ECLI: ECLI:NL:GHDHA:2019:3690

Titel: ECLI:NL:GHDHA:2019:3690 Gerechtshof Den Haag , 10-09-2019 / 200.232.750/01

Gerecht: Gerechtshof Den Haag

Datum uitspraak: 2019-09-10

Zaaknummer: 200.232.750/01

Proceduretype: Hoger beroep

Onderwerp: Civiel recht; Intellectueel-eigendomsrecht

Rechtsmacht: NL

Taal: nl

Uitspraaktype: Uitspraak

URL: https://data.rechtspraak.nl/uitspraken/content?id=ECLI:NL:GHDHA:2019:3690

---

Octrooirecht, Uitleg conclusie, gesteld technisch effect niet geopenbaard, nieuwheid, inventiviteit.

GERECHTSHOF DEN HAAG  
     Afdeling Civiel recht 
     
     
       Zaaknummer	: 200.232.750/01 
     
     
     
       Zaaknummer rechtbank	: C/09/513693/ HA ZA 16-773  
     
     
     
       
         arrest van 10 september 2019 
       
     
     
     
       inzake 
     
     
     
       
         Biogen MA Inc , 
       gevestigd te Cambridge, Verenigde Staten van Amerika, 
       appellante, 
       hierna te noemen: Biogen, 
       advocaat: mr. J.A. Dullaart te Naaldwijk, 
     
     
     
       tegen 
     
     
     
       
         Swiss Pharma International AG, 
       
       gevestigd te Zürich, Zwitserland, 
       geïntimeerde, 
       hierna te noemen: SPI, 
       advocaat: mr. A. Killan te 's-Gravenhage. 
     
     
     
   
   
     
       1 Het geding 
     
     
       1.1 
       Bij exploot van 5 oktober 2017 is Biogen in hoger beroep gekomen van een door de rechtbank Den Haag tussen partijen gewezen vonnis van 12 juli 2017. Bij memorie van grieven met producties heeft Biogen zeven grieven aangevoerd. Bij memorie van antwoord met producties heeft SPI de grieven bestreden.  
       
     
     
       1.2 
       Vervolgens hebben partijen op 11 maart 2019 de zaak doen bepleiten, Biogen door S.C. Dack, barrister en mrs P. van Schijndel en A.S. Friedman, advocaten te Amsterdam, en SPI door haar advocaat voornoemd en diens kantoorgenoot mr. P. van Gemert, bijgestaan door drs. K.M.L. Bijvank, octrooigemachtigde, aan beide zijden aan de hand van overgelegde pleitnotities. Ten slotte hebben partijen arrest gevraagd. 
       
     
   
   
     
       2 De feiten 
     
     
       De door de rechtbank in het vonnis van 12 juli 2017 vastgestelde feiten zijn niet in geschil. Ook het hof zal daarvan uitgaan. Het gaat in deze zaak om het volgende: 
     
     
     
       2.1 
       SPI is een dochteronderneming van het in Polen gevestigde Pharmaceuticals Works Polpharma S.A. (hierna: Polpharma), een farmaceutisch bedrijf dat generieke geneesmiddelen fabriceert en verhandelt. 
       
     
     
       2.2 
       Biogen is een farmaceutisch bedrijf dat zich bezighoudt met de ontwikkeling, productie en verhandeling van geneesmiddelen en therapieën voor de behandeling van serieuze neurologische, zeldzame ziekten en auto-immuunziekten. Zij heeft een breed portfolio met producten die helpen bij de behandeling van het hele spectrum van vormen van multiple sclerose (hierna ook: MS). Tot de producten die Biogen op de markt brengt, behoort een geneesmiddel met als werkzame stof natalizumab, een recombinant gehumaniseerd monoclonaal antilichaam tegen het celadhesiemolecuul integrine α4. Natalizumab is ook bekend onder de naam Antegren. Biogen biedt dit geneesmiddel aan onder de naam Tysabri®.  
       
     
     
       2.3 
       Eind jaren ’90 van de vorige eeuw deden Biogen en Elan Corporation plc (hierna: Elan Corporation) onderzoek naar het gebruik van natalizumab als mogelijke behandelwijze voor MS. 
       
     
     
       2.4 
       Een van deze onderzoeken betrof een Fase II klinisch onderzoek onder leiding van N. Tubridy, MD. In dit onderzoek zijn aan 72 patiënten met een bepaald type MS - relapsing-remitting MS (RRMS) en primair progessieve MS (PPMS) - met een interval van vier weken twee intraveneuze injecties met een dosering van 3 mg/kg lichaamsgewicht natalizumab of met een placebo toegediend. De bevindingen van deze studie zijn beschreven in een artikel (N. Tubridy et al, “ The effect of anti-α4 integrin antibody on brain lesion activity in MS ”), dat in augustus 1999 is verschenen in het tijdschrift  Neurology  (53, pag. 466-472). De ‘ Article abstract ’ (samenvatting) van dit artikel luidt als volgt: 
       
       
         Objective : To determine the effect of humanized monoclonal antibody against α4 integrin (reactive with α4β1 integrin or very late antigen—4) on MRI lesion activity in MS). 
       
       
       
         Methods : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 72 patients with active relapsing-remitting and secondary progressive MS was performed. Each patient received two IV infusions of anti-α4 integrin antibody (natalizumab; Antegren) or placebo 4 weeks apart and was followed up for 24 weeks with serial MRI and clinical assessment. 
       
       
       
         Results : The treated group exhibited significantly fewer new active lesions (mean 1.8 versus 3.6 per patient) and new enhancing lesions (mean 1.6 versus 3.3 per patient) than the placebo group over the first 12 weeks. There was no significant difference in the number of new active or new enhancing lesions in the second 12 weeks of the study. The number of baseline-enhancing lesions (ie., lesions that enhanced on the baseline scan) that continued to enhance 4 weeks following the first treatment was not significantly different between the two groups. The number of patients with acute MS exacerbations was not significantly different in the two groups during the first 12 weeks (9 in the treated group versus 10 in placebo) but was higher in the treatment group in the second 12 weeks (14 versus 3; p 0.005). The study was not, however, designed to look definitively at the effect of treatment on relapse rate. Treatment was well tolerated. 
       
       
       
         Conclusions : Short-term treatment with monoclonal antibody against α4 integrin results in a significant reduction in the number of new active lesions on MRI. Further studies will be required to determine the longer term effect of this treatment on MRI and clinical outcomes. 
       
       
       
       
         Op pag. 468, linker kolom, van deze publicatie is vermeld: 
       
       
       
         
           Lesions that enhanced on the week 0 study and continued to enhance on subsequent examinations were defined as “baseline-enhancing” (i.e. they existed immediately before the start of the treatment). Lesions that first showed contrast enhancement on images from week +1 onward, and that continued to enhance on subsequent studies, were classed as “new enhancing” when first seen and “persistent enhancing” on subsequent studies.   
         
       
       
       
         Onder ‘ Results ’ is op pagina 469 vermeld:  
       
       
       
         
           There was no difference between the two groups  [met placebo en met natalizumab behandelde patiënten – hof]  when the proportion of baseline-enhancing lesions that continued to enhance 4 weeks later was compared. (…) The mean number of persistently enhancing lesions from weeks 2-24 was generally similar in both treatments groups except that they tended to be lower in the Antegren-treated group at weeks 4, 6 and 8.  
       
       
       
         En op pagina 471: 
       
       
       
         
           The results show a significant difference in the number of new active and new enhancing lesions between treatment and placebo groups in the first 12 weeks after commencement 
         
         
           of treatment. This suggests that new lesion formation has been suppressed, probably by 
         
         
           preventing migration of T lymphocytes and monocytes across the BBB. 
         
         
           There was, however, no shortening of the duration of enhancement of baseline-enhancing lesions, suggesting no apparent effect of therapy on inflammatory lesions that were already established. 
         
       
       
       
         
           (…) the relatively modest correlation between disability and changes seen on MRI 
         
         
           means that any potential new treatment must ultimately be tested in a larger, longer term trial. (…)  
         
       
       
       
         
           To obtain adequate serum concentrations of Antegren between monthly infusions, and to maintain suppression of MRI activity, a higher dose of Antegren administered chronically will need to be evaluated in future studies. It is possible, however, that repeated dosing with a mAb could lead to anti-idiotype antibodies and, if of sufficient magnitude, a loss of efficacy. 
         
         
           Further studies are needed to determine more accurately the magnitude and duration of the effect of Antegren on MRI (…) 
         
       
       
     
     
       2.5 
       In de periode september 1999 – mei 2000 heeft onder leiding van prof. D.H. Miller (hierna ook: Miller) een (nader) Fase II klinisch onderzoek plaatsgevonden naar de effecten van een langer gebruik van natalizumab, gedurende 6 maanden, bij de behandeling van patiënten met relapsing-remitting en primair progressieve MS.  
       
