieert het testalen van 0 tot meer dan 12 procent.7,9 De
gebruikte analysemethode lijkt van invloed te zijn op het risico op testfalen. Bij
methodes vergelijkbaar met de door de aanvrager gebruikte, lijkt testfalen tussen
0 en bijna 4 procent van de gevallen voor te komen.9
Bij testfalen kan de test over het algemeen worden overgedaan. Soms lukt het
ook de tweede keer niet om een uitslag te krijgen. Er zijn aanwijzingen dat testfalen vaker optreedt bij (forse) obesitas en bij IVF-zwangerschappen.7 Ook zijn er
aanwijzingen dat testfalen vaker voorkomt bij vrouwen die zwanger zijn van een
foetus met een trisomie.12

Toetsing vergunningaanvraag

22

Testeigenschappen van NIPT bij tweelingzwangerschappen
Veel zwangeren hebben voordat zij worden geïnformeerd over (de mogelijkheid
van) prenatale screening op trisomie 21, 13 en 18 een (termijn)echo gehad.* Op
deze echo is te zien of een vrouw zwanger is van een tweeling. Dit is van belang
omdat twee-eiige tweelingzwangerschappen lastiger zijn te beoordelen met
NIPT dan eenlingzwangerschappen. Daardoor is de sensitiviteit en specificiteit
van NIPT bij tweelingzwangerschappen lager (voor trisomie 21 gemiddeld respectievelijk 89,4 en 99,9 procent).7,8 Dit komt doordat in het bloed van de zwangere vrouw het celvrij DNA van de foetussen van de tweeling niet zomaar te
onderscheiden zijn en wanneer dat wel lukt is het niet duidelijk van welke van de
twee foetussen het DNA afkomstig is. De commissie onderschrijft dan ook de
keuze van de aanvragers om NIPT vooralsnog alleen aan te bieden aan vrouwen
die zwanger zijn van een eenling of een eeneiige (identieke) monochoriale tweeling.
2.1.3

Wetenschappelijke deugdelijkheid van de proef met NIPT
De vergunningaanvraag voor TRIDENT-2 is ingediend als een proefbevolkingsonderzoek: een bevolkingsonderzoek dat ook een wetenschappelijk onderzoek is.
Een dergelijk onderzoek richt zich op aspecten rond de invoering van NIPT die
(nog) nader onderzoek vereisen voordat de test definitief kan worden opgenomen
in het landelijke programma voor prenatale screening.
De aanvrager wil zwangeren in deze proef de mogelijkheid geven om te kiezen tussen een combinatietest en een NIPT als eerste test voor de screening op
trisomie 21, 13 en 18 en daarmee de invoering in het prenatale screeningsprogramma onderzoeken van NIPT voor vrouwen met een gemiddeld risico op een
foetus met trisomie.
Een deel van het onderzoek heeft betrekking op de procesevaluatie. Vragen
die de aanvrager daarbij wil beantwoorden zijn: a) hoe verloopt de implementatie
van NIPT als eerste screeningstest? en b) welk percentage van de geïnformeerde
vrouwen kiest voor prenatale screening wanneer zij de mogelijkheid hebben
om te kiezen voor de NIPT in plaats van de combinatietest?
In TRIDENT-2 wordt gebruikgemaakt van dezelfde kwaliteitstoetsing als in
TRIDENT-1: tussen de laboratoria is een kwaliteitsringonderzoek opgezet waarbij aan de hand van geblindeerde monsters wordt bezien of alle laboratoria
dezelfde diagnose (kunnen) stellen. Ook vindt er binnen het NIPT-Consortium

*

Deze echo vindt plaats tussen week 9 en 12 van de zwangerschap, meestal in week 10.

Toetsing vergunningaanvraag

23

eens per halfjaar een evaluatie plaats aan de hand van onder andere een schriftelijke rapportage van de resultaten van de uitgevoerde tests. Mede op basis van
deze evaluaties worden richtlijnen opgesteld en werkafspraken gemaakt.
Een ander deel van het onderzoek beoogt te achterhalen welke keuzes vrouwen
(met hun partner) maken en hoe ze tot die keuze komen. Dit gebeurt in de vorm
van een prospectieve studie met vragenlijsten en tien à vijftien zogenoemde
diepte-interviews. Hiervoor wordt per regio in vijf verloskundige praktijken, die
deel uitmaken van het Verloskundig Samenwerkingsverband* van een Academisch Centrum aan 1.000 zwangeren gevraagd om voorafgaand en na de (eventuele) prenatale screening een vragenlijst in te vullen. In deze verloskundige
praktijken worden ook de vrouwen geworven voor de diepte-interviews. De
onderzoekers willen met het vragenlijstonderzoek en het kwalitatieve onderzoek
een antwoord krijgen op de volgende vragen:
• Hoe komen zwangeren en hun partners tot een besluit over prenatale
screening en welke afwegingen maken ze hierbij?
• Zijn de keuzes die vrouwen maken in overeenstemming met hun morele en
psycho-emotionele overtuigingen en behoeften, en zo niet wat zijn de redenen daarvoor?
• Hoeveel zwangeren maken een geïnformeerde keuze over prenatale
screening?
• Hoe kijken vrouwen en hun partners terug op het traject van prenatale
screening?
• Hoe vinden vrouwen dat een toekomstig screeningsaanbod eruit zou moeten
zien?
• In hoeverre zijn vrouwen bereid te betalen voor de test?
De commissie vindt het vragenlijstonderzoek deugdelijk van opzet. De overige
onderzoeksvragen, die betrekking hebben op de implementatie van NIPT als eerste screeningstest vindt de commissie te globaal geformuleerd; de opzet van het
onderzoek is alleen in grote lijnen geschetst en concrete uitkomstmaten en eindtermen ontbreken. Ook blijven naar het oordeel van de commissie waardevolle
onderzoekskansen onbenut die van belang kunnen zijn voor de inrichting van het
landelijke programma prenatale screening. In de opzet van de proef ziet de commissie aanleiding om onderzoek te doen naar het optreden van nevenbevindingen
bij NIPT als test op trisomie 21, 13 en 18 en naar de invloed van het gebruik van
analysefilters op de kwaliteit van de test (zie hiervoor paragraaf 2.2).
*

Zie: http://www.knov.nl/samenwerken/tekstpagina/330/verloskundig-samenwerkingsverband-vsv/

Toetsing vergunningaanvraag

24

2.1.4

Conclusie
De commissie is positief over de testeigenschappen van NIPT als primaire test.
De commissie oordeelt dat het vragenlijstonderzoek deugdelijk is opgezet. De
commissie vindt echter dat de opzet van het implementatieonderzoek verbetering
verdient en uitgebreid moet worden met onderzoek naar de ervaringen met
nevenbevindingen en de invloed van analysefilters op de kwaliteit van de test.

2.2

Nut-risicoverhouding
Een tweede vereiste waaraan een (proef)bevolkingsonderzoek moet voldoen, is
dat de nut-risicoverhouding voor de deelnemers gunstig dient te zijn. Dat wil
zeggen dat de voordelen van NIPT als primaire test redelijkerwijs moeten
opwegen tegen de nadelen en de risico’s. Onderdelen die de commissie bij de
nut-risicoverhouding van de NIPT als eerste screeningstest (ten opzichte van de
combinatietest en TRIDENT-1) bespreekt zijn: de positief en negatief voorspellende waarde, het aantal invasieve diagnostische tests en iatrogene miskramen
samengevat in de detectie-miskraamratio, nevenbevindingen, de zeggingskracht
van een negatieve NIPT zonder een opvolgende invasieve test en tot slot NIPT in
het buitenland.

