ECLI: ECLI:NL:GHDHA:2016:765

Titel: ECLI:NL:GHDHA:2016:765 Gerechtshof Den Haag , 22-03-2016 / 200.153.151/01

Gerecht: Gerechtshof Den Haag

Datum uitspraak: 2016-03-22

Zaaknummer: 200.153.151/01

Proceduretype: Hoger beroep kort geding

Onderwerp: Civiel recht

Rechtsmacht: NL

Taal: nl

Uitspraaktype: Uitspraak

URL: https://data.rechtspraak.nl/uitspraken/content?id=ECLI:NL:GHDHA:2016:765

---

octrooi, nieuwheid en inventiviteit

GERECHTSHOF DEN HAAG  
     Afdeling Civiel recht 
     
     
       Zaaknummer	: 200.153.151/01 
     
     
     
       Zaaknummer rechtbank	: C/09/432675 / KG ZA 12-1428 
     
     
     
       
         arrest van 22 maart 2016 
       
     
     
     
       inzake 
     
     
     
       
         MYLAN B.V. , 
       gevestigd te Bunschoten-Spakenburg, 
       appellante in principaal appel, 
       geïntimeerde in voorwaardelijk incidenteel appel, 
       hierna te noemen Mylan,  
       advocaat: mr. J.J.E. Bremer te Den Haag, 
     
     
     
       tegen 
     
     
     
       de rechtspersoon naar vreemd recht 
       
         MERCK SHARP & DOHME CORP ., 
       gevestigd te Rahway, New Jersey, Verenigde Staten van Amerika, 
       geïntimeerde in principaal appel, 
       appellante in voorwaardelijk incidenteel appel, 
       hierna te noemen: MSD, 
       advocaat: mr. D. Knottenbelt te Rotterdam, 
     
     
     
   
   
     
       1 Het geding 
     
     
       Bij exploot van 23 mei 2014 is Mylan in hoger beroep gekomen van een door de rechtbank Den Haag tussen partijen gewezen vonnis van 23 april 2014 (hierna ook: het vonnis). Bij memorie van grieven (met producties) heeft Mylan 8 grieven tegen het vonnis geformuleerd.  Bij memorie van antwoord, tevens houdende voorwaardelijk incidenteel appel (met producties) heeft MSD de grieven van Mylan bestreden en voorwaardelijk een incidentele grief aangevoerd. Nadien heeft MSD bij akte nog een specificatie van proceskosten ingediend. Mylan heeft bij akte naast een proceskostenoverzicht, ook nog nadere producties overgelegd, waartegen door MSD deels bezwaar is gemaakt bij fax van 5 februari 2016, waarop Mylan heeft geantwoord bij e-mail van dezelfde datum. Beide partijen hebben voorts op die datum een nadere specificatie van hun proceskosten ingediend. Vervolgens hebben partijen op 8 februari 2016 de zaak doen bepleiten door hun advocaten, Mylan door haar advocaat voornoemd en mr. M.H.J. van den Horst, advocaat te Den Haag, bijgestaan door de octrooigemachtigde dr. ir. H.W. Prins, MSD door mr. R.M. van der Velden, advocaat te Amsterdam, aan beide zijden aan de hand van overgelegde pleitnotities. Ten slotte hebben partijen arrest gevraagd. 
     
     
     
   
   
     
       2 Feiten 
     
     
       De in het bestreden vonnis vastgestelde feiten en technische achtergrond zijn niet in geschil. Ook het hof zal daarvan uitgaan. Het gaat in deze zaak om het volgende. 
     
     
     
       2.1 
       MSD maakt onderdeel uit van een groep van ondernemingen die wereldwijd actief zijn op het gebied van onderzoek, ontwikkeling en verhandeling van geneesmiddelen.  
       
     
     
       2.2 
       MSD is houdster van Europees octrooi 0 724 444 (hierna: het octrooi of EP 444) voor een werkwijze voor de behandeling van androgene alopecia met 5-alfa-reductaseremmers ( method of treating androgenic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors ). Het octrooi is verleend op 6 augustus 1997 op basis van een op 11 oktober 1994 ingediende aanvrage en roept de prioriteit in van US 138520 van 15 oktober 1993 en US 214905 van 17 maart 1994. Het octrooi is verleend voor onder meer Nederland. Tegen de verlening van het octrooi is geen oppositie ingesteld.  
       
     
     
       2.3 
       De conclusies van EP 444 luiden in de authentieke Engelse tekst als volgt:  
       
       
         1.	The use of 17β-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of a medicament for oral administration useful for the treatment of androgenic alopecia in a person and wherein the dosage amount is about 0.05 to 1.0 mg.  
         2. 	The use as claimed in claim 1 wherein the dosage is 1.0 mg.  
         3. 	The use as claimed in claim 1 or 2 wherein the treatment is of male pattern baldness.  
       
       
     
     
       2.4 
       In de Nederlandse vertaling luiden de conclusies van EP 444 als volgt:  
       
       
         1.	Toepassing van l7β-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-een-3-on voor de bereiding van een geneesmiddel voor orale toediening geschikt voor de behandeling van androgene alopecia bij een persoon en waarbij de doseringshoeveelheid ongeveer 0.05 tot 1,0 mg is.  
         2. 	Toepassing volgens conclusie 1, waarbij de dosering 1,0 mg is.  
         3.	Toepassing volgens conclusie 1 of 2, waarbij de behandeling de kaalheid van het mannelijk patroon is.  
       
       
     
     
       2.5 
       EP 444 heeft betrekking op het orale gebruik van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia (kaalheid van het mannelijke patroon). Androgene alopecia komt, naarmate mannen en vrouwen ouder worden, steeds vaker voor. Zoals wordt uiteengezet in kolom 1, regels 7-9 van EP 444, is androgene alopecia het gevolg van hyperandrogene stimulatie, die wordt veroorzaakt door een overmatige opeenhoping van testosteron of soortgelijke androgene hormonen in het metabolisch systeem. Behalve androgene alopecia veroorzaakt hyperandrogene stimulatie ook andere ongewenste aandoeningen, zoals Benigne Prostaat Hyperplasie (BPH), een vergroting van de prostaatklieren die weliswaar goedaardig is, maar kan leiden tot vernauwing van de urinebuis en een chirurgische ingreep noodzakelijk kan maken.  
       
     
     
       2.6 
       De belangrijkste veroorzaker van androgene activiteit in de relevante organen is dihydrotestosteron (DHT), een hormoon dat door het menselijk lichaam wordt gemaakt door omzetting van testosteron (T). De transformatie van T in DHT gebeurt door de tussenkomst van een enzym, 5α-reductase.  
       
     
     
       2.7 
       Finasteride is een 5α-reductase remmer. Het is een molecuul dat bindt aan het 5α-reductase enzym, waardoor het voorkomt dat het enzym in staat is om T om te zetten in DHT.   
       
     
     
       2.8 
       Het was op de prioriteitsdatum van EP 444 bekend dat finasteride ongewenste bijwerkingen heeft, waarvan verminderde seksuele functie en impotentie de meest belangrijke zijn.  
       
     
     
       2.9 
       MSD heeft in 1978 octrooibescherming verkregen voor de verbinding finasteride en de synthese ervan.  
       
     
     
       2.10 
       Finasteride wordt door MSD op de markt gebracht voor de behandeling van BPH onder het merk PROSCAR®, in doseringseenheden van 5 mg en met een voorgeschreven doseringsregime van 5 mg/dag. De handelsvergunning voor PROSCAR® werd door MSD verkregen in 1992. Daarnaast brengt MSD onder de merknaam PROPECIA® 1 mg filmomhulde tabletten op de markt, die finasteride als werkzame stof bevatten en die zijn geïndiceerd voor de behandeling van androgene alopecia.  
       