     
     
       2.6 
       
         Van 12 tot en met 15 september 2001 heeft in Dublin het 17e congres van de European Committee for Treatment & Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) plaatsgevonden. Op dit congres heeft Miller verslag gedaan van zijn onderzoek. Een samenvatting van zijn presentatie is gepubliceerd in een boek met samenvattingen van alle bijdragen aan het congres. Deze samenvatting (verder: ‘het Conference Abstract’) met de titel:“ Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase II trial of Antegren™ (Natalizumab) in subjects with relapsing Multiple Sclerosis (MS) ”, luidt als volgt: 
         
           Background 
           : Adhesion of lymphocytes to endothelium plays a critical role in the trafficking of these cells into tissue. Antegren, a recombinant humanized monoclonal antibody, binds to a key alpha-4-integren, VLA-4 found on lymphocyte, and blocks its interaction with its receptor, VCAM-1 present on endothelium. A previous trial of Antegren in relapsing MS demonstrated that short term blockade of this pathway reduces new inflammatory lesions in the brain. 
         
         
           Aim 
           : To assess the effect of six, monthly IV administrations of Antegren (3.0 or 6.0 mg/kg) vs placebo on brain lesion activity in patients with relapsing MS. 
         
         
           Patients and methods 
           : 213 patients with relapsing MS were randomized to recieve either Antegren at 3 or 6 mg/kg or placebo IV every 4 weeks for 6 months followed by a 6 months safety follow-up. (…). T1 Gadolinium (Gd)-enhanced and T2-weighted imaging was performed pretreatment and every 4 weeks during the 6 month treatment period. The primary endpoint was the number of new Gd-lesions over the 6 month treatment period. Clinical measures included the number of relapses, EDSS, MSFC, and a global visual analogue measure of patient self-reported well-being. 
         
         
           Results 
           : The patients in the three treatment groups were balanced for baseline demographic parameters; the mean age was 43,5 years, mean EEDS was 4.3 and 68% were relapsing-remitting and 32% secondary progressive. The mean number of new Gd-lesions was reduced by over 88% with Antegren compared to placebo; (p<0.0001). The reduction in Gd-lesions was apparent within 4 weeks of treatment. The proportion of relapse-free subjects was significantly higher in both Antegren treatment groups (=0.03). Antegren was well tolerated with a similar number of subjects experiencing treatment-emergent adverse events in each of the treatment groups. On a global measure of patient well-being, Antegren-treated patients felt significantly better compared to placebo (p=0.03). 
         
         
           Conclusion 
           : Blockade of the VLA-4 pathway in MS with Antegren results in a rapid and profound reduction in new inflammatory lesions in the brain. Significant reductions in relapses were also observed. Repeated infusions of Antegren were safe and well tolerated. Pivotal studies with Antegren in MS were currently planned.  
         
       
       
       
         In januari 2003, na de prioriteitsdatum maar kort voor de aanvraagdatum van het hierna te bespreken Europees octrooi 1 485 127 B1, is de volledige publicatie van Miller (inclusief alle data) verschenen in The New England Journal of Medicine onder de titel ‘ A controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis ’. 
       
       
     
     
       2.7 
       Op 15 september 2001 heeft Elan Corporation de tijdens het congres door Miller gepresenteerde resultaten ook naar buiten gebracht in een persbericht. Dit bericht (verder: de ‘Press Release’) houdt voor zover thans van belang het volgende in: 
       
       
         
           Biogen and Elan Present Promising Data for Antegren® (Natalizumab) in Multiple Sclerosis at Ectrims Congress . 
       
       
       
         Phase III Trials to Begin Soon 
       
       
       
         
           Antegren® (natalizumab), a humanized monoclonal antibody, demonstrated promising results on multiple endpoints in a Phase II study in multiple sclerosis (MS), according to data presented today at the annual meeting of the European Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). (…) Antegren, an alpha-4 integrin inhibitor was designed to prevent migration of inflammatory cells from blood vessels into tissues. This pathway was pioneered by both Elan and Biogen. 
         
       
       
       
         
           Elan conducted a Phase II, double-blind, placebo controlled trial of 213 MS patients at 26 sites in the US., Canada and the UK. Patients received either of two Antegren doses (3 mg/kg or 6 mg/kg) or placebo by intravenous infusion every 4 weeks for 6 months. Participants in the trial had either relapsing-remitting MS or secondary progressive MS. 
         
       
       
       
         
           The primary analysis was based on MRI scans and showed that patients treated with Antegren for 6 months had fewer new gadolinium-enhancing lesions than patients treated with placebo. In the placebo group (n=71), the cumulative mean number of new enhancing lesions during the treatment period was 9.6, whereas the Antegren 3 mg/kg group (n=68) had a mean of 0.6 new lesions and the Antegren 6 mg/kg group (n=74) had accumulated 1.2 new lesions during the same period. 
         
       
       
       
         
           “The robust effects of Antegren in reducing MRI activity is promising and suggest that the agent’s mechanism of action has potential as a new approach to treating MS. This will be investigated in further trials,” said David Miller, MD, professor of neurology, Institute of Neurology, London, United Kingdom. 
         
       
       
       
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           The number of MS relapses over the treatment period -- one of the pre-specified clinical endpoints in the trial --was also reduced, with 34 relapses in the placebo group compared to 19 in the Antegren 3 mg/kg group and 14 in the Antegren 6 mg/kg group. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           Based on the positive Phase II findings in MS and Crohn’s disease, the companies intend to move the unique compound into Phase III studies in both indications by the end of this year. (…).  
         
       
       
     
     
       2.8 
       Op 18 december 2001 hebben Elan Corporation en Biogen een gezamenlijke persverklaring uitgegeven, waarvan de tekst voor zover relevant als volgt luidt: 
       
       
         
           Elan and Biogen begin phase III clinical trials of Antegren® (Natalizumab) in Multiple Sclerosis and Crohn's disease  
         
       
       
       
         
           Dublin, Ireland and Cambridge, MA, December 18, 2001 -- Elan Corporation, plc (NYSE: ELN) (“Elan”) and Biogen, Inc. (NASDAQ: BGEN) (“Biogen”) announced today that they have enrolled and dosed the first patients in their multi-center Phase III clinical trials of Antegren® (natalizumab) in multiple sclerosis (“MS”). (…)  
         
       
       
       
         
           Biogen and Elan are collaborating on two trials in MS. The AFFIRM (Antegren safety and efficacy in relapsing-remitting MS) trial is a two year, randomized, multi-center, placebo-controlled, double blind study of approximately 900 patients, designed to determine whether Antegren is effective in slowing the rate of disability in MS and reducing the rate of clinical relapses. (…) 
         
       
       
       
         
           Compelling Data Seen in Phase II MS Trial  
         
         
           In September 2001, Biogen and Elan presented promising data from the Phase II trial of Antegren in MS at the annual meeting of the European Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis. This was a double blind, placebo-controlled trial of 213 patients who had relapsing forms of MS.  
         
         
           The primary analysis was based on magnetic resonance imaging (“MRI”) scans and showed that patients treated with Antegren for 6 months had fewer new gadolinium- enhancing lesions than patients treated with placebo. In the placebo group (n=71), the cumulative mean number of new enhancing lesions during the treatment period was 9.6, while the Antegren 3 mg/kg group (n=68) had a mean of 0.6 new lesions and the Antegren 6 mg/kg group (n=74) had accumulated 1.2 new lesions during the same period.  
         
       
       
       
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           Tolerability  
         
         
           Antegren was generally well tolerated by patients in both the MS and Crohn’s disease studies. The most common adverse events were headache, asthenia and urinary tract infections (in patients with MS) and headache and abdominal pain (in patients with Crohn’s disease). Certain adverse events occurred more commonly with Antegren compared to placebo, such as gastroenteritis, rash, urinary urgency, back pain and fever. Additionally, serious adverse events included infrequent hypersensitivity-like reactions.  
         
       
       
       
         
           Mechanism of Action  
         
         
           Antegren, the first of a revolutionary new class of compounds known as selective adhesion molecule inhibitors, is designed to selectively block immune cell adhesion to blood vessel walls and subsequent migration of lymphocytes into tissue. Antegren was discovered in Elan’s research facilities in South San Francisco, and both Elan and Biogen have pioneered research into this unique pathway. Antegren binds to the cell surface receptors known as alpha-4-beta-1 (VLA-4) and alpha-4-beta-7 integrins, which are believed to play an important role in the trafficking of mononuclear cells, such as lymphocytes, into sites of inflammation. (…) 
         
       
       
     
     
       2.9 
       Op 25 februari 2003 heeft Elan Pharmaceuticals, Inc. (hierna: Elan Pharmaceuticals) een Europees octrooi aangevraagd voor de “ Administration of agents for the treatment of inflammation ”. Bij deze aanvraag is de prioriteit ingeroepen van de Amerikaanse octrooiaanvragen US 60/360,134 van 25 februari 2002 (verder: US 134 of P1) en US 60/374,501 van 23 april 2002 (verder: US 501 of P2).  
       