2.2.1

De positief en negatief voorspellende waarde
Bij de wetenschappelijke deugdelijkheid heeft de commissie opgemerkt dat de
sensitiviteit en de specificiteit van NIPT hoog zijn. Voor zwangeren is veelzeggender hoe groot hun kans is op een trisomiezwangerschap na een negatieve of
positieve testuitslag. Dat wordt de negatief voorspellende waarde (NVW) en
positief voorspellende waarde (PVW) van een test genoemd. Die waarden zijn
behalve van de testeigenschappen ook afhankelijk van hoe vaak trisomie 21, 13
en 18 voorkomen in de populatie.
Negatief voorspellende waarde
Zowel voor vrouwen met een combinatietest als voor vrouwen met een NIPT is
de NVW nagenoeg 100 procent (tabel C.1). Daarom is bij een negatieve uitslag
geen vervolgonderzoek nodig. De kans dat na een negatieve combinatietest of
NIPT alsnog blijkt dat de foetus trisomie 21, 13 of 18 heeft, is klein: tussen de 1

Toetsing vergunningaanvraag

25

op 1.000 en 1 op 10.000. Wat dat betreft zijn de combinatietest en de NIPT vergelijkbaar met elkaar.
Positief voorspellende waarde
De PVW van NIPT verschilt sterk van die van de combinatietest. (tabel 2).7,8
Tabel 2 Positief voorspellende waarde van de verschillende screeningsopties.
PVW
Trisomie 21
Trisomie 18
Trisomie 13
Combinatietest (1:200)
5,2%
4,1%
1,4%
TRIDENT-1
94,6%
95,1%
93,1%
TRIDENT-2
67,6%
17,6%
13,2%

Trisomie 21, 13 en 18
4,4%
94,6%
39,9%

De PVW van een combinatietest is (bij de in Nederland gebruikelijke grenswaarde van 1:200) veel lager dan de PVW van een NIPT al dan niet voorafgegaan door de combinatietest. Dat de PVW van alleen een NIPT (TRIDENT-2)
voor trisomie 13 en 18 beduidend lager is dan voor trisomie 21 heeft twee oorzaken. Ten eerste zijn de testeigenschappen van NIPT voor die trisomieën minder
goed. Daarnaast komen trisomie 13 en 18 veel minder vaak voor dan trisomie 21.
De tabel laat zien dat de PVW van TRIDENT-2 voor alle trisomieën hoger is
dan van de combinatietest, waarbij trisomie 21 er gunstig uitspringt. De informatieve waarde van de PVW van trisomie 13 en 18 is voor de vrouw beperkt, omdat
de kans relatief groot blijft dat de invasieve test zal uitwijzen dat de foetus geen
trisomie heeft.
De hoogste PVW voor elk van de drie trisomieën wordt bereikt met
TRIDENT-1: bijna 95 procent. Een zwangere met een positieve combinatietest
gevolgd door een positieve NIPT weet vrijwel zeker dat de invasieve test zal
bevestigen dat ze zwanger is van een foetus met een van de trisomieën.
2.2.2

Invasieve tests en het risico op iatrogene miskraam
Na een positieve uitslag van een combinatietest en/of een NIPT is altijd vervolgdiagnostiek met een invasieve test noodzakelijk om zekerheid te krijgen of de
foetus trisomie 21, 13 en 18 heeft. Zowel bij een vlokkentest als bij een vruchtwaterpunctie bestaat er een gering maar niet te verwaarlozen risico op complicaties, waarvan de ernstigste een iatrogene miskraam is. Dat wil zeggen een
miskraam die zonder de invasieve test niet zou zijn opgetreden.
Met TRIDENT-2 en TRIDENT-1 zijn er minder invasieve tests nodig dan
met de combinatietest. Dat betekent dat ook het aantal iatrogene miskramen
daalt. Tot nog toe ging de Gezondheidsraad uit van 5 miskramen op de 1.000

Toetsing vergunningaanvraag

26

invasieve tests.4 Volgens recente schattingen in een metanalyse zou het risico
lager liggen, tussen de 1 en 2 miskramen op de 1.000 invasieve tests.5 Volgens de
commissie geeft deze studie aanleiding om het risico op een iatrogene miskraam
naar beneden bij te stellen. Zij hanteert daarom een risico van ongeveer 2 op de
1.000 als risico voor een iatrogene miskraam (voor beide types invasieve tests).
De commissie is van oordeel dat in de voorlichting aan zwangeren het risico op
een iatrogene miskraam ook naar beneden moet worden bijgesteld.
Hoe de detectie van trisomieën door de verschillende tests en testcombinaties
zich verhoudt tot het aantal iatrogene miskramen wordt weergegeven in de detectie-miskraamratio (tabel 3).
Tabel 3 Detectie-miskraamratio van de verschillende screeningsopties.
Detectie-miskraamratio
Trisomie 21
Trisomie 18
Combinatietest
26
21
TRIDENT-1
473
476
TRIDENT-2
338
88

Trisomie 13
7
466
66

Trisomie 21, 13 en 18
22
473
200

Een detectie-miskraamratio van 338 voor trisomie 21 wil zeggen dat op ongeveer
elke 338 foetussen met downsyndroom die door screening worden gevonden,
bij één vrouw een iatrogene miskraam optreedt. Dus hoe hoger de verhouding is,
hoe gunstiger het is voor de gescreende zwangeren. NIPT heeft zowel in
TRIDENT-1 als in TRIDENT-2 een beduidend gunstigere detectie-miskraamratio voor trisomie 21, 13 en 18 dan de combinatietest. TRIDENT 1 heeft een
beduidend gunstigere detectie-miskraamratio dan TRIDENT-2 vooral als het
gaat om trisomie 18 en 13, maar die trisomieën zijn zeldzaam. In absolute zin treden er per 100.000 op trisomie 18 en 13 gescreende zwangeren met TRIDENT-2
opgeteld naar schatting iets meer dan één iatrogene miskramen op en bijna geen
(0,48) met TRIDENT-1.
2.2.3

Geen tijdslimiet
Een belangrijk voordeel van de NIPT is dat de test in tegenstelling tot de combinatietest vanaf tien weken tot aan het eind van de zwangerschap kan worden verricht.
Een combinatietest kan alleen tussen de elfde en veertiende week van de
zwangerschap worden gedaan. Bij deze test vindt het bloedonderzoek plaats
tussen de negende en veertiende week en het echo-onderzoek moet tussen de
elfde en veertiende week worden gedaan. De uitslag is ongeveer zeven dagen na
het verrichten van het echo-onderzoek bekend.

Toetsing vergunningaanvraag

27

Een NIPT kan vanaf tien weken worden verricht. De NIPT-uitslag is ongeveer tien à elf kalenderdagen na het moment van bloedafname bekend. Een NIPT
is niet gebonden aan een eindtermijn. Dit is van belang voor vrouwen die pas laat
ontdekken dat ze zwanger zijn, of die zich pas laat bij de verloskundige melden.
Zij kunnen dan toch nog deelnemen aan prenatale screening op trisomie 21, 13
en 18 ondanks dat de viertien weken termijn die geldt voor een combinatietest,
en dus ook voor TRIDENT-1, is verstreken. TRIDENT-2 geeft vrouwen zo ook
meer bedenktijd om te besluiten over deelname aan het screeningsprogramma.
2.2.4