     
     
       2.11 
       Mylan maakt onderdeel uit van een groep van ondernemingen die zich bezighouden met de ontwikkeling, productie, verhandeling en distributie van generieke geneesmiddelen.  
       
     
     
       2.12 
       Op 27 mei 2009 en 3 juni 2009 heeft Mylan handelsvergunningen verkregen voor finasteride 1 mg onder de registratienummers RVG 101374 en RVG 101381. De samenvattingen van de productkenmerken vermelden het volgende:  
       
       
         4. 1 Therapeutische indicaties  
         Vroege stadia van alopecia androgenetica bij mannen. Bij mannen van 18-41 jaar stabiliseert Finasteride Mylan 1 mg het proces van alopecia androgenetica. (...)  
       
       
     
     
       2.13 
       MSD heeft geconstateerd dat Mylan haar finasteride 1 mg producten sinds eind 2011 op de Nederlandse markt brengt. De patiëntenbijsluiters vermelden het volgende:  
       
       
         1. Wat is finasteride Mylan 1 mg en waarvoor wordt het gebruikt  
         Finasteride Mylan behoort tot de groep van geneesmiddelen die 5α-reductase-remmers genoemd worden. Het wordt gebruikt voor de behandeling van haarverlies bij mannen in de leeftijd van 18 tot 41 jaar.  
       
       
     
     
       2.14 
       De buitenlandse delen van EP 444 zijn onderwerp geweest van de volgende procedures:  
       
       
         1. In Engeland heeft de  High Court  in een door Actavis UK Limited aangespannen nietigheidsprocedure bij vonnis van 6 juni 2007 beslist dat het Britse deel van EP 444 nietig is vanwege gebrek aan nieuwheid ([2007] EWHC 1311 (Pat)). Bij arrest van 21 mei 2008 heeft de  Court of Appeal  dat oordeel vernietigd en geconcludeerd dat het Britse deel van EP 444 wel geldig is ([2008] EWCA Civ 444);  
       
       
       
         2. In Duitsland heeft het  Bundespatentgericht  in een door onder meer Actavis Group HF aangespannen nietigheidsprocedure bij vonnis van 26 juni 2008 beslist dat conclusie 1 van het Duitse deel van EP 444 nietig is vanwege gebrek aan nieuwheid (zaaknummer 3 Ni 58/06 (EU)). Op het daartegen ingestelde hoger beroep is niet beslist omdat partijen een minnelijke regeling hebben getroffen;  
       
       
       
         3. In Frankrijk heeft het  Tribunal de Grande Instance de Paris  in een door onder meer Société Actavis Group aangespannen nietigheidsprocedure bij vonnis van 28 september 2010 beslist dat het Franse deel van EP 444 nietig is vanwege niet-octrooieerbare materie (zaaknummer 07/16296). Hetzelfde gerecht heeft in een door onder meer S.A.S. Teva Santé aangespannen nietigheidsprocedure bij vonnis van 9 november 2010 beslist dat het Franse deel van EP 444 nietig is vanwege niet nawerkbaarheid (zaaknummer 09/127 13). De octrooihouder is tegen deze uitspraken in hoger beroep gegaan bij het  Cour d’Appèl . Deze heeft in eerstgenoemde procedure geoordeeld dat EP 444 niet nieuw is in het licht van Stoner (zie hierna r.o. 4.27). In de tweede procedure is EP 444 nietig bevonden wegens niet-nawerkbaarheid. Merck heeft in beide procedures cassatie ingesteld.  
       
       
       
         4. In Spanje heeft de  Juzgado de lo Mercantil Numero 2  van Madrid in een door onder meer Actavis Group HF aangespannen nietigheidsprocedure bij vonnis van 16 februari 2011 beslist dat het Spaanse deel van EP 444 nietig is vanwege gebrek aan inventiviteit (zaaknummer 564/07). Bij arrest van 4 maart 2013 heeft de  Audiencia Provincial de Madrid  dat oordeel bekrachtigd (zaaknummer 708/2012);  
       
       
       
         5. In Italië hebben Difa Cooper S.p.A, Actavis Group en Mylan afzonderlijk van elkaar een nietigheidsprocedure aangespannen bij het  Tribunale di Roma  (respectievelijk zaaknummer G.R. 23585/20 1 1, 77973/2007 en 3397/2007). In de eerste twee zaken hebben door de rechtbank benoemde deskundigen rapporten uitgebracht waarin zij concluderen dat het Italiaanse deel van EP 444 geldig is. De procedures zijn vervolgens geschikt.  
       
       
       
     
   
   
     
       3 Het geschil in eerste aanleg en in hoger beroep 
     
     
       3.1 
       In eerste aanleg heeft MSD – samengevat – gevorderd dat de rechtbank bij vonnis, zo veel mogelijk uitvoerbaar bij voorraad, Mylan verbiedt in Nederland inbreuk te maken op EP 444, met nevenvorderingen en veroordeling van Mylan in de proceskosten op de voet van artikel 1019h van het Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering (hierna: Rv). Aan haar vorderingen heeft MSD ten grondslag gelegd dat Mylan door de verhandeling van haar 1 mg finasteride producten inbreuk maakt op EP 444.  
       
     
     
       3.2 
       Mylan heeft zich op het standpunt gesteld dat EP 444 niet nieuw, niet inventief en niet nawerkbaar is en voorts toegevoegde materie bevat. In reconventie heeft Mylan vernietiging van het Nederlandse deel van EP 444 gevorderd en eveneens een proceskostenveroordeling in de zin van artikel 1019h Rv.  
       
     
     
       3.3 
       De rechtbank heeft de vorderingen van MSD grotendeels toegewezen en daartoe kort weergegeven geoordeeld dat EP 444 nawerkbaar, nieuw en inventief is te achten en dat het octrooi geen toegevoegde materie bevat en voorts dat Mylan inbreuk maakt op dat octrooi. De reconventionele vordering van Mylan is afgewezen.     
       
     
     
       3.4 
       Mylan heeft grieven gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat EP 444 nieuw en inventief is te achten en vordert alsnog afwijzing van de vorderingen van MSD en vernietiging van EP 444, met veroordeling van MSD in de op grond van 1019h Rv te begroten proceskosten. Tegen de oordelen van de rechtbank ter zake de nawerkbaarheid en toegevoegde materie zijn geen grieven gericht.   
       
     
     
       3.5 
       MSD heeft incidenteel appel ingesteld voor het geval een of meer grieven van Mylan zou(den) slagen.   
       
       
     
   
   
     
       4 Beoordeling  
     
     
       
         In principaal appel 
       
     
     
     
       
         uitleg 
       
     
     
     
       4.1 
       Het hof stelt vast dat geen grief is gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat de conclusies van EP 444 zo uitgelegd moeten worden dat in conclusie 1 het geclaimde doseringsbereik van 0.05 – 1 mg en in conclusie 2 de dosering van 1 mg moet worden begrepen als een dagelijkse dosering. In hoger beroep is derhalve daarvan uit te gaan.  
       