     
     
       2.10 
       Op 8 juni 2011 is aan Elan Pharmaceuticals op deze aanvraag het Europees octrooi 1 485 127 (verder: het octrooi of EP 127) verleend. Het octrooi geldt onder meer voor Duitsland, het Verenigd Koninkrijk en Nederland. Na verlening heeft Elan Pharmaceuticals het octrooi in juli 2013 overgedragen aan Biogen Idec International Holding Ltd, die het vervolgens in augustus 2013 heeft overgedragen aan Biogen. Daarmee is Biogen thans houdster van EP 127.  
       
     
     
       2.11 
       De conclusies van EP 127 luiden als volgt: 
       
       
         1. Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient. 
       
       
       
       
         2. The use of claim 1, wherein the chronic administration is for a period of at least 12 months. 
       
       
       
         3. The use of any of claims 1 – 2, wherein the agent binds to alpha-4 integrin dimers. 
       
       
       
         4. The use of any claims 1 – 3, wherein the alpha-4 integrin dimer is alpha-4 beta-1. 
       
       
     
     
       2.12 
       In de onbestreden Nederlandse vertaling luiden deze conclusies als volgt: 
       
       
         1. Gebruik van een middel geselecteerd uit een antilichaam of een immunoloog actief fragment daarvan dat bindt met alfa-4 integrine of een dimeer omvattende alfa-4 integrine voor het bereiden van een chronisch toedienbare farmaceutische compositie voor het reduceren van chronische pathologische ontsteking veroorzaakt door multiple sclerose, waarbij het middel natalizumab is, teneinde twee maal per week of maandelijks te worden toegediend gedurende een periode van ten minste 6 maanden aan de patiënt in een hoeveelheid van 2 tot 8 mg/kg patiënt. 
       
       
       
         2. Gebruik volgens conclusie 1 waarbij de chronische toediening is voor een periode van tenminste 12 maanden. 
       
       
       
         3. Gebruik volgens één of meer van de conclusies 1 – 2 waarbij het middel bindt aan alpha-4 integrinedimeren. 
       
       
       
         4. Gebruik volgens één of meer van de conclusies 1 – 3 waarbij de alfa-4 integrinedimeer alfa-4 bèta-1 is. 
       
       
     
     
       2.13 
       De beschrijving van EP 127 bevat onder meer de volgende paragrafen: 
       
       
         
           FIELD OF THE INVENTION 
         
       
       
       
         
           [0001] This invention relates generally to agents that specifically bind to and inhibit an integrin receptor comprising an alpha-4 (a4) subunit, and therapeutic uses of the same. 
         
       
       
       
         
           BACKGROUND OF THE INVENTION 
         
       
       
       
         
           [0002] Inflammation is a response of vascularized tissues to infection or injury and is affected by adhesion of leukocytes to the endothelial cells of blood vessels and their infiltration into the surrounding tissues. In normal inflammation, the infiltrating leukocytes release toxic mediators to kill invading organisms, phagocytize debris and dead cells, and play a role in tissue repair and the immune response. However, in pathological inflammation, infiltrating leukocytes are over-responsive and can cause serious or fatal damage. (….).  
         
         
           [0003] The integrins are a family of cell-surface glycoproteins involved in cell-adhesion, immune cell migration and activation. Alpha-4 integrin is expressed by all circulating leukocytes except neutrophils, and forms heterodimeric receptors in conjunction with either the beta1 or beta7 integrin subunits; both alpha-4 beta-1 (α4β1) and alpha-4 beta-7 (α4β7) dimers play a role in the migration of leukocytes across the vascular endothelium (….). 
         
         
           [0004] Specifically, alpha-4 beta-1 (also known as very late antigen-4 [VLA-4]), binds to vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) (…) which is expressed by the vascular endothelium at many sites of chronic inflammation (…).The alpha-4 beta-7 dimer interacts with mucosal address in cell adhesion molecule (MAdCAM-1), and mediates homing of lymphocytes to the gut (…). Expression of MAdCAM-1 on the vascular endothelium is also increased at sites of inflammation in the intestinal tract of patients with inflammatory bowel disease (IBD) (…). 
         
         
           [0005] Adhesion molecules such as alpha-4 integrins are potential targets for therapeutic agents. For instance, the VLA-4 receptor, of which alpha-4 integrin is a subunit, is an important target because of its interaction with a ligand residing on brain endothelial cells. Diseases and conditions resulting from brain inflammation have particularly severe consequences. In another example, the alpha-4 beta 7 integrin dimer is an important target due to its involvement in lymphocyte homing and pathological inflammation in the gastrointestinal tract. 
         
         
           [0006] Alpha-4 beta-1 integrin is expressed on the extracellular surface of activated lymphocytes and monocytes, which have been implicated in the pathogenesis of acute inflammatory brain lesions and blood brain barrier (BBB) breakdown associated with multiple sclerosis (MS) (….). Agents against alpha-4 integrin have been tested for their anti-inflammatory potential both in vitro and in vivo animal models. (…) The in vitro experiments demonstrate that alpha-4 integrin antibodies block attachment of lymphocytes to brain endothelial cells. Experiments testing the effect of alpha-4 integrin antibodies on animals having an artificially induced condition simulating multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), have demonstrated that administration of anti-alpha-4 integrin antibodies prevents inflammation of the brain and subsequent paralysis in the animals. Collectively, these experiments identify anti-alpha-4 integrin antibodies as potentially useful therapeutic agents for treating multiple sclerosis and other inflammatory diseases and disorders. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           SUMMARY OF THE INVENTION 
         
       
       
       
         
           [0008] The present invention provides use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient.  
         
         
           (…) 
         
         
           [0011] The invention features a dosage regime wherein repeated administration of an agent is provided to provide a level of alpha-4 integrin receptor saturation of 65-100% in a patient, thereby providing chronic suppression of pathological inflammation in the patient. In another specific embodiment, the agent is repeatedly administered to provide levels of at least about 75-100% in a patient. The agent in repeatedly administered to provide levels of at least about 80-100% in a patient. 
         
         
           [0012] A feature of the invention is that undesirable effects of pathological inflammation can be suppressed long-term in a patient, e.g., over a period of six months, one year, two years, or more. 
         
         
           (…) 
         
         
           [0014] A feature of the invention is that the dosage form provides lower levels of pathological inflammation over longer periods compared to a single dose. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
       
         
           BRIEF DESCRIPTIONS OF THE DRAWINGS 
         
       
       
       
         
           [0017] 
         
         
           Fig. 1 is a line graph illustrating the cumulative mean number of new Gd-enhancing lesions in MS patients following dosing with natalizumab. 
         
         
           Fig. 2 shows the percentage of active scans at each time point during the natalizumab MS study. Active scans are those containing one or more new Gd-enhancing lesions. 
         
         
           (...) 
         
       
       
       
         
           DEFINITIONS 
         
       
       
       
         
           (…) 
         
         
           [0030] The terms “treating”, and “treatment” and the like are used herein to generally mean obtaining a desired pharmacological and physiological effect. The effect may be prophylactic in terms of preventing or partially preventing a disease, symptom or condition thereof and/or may be therapeutic in terms of a partial or complete cure of a disease, condition, symptom or adverse effect attributed to the disease. The term “treatment” as used herein covers any treatment of a disease in a mammal, particularly a human, and includes: (a) preventing the disease from occurring in a subject which may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed as having it; (b) inhibiting the disease, i.e., arresting its development; or (c) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease and/or its symptoms or conditions. The disclosure is directed towards treating a patient’s suffering from disease related to pathological inflammation. The present invention is involved in preventing, inhibiting, or relieving adverse effects attributed to pathological inflammation over long periods of time and/or are such caused by the physiological responses to inappropriate inflammation present in a biological system over long periods of time. 
         
         
           [0031] The term “pathological inflammation” as used herein refers to an inappropriate and chronic inflammation associated with disorders including, but not limited to, asthma, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, transplant rejection, graft versus host disease, multiple sclerosis (especially to inhibit further demyelination), tumor metastasis, nephritis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia, chronic prostatitis, complications from sickle cell anemia, lupus erythematosus, and acute leukocyte mediated lung injury. Such inflammation is characterized by a heightened response of inflammatory cells, including infiltrating leukocytes. Over time, such pathological inflammation often results in damage to tissue in the region of inappropriate inflammation. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           GENERAL ASPECTS OF THE INVENTION 
         
       
       
       
         
           [0033] The present invention is based on the surprising result that chronic administration of an emerging class of new compounds known as selective adhesion molecule inhibitors (SAMIs) is sufficient to provide the maintenance of chronic suppression of inflammation in disorders involving integrin dimers. Upon cessation of the repeated dosage regime, the suppression of the inflammation is reversed (see, e.g., Fig. 2). Previous treatments of inflammatory inhibitors have approached the dosage regimes quite differently, in the belief that the administration of an inflammatory inhibitor would cause a reaction of the body’s own response system, which would in turn lead to a recognition of the inflammation as pathological and a resulting chronic relief of the pathological inflammation. What the inventors have shown herein is that a chronic dosage regime is not only more effective than a short-term dosage regime, but in fact it is required to maintain the suppression of pathological inflammation. Thus, in order to realize some of the more important advantages of the invention, the levels of an anti-alpha-4 integrin agent need to be maintained over a number of months or even years. 
         