Sneller zekerheid en kortere wachttijd
Zowel bij een negatieve combinatietest als bij een negatieve NIPT-uitslag is geen
vervolgonderzoek nodig. Als de testuitslag negatief is, is er tussen de combinatietest, TRIDENT-1 en TRIDENT-2 vrijwel geen verschil in tijd tussen de test en
het verkrijgen van zekerheid dat de foetus geen trisomie heeft.
Dit ligt anders bij een positieve testuitslag. Vergeleken met TRIDENT-1 krijgen
vrouwen met TRIDENT-2 sneller zekerheid of de foetus (g)een trisomie 21, 13
of 18 heeft. Dit komt deels doordat minder vrouwen vervolgonderzoek hoeven te
ondergaan vanwege wat later blijkt een foutpositieve uitslag, omdat NIPT beduidend beter is in het voorspellen van trisomie 21, 13 en 18 dan de combinatietest.
Verder ontstaat bij TRIDENT-2 na twee stappen zekerheid (1 NIPT - 2 invasieve
test), terwijl daar bij TRIDENT-1 drie stappen voor nodig zijn (1 combinatietest 2 NIPT - 3 invasieve test). Vanwege de hoge positief voorspellende waarde van
NIPT in verhouding tot de combinatietest worden in TRIDENT-2 ook minder
vrouwen nodeloos ongerust gemaakt vanwege een foutpositieve testuitslag.
Vrouwen die snel zekerheid willen over de vraag of hun foetus een trisomie
heeft, kunnen voordeel hebben bij TRIDENT-2. De NIPT kan namelijk al bij tien
weken gedaan worden en als de uitslag negatief is, is daarmee de gewenste
zekerheid verkregen (wat voor de meeste vrouwen het geval zal zijn). Als de uitslag positief is, levert het voor de vrouw geen tijdwinst op als ze de test in een
vroeg stadium heeft gedaan. De vruchtwaterpunctie die dan nodig is, kan namelijk niet vroeger worden verricht dan nu het geval is. Deze kan pas na vijftien
weken verantwoord worden uitgevoerd. Overigens kan bij de meeste vrouwen
wel eerder een vlokkentest worden gedaan (tussen week 11 en 14) voor het
bevestigen van trisomie 21, 13 en 18.13 Daarvan is de betrouwbaarheid echter
iets minder hoog dan van de vruchtwaterpunctie.14 Een vroege NIPT levert (ten

Toetsing vergunningaanvraag

28

opzichte van een combinatietest) wel meer bedenktijd voor de keuze om al dan
niet (invasief) vervolgonderzoek te ondergaan.
2.2.5

Trek naar het buitenland
Op dit moment laat jaarlijks een onbekend aantal zwangeren een NIPT doen in
het buitenland. Zij hoeven hiervoor de grens niet over, maar kunnen in Nederland
op verschillende punten bloed laten afnemen en dat laten opsturen naar een buitenlands laboratorium. De kwaliteit van de buitenlandse (commerciële) laboratoria waar de NIPT kan worden gedaan wisselt. In de Nederlandse Academische
Centra wordt bijvoorbeeld het foetale DNA opgeknipt in stukken van 50 kilobaseparen. Zo kan er een betere schatting worden gemaakt van eventuele afwijkingen van het gemiddelde. Dit gebeurt niet bij alle commerciële tests.
De aanvrager verwacht dat met de proef het aantal vrouwen dat een NIPT
laat doen in het buitenland zal afnemen. De commissie sluit niet uit dat dit zo is,
maar verwacht dat de mate waarin dit effect optreedt, afhangt van het prijsverschil tussen NIPT in Nederland en NIPT in het buitenland.* Het verschil in kwaliteit is voor de individuele zwangere immers moeilijk te beoordelen.

2.2.6

De kans op nevenbevindingen bij NIPT
Bij het gebruik van DNA-onderzoek bestaat er altijd een kans op nevenbevindingen. Dit zijn bevindingen waarnaar niet primair werd gezocht en die los staan
van het doel waarvoor het medisch onderzoek (in dit geval screening) plaatsvond. In dit advies verstaat de commissie onder nevenbevindingen alle bevindingen anders dan een trisomie 21, 13 en 18.
Bij NIPT is een deel van de nevenbevindingen vermijdbaar door het toepassen van een analysefilter. Binnen het NIPT-Consortium worden twee analysemethoden gebruikt. In het UMCU en het UMCG is de analyse gericht op de
chromosoomafwijkingen trisomie 21, 13 en 18 met een filter op de andere chromosomen. Daar wordt het filter opgelicht als de analyse met het filter daar aanleiding toe geeft, zoals wanneer de laboratoriumspecialist vindt dat de data er
niet ‘normaal’ uitzien. Deze benadering wordt een targeted approach genoemd.
In de andere zes centra, het LUMC, het Erasmus MC, het Radboudumc,
Maastricht UMC+, het VUmc en het AMC, wordt geen gebruik gemaakt van een
analysefilter. Zij hanteren de zogenoemde whole genome approach, waarbij
direct naar het hele genoom wordt gekeken. Dit doen zij vanuit de overtuiging

*

Een NIPT kost in België en Duitsland tussen de € 390 en € 600.

Toetsing vergunningaanvraag

29

dat met een targeted approach het aantal foutpositieve uitslagen toeneemt.15 Op
basis van de beschikbare literatuur en de resultaten van TRIDENT-1 kunnen echter vooralsnog geen harde uitspraken worden gedaan over, of en in welke mate
de kwaliteit van NIPT voor trisomie 21, 13 en 18 wordt aangetast door het
gebruik van analysefilters.
Hoewel het aantal nevenbevindingen lager is dan bij de whole genome approach, zijn ook bij de targeted approach nevenbevindingen niet volledig uit te sluiten. Bedacht moet worden dat alle positieve NIPT’s – ook als dit een
nevenbevinding betreft – altijd geverifieerd moeten worden met een invasieve
test om zekerheid te verkrijgen. De whole genome approach zorgt voor meer
nevenbevindingen en dus ook voor meer invasieve tests dan de targeted approach. Bovendien zal bij bevindingen anders dan trisomie 21, 13 en 18 ook relatief
vaak blijken dat het om een foutpositieve uitslag gaat.
De commissie is van mening dat bij de uitvoering van een landelijk prenataal
screeningsprogramma regionale verschillen in de uitvoering in principe zo veel
mogelijk moeten worden voorkomen. Bij gelijkwaardige alternatieven zou in
beginsel gekozen moeten worden voor het alternatief met de kleinste kans op
nevenbevindingen.16 Dit is in dit geval de targeted approach. Concrete wetenschappelijke aanwijzingen dat bij de targeted approach het aantal foutpositieve
uitslagen (substantieel) toeneemt zijn er op dit moment niet, daar is internationaal en nationaal nog geen onderzoek naar gedaan. De commissie vindt de verschillen bij de uitvoering acceptabel mits de aanvrager deze gebruikt om
onderzoek te doen naar het verlies van kwaliteit door de toepassing van analysefilters en het optreden van nevenbevindingen.
De nevenbevindingen bij NIPT die worden gevonden betreffen zowel nevenbevindingen bij de zwangere als bij de foetus.17 Bij de foetus gaat het vaak om
zeldzame afwijkingen waarvoor de validiteit van de test minder is onderzocht
dan van trisomie 21, 13 en 18.
Trisomieën leiden niet zelden tot spontane abortussen. Dit geldt voor trisomie
21, maar nog vaker voor andere trisomieën. Het kan dus zijn dat met NIPT afwijkingen worden opgespoord in zwangerschappen die anders in een spontane abortus zouden zijn geëindigd. Met als gevolg dat de zwangere voor een keuze komt te
staan die ze anders niet had hoeven maken (zwangerschapsafbreking).
Uit recente Belgische en Amerikaanse studies blijkt verder dat in een enkel
geval het afwijkende chromosoomprofiel wordt veroorzaakt door maternale
maligniteiten – kwaadaardige vormen van kanker bij de vrouw, zoals ovariumtumoren.17,18

Toetsing vergunningaanvraag

30

2.2.7

Conclusie
De commissie oordeelt alles overziend dat het verwachte nut van het op proef
aanbieden van NIPT als primaire test aan zwangeren, ongeacht hun risico op een
trisomiezwangerschap, zich gunstig verhoudt tot de risico’s.
Belangrijke voordelen van NIPT als primaire test voor trisomie 21, 13 en 18
zijn dat de verrichting van de test kan plaats vinden vanaf tien weken en niet
gebonden is aan een tijdslimiet. Zwangeren kunnen ook gemiddeld sneller dan
met de combinatietest, en met TRIDENT-1 (NIPT als tweede stap na een positieve combinatietest), zekerheid verkrijgen of de foetus trisomie 21, 13 of 18
heeft. Ten opzichte van het huidige programma zijn er bovendien zowel bij TRIDENT-1 als bij de NIPT als primaire test (TRIDENT-2) minder invasieve tests
nodig om te verifiëren of de foetus trisomie 21, 13 of 18 heeft en worden met
TRIDENT-2 minder vrouwen nodeloos ongerust gemaakt.
De commissie vindt dat de aanvrager wetenschappelijk onderzoek moet doen
naar het effect van de toepassing van analysefilters op de kwaliteit van NIPT en
naar de mate waarin nevenbevindingen voorkomen en de gevolgen hiervan voor
de deelnemers. Op die voorwaarden is het acceptabel dat in een aantal centra
gebruik gemaakt wordt van analysefilters en in andere centra niet.