       
         
           nieuwheid 
         
       
       
     
     
       4.2 
       Met haar grieven 1-3 komt Mylan op tegen het oordeel van de rechtbank dat de PCT octrooiaanvrage met nummer WO 92/02225, gepubliceerd op 20 februari 1992, voor  “Stimulation of hair growth with potassium channel openers and 5α-reductase inhibitors ” (hierna: WO 225) niet nieuwheidsschadelijk is voor het in conclusie 1 geclaimde doseringsbereik van 0,05 – 1 mg / dag. Kort gezegd is grief 1 gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat WO 225 niet rechtstreeks en ondubbelzinnig de ondergrens van 0,05 mg oraal toegediend finasteride / dag openbaart, grief 2 tegen het oordeel dat de gemiddelde vakman de twee in WO 225 geopenbaarde doseringsbereiken niet met elkaar zou combineren en grief 3 tegen het oordeel dat is voldaan aan de eisen te stellen aan de nieuwheid van sub-ranges.    
       
     
     
       4.3 
       WO 225 heeft betrekking op verbeterde methodes en samenstellingen voor de bevordering van haargroei met een combinatie van een kaliumkanaalopener zoals minoxidil en een 5α-reductase remmer zoals finasteride, zoals onder meer blijkt uit p.2, r.28-31: ‘ The surprising and unexpected result, and the subject of this invention, is the synergistic effect observed when both 17β-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en3-one and minoxidil, a potassium channel opener, are utilized to stimulate or promote hair growth in a statistically significant fashion when compared to each drug alone’ . Mylan heeft dat niet bestreden.  
       
     
     
       4.4 
       In WO 225 wordt een doseringsbereik geopenbaard van 0,001 tot 10 mg / kg lichaamsgewicht voor de orale toediening van finasteride. Dit doseringsbereik heeft blijkens de beschrijving van WO 225 (p. 3, r. 9-24) betrekking op toediening daarvan in combinatie met een kaliumkanaalopener. Mylan heeft dat ook onderkend (zie CvA par. 110). Mylan heeft erop gewezen dat in de beschrijving van EP 444 is opgemerkt dat finasteride ook gebruikt kan worden in combinatie met een kaliumkanaalopener. Dat is op zichzelf juist, maar een doseringsbereik voor die combinatietherapie is in de beschrijving van EP 444 niet gegeven en de voorbeelden hebben alle betrekking op toediening van alleen finasteride. Mylan heeft bovendien niet (laat staan onderbouwd) gesteld dat het in conclusie 1 van EP 444 geclaimde doseringsbereik voor orale toediening van finasteride door de gemiddelde vakman begrepen zou worden als (ook) toepasselijk op een combinatietherapie, ook niet nadat MSD zich in reactie op de nieuwheidsaanval van Mylan op het standpunt had gesteld (CvA rec. par. 5.3) dat WO 225 alleen de combinatietherapie openbaart en niet een behandeling met alleen finasteride (behoudens in het hierna te bespreken experiment met kortstaartmakaken). Aangenomen moet dan ook worden dat het in conclusie 1 van EP 444 geclaimde doseringsbereik ziet op de orale toediening van alleen finasteride.  
       
     
     
       4.5 
       Door Mylan is evenmin onderbouwd gesteld dat de gemiddelde vakman in het in WO 225 geopenbaarde doseringsbereik van 0,001 tot 10 mg / kg (onvermijdelijk) ook een doseringsbereik voor orale toediening van alleen finasteride als monotherapie zou lezen. Volgens Mylan zou WO 225 openbaren dat finasteride ook op zichzelf effectief kan zijn voor de behandeling van androgene alopecia. Wat daarvan zij, dat betekent nog niet dat de gemiddelde vakman zou aannemen dat voor de monotherapie behandeling hetzelfde doseringsbereik zou gelden als dat geopenbaard voor de combinatietherapie. Dat klemt temeer nu door MSD bij memorie van antwoord is aangevoerd dat de gemiddelde vakman zou inzien dat het in WO 225 geopenbaarde doseringsbereik van 0,001 tot 10 mg / kg betrekking heeft op een combinatietherapie, waarbij wegens het volgens WO 225 optredende synergistisch effect mogelijk met lagere doses finasteride zou kunnen worden volstaan, dan het geval zou zijn indien finasteride als monotherapie toegediend zou worden (waarbij dan een hogere dosering finasteride nodig zou zijn). Mylan heeft dat bij pleidooi niet bestreden. Niet aangenomen kan daarom worden dat het doseringsbereik van 0,001 tot 10 mg / kg uit WO 225 een directe en ondubbelzinnige openbaarmaking betreft die (mede) ziet op toediening van alleen finasteride, zodat het niet het in conclusie 1 van EP 444 geclaimde doseringsbereik, dat nu juist wel ziet op toediening van alleen finasteride, anticipeert. De vraag of het in WO 225 geopenbaarde doseringsbereik van 0,001 tot 10 mg / kg zou neerkomen op een ondergrens van 0,05 mg / dag, zoals door Mylan gesteld en door MSD bestreden, hoeft derhalve geen beantwoording. Grief 1 kan niet tot vernietiging van het vonnis leiden.  
       
     
     
       4.6 
       De enige openbaarmaking van orale toediening van alleen finasteride in WO 225 betreft de toediening aan een groep kortstaartmakaken ter controle van de resultaten die behaald werden met de combinatietherapie die een andere groep kortstaartmakaken onderging. De aan de controlegroep toegediende dosering finasteride bedroeg 0,5 mg / dag per kortstaartmakaak. Gelet op het lichaamsgewicht van deze kortstaartmakaken van tussen de 9,5 en 15,5 kg komt dit, uitgaande van een lichaamsgewicht van een mens van tussen de 50 en 100 kg (waarvan volgens Mylan uitgegaan moet worden), neer op een doseringsbereik van 1,6 – 5,3 mg / dag. Aangezien de in EP 444 geclaimde range van 0,05 – 1 mg / dag volledig buiten dit in WO 225 geopenbaarde doseringsbereik voor de orale toediening van alleen finasteride ligt, staat dit doseringsbereik uit WO 225 evenmin aan de nieuwheid van conclusie 1 van EP 444 in de weg.  
       
     
     
       4.7 
       Aangezien, zoals hiervoor reeds overwogen, niet kan worden aangenomen dat het in WO 225 genoemde doseringsbereik van 0,001 – 10 mg / kg aan de gemiddelde vakman een doseringsbereik voor de orale toediening van alleen finasteride openbaart, terwijl het andere in WO 225 geopenbaarde doseringsbereik van 1,6 – 5,3 mg / dag daar juist wel op ziet, valt niet in te zien – en Mylan heeft ook niet onderbouwd gesteld – op grond waarvan de gemiddelde vakman deze beide bereiken onvermijdelijk toch met elkaar in verband zou brengen en vervolgens op de specifieke door Mylan gestelde wijze (namelijk met als ondergrens de ondergrens van het eerste bereik, volgens haar neerkomend op 0,05 mg, en als bovengrens opnieuw de  onder grens van het tweede bereik – opnieuw uitgaande van een lichaamsgewicht van 50 kg) zou combineren tot een bereik van 0,05 – 1,6 mg voor de toepassing van alleen finasteride en dat in WO 225 zou inlezen als doseringsbereik voor een mannelijke volwassene (zie paragraaf 114 CvA). Dat dit niet zonder deugdelijk onderbouwde toelichting valt aan te nemen geldt temeer nu dat aldus verkregen bereik (met uitzondering van de grenswaarde van 1,6 mg) dan geheel zou liggen  onder  het in het experiment gebruikte doseringsbereik, terwijl blijkens tabel V uit WO 225 de toediening van alleen finasteride in het experiment (dus met hogere doses dan de door Mylan gesuggereerde range) juist geen significante resultaten heeft opgeleverd. Grief 2 is daarom tevergeefs aangevoerd.  
       