         
           [0034] The present invention is based on the results of a large, randomized, placebo-controlled trial of an anti-alpha-4 integrin antibody, natalizumab, in patients with relapsing MS or with moderate to severely active CD. Natalizumab is a recombinant, humanized, monoclonal antibody antagonist against alpha-4 integrin. Results from these two trials have shown that treatment with natalizumab improved the signs and symptoms of patients with MS. 
         
         
           (…) 
         
         
           [0036] The general concept of the invention relates to introducing relatively constant amounts of natalizumab to a patient’s circulatory system over a period of months or years. This chronic introduction of an agent that selectively binds to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin results in suppression of pathological inflammation being maintained at a constant level over a period of time. By maintaining therapeutic levels of an active agent for a period of time, pathological inflammation can be chronically suppressed in the patient. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           Antibodies 
         
       
       
       
         
           [0038] The agent of the invention is the antibody natalizumab or immunologically active fragments thereof that selectively bind to an alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4, such as alpha-4 beta-1. 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           CHRONIC ADMINISTRATION DOSAGE REGIMES 
         
       
       
       
         
           [0058] The chronic treatment regimes of the present invention provides anti-alpha-4 integrin agent at a level that will maintain sufficient receptor saturation to suppress pathological inflammation in a patient in need of such. The methods of the invention entail administration once per every two weeks or once a month to once every two months, with repeated dosings taking place over a period of at least six months, and more preferably for a year or longer. (…).  
         
       
       
       
         
           THERAPEUTIC INDICATIONS 
         
       
       
       
         
           [0068] The controlled release formulations can be used to obtain a wide range of desirable effects. Particularly the formulations are useful in treating essentially any disease state or symptom that is treatable by long term administration of anti-inflammatories that target pathological inflammation. 
         
         
           [0069] The use of the antibody is in treating multiple sclerosis. Multiple sclerosis (MS) is a progressive neurological autoimmune disease (…). Multiple sclerosis is thought to be the result of a specific autoimmune reaction in which certain leukocytes attack and initiate the destruction of myelin, the insulating sheath covering nerve fibers. In an animal model for multiple sclerosis, murine monoclonal antibodies directed against alpha-4 beta-1 integrin have been shown to block the adhesion of leukocytes to the endothelium, and thus prevent inflammation of the central nervous system and subsequent paralysis in the animals. 
         
         
           (…) 
         
         
           [0077] The agents and pharmaceutical compositions discussed supra can be chronically administered for prophylactic and/or therapeutic treatments of the previously listed inflammatory disorders, including multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, organ or graft rejection and graft versus host disease. (…). 
         
       
       
     
     
       2.14 
       De figuren 1 en 2 waarnaar in de beschrijving wordt verwezen zien er als volgt uit: 
       
       
         
           
         
       
       
       
         
           
         
       
       
       
     
     
       2.15 
       Onder het kopje ‘ Examples ’ geeft EP 127 vervolgens één voorbeeld ( Example 1 ), waarin een studie wordt beschreven waarbij het effect van zes intraveneuze infusies van natalizumab met een 28-dagen interval op de activiteit van laesies in de hersenen wordt vergeleken met placebo bij twee verschillende doses, 3 of 6 mg natalizumab/kg lichaamsgewicht. Niet in geschil is dat dit de studie van Miller betreft. Deze beschrijving luidt voor zover hier van belang als volgt: 
       
       
         
           CONTROLLED TRIAL OF NATALIZUMAB IN RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS 
         
       
       
       
         
           Patient Population 
         
       
       
       
         
           [0105] Twenty-six clinical centers in the United States, Canada, and the United Kingdom enrolled 213 patients from September 1999 until May 2000. (…). 
         
       
       
       
         
           Study Design and Randomization 
         
       
       
       
         
           [0107] Patients were randomly assigned to one of three treatment groups: 3 mg/kg natalizumab, 6 mg/kg natalizumab, or placebo according to a computer-generated block randomization schedule. Patients received six intravenous infusions at 28-day intervals and then had six months of safety follow-up. The investigator, all other study personnel, and patients were blinded to treatment assignment. 
         
       
       
       
         
           Study Procedures and Endpoints 
         
       
       
       
         
           [0108] Unenhanced proton density T2-weighted and Gd-enhanced T1-weighted MRI brain scans were obtained during the screening phase (month -1), immediately before each treatment (month 0-5), and one month after the last treatment (month 6). Follow-up MRI scans were obtained at months 9 and 12. (…) 
         
         
           [0109] The prospective primary outcome measure was the number of new Gd-enhancing lesions over the 6-month treatment period, defined as the period following the first infusion to one month after the last infusion. Other MRI parameters evaluated included: the number of persistent Gd-enhancing lesions (enhancing lesions that had also enhanced on the previous monthly scan); the volume of Gd-enhancing lesions (measured by a semiautomated local thresholding method); (…) the number of new active lesions (i.e., new Gd enhancing lesions plus new or enlarging, non-enhancing T2 lesions); and the number of active scans (i.e., containing one or more new Gd- enhancing lesions). 
         
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           Primary outcome 
         
       
       
       
         
           [0118] Patients in the placebo group exhibited an average of 9.6 new Gd-enhancing lesions during the six-month treatment period. The corresponding values in the groups receiving natalizumab were 0.7 for the 3 mg/kg group (P<0.0001) and 1.1 for the 6 mg/kg group (P<0.0001)(see Table 2). This difference constituted a 93% and an 88% reduction in new Gd-enhancing lesions in the 3 mg/kg and 6 mg/kg groups, respectively. A difference between treatment groups compared with placebo was apparent after the first infusion (Fig. 1). 
         
       
       
       
       
       
       
         
           Table 2 
         
       
       
       
         
           
         
       
       
         
           (…) 
         
       
       
       
         
           Secondary MRI Outcomes 
         
       
       
       
         
           [0119] There was a significant and marked reduction in the cumulative number of persistent enhancing lesions, new active lesions, total volume of enhancing lesions, and percentage of active scans from months 1-6 (Table 2; Fig. 2). 
         
       
       
       
         
           [143] The results of this study provide further support for the role of alpha-4 integrin, and the immune cells that express it, in the pathogenesis of acute inflammatory brain lesions in patients with MS. The reduction in new Gd-enhancing lesions was evident after one month of treatment. This observation suggests natalizumab acts early in lesion development by preventing the appearance of new lesions. 
         
       
       
     
     
       2.16 
       SPI wenst de Nederlandse markt te betreden met een biosimilar van natalizumab. Om die reden heeft (de advocaat van) Polpharma zich bij brief van 19 oktober 2015 tot Biogen gewend. In deze brief heeft Polpharma zich op het standpunt gesteld dat EP 127 ten onrechte is verleend en Biogen verzocht het Nederlandse deel van dit octrooi vrijwillig op te geven dan wel toe te zeggen dit deel van het octrooi niet tegen haar en tegen de met haar verbonden vennootschappen te zullen handhaven. Biogen heeft dit geweigerd. Bij brief van haar advocaat van 22 december 2015 heeft zij daarin ook jegens SPI volhard. 
       
     
     
       2.17 
       In Duitsland is SPI tegen Biogen een procedure begonnen waarin zij de nietigheid van het Duitse deel van EP 127 heeft ingeroepen. Bij beslissing van 18 januari 2018 heeft het Bundespatentgericht het Duitse deel van EP 127 vernietigd.  
       
     
     
       2.18 
       Polpharma heeft Biogen ook aangeschreven met betrekking tot het Verenigd Koninkrijk. Voor dit deel van EP 127 heeft Biogen zich wel bereid getoond toe te zeggen dat zij het octrooi niet zal handhaven jegens Polpharma en SPI. 
       
     
   
   
     
       3 Het geschil in eerste aanleg en in hoger beroep 
     
     
       3.1 
       In eerste aanleg heeft SPI de vernietiging van (alle conclusies van) EP 127 gevorderd, met veroordeling van Biogen in de volledige proceskosten overeenkomstig artikel 1019h van het Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering (hierna: Rv), zulks uitvoerbaar bij voorraad. 
       
     
     
       3.2 
       SPI heeft, kort samengevat en voor zover van belang, primair aan haar vordering ten grondslag gelegd dat de conclusies van EP 127 nietig zijn omdat deze niet nieuw zijn in het licht van Miller, die volgens SPI tot de stand van de techniek behoort omdat EP 127 geen geldig beroep kan doen op de prioriteit van P1 en P2. Subsidiair heeft SPI aangevoerd dat het Conference Abstract nieuwheidsschadelijk is voor conclusies 1, 3 en 4. Voorts heeft SPI zich op het standpunt gesteld dat alle conclusies in het licht van onder meer Tubridy, het Conference Abstract en de Press Release inventiviteit ontberen.  
       