2.3

Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt heeft betrekking op regels
die in diverse wetten, niet alleen in de WBO, te vinden zijn. Zo is de Wet op de
geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) van toepassing wanneer
zorgverleners screening aanbieden en zich tegenover zwangeren verbinden tot
het verrichten van handelingen op het gebied van de geneeskunst. Dit betekent
onder meer dat de aanbieder de in de WGBO opgenomen patiëntenrechten moet
respecteren, waaronder het recht op informatie (artikel 7:448 Burgerlijk Wetboek, BW), het toestemmingsvereiste (artikel 7:450 BW) (informed consent) en
het recht op ‘niet-weten’ (artikel 7:449 BW).

2.3.1

Landelijke proef
De aanvrager kiest voor een landelijke proef van NIPT als eerste test. Het argument daarvoor is dat de invoering in bepaalde regio’s een aanzuigende werking
kan hebben op vrouwen uit andere regio’s. Bovendien zijn er volgens de aanvrager geen regionale onderzoeksvragen die moeten worden beantwoord voordat

Toetsing vergunningaanvraag

31

NIPT als primaire test landelijk kan worden aangeboden. De commissie heeft
geen bezwaren tegen een landelijke proef, maar stelt bij een landelijke aanpak
wel als voorwaarde dat in alle centra een vooraf vastgestelde vereiste kwaliteit
wordt nagestreefd. Hiervoor dient een kwaliteitstandaard voor de hele
screeningsketen te worden opgesteld, waaraan alle deelnemende centra moeten
voldoen gedurende de proef.
2.3.2

Toestemming
In TRIDENT-2 vraagt de verloskundig zorgverlener aan alle zwangere vrouwen
of ze informatie willen ontvangen over prenatale screening op trisomie 21, 13 en
18. Wil de zwangere inderdaad worden voorgelicht over de screening, dan krijgt
ze counseling aangeboden. Hierna kan de zwangere kiezen tussen geen
screening, een combinatietest of een NIPT. Tijdens de counseling wordt aan
1.000 zwangere vrouwen, ongeacht hun keus om wel of niet mee te doen aan de
screening, gevraagd of ze willen deelnemen aan het vragenlijstonderzoek. Aan
tien à vijftien willekeurige zwangere vrouwen zal voor de screening worden
gevraagd of ze willen meedoen aan de diepte-interviews.
Voor deelname aan screening is expliciete toestemming vereist en voor wetenschappelijk onderzoek is schriftelijke toestemming noodzakelijk. Bij klassiek
medisch wetenschappelijk onderzoek is er (vaak) een standaardinterventie (behandeling) voorhanden als mensen niet willen meedoen aan het onderzoek. In dit
geval is de combinatietest de standaardtest en de NIPT de alternatieve test waarvoor gekozen kan worden in het kader van onderzoek. Voor de NIPT is dus schriftelijke toestemming vereist. De onderzoekers vragen de schriftelijke toestemming
voor de NIPT vlak voor het afnemen van het bloed in het centrum voor prenatale
diagnostiek. De commissie is met de aanvrager van mening dat dit een goed
moment is.
Wat betreft het vragenlijstonderzoek en de diepte-interviews is de commissie
van oordeel dat de vrouwen worden geïncludeerd in de studie op het moment dat
ze ermee instemmen dat zij informatie krijgen over prenatale screening. Met dit
onderzoek wordt immers beoogd te onderzoeken of vrouwen een geïnformeerde
keuze hebben gemaakt over wel of niet meedoen aan de screening en testen met
een combinatietest of een NIPT. Voor het vragenlijstonderzoek en de diepteinterviews vindt de commissie schriftelijke toestemming niet noodzakelijk. De
vrouwen moeten wel weten, hoe en wanneer zij toestemming geven voor deelname aan het vragenlijstonderzoek en het kwalitatieve onderzoek.
Omdat de studie (deels nog) wetenschappelijk onderzoek betreft sluit de aanvrager vrouwen jonger dan 18 jaar uit van screening met NIPT. De commissie

Toetsing vergunningaanvraag

32

vindt dit terecht en voegt daaraan toe dat ook wilsonbekwame vrouwen nog geen
NIPT kunnen krijgen.
Het toestemmingsformulier geeft volgens de commissie een goede weergave
van de verstrekte informatie en wat er van de deelneemster wordt verwacht tijdens het onderzoek. De commissie vindt daarmee de toestemmingsprocedure
voldoende in overeenstemming met de bedoeling van de WBO.
2.3.3

De schriftelijke informatie en counseling
De keerzijde van een eenvoudige en veilige test kan zijn dat deelname aan prenatale screening als vanzelfsprekend wordt gezien en zo ook door hulpverleners
wordt gepresenteerd. Hierdoor kunnen vrouwen zich onder druk gezet voelen om
screening te ondergaan.19 Deze routinisering kan tot gevolg hebben dat zwangere
vrouwen (en hun partners) zich onvoldoende realiseren dat het gaat om een test
die mogelijk ingrijpende en moeilijk te hanteren vervolgbeslissingen met zich
mee kan brengen. Om die reden blijft adequate informatie en goede non-directieve counseling van belang.2,11,20 Goede counseling helpt vrouwen een geïnformeerde keuze te maken die past bij hun waarden en overtuigingen.20-23
Vrouwen die hebben aangegeven informatie te willen ontvangen over prenatale screening worden gecounseld door een gecertificeerde verloskundig zorgverlener. Dat is een verloskundige, huisarts of gynaecoloog. Met TRIDENT-2 wordt
de counseling voor de screening op trisomie 21, 13 en 18 nog complexer. Bovendien komt een deel van de counseling over NIPT nu in de eerste lijn te liggen.
Daarom is het van belang dat verloskundigen worden bijgeschoold. Hiervoor is
in het kader van TRIDENT-2 een plan van aanpak ontwikkeld. Het Centraal
Orgaan is verantwoordelijk voor de inhoud van de deskundigheidsbevordering
en de regionale centra voor de organisatie van de bijscholingsbijeenkomsten.
Een geïnformeerde keuze vraagt om adequate, neutrale informatie en om
bedenktijd.3,10,11,20 De informatie moet op grond van de wet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de duur van het onderzoek. Bovendien moet
de informatie zo worden verstrekt dat het redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen.
Een vrouw die screening op trisomie 21, 13 en 18 overweegt, moet weten wat
haar opties zijn en wat de gevolgen van haar keuze kunnen zijn. Zij zal dus moeten worden voorgelicht over de screening en, als zij screening wenst, over de
voor- en nadelen en de risico’s van de combinatietest, van TRIDENT-2 en
TRIDENT-1. Daarnaast moet de vrouw worden geïnformeerd over de kans op
nevenbevindingen en de mogelijke betekenis en gevolgen daarvan voor haar en

Toetsing vergunningaanvraag

33

de foetus. Tot slot dient de vrouw ook te worden ingelicht over de mogelijke
financiële consequenties van de verschillende alternatieven.
De informatiefolder die door de aanvrager aan de commissie is overgelegd
bevat alleen informatie over NIPT en niet over de combinatietest. Het onderwerp
nevenbevindingen wordt onvoldoende behandeld. De commissie adviseert de
minister aan de vergunning de voorwaarde te verbinden dat de aanvrager de
schriftelijke informatie aanvult met de genoemde punten. Bij voorkeur in een folder waarin alle drie de alternatieven (combinatietest, TRIDENT-1, TRIDENT-2)
tegen elkaar worden afgezet en vergeleken. Deze folder en de folders die al worden gebruikt moeten respectievelijk klaar zijn en aangepast worden voordat de
proef start.
2.3.4