     
     
       4.8 
       Aangezien het in conclusie 1 van EP 444 geclaimde doseringsbereik geen sub-range is van een reeds eerder (in WO 225) geopenbaarde bredere range voor de toediening van alleen finasteride en derhalve van een selectie geen sprake is, behoeft niet te worden beoordeeld of is voldaan aan de eisen die moeten worden gesteld aan de nieuwheid van een selectie-uitvinding. Om die reden treft grief 3 evenmin doel.   
       
       
         
           inventiviteit 
         
       
       
     
     
       4.9 
       De grieven 4-8 van Mylan zijn gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat EP 444 inventief is te achten. De grieven lenen zich voor gezamenlijke behandeling.  
       
     
     
       4.10 
       Er is geen grief gericht tegen rechtsoverweging 5.13 van het vonnis waarin de rechtbank heeft overwogen dat de gemiddelde vakman hier een team is bestaande uit een farmacoloog, een clinicus (die de klinische effecten kent van DHT) en een behandelaar/medicus. De kennis van dit team zou ook zien op BPH. Ook het hof zal daarvan uitgaan. 
       
     
     
       4.11 
       In EP 444 wordt verwezen naar de Europese octrooiaanvrage EP 0 285 382 gepubliceerd op 5 oktober 1988 voor  “Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbomoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones ”. In de beschrijving van EP 444 (k. 1, r. 49-56) is, voor zover relevant, vermeld: ‘ Finasteride’s utility in the treatment of androgenic alopecia and prostatic carcinoma is also disclosed in the following documents: EP 0 285,382 (…). The specific dosages exemplified in the above-noted disclosures varied from 5 to 2000 mg per patient per day ’. Beide partijen gaan ervan uit dat EP 382 heeft te gelden als de meest nabije stand van de techniek. Zij verschillen echter van mening over de vraag wat deze publicatie de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum leert, in het bijzonder of EP 382 hem leert om bij de behandeling van androgene alopecia met finasteride een  orale  toedieningsvorm te gebruiken. Deze vraag is door de rechtbank negatief beantwoord. Zij oordeelde dat EP 382 een duidelijke voorkeur voor topische toediening openbaart.  
       
     
     
       4.12 
       Partijen verschillen evenzeer van mening over de vraag of de orale toediening van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia voor de gemiddelde vakman, uitgaande van EP 382, op de prioriteitsdatum voor de hand lag, gelet op hetgeen is geopenbaard in de publicaties van A.R. Diani et al ( Hair Growth Effects of Oral Administration of Finasteride, a Steroid 5α-Reductase Inhibitor, Alone and in Combination with Topical Minoxidil in the Balding Stumptail Macaque, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism  Vol. 74, No. 2, p.345-350 (1992), hierna: Diani) en S.L. Sudduth en M.J. Koronkowski ( Finasteride: The First 5-Reductase Inhibitor , Pharmacotherapy 1993; 13(4): 309-329, hierna: Sudduth) die onder meer de publicatie van Diani bespreekt. Ook deze vraag heeft de rechtbank negatief beantwoord omdat deze publicaties naar haar oordeel juist pleiten voor een topische toepassing.    
       
     
     
       4.13 
       Het hof volgt MSD in haar standpunt dat, wat er ook zij van hetgeen EP 382, al dan niet gecombineerd met Diani of Sudduth, de gemiddelde vakman leert ten aanzien van de orale toediening van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia, in elk geval de latere publicaties van G. Harris c.s. (‘ Identification and selective inhibition of an isozyme of steroid 5α-reductase in human scalp’,  Proc. Natl. Acad. Sci, USA, Vol. 89, pp. 10787-10791, Nov. 1992, hierna: Harris), T.N. Mellin c.s. (‘ Azasteroids as inhibitors of testosterone 5α-reductase in mammalian skin ’ J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 44, No. 2, pp. 121-131, 1993, hierna: Mellin) en A.E. Thigpen c.s. (‘ Tissue Distribution and Ontogeny of Steroid 5α-reductase Isozyme Expression ’, J. Clin. Invest. Vol. 92, August 1993, 903-910, hierna: Thigpen) de gemiddelde vakman er op de prioriteitsdatum van zouden weerhouden de weg van de orale toediening van finasteride in te slaan.  
       
     
     
       4.14 
       De publicaties van Harris (waarnaar EP 444 verwijst), Mellin en Thigpen leren de gemiddelde vakman dat er niet één, maar twee isozymen van 5α-reductase aanwezig zijn, namelijk 5α-reductase type 1 en 5α-reductase type 2. Voorts blijkt daaruit dat de 5α-reductase die in de schedelhuid aanwezig is van het type 1 was. 5α-reductase type 2 werd niet in de hoofdhuid gevonden, maar wel in het prostaatweefsel. In Harris wordt onderscheid gemaakt tussen ‘scalp-selective’ en ‘prostate-selective’ inhibitors. Van finasteride was bekend dat dit een goede remmer was van 5α-reductase type 2 en een honderd keer zwakkere remmer van 5α-reductase type 1. In EP 444 (k. 1, r. 33-41) wordt dit als volgt beschreven: ‘ It is now known that a second 5α-reductase isozyme exists, which interacts with skin tissues, especially in scalp tissues. See e.g. G. Harris et al (…). The isozyme that principally interacts in skin tissue is conventionally designated as 5α-reductase 1 (or 5α-reductase type 1)  while the isozyme that principally interacts with the prostatic tissues is designated as 5α-reductase  1 (or 5α-reductase  type 2) ’. Ook volgens de partij-deskundige van Mylan, prof. Schalken (hierna: Schalken) in zijn eerste verklaring (par. 44), zou de gemiddelde vakman dit op de prioriteitsdatum hebben onderkend. Het eerst bij pleidooi in hoger beroep door Mylan ingenomen standpunt dat deze publicaties op de prioriteitsdatum niet zouden behoren tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman wijst het hof van de hand, daarbij in aanmerking nemend dat Mylan niet heeft bestreden dat deze publicaties destijds (voor de prioriteitsdatum) veel aandacht kregen en werden gelezen door personen actief binnen het relevante vakgebied, waaronder de gemiddelde vakman te begrijpen is. Bovendien valt bij gebreke van deugdelijke onderbouwing niet in te zien waarom de hierna in r.o. 4.26 genoemde publicaties van Stoner, McConnell, Diani en Gormley waarop Mylan zich beroept, wel tot de algemene vakkennis zouden behoren en de publicaties van Harris (waarvan Rasmusson, de uitvinder van EP 382, de mede-auteur is), Mellin (ook met Rasmusson als mede-auteur en gepubliceerd in hetzelfde tijdschrift als dat waarin het artikel van Stoner is verschenen) en Thigpen (waarvan McConnell mede-auteur is) niet. In elk geval zou de gemiddelde vakman die zoekt naar een effectieve behandeling van androgene alopecia, uitgaande van EP 382 als meest nabije stand van de techniek, op die publicaties stuiten en daarvan kennis nemen.  
     