     
     
       3.3 
       De rechtbank heeft het Nederlandse deel van EP 127 vernietigd en daartoe geoordeeld dat de conclusies 1, 3 en 4 niet nieuw zijn in het licht van het Conference Abstract en dat conclusie 2 inventiviteit ontbeert uitgaande van dat Conference Abstract en mede in aanmerking genomen de beide persberichten.      
       
     
     
       3.4 
       Met de door Biogen aangevoerde grieven komt zij op tegen dit oordeel van de rechtbank. De grieven strekken ertoe dat het hof het geschil in volle omvang beoordeelt. In hoger beroep vordert Biogen de vernietiging van het bestreden vonnis, dat de vorderingen van SPI alsnog worden afgewezen, met veroordeling van SPI in de op de voet van 1019h Rv te begroten kosten in beide instanties, alles voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad.   
       
     
     
       3.5 
       SPI concludeert tot bekrachtiging van het bestreden vonnis. In aanvulling op hetgeen zij in eerste aanleg heeft aangevoerd stelt zij dat Biogen ook geen beroep toekomt op prioriteit, omdat het prioriteitsrecht niet tijdig zou zijn overgedragen.   
       
       
     
   
   
     
       4 De beoordeling 
     
     
       
         grief 1 – technische achtergrond 
       
     
     
     
       4.1 
       De rechtbank heeft de technische achtergrond van het octrooi in het bestreden vonnis als volgt omschreven.  
       
       
         
           Multiple sclerose 
         
       
       
     
     
       4.2 
       
         Centraal in deze procedure staat (de technologie rond) de behandeling van de multiple sclerose, een chronische aandoening van het centrale zenuwstelsel die kan leiden tot visuele, motorische en sensorische uitval.  
       
       
     
     
       4.3 
       
         MS wordt veroorzaakt door een ontsteking van de myelineschede, een omhulsel rondom de uitlopers (axonen) van zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg. De myelineschede raakt hierdoor beschadigd (demyelinisatie). De plaatsen waar de ontsteking zich openbaart, worden leasies genoemd. Deze leasies kunnen ertoe leiden dat de impulsgeleiding in de zenuw niet goed meer functioneert en zo ontstaan de symptomen die kenmerkend zijn voor MS (motorische en zintuiglijke problemen). De ontsteking in een leasie verdwijnt na verloop van tijd, maar kan opnieuw terugkeren. Het ziekteverloop van MS wordt gekarakteriseerd door het telkens ontstaan van nieuwe ontstekingen, waardoor nieuwe leasies ontstaan en het opnieuw ontsteken van reeds bestaande leasies. De symptomen van MS zijn gewoonlijk niet constant aanwezig, maar kennen actieve en passieve periodes. Na een periode van symptomen (relapse) volgt in de regel een periode van herstel (remission), waarin de myelineschede tenminste gedeeltelijk wordt hersteld. Ter plaatse kunnen dan wel littekens achterblijven die hard aanvoelen, die in medische termen ook wel worden aangeduid als sclerae (sclerosis). Op termijn kan de myelineschede volledig verdwijnen (demyelinisatie) en kan het betreffende neuron afsterven. 
       
       
     
     
       4.4 
       
         In de medische wetenschap worden vier typen van MS onderscheiden: Clinically Isolated Syndrome (CIS), Relapsing-remitting MS (RRMS), Primary progressive MS (PPMS) en Secondairy progressive MS (SPMS). De hiervoor genoemde onderzoeken van Tubridy en Miller waren gericht op patiënten met de tweede en vierde vorm, RRMS en SPMS. RRMS is de meest voorkomende verschijning en wordt gekenmerkt door duidelijk gedefinieerde aanvallen van nieuwe of bestaande symptomen, gevolgd door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. Bij SPMS is aanvankelijk sprake van een relapsing-remitting verloop. Na verloop van tijd gaat dit echter over in een progressieve verslechtering van neurologische functies.  
       
       
     
     
       4.5 
       
         De oorzaken en progressie van MS worden nog altijd niet goed begrepen. Met betrekking tot het onderliggend mechanisme wordt aangenomen dat de ziekte begint met een aantasting door een ontsteking van de bloed-hersen barrière (BHB), die de hersenen beschermt tegen cellen en stoffen in de bloedsomloop. Als gevolg van deze aantasting kunnen (T-)lymfocyten (ook wel T-cellen), afweercellen die onderdeel zijn van het immuunsysteem, de BHB passeren en in het brein terecht komen. De theorie is dat de lymfocyten daar vervolgens een immunologische reactie veroorzaken die leidt tot de eerdergenoemde ontstekingen in de myelineschede. MS wordt om die reden gezien als een auto-immuunziekte. 
       
       
     
     
       4.6 
       
         Hieronder is een grafische weergave opgenomen van de manier waarop lymfocyten de BHB passeren. De BHB is daarop aangeduid als endothelial cell (endotheelcel):  
       
       
       
         
           
         
       
       
       
         
           Natalizumab 
         
       
       
     
     
       4.7 
       
         Een belangrijke rol bij dit doorbreken van de BHB spelen zogeheten α4-integrines, celadhesiemoleculen die zich op het oppervlak van (geactiveerde) lymfocyten bevinden. Deze α4-integrines binden zich aan de zogeheten vascular cell adhesion molecules-1 (VCAM-1), die zich op plaatsen waar de BHB is beschadigd door ontsteking, op de wand van de endotheelcellen bevinden. Hierdoor kunnen de lymfocyten zich aan de BHB hechten en daar doorheen slippen. 
       
       
     
     
       4.8 
       
         Van natalizumab, een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam, is bekend dat het zich richt tegen het celadhesiemolecuul integrine α4, in het bijzonder tegen het type α4β1. Dit type staat ook wel bekend als ‘Very Late Antigen 4’ (VLA-4). Natalizumab bindt aan de α4-integrines, waardoor de lymfocyten zich niet meer aan de wand van de endotheelcellen kunnen hechten en door de BHB heen kunnen slippen. Natalizumab is daarmee in de eerste plaats een blokker of ‘inhibitor’. Grafisch kan deze werking van natalizumab als volgt worden weergegeven: 
       
       
       
         
           
         
       
       
       
         
           MRI scans 
         
       
       
     
     
       4.9 
       
         Het belangrijkste hulpmiddel bij het diagnosticeren en het volgen van het verloop van MS zijn MRI-scans. MRI is een niet-invasieve manier om lichaamsdelen, waaronder de hersenen, in kaart te brengen. Daarbij wordt gebruik gemaakt van magnetische velden en geluidsgolven. Kort gezegd worden bij deze techniek met een magnetisch veld de protonen in de waterkernen in het te onderzoeken weefsel uitgelijnd, waarna deze uitlijning door de introductie van externe radiofrequentie-energie wordt verstoord. Hierna treden verschillende relaxatieprocessen op waarbij de protonen weer terugkeren naar hun oorspronkelijk stand. Gemeten wordt onder meer de hoeveelheid radiofrequentie-energie die tijdens zo’n relaxatieproces vrijkomt en de relaxatietijd. Computerprogramma’s vertalen de verkregen gegevens naar dwarsdoorsnede beelden van (het water in) het weefsel. 
       
       
     
     
       4.10 
       
         Van belang is dat kan worden gekeken naar twee verschillende relaxatietijden, te weten T1 (de zgn. longitudinale relaxatietijd) en T2 (de zgn. transversale relaxatietijd). Afhankelijk daarvan worden de opnames aangeduid als ‘T1-weighted scans’ respectievelijk ‘T2-weighted scans’. Deze scans geven verschillende beelden en informatie.  
       
       
     
     
       4.11 
       
         Voor zover thans van belang komt het erop neer dat T1-weighted scans gebieden van actieve ontsteking laten zien. Dit kunnen nieuw gevormde laesies zijn, maar ook nieuwe ontsteking (herontsteking) in een al bestaande laesie. T1 scans kunnen worden versterkt (‘enhanced’) door de patiënt intraveneus een contrastvloeistof, gadolinium (Gd), toe te dienen. Dergelijke scans worden aangeduid als ‘T1 gadolinium (‘Gd’) enhanced scans’, terwijl laesies die op dergelijke scans zichtbaar zijn ook wel worden aangeduid als ‘enhancing (lesions)’.  
       
       
     
     
       4.12 
       
         Een T2-weighted scan geeft een ander en breder beeld. Een dergelijke scan toont (in de vorm van lichte stippen) de totale hoeveelheid pathologieën in het onderzochte gebied. Toegespitst op MS kunnen dit zijn (1) actieve laesies die ook op een T1 of een T1 Gd enhanced scan voorkomen, (2) actieve laesies die niet op een T1 of een T1 Gd enhanced scan te zien zijn en (3) inactieve oude (bestaande) laesies. Een T2 scan heeft een lage specificiteit zodat op basis van alleen de scan zelf niet kan worden gezegd om wat voor laesie het gaat. Het geeft slechts een beeld van de totale ‘lesion load’. 
       