Het rapporteren van nevenbevindingen
De commissie verstaat in dit advies onder nevenbevindingen alle bevindingen
anders dan trisomie 21, 13 en 18. Dergelijke bevindingen kunnen zowel betrekking hebben op de foetus als de zwangere zelf. Nevenbevindingen kunnen de
zwangeren voordeel brengen, bijvoorbeeld omdat zij op grond van die informatie
reproductieve keuzes kan maken. Maar nevenbevindingen kunnen ook negatieve
gevolgen hebben, bijvoorbeeld doordat de zwangere onverwacht wordt geconfronteerd met gezondheidsinformatie of onzekerheid waarvan zij verschoond had
willen blijven.16 Daarom is het belangrijk dat de zwangere voorafgaand aan de
prenatale screening op trisomie 21, 13 en 18 schriftelijk en mondeling wordt
geïnformeerd en gecounseld over de kans op nevenbevindingen en de mogelijke
aard en implicaties daarvan.16 Daarbij moet zij de gelegenheid krijgen om aan te
geven of ze eventuele nevenbevindingen wel of niet wil vernemen. Het recht op
informatie houdt immers geen plicht in om informatie te ontvangen (zie artikelen
7:448 BW en 7:449 BW).
• De commissie vindt dat nevenbevindingen die wijzen op de mogelijke aanwezigheid van een afwijking van de foetus alleen aan de zwangere moeten
worden meegedeeld als zij van te voren expliciet heeft aangegeven ook over
dergelijke uitkomsten geïnformeerd te willen worden. Dergelijke NIPT-uitkomsten zijn met grotere onzekerheid omgeven, wat eventuele reproductieve
keuzes moeilijker maakt. Geeft de zwangere aan géén informatie over dergelijke uitkomsten te willen ontvangen, dan dient die wens in beginsel te worden gerespecteerd.
• Verder geldt als uitgangspunt dat nevenbevindingen die wijzen op mogelijke
behandelbare ziekte bij de zwangere vrouw die in beginsel wel aan haar zullen worden meegedeeld. Het ‘recht op niet-weten’ heeft ook op dergelijke

Toetsing vergunningaanvraag

34

uitkomsten betrekking. In de WGBO is echter op het ‘recht op niet-weten’
(artikel 7:449 BW) een uitzondering opgenomen. Als de hulpverlener van
oordeel is dat het mogelijke belang van de vrouw bij niet-weten niet opweegt
tegen het nadeel daarvan voor haarzelf of anderen, kan zij toch worden geïnformeerd. Dit kan bijvoorbeeld aan de orde zijn bij mogelijke maternale kanker als nevenbevinding van een NIPT.
Voorafgaand aan de screening moet de zwangere worden geïnformeerd over hoe
zal worden omgegaan met het rapporteren van nevenbevindingen.
2.3.5

Financiering en gelijke toegang
Het doel van prenatale screening is het bieden van reproductieve keuzes aan
zwangeren. De commissie hecht eraan om op te merken dat gelijke toegang een
belangrijk uitgangspunt is voor het hele programma van prenatale screening.
De kosten van prenatale tests kunnen van invloed zijn op het percentage vrouwen
dat deelneemt aan de screening.24,25 De prijs voor de NIPT zal waarschijnlijk
(flink) hoger zijn dan voor de combinatietest. Wanneer vrouwen zelf de kosten
moeten dragen voor de primaire test dan kan dit zorgen voor ongelijke toegang
tot prenatale screening. Het is immers voorstelbaar dat de keuze van vrouwen om
mee te doen aan prenatale screening en de keuze voor een combinatietest of
NIPT mede wordt bepaald door hun besteedbaar inkomen. Dit beperkt de keuzevrijheid van vrouwen waardoor het doel van de prenatale screening, het bieden
van reproductieve keuzes, voor een deel van de doelgroep in gevaar kan komen.
Op dit moment is de financiering van (investeringen voor) TRIDENT-2 nog
niet rond. De aanvrager heeft € 20.000 van ZonMW gekregen voor dit onderzoek. Voor de uitvoering van de proef zal het RIVM een offerte indienen bij het
ministerie van VWS. De prijs voor NIPT als primaire test is nog niet bekend. De
aanvrager heeft tijdens de hoorzitting aangegeven te overwegen om de kosten
van het wetenschappelijk onderzoek te verdisconteren in de NIPT-prijs waarmee
deze dus worden doorberekend aan de zwangeren.
Het is op grond van de Nederlandse wetgeving niet verboden om deelnemers
mee te laten betalen aan medisch wetenschappelijk onderzoek. Het is echter wel
zeer ongebruikelijk en het staat op gespannen voet met de ethische normen voor
wetenschappelijk onderzoek.26,27 De deelnemers dienen immers met hun deelname aan medisch wetenschappelijk onderzoek primair een algemeen belang,
waar zij (soms) ook persoonlijk baat bij kunnen hebben. Dit is hier niet anders.
De deelnemende vrouwen hebben bij het vragenlijstonderzoek en de diepteinterviews geen enkel direct voordeel van hun deelname aan het onderzoek, zoals

Toetsing vergunningaanvraag

35

wel het geval is bij de verrichting van een NIPT. De commissie vindt daarom dat
van zwangeren niet kan worden verlangd dat zij direct of indirect mee betalen
aan het vragenlijstonderzoek en de diepte-interviews.
2.3.6

Conclusie
De commissie concludeert dat de aanvraag voldoet aan de wettelijke eis van
overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen, mits:
• Er een kwaliteitsstandaard voor de hele screeningsketen wordt opgesteld en
de centra zich daaraan committeren 2.3.2
• De informatie en de counseling aan zwangeren wordt aangepast in lijn met de
genoemde punten in 2.3.3
• Het recht op niet-weten van de vrouwen wordt gewaarborgd, zoals aangegeven in 2.3.4.
Verder vindt de commissie het van belang dat vrouwen niet direct of indirect (via
de prijs van NIPT) meebetalen aan het wetenschappelijk onderzoek met de vragenlijsten en de interviews.

2.4

Bijzondere omstandigheden
Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten waarvoor geen behandeling of
preventie mogelijk is, wordt vergunning slechts verleend als ‘bijzondere omstandigheden’ daartoe aanleiding geven (artikel 7, derde lid, WBO).
Volgens de commissie zijn er voldoende bijzondere omstandigheden die een
proef met NIPT als primaire screening rechtvaardigen. NIPT kan anders dan de
combinatietest ook plaats vinden na viertien weken. Dit heeft een positieve
invloed op de keuzevrijheid en vooral de bedenktijd van vrouwen. Omdat NIPT
beter in staat is te voorspellen of een foetus trisomie 21, 13 en 18 heeft hoeven
minder vrouwen een invasief vervolgonderzoek te ondergaan. Hierdoor krijgen
meer vrouwen sneller zekerheid en neemt het risico op een miskraam door een
invasieve test af.
Hiermee is volgens de commissie de nut-risicoverhouding van TRIDENT-2
ten opzichte van de combinatietest en TRIDENT-1 dermate gunstig dat sprake is
van bijzondere omstandigheden die de proef rechtvaardigen.

Toetsing vergunningaanvraag

36

2.5

Belang van de volksgezondheid
Vergunning voor wetenschappelijk (bevolkings)onderzoek kan geweigerd worden als het belang van de volksgezondheid een dergelijk bevolkingsonderzoek
niet vordert. De commissie is van oordeel dat een proef met de NIPT als primaire
test van belang kan zijn voor de volksgezondheid als een dergelijke proef onderzoeksvragen bevat die van belang (kunnen) zijn voor de (her)inrichting van het
landelijke prenatale screeningprogramma of waarmee nieuwe kennis wordt
gegenereerd over NIPT. De commissie ziet in de opzet van de proef hiertoe voldoende mogelijkheden.