     
       4.15 
       In Harris is onder ‘ Discussion’  te lezen: ‘ The results reported in this paper may have important implications in pursuing steroid 5α-reductase as a therapeutic agent. An inhibitor of 5α-reductase  [bedoeld wordt finasteride – hof]  has been shown to be useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia (34). Reductase inhibitors may also be useful in treating male pattern baldness, acne, and hirsutism, as these disorders also appear to be DHT dependent. However, the results of our study indicate that a single inhibitor may not be suitable, given the differences in the enzymes. We have shown that it is possible to identify scalp-selective, prostate-selective, and dual-active inhibitors .’ Over deze publicatie heeft de door het Duitse  Bundesgerichtshof  benoemde onafhankelijke deskundige prof. dr. R. Happle (hierna: Happle) in zijn verklaring opgemerkt (p. 22 Engelse vertaling):  ‘[Harris] does not describe the technical action according to claim 1 of the patent-in-suit. Rather, the person skilled in the art had to conclude from this publication that for the treatment of androgenic alopecia it was necessary to develop a 5α-reductase 1 inhibitor, as this was the only isozyme which the authors found in the scalp tissue .’ Dat in de geciteerde slotzin zou doorklinken dat Harris terughoudend zou zijn met het trekken van conclusies vanwege het gebruik van onzuivere preparaten en de mogelijke invloed van via het bloed aangevoerde DHT, zoals door Mylan aangevoerd, onderschrijft het hof niet. Dat blijkt op geen enkele wijze uit die publicatie. Het zal voor de gemiddelde vakman bovendien duidelijk zijn dat Harris met de zinsnede “ reductase inhibitors may also be useful in treating male pattern baldness ” doelde op de behandeling met  een  5α-remmer en dat zij met de zinsnede  “ a single inhibitor may not be suitable, given the differences in the enzymes ” niet zinspeelde op de mogelijkheid dat naast finasteride nog een tweede 5α-reductase remmer zou moeten worden toegediend, maar dat afhankelijk van de te behandelen aandoening, een op het specifieke type isozym gerichte remmer (een  scalp-selective  dan wel een  prostate selective  remmer) – en voor de behandeling van androgene alopecia dus een type 1 remmer – toegepast moet worden. In die zin heeft Harris in haar Affidavit (van 8 september 2010) ook zelf verklaard: “ In this classification, finasteride can be characterised as prostate-selective. I consider that, therefore, one would not have regarded it as a good candidate for the treatment of androgenic alopecia ”.  
       
     
     
       4.16 
       In Mellin (p. 130) wordt over finasteride opgemerkt:  ‘ Thus, this compound may have potential for treating androgen based skin disorders in addition to an already proven clinical utility for treating BHP. However, its weak activity against the hair follicle enzyme suggests it may not be an effective agent for treating MPB  [male pattern baldness - hof]’. De genoemde potentie van finasteride in de behandeling van androgeen gerelateerde huidproblemen leidt de gemiddelde vakman er niet toe finasteride voor de behandeling van androgene alopecia te overwegen, zoals door Mylan gesuggereerd. De gemiddelde vakman weet dat onder de verzamelterm ‘ androgen based skin disorders ’ ook andere aandoeningen vallen, zoals acné en hirsutisme (overmatige lichaamsbeharing bij vrouwen) en zal uit Mellin begrijpen dat finasteride bij de behandeling daarvan mogelijk zou kunnen worden toegepast. Gelet op de laatste zinsnede van de geciteerde passage en met de wetenschap dat in de  hoofd huid alleen 5α-reductase type 1 aanwezig is en finasteride juist een sterke 5α-reductase type 2 remmer is en een zwakke type 1 remmer, zal de gemiddelde vakman evenwel niet worden aangemoedigd de toediening van finasteride te overwegen voor de behandeling van androgene alopecia.  
       
     
     
       4.17 
       
         In Thigpen (p. 907 rechterkolom) wordt beschreven: ‘ The type 1 isozyme is present in all segments, regardless of the presence or absence of follicles containing terminal hairs (…). In contrast, the type 2 isozyme could not be detected in any region of the balding adult scalp(…). ’  
         Over Thigpen heeft de partijdeskundige aan de zijde van MSD, prof. Russell, tevens mede-auteur van die publicatie (hierna: Russell), verklaard (par. 50):  Thigpen thus suggests that balding might be treated by a type 1 inhibitor while a type 2 inhibitor is unlikely to be effective in scalp skin (since the data suggested that type 2 isozyme is absent in the adult scalp). In my discussions as a consultant to Merck, I therefore suggested to Dr Ed Scolnick around the time of publication of Thigpen that Merck should concentrate on developing a type 1 inhibitor for male pattern baldness .’ Happle heeft over Thigpen verklaard: “ This publication allows no conclusions to be drawn as to a possible favorable effect of the 5α-reductase 2 inhibitor finasteride on the treatment of androgenic alopecia .”  
       
       
     
     
       4.18 
       Waar Mylan, onder verwijzing naar de zinsnede “ the type 2 isozyme may be an initiating factor in development of male pattern baldness ” uit het  Abstract  van Thigpen, heeft gesteld dat Thigpen ook informatie bevat die de veronderstelling dat finasteride niet effectief zou zijn in de behandeling van androgene alopecia tegenspreekt, berust dit op een onvolledige en onjuiste lezing van Thigpen. Thigpen heeft ontdekt dat in de eerste levensfase, van rond de geboorte tot het derde levensjaar, beide typen 5α-reductase in de hoofdhuid worden aangemaakt en dat vanaf de pubertijd opnieuw 5α-reductase in de hoofdhuid wordt aangemaakt, maar dan uitsluitend van het type 1. Thigpen suggereert dat de aanwezigheid van het type 2 isozym in die eerste levensfase van belang is voor het ontstaan van kaalheid van het mannelijke type in het latere leven. Zie onder  Discussion : “ the pulse  of type 2 expression  in the scalp  may influence the development of baldness later in life ”.  
       
     
     
       4.19 
       De vaststelling door Thigpen dat ‘ no evidence for abnormal expression of the type 1 isozyme as feature of male pattern baldness was found ’, waarop Mylan eveneens heeft gewezen, werpt ook geen ander licht op de vaststelling dat in de hoofdhuid van volwassenen die lijden aan androgene alopecia alleen type 1 5α-reductase aanwezig is. Bovendien werd algemeen aangenomen dat kalende en niet-kalende mannen zich onderscheiden door de hoeveelheid DHT in de hoofdhuid (zie ook Schalken, 1e verklaring par. 18), niet door de hoeveelheid DHT in het bloed en evenmin door de hoeveelheid 5α-reductase in de hoofdhuid. Happle heeft verklaard (p.23/24) dat uit de publicatie van Thigpen niet de conclusie kan worden getrokken dat finasteride mogelijk een positief effect zou hebben op de behandeling van androgene alopecia en voorts dat de veronderstelling dat voornoemde vaststelling door Thigpen door de gemiddelde vakman zou worden begrepen als een aanwijzing dat het type 2 enzym dan wel het serum-DHT niveau van belang zou zijn bij het ontstaan van androgene alopecia, onjuist is. Mylan heeft daar onvoldoende tegenover gesteld.  
       
     
     
       4.20 
       Ook Schalken heeft verklaard over hetgeen uit de publicaties van Harris, Mellin en Thigpen werd afgeleid (par. 43): ‘ Based on the difference in localization of the 5α-reductase  isozymes (type 1 in the scalp and type 2 in the prostate) and the difference in inhibition by finasteride (low inhibition of type 1 and considerable inhibition of type 2), Harris, Mellin and Thigpen concluded on the basis of in vitro experiments, that finasteride may not be an effective agent for treating male pattern baldness. ’ Gelet op dat alles heeft MSD naar het oordeel van het hof terecht aangevoerd dat deze publicaties de gemiddelde vakman zouden doen twijfelen of enkel finasteride, als ‘ prostate-selective inhibitor ’ wel geschikt zou zijn voor de behandeling van androgene alopecia.  
       