       
     
     
       4.2 
       Biogen heeft tegen de overwegingen 4.7 tot en met 4.9, alsmede tegen de overweging van de rechtbank in 4.17 dat natalizumab en de werking daarvan op de prioriteitsdatum reeds bekend was, gegriefd. Met die overwegingen zou ten onrechte de suggestie worden gewekt dat het voorkomen van infiltratie van lymfocyten via de BBB en daarmee het tegengaan van nieuwe ontstekingen of herontsteking van bestaande laesies het enige werkingsmechanisme van natalizumab zou zijn. Biogen erkent wel dat dit op de prioriteitsdatum de heersende gedachte was, maar wijst erop dat uit het octrooi en publicaties van na de prioriteitsdatum zou blijken dat natalizumab ook een – op de prioriteitsdatum niet bekende of verwachte – werking heeft op oudere, chronische laesies en dat het chronische ontsteking in het centrale zenuwstelsel kan remmen en onderdrukken. Wat daarvan zij – op dat standpunt zal hierna nader worden ingegaan – met deze eerste grief miskent Biogen dat de rechtbank met deze overwegingen de technische achtergrond van het octrooi heeft gegeven, zodat dit moet worden begrepen als een weergave van de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum. Dat die weergave, aldus beschouwd, juist is heeft Biogen niet bestreden en is overigens ook in overeenstemming met hetgeen in paragraaf 69 van de beschrijving van het octrooi daaromtrent is vermeld.  
       
       
         
           grieven 2 en 3 – uitleg conclusie 1 
         
       
       
     
     
       4.3 
       Grieven 2 en 3 richten zich tegen de door de rechtbank gegeven uitleg van de conclusies van EP 127. De grieven richten zich niet tegen de door de rechtbank gehanteerde – naar het oordeel van het hof juiste – toets voor de uitleg van octrooiconclusies en duiding van de gemiddelde vakman, zodat het hof de daarop betrekking hebbende overwegingen (4.14 en 4.15) tot de zijne maakt. Naar het oordeel van het hof treffen grieven 2 en 3 geen doel, waartoe als volgt wordt overwogen.  
       
     
     
       4.4 
       Biogen stelt zich op het standpunt dat de gemiddelde vakman die conclusie 1 leest, gelet op de woorden ‘ chronic pathological inflammation ’, inziet dat de uitvinding betrekking heeft op de behandeling van specifiek  chronische  ontstekingen veroorzaakt door MS. Biogen heeft in de processtukken niet een consistente en duidelijke toelichting gegeven op hetgeen volgens haar precies onder ‘chronische’ ontstekingen moet worden verstaan. Naar Biogen bij pleidooi in appel desgevraagd heeft toegelicht verstaat zij onder een chronische ontsteking een ontsteking die aanhoudt en op twee achtereenvolgende MRI scans zichtbaar is. Het kan volgens Biogen dan gaan om een al eerder ontstane laesie die is herontstoken, dan wel om een nieuwe ontsteking (die leidt tot een nieuwe laesie). Een chronische ontsteking is derhalve niet gelijk te stellen aan een ‘oude’ laesie. Biogen heeft er bij pleidooi op gewezen dat een chronische  ontsteking  dient te worden onderscheiden van een chronische  laesie . Een chronische laesie is een laesie (litteken) die is ontstaan na een ontsteking. Een dergelijke reeds bestaande (‘oude’) laesie kan inactief zijn, maar kan ook opnieuw ontsteken. In dat laatste geval is sprake van een actieve herontsteking van een chronische laesie. Dat is niet hetzelfde als een chronische ontsteking. Daarvoor is nodig dat die (her)ontsteking aanhoudt en op twee opeenvolgende MRI-scans zichtbaar is. Het hof zal bij de beoordeling van het standpunt van Biogen aangaande de uitleg van conclusie 1, van deze door Biogen gegeven uitleg van het begrip ‘chronic pathological inflammation’ uitgaan.  
       
     
     
       4.5 
       Het hof neemt daarbij verder aan dat Biogen het oog heeft op chronische ontstekingen die op achtereenvolgende T1 + Gb scans te zien zijn – althans dat volgens Biogen de gemiddelde vakman dat zo zou begrijpen. Immers, Biogen stelt dat het door de conclusies van EP 127 onder bescherming gestelde met natalizumab bereikte effect op de chronische ontstekingen blijkt uit de in  Table 2  weergegeven data voor ‘ persistent enhancing lesions ’ (in paragraaf 109 van de beschrijving van EP 127 gedefinieerd als ‘ enhancing lesions that had also enhanced on the previous monthly scan ’). Het gebruik van ‘ enhancing ’ wijst erop dat dit actieve ontstekingen zijn die door middel van een T1 + Gb scan zijn aangetoond. In Tubridy wordt over enhancement opgemerkt dat dit in het algemeen vier tot zes weken duurt: “ enhancement may be expected to cease after 4 to 6 weeks ”.  
       
     
     
       4.6 
       In eerste aanleg (par. 41 pleitnota) heeft Biogen aangevoerd dat ook ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’ een voorbeeld zijn van ‘ chronic pathological inflammation ’. Het effect van natalizumab daarop zou volgens Biogen kenbaar zijn uit de in  Table 2  weergegeven data voor ‘ new active lesions ’ (in paragraaf 109 van de beschrijving van EP 127 gedefinieerd als ‘ new Gd-enhancing lesions plus new or enlarging, non-enhancing T2 lesions ’), die een significante afname ten opzichte van placebo laten zien. De rechtbank heeft er (naar het oordeel van het hof terecht) op gewezen dat het aantal ‘ new active lesions ’ nagenoeg gelijk is aan het aantal (van die categorie deel uitmakende) ‘ new enhancing lesions ’. Een effect specifiek op de ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’ is uit tabel 2 dus niet kenbaar. Biogen heeft daartegen geen grief gericht en heeft evenmin nader onderbouwd dat en waarom de gemiddelde vakman onder ‘ chronic pathological inflammation ’ ook ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’ zou begrijpen en zou aannemen dat natalizumab daarop een effect zou hebben. Zij heeft de vaststelling door de rechtbank in r.o. 4.25 van het vonnis dat de waarden voor ‘ new enhancing lesions ’ en ‘ new active lesions ’ nagenoeg gelijk zijn slechts aangeduid als “irrelevant” (par. 61 MvG). Biogen moet daarom geacht worden het standpunt dat de gemiddelde vakman onder ‘ chronic pathological inflammation ’ tevens ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’ zou verstaan, niet langer te handhaven.  
       
     
     
       4.7 
       Het standpunt van Biogen moet dus zo worden verstaan, dat de gemiddelde vakman conclusie 1, reeds gelet op de bewoordingen ervan, in het bijzonder het deelkenmerk ‘ chronic pathological inflammation ’, zou begrijpen als betrekking hebbend op de behandeling van een aspect van MS, namelijk specifiek chronische ontstekingen veroorzaakt door MS in de door Biogen nader toegelichte zin – dus op de behandeling van ‘ persistent enhancing lesions ’. Dit standpunt kan niet worden aanvaard, gelet op het navolgende.  
       
     
     
       4.8 
       Dat het begrip ‘chronische ontsteking’ niet aanstonds duidelijk is blijkt in de eerste plaats wel daaruit dat Biogen wisselende, van elkaar afwijkende standpunten heeft ingenomen ten aanzien van de betekenis van dit begrip en het effect van toediening van natalizumab op dat type ontstekingen. Daarnaast wordt in de stand van de techniek wel onderscheid gemaakt tussen acute en chronische ontstekingen, waarop Biogen heeft gewezen, maar ook tussen nieuwe ontstekingen enerzijds en oude of bestaande ontstekingen anderzijds. Ook wordt in de stand van de techniek niet steeds dezelfde betekenis aan de onderscheiden begrippen gehecht en staan die niet noodzakelijkerwijs steeds tegenover elkaar. Acuut wordt veelal gelijk gesteld aan actief, maar acuut in de zin van actief betekent weer niet per se nieuw. Een oude / bestaande laesie, ook wel aangeduid als een chronische laesie, kan na een periode van inactiviteit opnieuw ontstoken raken en dan dus weer actief / acuut zijn. ‘Chronisch’ wordt daarom ook wel onderverdeeld in chronisch-actief of chronisch-inactief. De op een T1 + Gd scan  enhancing  laesies zijn actief ontstoken en worden wel aangeduid als acuut, terwijl dat ook herontstoken ‘oude’ laesies kunnen zijn. Indien een laesie alleen op een T2 scan is te zien (dus ‘ non-enhancing ’ zijn) betekent dat weer niet dat die laesie per se inactief is. Een T2 laesie kan inactief zijn, maar ook nieuw (niet eerder waargenomen) of in omvang toenemen (‘ enlarging ’) en dus wel (ten minste enigszins) actief zijn. Deze laatste twee (‘ new non-enhancing lesions ’ en ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’) worden gerekend tot de ‘ new active lesions ’. Gelet op dat alles kan, bij gebreke van een duidelijke definitie van het begrip ‘ chronic pathological inflammation ’ in de beschrijving, dit begrip niet geacht worden reeds op grond van de taalkundige betekenis direct duidelijk te zijn voor de gemiddelde vakman, in elk geval – zoals ook volgt uit hetgeen hierna wordt overwogen – niet in de door Biogen betoogde betekenis ervan. Daarenboven valt niet in te zien waarom de gemiddelde vakman de woorden ‘ chronic pathological inflammation ’ in conclusie 1 aanstonds zou begrijpen als doelend op ontstekingen die op twee achtereenvolgende MRI scans zijn waar te nemen, terwijl dergelijke aanhoudende ontstekingen in par. 109 van de beschrijving expliciet zijn gedefinieerd als ‘ persistent enhancing lesions ’. Als in de conclusie specifiek het effect van natalizumab op die categorie aanhoudende ontstekingen bedoeld was, dan lag het in de rede dat die term ook in de conclusie zou zijn gebruikt.   
       