Toetsing vergunningaanvraag

37

Hoofdstuk

3
Advies

In dit advies heeft de commissie in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek een vergunningaanvraag beoordeeld van het VU Medisch Centrum te
Amsterdam die namens het NIPT-Consortium is ingediend. Deze vergunning
betreft een proef met de landelijke aanbieding van NIPT als primaire test aan
vrouwen die belangstelling hebben voor prenatale screening om vast te stellen of
de foetus het syndroom van Down, Patau of Edwards heeft (trisomie 21, 13 of 18).
Zij adviseert de minister van VWS om de vergunning te verlenen voor twee jaar
onder de volgende voorwaarden.
• De aanvrager voert een wetenschappelijk onderzoek uit naar het effect van
analysefilters op de kwaliteit van NIPT, naar het getalsmatig voorkomen van
nevenbevindingen en de gevolgen hiervan voor de deelnemers. Het onderzoek dient voldoende power te hebben en duidelijke eindpunten te bevatten,
die in ieder geval betrekking hebben op het aantal foutpositieve uitslagen en
de aard van de nevenbevindingen. De commissie wijst erop dat het voor de
evaluatie van belang is, dat de bevindingen per centrum worden geregistreerd. Een dergelijk onderzoek is internationaal en nationaal nog niet eerder
uitgevoerd en kan in de toekomst van grote waarde zijn bij de (her)inrichting
van het landelijk programma prenatale screening.
• Er wordt een kwaliteitstandaard voor de hele screeningsketen opgesteld
waaraan de centra zich committeren, zodat gewaarborgd is dat in alle deelnemende centra een vooraf vastgestelde vereiste kwaliteit wordt gehaald.

Advies

38

•

•

De informatie aan zwangeren wordt aangepast. Vrouwen die de screening op
trisomie 21, 13 en 18 overwegen moeten worden voorgelicht en non-directief
gecounseld over de testeigenschappen van zowel de combinatietest als de
NIPT, over de verschillen tussen beide tests en de kosten ervan. Ook is het
belangrijk dat de vrouw weet welke stappen na een eventuele positieve combinatietest of NIPT mogelijk zijn. De commissie beveelt aan een folder te
maken waarin de combinatietest, TRIDENT-1 en TRIDENT-2 tegen elkaar
worden afgezet en vergeleken. Verder moeten de vrouwen voorafgaand aan
de screening worden geïnformeerd over de kans op nevenbevindingen bij de
foetus en de zwangere zelf en de mogelijke betekenis en gevolgen hiervan.
Bovendien dient in het voorlichtingsmateriaal het risico op een miskraam na
een invasieve test naar beneden te worden bijgesteld naar 2:1000.
Het ‘recht op niet-weten’ van de vrouwen wordt gewaarborgd. De commissie
vindt dat nevenbevindingen die wijzen op de mogelijke aanwezigheid van
een afwijking van de foetus alleen aan de zwangere vrouw moeten worden
meegedeeld als zij van te voren expliciet heeft aangegeven ook over dergelijke uitkomsten te willen worden geïnformeerd. Indien de vrouw te kennen
heeft gegeven niet te willen worden geïnformeerd over nevenbevindingen die
kunnen wijzen op een behandelbare ziekte bij zichzelf wordt die wens gerespecteerd, tenzij de hulpverlener van oordeel is dat het mogelijke belang van
de zwangere vrouw bij niet-weten niet opweegt tegen het nadeel daarvan
voor haarzelf of anderen. Dit kan bijvoorbeeld aan de orde zijn bij mogelijke
maternale kanker als nevenbevinding van NIPT.

De commissie beveelt verder aan om ervoor te zorgen dat vrouwen niet direct of
indirect (via de prijs voor NIPT) meebetalen aan het wetenschappelijk onderzoek
met de vragenlijsten en de interviews.

Advies

39

Literatuur

1

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening op trisomie 13 en 18. Den Haag:
Gezondheidsraad; 2010: publicatienr. 2010/01WBO.

2

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: aanzet tot een landelijk programma voor prenatale
screening. Den Haag: 2006: publicatienr. 2006/03WBO.

3

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening op downsyndroom en
neuralebuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007: publicatienr. 2007/05WBO.

4

Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: niet-invasieve prenatale test bij verhoogd risico
op trisomie. Den Haag: Gezondheidsraad; 2013: publicatienr. 2013/35.

5

Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C and D’Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage
following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis.
Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(1): 16-26.

6

Norton ME, Brar H, Weiss J, Karimi A, Laurent LC, Caughey AB, e.a. Non-Invasive Chromosomal
Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal
trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol 2012; 207(2): 137-8.

7

Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, Agbebiyi A, Uthman OA, Madan J, e.a. Accuracy of noninvasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes:
a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2016; 6(1): e010002.

8

Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R and Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in
maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet
Gynecol 2015; 45(3): 249-66.

9

Yaron Y. The implications of non-invasive prenatal testing failures: a review of an under-discussed
phenomenon. Prenat Diagn 2016; 36(5): 391-6.

Literatuur

40

10

Gezondheidsraad. Prenatale screening: Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie.
Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienr. 2001: 2001/11.

11

Gezondheidsraad. Prenatale screening (2). Downsyndroom, neuralebuisdefecten. Den Haag:
Gezondheidsraad; 2004: publicatienr. 2004/06.

12

Pergament E, Cuckle H, Zimmermann B, Banjevic M, Sigurjonsson S, Ryan A, e.a. Single-nucleotide
polymorphism-based noninvasive prenatal screening in a high-risk and low-risk cohort. Obstet
Gynecol 2014; 124(2 Pt 1): 210-8.

13

Opstal D van, Srebniak MI. Cytogenetic confirmation of a positive NIPT result: evidence-based
choice between chorionic villus sampling and amniocentesis depending on chromosome aberration.
Expert Rev Mol Diagn 2016; 16(5): 513-20.

14

Grati FR, Bajaj K, Malvestiti F, Agrati C, Grimi B, Malvestiti B, e.a. The type of feto-placental
aneuploidy detected by cfDNA testing may influence the choice of confirmatory diagnostic
procedure. Prenat Diagn 2015; 35(10): 994-8.

15

Snyder MW, Simmons LE, Kitzman JO, Coe BP, Henson JM, Daza RM, e.a. Copy-number variation
and false positive prenatal aneuploidy screening results. N Engl J Med 2015; 372(17): 1639-45.

16

Gezondheidsraad. Nevenbevindingen bij diagnostiek in de patiëntenzorg. Den Haag:
Gezondheidsraad; 2014: publicatienr. 2014/13.

17

Bianchi DW, Chudova D, Sehnert AJ, Bhatt S, Murray K, Prosen TL, e.a. Noninvasive Prenatal
Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. JAMA 2015; 314(2): 162-9.

18

Amant F, Verheecke M, Wlodarska I, Dehaspe L, Brady P, Brison N, e.a. Presymptomatic
Identification of Cancers in Pregnant Women During Noninvasive Prenatal Testing. JAMA Oncol
2015; 1(6): 814-9.

19

Schendel RV van, Kleinveld JH, Dondorp WJ, Pajkrt E, Timmermans DR, Holtkamp KC, e.a.
Attitudes of pregnant women and male partners towards non-invasive prenatal testing and widening
the scope of prenatal screening. Eur J Hum Genet 2014; 22(12): 1345-50.

20

Gezondheidsraad. NIPT: dynamiek en ethiek van prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad;
2013: publicatienr. 2013/34.

21

Agt HME van, Schoonen HMHJD, Fracheboud J, de Koning HJ. Monitor geïnformeerde
besluitvorming prenatale screening 2011 landelijke en regionale uitkomsten. Rotterdam: Erasmus
MC, afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2012.

22

Martin L. Counseling for prenatal anomaly screening: Parents perspectives, midwives, perspectives,
and client-midwife communication. Amsterdam: Vrije Universiteit Amsterdam; 2015.