     
     
       4.21 
       Uit een en ander volgt dat als de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum al toediening van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia zou hebben overwogen, hij zou hebben gedacht dat van finasteride een relatief hoge dosis nodig was om effectief te zijn. Aangezien van orale toediening van finasteride voor de behandeling van BPH bekend was dat daarbij serieuze bijwerkingen (zoals erectiestoornissen, libidostoornissen en opzwelling van het mannelijk borstweefsel) optreden, zou hij – zeker voor de behandeling van een cosmetische aandoening, waar de voordelen minder snel opwegen tegen de nadelen van dergelijke bijwerkingen – de voorkeur geven aan een topische toepassing. Zie in die zin ook de verklaring van Russell (par. 52 en 53) dat de gemiddelde vakman, gelet op de stand van de techniek op de prioriteitsdatum, naast de ontwikkeling van een type 1 5α-reductase remmer, twee andere mogelijke onderzoeksrichtingen zou kunnen inslaan, te weten het ontwikkelen van een topische behandeling met finasteride in combinatie met minoxidil (gelet op Diani) dan wel een topische toepassing van alleen finasteride in hoge dosis. Orale toediening van finasteride zou hij niet hebben overwogen en hij zou gedacht hebben dat daarvoor een hoge dosering nodig zou zijn, met de nadelige gevolgen van dien. De conclusie uit dat alles is dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum niet met een redelijke verwachting van succes tot de uitvinding volgens EP 444 zou zijn gekomen.  
       
     
     
       4.22 
       Het hof verwerpt de stelling van Mylan dat de gemiddelde vakman méér waarde zou toekennen aan de in Diani gepubliceerde resultaten van een eerste beperkte in-vivo studie naar het effect van oraal toegediend finasteride op de haargroei bij vijf kortstaartmakaken en op basis daarvan toch de effectiviteit van een lagere dosering van finasteride bij de behandeling van androgene alopecia zou gaan onderzoeken. Uit die publicatie begrijpt de gemiddelde vakman dat de voor de kortstaartmakaken met een gemiddeld gewicht van 12,5 kg gebruikte dosering bij een gemiddeld gewicht van de volwassen man van 75 kg (de typische patiënt, zie ook de samenvatting van productkenmerken en patiëntenbijsluiter van Mylan, r.o. 2.12 en 2.13  hiervoor) zou neerkomen op 3 mg/dag. Bij die dosering was bij een van de vijf kortstaartmakaken geen positief effect op de haargroei waarneembaar, hoewel bij de zogenoemde non-responder wel een met de andere apen vergelijkbare verlaging van het serum-DHT was opgetreden.  
       
     
     
       4.23 
       De gemiddelde vakman wist uit G.J. Gormley ( The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia , N Engl J Med 1992; 327:1185-91, hierna Gormley (1992)) dat bij die hoeveelheid oraal toegediend finasteride er risico bestaat op serieuze bijwerkingen, die bij de behandeling van een louter cosmetische aandoening niet aanvaardbaar zijn te achten. Hij zou dan ook de suggestie van Diani – en in navolging daarvan Sudduth – om uitgaande van de resultaten een topische formulering te ontwikkelen, begrijpen in het licht van de ernstige bijwerkingen die bij een dergelijke orale dosering zijn te verwachten. Hij weet dat Gormley (1992) al bijwerkingen heeft gerapporteerd bij toediening van 1 mg finasteride en hij zou aan de niet-eenduidige resultaten uit Diani niet de verwachting ontlenen dat oraal toegediend finasteride in (veel) lagere dosering dan daar toegediend nog effectief zou zijn. Dat geldt temeer omdat inmiddels bekend was dat finasteride een zeer zwakke 5α-reductase type 1 remmer is, terwijl in de hoofdhuid uitsluitend dat isozym aanwezig is. Dat alles in aanmerking genomen kan het standpunt van Mylan, dat de gemiddelde vakman de resultaten van de non-responder buiten beschouwing zou laten en alleen af zou gaan op de resultaten die de andere kortstaartmakaken hadden laten zien en op die basis, in weerwil van de te verwachten serieuze bijwerkingen en de ethische bezwaren daartegen, toch een klinisch onderzoek zou gaan doen, niet als juist worden aanvaard. De gemiddelde vakman zou door Diani en Sudduth aangespoord worden het effect van een topische toediening van finasteride te onderzoeken, al dan niet in combinatie met minoxidil, zoals in die publicaties ook expliciet gesuggereerd.  
       
       
     
     
       4.24 
       De stelling van Mylan dat de gemiddelde vakman meer waarde zou hechten aan Diani omdat die betrekking zou hebben op in-vivo onderzoek, terwijl Harris, Mellin en Thigpen alleen gebaseerd zijn op in-vitro onderzoek passeert het hof bij gebreke van een deugdelijke onderbouwing, in het licht van de onvoldoende gemotiveerd bestreden stellingen van MSD dat deze in-vitro onderzoeken later zijn gepubliceerd, in de vakliteratuur niet zijn bekritiseerd en wel zijn uitgevoerd op menselijk weefsel, terwijl het in-vivo onderzoek niet is uitgevoerd bij mensen maar bij kortstaartmakaken, waarvan nog niet vast stond of deze resultaten konden worden geëxtrapoleerd naar mensen.  
       
     
     
       4.25 
       Het hof is voorts van oordeel dat de publicatie van J. Imperato-McGinley ( 5α-Metabolism in Finasteride-Treated Subjects and Male Pseudohermaphrodites with Inherited 5α-Reductase Deficiency , Eur Urol 1991; 20(suppl 2):78-81, hierna: Imperato-McGinley) de gemiddelde vakman evenmin zonder inventieve denkarbeid tot de uitvinding van EP 444 zou leiden. In die publicatie wordt beschreven dat de verhouding testosteron / DHT in het bloed van met oraal toegediend finasteride behandelde BHP patiënten vergelijkbaar is met die van een groep mannelijke pseudo-hermafrodieten (MPH’s), die een 5α-reductase type 2 deficiëntie hebben. Ook vermeld is dat de MPH’s niet lijden aan male pattern baldness. Anders dan Mylan stelt, kan niet worden aangenomen dat de vakman hieruit leert dat er ‘een duidelijk farmaceutisch en metabolisch verband is tussen de door finasteride veroorzaakte remming van de activiteit van 5α-reductase en de behandeling van kaalheid’. In de eerste plaats weet de gemiddelde vakman dat kalende mannen zich onderscheiden van niet-kalende door een hogere concentratie DHT in de schedelhuid, niet door een afwijkend DHT-serum niveau (zie 4.19 hiervoor). De onderzochte groep kwam bovendien uit hetzelfde kleine dorp in de Dominicaanse Republiek waar inteelt veel voorkwam. De gemiddelde vakman zou zich realiseren dat het niet optreden van kaalheid ook genetisch bepaald kan zijn (bijvoorbeeld door resistentie tegen het hoge DHT niveau) en niet noodzakelijkerwijs verband hoeft te houden met de 5α-reductase type 2 deficiëntie. Het niet optreden van kaalheid bij MPH’s wordt bovendien ook besproken door Thigpen in zijn latere publicatie. Hij suggereert dat de aanwezigheid van 5α-reductase type 2  gedurende de eerste levensfase  (te weten van de geboorte tot 3 jaar, zie hiervoor r.o. 4.18) – die dus bij de besproken groep MPH’s ontbreekt – van invloed is op het ontstaan van androgene alopecia in de latere levensfase: “ Since 5α-reductase type 2-deficient subjects have less temporal hair regression (1-5),  the pulse  of type 2 expression  in the scalp  may influence the development of baldness later in life ” (onderstreping toegevoegd, hof). De publicatie van Imperato-McGinley leidt de gemiddelde vakman er niet toe de toediening van de type 2 remmer finasteride te overwegen bij de behandeling van androgene alopecia bij volwassen mannen in de levensfase waarin het type 2 enzym niet meer in de hoofdhuid aanwezig is (zie in die zin ook Happle in zijn verklaring op p. 22-23). De suggestie in Sudduth dat gezien de afwezigheid van DHT-gemedieerde aandoeningen bij MPH’s zou kunnen wijzen op mogelijke bruikbaarheid van 5α-reductase remmers, zoals finasteride, bij de behandeling daarvan, zou de gemiddelde vakman daartoe evenmin aanzetten, omdat hij zich realiseert dat Sudduth geen rekening houdt met de ontdekking dat er twee 5α-reductase isozymen zijn.  
       