     
     
       4.9 
       De door Biogen voorgestane uitleg van het conclusiekenmerk ‘ chronic pathological inflammation ’ volgt ook niet uit lezing van conclusie 1 in het licht van de beschrijving en figuren.  
       
     
     
       4.10 
       In ‘ Summary of the Invention ’ (par. 8-16 van de beschrijving) wordt, met uitzondering van par. 8 die de letterlijke tekst van conclusie 1 weergeeft, de term ‘ chronic pathological inflammation ’ nergens gebruikt. In deze paragrafen ligt de nadruk op het chronische doseringsregime en de daaruit resulterende onderdrukking van pathologische ontstekingen over een langere periode dan bij toediening van een enkele dosis. Dat dit de kern van de uitvinding betreft begrijpt de gemiddelde vakman ook uit paragraaf 33 onder het kopje ‘ General Aspects of the Invention ’: “ The present invention is based on the surprising result that chronic administration of an emerging class of new compounds known as selective adhesion molecule inhibitors (SAMIs) is sufficient to provide the maintenance of chronic suppression of inflammation in disorders involving integrin dimers.  (…)  What the inventors have shown herein is that a chronic dosage regime is not only more effective than a short-term dosage regime, but in fact it is required to maintain the suppression of pathological inflammation. Thus, in order to realize some of the more important advantages of the invention, the levels of an anti-alpha-4 integrin agent need to be maintained over a number of months or even years .” Dat EP 127 een doseringsregime onder bescherming stelt, wordt ook duidelijk gemaakt in paragrafen 11 (“ The invention features a dosage regime ”) en 36 (“ The general concept of the invention relates to introducing relatively constant amounts of nataluzimab to a patient’s circulatory system over a period of months or years .”) van de beschrijving.  
       
     
     
       4.11 
       Mede in aanmerking genomen het werkingsmechanisme van natalizumab zoals dat op de prioriteitsdatum werd begrepen, zou de gemiddelde vakman uit voornoemde passages begrijpen dat de uitvinding betrekking had op het  langdurig  voorkomen van door MS veroorzaakte nieuwe ontstekingen en herontstekingen, door het chronisch toedienen van natalizumab.  
       
     
     
       4.12 
       Deze lezing van conclusie 1 is ook geheel in lijn met Biogen’s uiteenzetting – onder verwijzing naar paragrafen 33 en 36 van de beschrijving van EP 127 – over de uitvinding in paragrafen 10-13 Conclusie van Antwoord in eerste aanleg en ook in overeenstemming met hetgeen Biogen zelf tijdens de verleningsprocedure heeft verklaard in haar brief van 3 december 2007: “ In the present application it has been clearly shown that the regimen for chronic administration is a critical factor in the treatment and, therefore, has to be considered as an essential feature of the claims. (…) The present application shows that the chronic dosage form provides much lower level of pathological inflammation over longer periods as compared to a single dose (c.f. Example 1). This finding, in particular the provision of a alpha-4 integrin receptor saturation of at least 65 to 100%, is much more than a mere routine process and requires an inventive skill. ” 
       
     
     
       4.13 
       Voor het standpunt van Biogen dat naast het inventieve doseringsregime nog een andere uitvinding, althans ander aspect van de uitvinding, in EP 127 ligt besloten, te weten het verminderen van specifiek de (duur van de)  chronische  ontstekingen die door MS worden veroorzaakt, biedt de beschrijving geen aanknopingspunt, niet onder het kopje ‘ General Aspects of the Invention ’ en ook elders niet. Mede in aanmerking genomen de verleningsgeschiedenis, zal de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof de term ‘ chronic ’ uit de zinsnede ‘ chronic pathological inflammation caused by MS ’ uit conclusie 1 veeleer begrijpen als verwijzend naar het steeds optreden van ontstekingen ten gevolge van chronische ziektes, waarvan MS een specifiek voorbeeld is.  
       
     
     
       4.14 
       De oorspronkelijke aanvrage had betrekking op een brede klasse van ziekten waarbij het optreden van ontstekingen een van de symptomen is en die met elkaar gemeen hebben dat daaraan een ‘ alpha-4 dependent interaction with the VCAM-1 ligand on endothelial cells ’ ten grondslag ligt. Conclusie 1 van die aanvrage luidde: ‘ a method of chronically reducing pathological inflammation in a patient in need thereof comprising chronically administering an agent to the patient that inhibits alpha-4 integrin or inhibits a dimer comprising alpha-4 integrin in a therapeutically active amount ’. Eerst tijdens de verleningsprocedure is conclusie 1 beperkt tot ontstekingen die zijn veroorzaakt door MS, een van de verschillende aandoeningen die in de oorspronkelijke aanvrage was genoemd en waarop onderconclusie 13 van de oorspronkelijke aanvrage was gericht.   
     
     
       4.15 
       Diverse passages uit de beschrijving van EP 127 herinneren eraan dat de oorspronkelijke aanvrage zag op de vermindering van ontstekingen veroorzaakt door uiteenlopende chronische ziektes. In paragraaf 2 van de beschrijving van EP 127 wordt ‘ pathologic inflammation ’ in zijn algemeenheid beschreven, niet specifiek in relatie tot MS. Datzelfde geldt voor de in paragraaf 4 algemeen beschreven rol van alpha-4 beta-1 bij het ontstaan van ‘ chronic inflammation ’. Paragraaf 30 vermeldt dat ‘ The disclosure is directed towards treating a patient’s suffering from disease related to pathological inflammation ’ zonder verwijzing naar MS. In de in paragraaf 31 van de beschrijving gegeven definitie van ‘ pathological inflammation ’ wordt een groot aantal ziekten genoemd waarbij kenmerkend is dat ‘ an inappropriate and chronic inflammation ’ zich voordoet. Als één van die ziekten wordt MS genoemd. De eerste paragraaf onder het kopje ‘ General Aspects of the Invention ’, paragraaf 33, spreekt over ‘ chronic suppression of inflammation in disorders involving integrin dimers ’ in zijn algemeenheid, niet specifiek over MS. Ook in paragraaf 77 onder het kopje ‘ Therapeutic Indications ’ wordt gesproken over de behandeling van de ‘ previously listed inflammatory disorders’  waarna een opsomming volgt van dergelijke ziektes, waarbij ook MS wordt genoemd. De gemiddelde vakman zal daaruit opmaken, de verleningsgeschiedenis indachtig, dat ‘ chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis ’ moet worden begrepen als ontstekingen veroorzaakt door specifiek MS.  
       
     
     
       4.16 
       Geen van de passages uit EP 127 waarop Biogen ter ondersteuning van haar standpunt heeft gewezen kan daaraan afdoen. De zinsnede ‘ over long periods of time ’ uit paragraaf 30 (slotzin) waarop Biogen de nadruk legt, zal door de gemiddelde vakman worden begrepen als een verwijzing naar de lange tijdsperiode waarin elkaar opvolgende (her)ontstekingen, die zich steeds op nieuwe maar ook op reeds eerder ontstoken plaatsen voordoen, in een lichaam aanwezig zijn, zoals dat in het algemeen het geval is bij chronische ziekten zoals MS. Een verwijzing naar (effecten op) specifiek chronische ontstekingen in de door Biogen bedoelde zin, namelijk de tijdsduur van  een  ontsteking, kan daarin niet worden gevonden. De vermelding in de slotzin van paragraaf 31, dat langdurige ontsteking vaak leidt tot weefselschade ter plaatse van de ontsteking, is de gemiddelde vakman op grond van zijn algemene vakkennis bekend. Gelet op het in paragraaf 30 beschreven doel van de uitvinding, zal hij begrijpen dat de uitvinding beoogt het optreden van schadeveroorzakende ontstekingen tegen te gaan. Daaruit is niet af te leiden dat de uitvinding specifiek gericht zou zijn op het verminderen van  chronische  ontstekingen, in de zin van het verkorten van de duur van reeds bestaande ontstekingen, zoals betoogd bij pleidooi in appel. In par. 75 e.v. MvG heeft Biogen uiteengezet dat aan natalizumab ook herstel van weefselschade door remyelinisatie (dus een genezend effect) zou kunnen worden toegeschreven, maar bij pleidooi (zie o.m. noot 17 van de pleitnota) heeft Biogen toegelicht dat zij geen beroep (meer) doet op openbaring van een genezend effect in (paragraaf 31 van) het octrooi. De vermelding in paragraaf 80 van acute en chronische ontstekingen, waarop Biogen verder  heeft gewezen, ziet op ‘ other therapeutic agents ’ waarmee natalizumab in combinatie toegediend zou kunnen worden. Een specifiek onderscheid naar of verschillend effect op het ene of andere type ontsteking is daarin niet te vinden.  
       