23

Crombag N. Explaining low uptake for down syndrome screening in the Netherlands: (and predicting
utilisation of other programmes). Utrecht: Utrecht Universiteit; 2016.

24

Verweij EJ, Oepkes D, de Vries M, van den Akker ME, van den Akker ES and de Boer MA. Noninvasive prenatal screening for trisomy 21: what women want and are willing to pay. Patient Educ
Couns 2013; 93(3): 641-5.

Literatuur

41

25

Crombag NM, van Schendel RV, Schielen PC, Bensing JM and Henneman L. Present to future: what
the reasons for declining first-trimester combined testing tell us about accepting or declining cell-free
DNA testing. Prenat Diagn 2016; 36(6): 587-90.

26

Bos G, Janssen, J, Jansen, T, Gelder, M van. Laat proefperdonen aan onderzoek meebetalen. Medisch
Contact 2016; 14(7): 18-20.

27

Ploem C, Dute, J. Proefpersonen laten mee betalen aan onderzoek? Nederlands Juristenblad 2016;
(26): 1835-7.

28

Atsma F, Jansen, B, Verhoef, L. Monitor 2012 screeningsprogramma downsyndroom en structureel
echoscopisch onderzoek. Nijmegen: Radboud UMC; 2014.

29

Loane M, Morris JK, Addor MC, Arriola L, Budd J, Doray B, e.a. Twenty-year trends in the
prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal
screening. Eur J Hum Genet 2013; 21(1): 27-33.

Literatuur

42

A

De adviesaanvraag

B

De commissie

C

Achtergrondcijfers bij dit advies

Bijlagen

43

Bijlage

A
De adviesaanvraag

Op 13 oktober 2015 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad de volgende
adviesaanvraag in verband met een vergunningaanvraag voor TRIDENT-2
(NIPT als screeningstest) (kenmerknr. 849406-142844-PG).
Op 29 september 2015 ontving ik een aanvraag van het VU medisch centrum namens het NIPT-consortium in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek voor een vergunning voor TRIDENT-2.
Het betreft een onderzoek naar NIPT als eerste test bij prenataie screening (TRIDENT-2). TRIDENT2 beoogt invoering van NIPT voor vrouwen zonder a priori verhoogd risico op een foetus met trisomie in het Nederiandse prenatale screeningsprogramma te onderzoeken. TRIDENT-2 is een proefimplementatie van de NIPT als eerste screeningstest voor de detectie van foetaal trisomie 21, 13 en 18.
In TRIDENT-2 wordt aan zwangeren die aangegeven hebben informatie te willen over prenatale
screening, en die na die informatie kiezen voor prenatale screening naar downsyndroom (en trisomie
18 en 13), de mogelijkheid gegeven NIPT als eerste screeningstest te kiezen, in plaats van de huidige
combinatietest.
Ik ben van oordeel dat er sprake is van een vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en acht de aanvraag voldoende gedocumenteerd. Ik leg u de aanvraag hierbij daarom voor ter toetsing aan de wettelijke criteria. Ik vraag u zich bij de behandeling van deze vergunningaanvraag daartoe ook te
beperken, gezien de afbakening met de adviesvraag over de gehele prenatale screeningsketen en de
plaats van NIPT daarin. Tevens vraag ik u, in verband met de samenhang van deze vergunningaanvraag met de vragen waarover de ad hoc commissie Prenatale screening zich buigt, ervoor zorg te

De adviesaanvraag

44

dragen dat de (voorzitters van de) commissies Bevolkingsonderzoek en Prenatale screening regelmatig met elkaar afstemmen over inhoud en voortgang.
Zoals u bekend is worden in de ons omringende landen bloedtesten als NIPT niet van overheidswege
maar wel zonder beperkingen aangeboden. Naar ik heb begrepen lijkt internationaal de bezorgdheid
over hoe om te gaan met nevenbevindingen bij NIPT toe te nemen, waarbij onder andere ethische en
juridische dilemma’s spelen. Ook wordt er verschillend gedacht over de vraag of NIPT als primaire
test geschikt is.
Indien u bij de toetsing van onderhavige vergunningaanvraag aan de wettelijke criteria zou oordelen
dat NIPT niet als primaire test in Nederland in het kader van de TRIDENT-studie moet worden aangeboden, is het reëel te veronderstellen dat mensen in toenemende mate gebruik zullen maken van dit
buitenlandse aanbod, zoals dat nu ook al gebeurt. Daarmee zou een volledig verbod op NIPT als primaire test in Nederland het doel missen dat de Wet op het bevolkingsonderzoek juist beoogt: het
beschermen van mensen tegen gezondheidsrisico’s. Ik verzoek u daarom in dat licht de voorliggende
vergunningaanvraag te beoordelen en mij te adviseren onder welke voorwaarden NIPT als primaire
test zou kunnen worden aangeboden en onderzocht in het kader van de TRIDENT-studie. Eveneens
vanwege het gegeven dat NIPT in het buitenland wordt aangeboden, verzoek ik u uw advies op zo
kort mogelijke termijn aan mij uit te brengen.
De complete set van de vergunningaanvraag is digitaal aangeboden aan de secretaris van de Commissie Bevolkingsonderzoek.
Gehoord uw beoordeling besluit ik over vergunningverlening.
Hoogachtend,
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
namens deze,
de directeur Publieke Gezondheid,
(w.g.)
mw. dr. M.C.H. Donker

De adviesaanvraag

45

Bijlage

B
De commissie

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

prof. dr. J. Gussekloo, voorzitter
hoogleraar huisartsgeneeskunde, LUMC, Leiden
prof. dr. G.J. van der Wilt, vice-voorzitter
hoogleraar Health Technology Assessment, Radboudumc, Nijmegen
dr. E.M.M. Adang
hoofddocent gezondheidseconomie, Radboudumc, Nijmegen
dr. M.M. Boere-Boonekamp
hoofddocent epidemiologie, University of Twente
dr. W.J. Dondorp
ethicus, Maastricht University
dr. mr. Y. Drewes
arts, gezondheidsjurist, LUMC, Leiden
dr. C.H. van Gils
hoofddocent epidemiologie, UMC Utrecht
prof. dr. B.J.C. Middelkoop
hoogleraar public health, LUMC, Leiden
mr. dr. M.C. Ploem
gezondheidsjurist, AMC, Amsterdam
prof. dr. A.M. Stiggelbout
hoogleraar medische besliskunde, LUMC, Leiden
drs. M.K. Berkhout-van der Meulen, waarnemer
VWS, Den Haag

De commissie

46

•
•
•

mr. M.G. Kleefkens, waarnemer
VWS, Den Haag
mr. dr. R.E. van Hellemondt, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag

In verband met hun belangen bij de proef met NIPT zijn de commissieleden prof.
dr. M.C. Cornel, hoogleraar community genetics en public health genomics,
VUmc, Amsterdam en prof. dr. I.M. van Langen, hoogleraar klinische genetica,
UMCG, Groningen alleen gehoord als inhoudelijk deskundige. Zij hebben niet
deelgenomen aan de besluitvorming tijdens de vergaderingen over dit advies.
Prof. dr. J.R. Vermeesch, hoogleraar genome research, KU Leuven, is als deskundige geraadpleegd
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan betrokkenen gevraagd door middel van het
invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en
andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het
werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
iemand wel of geen lid kan worden. Een deskundige die geen persoonlijk financieel maar wel een ander, scherp af te bakenen, belang heeft, kan lid worden met
de beperking dat hij buiten de beraadslaging wordt gehouden bij het onderwerp
waarop zijn belang betrekking heeft. Valt iemands belang niet scherp af te bakenen, dan kan de betrokkene soms als deskundige worden geraadpleegd. Deskundigen die werkzaam zijn bij een ministerie of een daaronder ressorterende
organisatie kunnen structureel worden geraadpleegd. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat
alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn. Voor

De commissie

47

vaste commissies wordt per adviesonderwerp bekeken of er sprake is van mogelijke belangenverstrengeling.