     
     
       4.26 
       Mylan heeft verder aangevoerd dat de publicaties van Harris, Mellin en Thigpen de gemiddelde vakman niettemin niet zouden wegleiden van de mogelijkheid van orale toediening van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia, omdat uit diverse publicaties, met name E. Stoner (‘ The clinical development of a 5α-reductase inhibitor, Finasteride ’, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 37, pp. 375-378, 1990, hierna: Stoner), J.D. McConnell, (‘ Finasteride, an Inhibitor of 5α-reductase, Suppresses Prostatic Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostectic Hyperplasia ’, J Clin Endocrinol Metab 74, 505-508, 1992, hierna: McConnell) en G.J. Gormley (‘ Effects of Finasteride (MK-906), a 5α-reductase Inhibitor, on Circulating Androgens in Male Volunteers ’, J Clin Endicrinol Metab 70: 1136-1141, 1990), hierna: Gormley (1990)) en Gormley (1992), die allemaal betrekking hebben op de behandeling van BPH, blijkt dat reeds bij een lage dosering van oraal toegediend finasteride (van 1 mg/dag of minder) het DHT niveau in het bloedserum aanzienlijk (rond 80%) daalt. Dat zou volgens Mylan voor de vakman een sterke aanwijzing zijn dat finasteride ook effectief zou zijn in de behandeling van androgene alopecia in lage doseringen, waar hij ter voorkoming van de ongewenste bijwerkingen naar zou streven.   
       
     
     
       4.27 
       Voorop gesteld moet worden dat McConnell en Gormley geen melding maken van androgene alopecia. Stoner maakt wel melding van androgene alopecia als DHT-gemedieerde aandoening, maar beschrijft verder uitsluitend de resultaten van het onderzoek naar het effect van de toediening van finasteride op de omvang van de prostaat. De vermelding ‘ The specificity of these two enzymes  [T en DHT – hof]  may allow for the successful treatment of several DHT-mediated conditions, such as BHP, prostate cancer, baldness, hirsutism, and acne, without affecting functions such as T-dependent fertility or libido’  suggereert op geen enkele wijze dat die behandeling specifiek met finasteride zou moeten of kunnen zijn. Het (mogelijke) effect van verlaging van serum-DHT op de haargroei op de hoofdhuid is in geen van deze publicaties onderzocht of besproken. Voorts wordt in geen van deze publicaties melding gemaakt van het bestaan van de twee typen 5α-reductase.  
       
     
     
       4.28 
       Het hof is van oordeel dat Mylan haar standpunt, dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum verwachtte dat door middel van een verlaging van DHT in het bloedserum ook een aanzienlijke daling van DHT in het doelweefsel (in de haarfollikel) teweeg gebracht kon worden, onvoldoende heeft onderbouwd. Dit volgt, als gezegd, niet uit een van de artikelen zelf.   
       
     
     
       4.29 
       Gormley (1990) beschrijft onder meer de verlaging van de hoeveelheid DHT in het bloedserum na orale toediening van verschillende hoeveelheden finasteride. Over de verlaging van de hoeveelheid DHT in doelweefsel leert Gormley de gemiddelde vakman niets en er worden ook geen voorspellingen over gedaan. Gormley (1990) vermeldt dat dit nog dient te worden onderzocht: “ The long term effects of finasteride on DHT levels in target organs containing 5α-reductase, such as skin, liver and the prostate gland, remain to be demonstrated .”  
       
     
     
       4.30 
       Uit McConnell blijkt dat er geen duidelijke en rechtstreekse correlatie bestaat tussen de plasma- en weefselniveaus van DHT en de effecten daarop van finasteride. McConnell laat zien dat de hoeveelheid DHT in de prostaat veel groter is dan de hoeveelheid DHT in plasma en dat toediening van finasteride (in in-vivo klinische tests) veel grotere effecten heeft op de hoeveelheid DHT in de prostaat (meetmarges weggelaten - van 10,3 nmol/kg naar 1,4 nmol/kg bij 1 mg finasteride en naar 0,5 nmol/kg bij 100 mg finasteride) dan de hoeveelheid DHT in het plasma (meetmarges weggelaten - van 1,37 nmol/l naar  0,5 nmol/l bij 1 mg finasteride en 0,3 nmol/l bij 100 mg finasteride). Op de prioriteitsdatum zal de gemiddelde vakman inzien dat dit wordt veroorzaakt doordat finasteride een sterke 5α-reductase type 2 remmer is en dat hoofdzakelijk dit isozym zich in de prostaat bevindt, waardoor de lokale conversie van T naar DHT in de prostaat wordt geremd, met een – zij het aanzienlijk mindere – verlaging van het DHT-niveau in het bloed tot gevolg. Aan die resultaten zal de gemiddelde vakman niet de verwachting ontlenen dat de enkele verlaging van DHT in het serum, zonder gelijktijdig een noemenswaardige vermindering van vorming van DHT in de hoofdhuid te bewerkstelligen (omdat daar alleen 5α-reductase type 1 aanwezig is en finasteride een zeer zwakke remmer van dat isozym is), zal leiden tot een effectieve behandeling van androgene alopecia.  
       
     
     
       4.31 
       Dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum geen directe correlatie zou aannemen tussen de hoeveelheid DHT in het serum en in het doelweefsel geldt temeer omdat op de prioriteitsdatum werd aangenomen dat DHT een autocrien of paracrien hormoon is. Dit is opgemerkt door Thigpen en blijkt ook uit de publicatie van Horton (‘ Dihydrotestosterone Is a Peripheral Paracrine Hormone ’, J Androl 1992; 13:23-27, hierna: Horton), een overzichtsartikel over DHT waarvan de gemiddelde vakman kennis zou hebben genomen. In die publicatie wordt vermeld: ‘ Dihydrotestosterone is formed and acts as a paracrine/autocrine hormone. Blood levels probably provide only a hint of the level in tissues, and this may vary from organ to organ ’. Een paracrien hormoon wordt voor een substantieel deel aangemaakt in cellen die zijn gelegen nabij die waar ze effect hebben. Een hormoon heeft autocriene werking als het wordt aangemaakt in de cel waar het ook effect heeft. Een endocrien hormoon daarentegen wordt op een bepaalde plaats (of plaatsen) aangemaakt en dan via de bloedbaan getransporteerd naar de plaats waar het actief is. Uit Horton begrijpt de gemiddelde vakman dat het niveau van DHT in het bloed niet maatgevend is voor de hoeveelheid DHT in het doelweefsel. Gelet op het paracriene karakter van het DHT hormoon verwacht hij een hogere hoeveelheid DHT in het doelweefsel dan in het serum. Dat uit de publicatie van Thigpen volgt dat DHT mogelijk deels ook endocriene werking kan hebben naast de autocriene of paracriene werking die aan DHT werd toegeschreven doet er niet aan af dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum geen enkele voorspelling kon doen in welke mate de verlaging van DHT in het bloed effect zou hebben op de hoeveelheid DHT in de haarfollikel, naar ook Mylan erkent (par. 56 pleitnota hoger beroep). Zoals Schalken heeft verklaard (3e verklaring, par. 15) is zelfs nu nog niet bekend in welke mate de lokaal geproduceerde en de via het bloed aangevoerde DHT bijdraagt aan de totale hoeveelheid DHT in de haarfollikel.  
       
     
     
       4.32 
       Anders dan Mylan stelt is niet relevant of de gemiddelde vakman zou verwachten dat hij met orale toediening van finasteride de totale hoeveelheid DHT in het doelweefsel omlaag zou kunnen brengen (par. 52 pleitnota hoger beroep). De voor de beoordeling van de inventiviteit relevante vraag is of de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum de redelijke verwachting had dat door het met oraal toegediend finasteride omlaag brengen van het DHT niveau in het bloedserum, in verhouding tot de in of nabij de haarfollikel zelf geproduceerde DHT en het zwak remmend effect van finasteride daarop, een zodanige verlaging van de totale hoeveelheid DHT in de haarfollikel tot stand gebracht kon worden dat dit  zou  leiden tot een effectieve behandeling van androgene alopecia. Niet voldoende is dat de gemiddelde vakman zou verwachten dat zowel remming van lokale aanmaak van DHT (waarmee kennelijk gedoeld wordt op de zwakke remmende werking van finasteride op type 1 5α-reductase) als verlaging van de hoeveelheid DHT in het serum, een effect op haargroei teweeg zou  kunnen  brengen, zoals door Mylan gesteld (par. 56 pleitnota hoger beroep) en door Schalken verklaard (3e verklaring, par. 16). Evenmin doorslaggevend kan worden geacht dat een lage dosis finasteride reeds een verlaging van 80% serum DHT teweeg kan brengen. Het gaat er immers om in welke mate dat vervolgens leidt tot verlaging van het totale DHT niveau in de haarfollikel en het effect daarvan op de haargroei. Zoals Mylan erkent was en is daarover niets bekend. Uit de stand van de techniek ten tijde van de prioriteitsdatum kan niet worden afgeleid dat de gemiddelde vakman de verwachting had dat het aandeel van uit het bloed afkomstig DHT in de hoofdhuid en de invloed daarvan op de (verminderde) haargroei, substantieel zou zijn. Op de prioriteitsdatum werd juist de lokale omzetting van testosteron naar DHT gezien als de oorzaak van androgene alopecia, zoals ook blijkt uit EP 382 (p. 2, r. 22-23: “ (…) it  [DHT – hof]  is formed locally  in the target organ  by the action of testosterone-5α-reductase ”) en uit K.S. Hirsch c.s. ( LY191704: A selective, nonsteroid inhibitor of human steroid 5α-reductase type 1,  Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 90 pp. 5277-5281, June 1993): “ Of particular interest is the treatment of androgenic alopecia (male pattern baldness), which is known to be associated with an increase in DHT production  in the scalp . ” (onderstrepingen toegevoegd – hof). De hiervoor geformuleerde relevante vraag dient dus ontkennend beantwoord te worden.  
       
     
     
       4.33 
       Bij die stand van zaken kan het antwoord op de vraag in hoeverre DHT in serum gebonden is aan de eiwitten SHBG en albumine en in welke mate het in verband daarmee in staat zou zijn doelweefsel zoals de haarfollikel binnen te dringen, in het midden blijven. De vraag in hoeverre de nieuwe stellingen van Mylan die zij in dat verband in reactie op de memorie van antwoord heeft ingenomen toelaatbaar zouden zijn behoeft daarom evenmin beantwoord te worden. Op het bezwaar van MSD tegen de daarop betrekking hebbende stukken van Mylan hoeft derhalve niet te worden beslist.  
       
     
     
       4.34 
       Het standpunt ten slotte van Mylan dat niet zou zijn voldaan aan de strenge eisen die gesteld zouden moeten worden aan het bestaan van een vooroordeel wordt verworpen. Er is in het onderhavige geval immers geen sprake van een situatie waarin de gemiddelde vakman er door een foute technische voorstelling van wordt weerhouden iets te doen wat hij zonder die voorstelling wel gedaan zou hebben. Hier is sprake van nieuwe technische ontwikkelingen die eerdere publicaties, in het bijzonder EP 382 – dat als mogelijkheid wel de systemische toediening van finasteride voor de behandeling van androgene alopecia noemt, maar op geen enkele wijze aannemelijk maakt dat, met welke toedieningsvorm en in welke dosering, dit ook werkelijk effectief zou zijn – en Diani – die geen duidelijke conclusie toelaat of orale toediening van finasteride effectief is – in een ander daglicht stellen en die maken dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum, alles in aanmerking genomen, geen redelijke verwachting zou hebben dat androgene alopecia effectief zou kunnen worden behandeld met orale toediening van finasteride.    
       
     
     
       4.35 
       De slotsom is dat naar het oordeel van het hof de effectieve werking van oraal toegediend finasteride in de behandeling van androgene alopecia op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakman niet voor de hand lag. EP 444 is daarom inventief te achten. Aan het bewijsaanbod dat Mylan heeft gedaan (par. 186 memorie van grieven en uitgebreid bij pleidooi) gaat het hof voorbij op de grond dat deze strekt tot een nader (partij)deskundigenbericht – dat door het hof niet nodig wordt geacht – en niet tot het leveren van getuigenbewijs.  
       
       
         
           slotsom  
         
       
       
     
     
       4.36 
       De slotsom is dat de grieven van Mylan geen doel treffen en dat het vonnis van de rechtbank dient te worden bekrachtigd.    
       
       
         
           In voorwaardelijk incidenteel appel  
         
       
       
     
     
       4.37 
       Aangezien geen enkele grief van Mylan slaagt is de voorwaarde waaronder incidenteel appel is ingesteld niet vervuld.  
       
       
       
       
         
           In principaal en incidenteel appel 
         
       
       
       
         
           proceskosten  
         
       
       
     
     
       4.38 
       Mylan dient als de in het ongelijk gestelde partij te worden veroordeeld in de proceskosten van MSD in het hoger beroep. Deze dienen te worden begroot overeenkomstig artikel 1019h Rv. Mylan heeft de door MSD opgegeven kosten ter hoogte van in totaal EUR 118.851,11 niet gemotiveerd bestreden. De kosten komen, zeker gezien de aanzienlijk hogere kosten van Mylan, niet onredelijk of onevenredig voor en liggen daarom voor toewijzing gereed.  
       
       
     
   
   
     
       5 Beslissing 
     
     
       In principaal en voorwaardelijk incidenteel appel: 
     
     
     - bekrachtigt het bestreden vonnis; 
     
     - verstaat dat de voorwaarde waaronder incidenteel appel is ingesteld niet in vervulling is gegaan; 
     
     - veroordeelt Mylan tot betaling van de proceskosten aan de zijde van MSD in hoger beroep begroot op EUR 118.851,11; 
     
     - verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad. 
     
     
     
     
       Dit arrest is gewezen door mrs. R. Kalden, M.Y. Bonneur en C.J.J.C. van Nispen en is uitgesproken ter openbare terechtzitting van 22 maart 2016 in aanwezigheid van de griffier.