De commissie

48

Bijlage

C
Achtergrondcijfers bij dit advies

In deze bijlage beoogt de commissie in de vorm van een tabel een totaaloverzicht
te geven van de cijfers waarop het advies is gebaseerd. In de tabel is uitgegaan
van 100.000 vrouwen die deelnemen aan prenatale screening op trisomie 21, 13
en 18. In de monitor van 2012 van het RIVM staat dat er in dat jaar 31.348 vrouwen (ongeveer 24 procent) een combinatietest hebben laten doen.28
De cijfers in de tabel in deze bijlage zijn samengesteld uit meerdere bronnen.
De getallen over de prevalentie* voor trisomie 21, 13 en 18 in Nederland zijn
geschat op basis van een Europese trendanalyse.29 De schatting van de prevalentie van trisomie 21 in deze analyse (220 per 100.000) komt goed overeen met de
verwachte prevalentie in Nederland (ongeveer 200 per 100.000). Voor trisomie
13 en18 is aangenomen dat de prevalentie eveneens vergelijkbaar is.
De schattingen over de sensitiviteit en specificiteit van NIPT komen deels uit
de studie van Gil, maar met name uit de studie van Taylor, omdat daarin duidelijk
onderscheid wordt gemaakt tussen zwangere vrouwen met verhoogd risico en
zwangere vrouwen met een gemiddeld risico.7,8
De sensitiviteit van NIPT is gecorrigeerd met 1,5 procent testfalen door de
geschatte sensitiviteit te vermenigvuldigen met 0,985.9 Testfalen betekent
immers dat de vrouw geen testuitslag van NIPT krijgt, waardoor een deel van de
gezochte trisomieën niet wordt gedetecteerd.
*

Methodologisch is discutabel of hier van prevalentie of van incidentie moet worden gesproken, maar
het is gebruikelijk om in de context van prenatale screening van prevalentie te spreken.

Achtergrondcijfers bij dit advies

49

Er zijn nog diverse andere bronnen van vertekening dan testfalen waar
de sensitiviteit en specificiteit door kunnen zijn verstoord, waarvoor niet kan
worden gecorrigeerd.
Met een kruistabel van twee rijen en twee kolommen, veelal twee bij twee
tabel genoemd, zijn op basis van de sensitiviteit, de specificiteit en de prevalentie
de aantallen terechtpositieven (TP), foutpositieven (FP), foutnegatieven (FN)
en terechtnegatieven (TN) berekend. Uit die aantallen zijn de positief en negatief
voorspellende waarde berekend: de PVW is TP/(TP+FP) en de NVW is
TN/(TN+FN). In de tabel staat bij een aantal percentages van de NVW 100 procent. Dat betekent niet dat de NVW exact 100 procent is, maar dat deze op basis
van één of meer cijfers achter de komma is afgerond naar 100 procent.
Het risico op een iatrogene miskraam werd voorheen geschat op 3 tot 5 op
de 1.000. Zoals eerder beschreven in dit advies is er volgens de commissie goede
reden om dit bij te stellen naar 2 op de 1.000.5 Het aantal iatrogene miskramen is
berekend door de terecht- en foutpositieven op te tellen en te vermenigvuldigen
met 0,002 ((TP+FP)*0,002). De detectie-miskraamratio is vervolgens berekend
als de verhouding tussen de terechtpositieven gedeeld door het aantal iatrogene
miskramen ((TP+FP)*0,002). In de kolom met het aantal miskramen staat een
aantal keer nul. Dat betekent niet dat er nooit een iatrogene miskraam zal optreden, maar dat het risico zo laag is dat op 100.000 vrouwen dat aantal naar nul
moet worden afgerond (<0,5).

Achtergrondcijfers bij dit advies

50

Tabel C1 De testeigenschappen en geschatte aantallen bevindingen per syndroom en voor de syndromen samen per 100.000
zwangerschappen voor de combinatietest, TRIDENT-1 en TRIDENT-2.
Testa
Syndroom
PreTest
Bevindingen
PVW NVW
Iatrogene Detectievalentie eigenschappen
miskramen miskraamratio
Combinatietest Down (T21)
220
Sens 85,0% TP 187 FP 3.393
5,2%
7
26
Edwards (T18)

50

Patau (T13)

20

T21, 18 en 13
TRIDENT-2

Down (T21)

220

Edwards (T18)

50

Patau (T13)
T21, 18 en 13
TRIDENT-1

290

Down (T21)

20
290
220

Edwards (T18)

50

Patau (T13)

20

Spec

96,6% FN

33 TN 96.387

Sens

77,0% TP

39 FP

Spec

99,1% FN

12 TN 99.050

Sens

65,0% TP

13 FP

Spec

99,1% FN

7 TN 99.080

290

Sens

82,2% TP

239 FP

94,8% FN

52 TN 94.518

Sens

94,5% TP

208 FP

Spec

99,9% FN

12 TN 99.680

Sens

85,2% TP

43 FP

Spec

99,8% FN

7 TN 99.750

Sens

76,3% TP

15 FP

Spec

99,9% FN

5 TN 99.880

5.192
100
200
100

Sens

91,6% TP

266 FP

Spec

99,6% FN

24 TN 99.310

400

Sens

81,2% TP

179 FP

10

Spec 100,0% FN

41 TN 99.770

Sens

35 FP

70,5% TP

2

Spec 100,0% FN

15 TN 99.948

Sens

12 FP

60,8% TP

Sens

78,0% TP

Spec 100,0% FN
a

900

Spec

Spec 100,0% FN
T21, 18 en 13

900

1

100,0%
4,1%

13

64 TN 99.697

21

2

7

11

22

1

338

0

88

0

66

1

200

0

473

0

476

0

466

0

473

100,0%
1,4%
100,0%
4,4%
99,9%
67,6%
100,0%
17,6%
100,0%
13,2%
100,0%
39,9%
100,0%
94,6%
100,0%
95,1%
100,0%
93,1%

8 TN 99.979
226 FP

2

100,0%
94,6%
99,9%

Combinatietest = een primaire combinatietest; TRIDENT-2 = een NIPT als primaire screeningstest;
TRIDENT-1 = een combinatietest als primaire screeningstest en als deze positief is gevolgd door een NIPT als secundaire
screeningstest.
Er is (niet geheel terecht) aangenomen dat alle vrouwen die een positieve uitslag krijgen ook een invasieve vervolgtest laten
doen.

Achtergrondcijfers bij dit advies

51

Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad
is mi­n is­t ers en parlement te
advise­r en over vraag­s tukken op
het gebied van de volksgezond­
heid. De meeste ad­v ie­z en die de
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­
brengt worden ge­s chre­v en op
verzoek van een van de bewinds­

lieden. Met enige regelmaat
brengt de Gezondheidsraad ook
ongevraag­d e adviezen uit, die
een signale­r ende functie hebben.
In sommige gevallen leidt een
signalerend advies tot het verzoek
van een minister om over dit
onderwerp verder te adviseren.

Aandachtsgebieden

Optimale
gezondheidszorg
Wat is het optimale
resultaat van zorg
(cure en care) gezien
de risico’s en kansen?

Preventie
Met welke vormen van
preventie valt er een
aanzienlijke gezondheidswinst te behalen?

Gezonde voeding
Welke voedingsmiddelen
bevorderen een goede
gezondheid en welke
brengen bepaalde gezond­
heidsri­s ico’s met zich mee?

Gezonde
leefomgeving
Welke invloeden uit
het milieu kunnen een
positief of negatief
effect hebben op de
gezondheid?

Gezonde arbeids­
omstandigheden
Hoe kunnen werk-­
nemers beschermd
worden tegen arbeids­
omstandigheden
die hun gezondheid
mogelijk schaden?

Innovatie en
kennisinfrastructuur
Om kennis te kunnen
oogsten op het gebied
van de gezondheids­
zorg moet er eerst
gezaaid worden.

www.gezondheidsraad.nl