     
     
       4.17 
       Ook de bespreking van de (resultaten van) in  Example 1  beschreven studie die aan de uitvinding volgens EP 127 ten grondslag lag, wijzen niet op de door Biogen voorgestane uitleg van conclusie 1.  
       
     
     
       4.18 
       In paragraaf 109 van de beschrijving leest de gemiddelde vakman dat deze studie als  ‘primary outcome measure ’ het aantal ‘ new Gd-enhancing lesions over the 6-month treatment period ’ had. Bij de ‘ Other MRI parameters ’ wordt naast het aantal ‘ persistent Gd-enhancing lesions (enhancing lesions that had also enhanced on the previous monthly scan) ’ ook het volume van ‘ Gd-enhancing lesions ’, het aantal ‘ new active lesions (i.e. new Gd-enhancing lesions plus new or enlarging, non-enhancing T2 lesions ’) en het aantal ‘ active scans (i.e. containing one or more new Gd-enhancing lesions) ’ genoemd. Onder het kopje ‘ Primary Outcome ’ wordt in paragraaf 118 de substantiële vermindering van het aantal ‘ new Gd-enhancing lesions ’ besproken. Onder het kopje ‘ Secondary MRI Outcome ’ wordt in paragraaf 119 alleen voor alle ‘other MRI parameters’ gezamenlijk opgemerkt dat er een ‘ significant and marked reduction in the cumulative number ’ was. De resultaten voor de categorie ‘ persistent enhancing lesions ’ worden niet apart besproken, hetgeen toch bepaald voor de hand zou hebben gelegen indien de uitvinding nu juist op die categorie ontstekingen betrekking had, zoals Biogen betoogt.   
       
     
     
       4.19 
       In overeenstemming met deze focus op de vermindering van het aantal ‘ new Gd-enhancing lesions ’ wordt het effect van de uitvinding geïllustreerd in de figuren 1 en 2, die respectievelijk het ‘ cumulative mean number of new gd-enhancing lesions ’ en de ‘ proportion of MRI scans with new enhancing lesions ’ tonen. In paragraaf 13 CvA heeft Biogen zelf ook  opgemerkt dat de effecten van de uitvinding worden geïllustreerd in figuur 2. De (nadien) door Biogen gestelde effecten van de langdurige toediening van natalizumab specifiek op de categorie ‘ persistent enhancing lesions ’ zijn niet in een figuur weergegeven.  
       
     
     
       4.20 
       Volgens Biogen zou de gemiddelde vakman uit de gegevens opgenomen in tabel 2 voor de categorie ‘ persistent enhancing lesions ’ afleiden dat specifiek bij ‘chronische ontstekingen’ een nieuw technisch effect optreedt, te weten een afname van de duur van de ontstekingen. Ook daarin kan Biogen niet worden gevolgd.  
       
     
     
       4.21 
       De eerste categorie laesies waarvan de resultaten in tabel 2 worden getoond betreft de ‘ new enhancing lesions ’, volgens paragraaf 109 de ‘ primary outcome measure ’. In confesso is dat een ‘ new enhancing lesion ’ een geheel nieuwe laesie kan zijn of een herontstoken oude laesie. Te zien en in paragraaf 118 beschreven is dat een substantiële daling van het aantal nieuwe ‘ enhancing ’ laesies optreedt ten opzichte van placebo bij toediening van natalizumab gedurende een periode van 6 maanden. ‘ Persistent enhancing lesions ’ zijn leasies die op enig moment in de beoordeelde periode van 6 maanden als ‘ enhancing lesion ’ te zien waren op een T1 + Gb MRI scan én op een daaropvolgende scan nog steeds te zien waren. Een ‘ new enhancing lesion ’ kan dus een ‘ persistent enhancing lesion ’ worden als de ontsteking langer dan een maand aanhoudt en dus op een volgende scan nog steeds te zien is. De gemiddelde vakman zou op de prioriteitsdatum ook verwachten dat een deel van de  ‘new enhancing lesions’  op een volgende scan nog steeds te zien is, omdat aangenomen werd dat enhancement vier tot zes weken duurt (zie 4.5 hiervoor). Naar SPI terecht heeft aangevoerd en door Biogen onvoldoende gemotiveerd is bestreden, vloeit dus uit een afname van het optreden van ‘ new  enhancing ’ laesies automatisch voort dat het aantal ‘ persistent  enhancing ’ laesies dientengevolge ook zal afnemen. Dat de afname van het aantal  ‘persistent enhancing laesies’  zou duiden op een nog niet eerder geopenbaard effect in die zin dat toediening van natalizumab de duur van ontstekingen zou verkorten, kan derhalve niet uit de in tabel 2 weergegeven resultaten worden afgeleid.  
       
     
     
       4.22 
       Dat een effect op  ‘ persistent enhancing lesions ’ nieuw en verrassend zou zijn omdat Tubridy een effect op chronische laesies afwezig zou achten, zoals Biogen stelt (onder meer par. 59 en 131 MvG en par. 16/17 en 47 pleitnota in appel), kan niet als juist worden aanvaard. Dat kan niet worden afgeleid, enerzijds uit de omstandigheid dat volgens tabel 2 het aantal ‘ persistent enhancing lesions ’ afneemt, en anderzijds de door Biogen aangehaalde passage in Tubridy (op pag. 471) waar is vermeld dat er juist  no apparent effect of therapy on inflammatory lesions that were already established  is. Deze vermelding in Tubridy ziet op het (gebrek aan) effect op ‘ baseline-enhancing lesions ’ zoals blijkt uit de passage op pag. 469 waar is vermeld  dat er geen effect is waargenomen op de ‘ baseline-enhancing lesions that continued to enhance 4 weeks later ’ en uit de zinsnede direct voorafgaand aan de door Biogen aangehaalde passage op pag. 471: “ There was, however, no shortening of the duration of enhancement of baseline-enhancing lesions, suggesting no apparent effect of therapy on inflammatory lesions that were already established ´. De resultaten uit Tubridy en Tabel 2 van het octrooi zijn derhalve geenszins met elkaar in tegenspraak en de resultaten uit Tabel 2 niet nieuw en verrassend, zoals Biogen suggereert. ‘ Baseline-enhancing ’ laesies zijn immers niet gelijk te stellen aan ‘ persistent enhancing ’ laesies. Zoals blijkt uit de in r.o. 2.4 weergegeven passage op pag. 468 van Tubridy, zijn ‘ baseline-enhancing ’ laesies al aanwezig bij het begin van het onderzoek, voordat de therapie is aangevangen. De eveneens in Tubridy genoemde categorie ‘ persistent lesions ’ is daarvan te onderscheiden omdat dit ‘ new enhancing ’ (dus bij aanvang van het onderzoek nog niet bestaande en eerst op een scan vanaf week 1 zichtbare) laesies zijn, die ook op een daaropvolgende scan worden waargenomen. De stelling van Biogen, dat uit Tubridy blijkt dat de ‘ persistent enhancing lesions ’ gebruikt werden als de indicator voor een effect op reeds bestaande ontstekingen (onder meer par. 16 en 69 pleitnota in appel), is derhalve onjuist. Zoals duidelijk is uit de omschrijving van ‘ persistent enhancing lesions ’ in paragraaf 109 van de beschrijving van EP 127 is de in tabel 2 opgenomen categorie ‘ persistent enhancing lesions ’ niet hetzelfde als de in Tubridy genoemde ‘ baseline -enhancing ’ laesies (waarop geen effect was), maar op de daarvan te onderscheiden, in Tubridy ook zo aangeduide, ‘ persistent  enhancing ’ laesies, waarop in Tubridy wel een effect is gerapporteerd (pag. 469, r.k. laatste alinea).  
       
     
     
       4.23 
       De gemiddelde vakman zou uit de enkele afname van het aantal ‘ persistent enhancing laesies ’ bovendien niet afleiden dat natalizumab het effect heeft dat de duur van eenmaal ontstane ontstekingen wordt verminderd, omdat dit effect – ook volgens Biogen (par. 89 MvG) – door het op de prioriteitsdatum bekende en in paragraaf 69 van de beschrijving beschreven mechanisme van natalizumab niet verklaard kan worden en de beschrijving geen enkel aanknopingspunt biedt voor de veronderstelling dat aan natalizumab mogelijk ook enig ander werkingsmechanisme zou kunnen worden toeschreven, dat het bereiken van het gestelde nieuwe technisch effect zou kunnen verklaren. Integendeel, bij de bespreking van de resultaten van de verrichte studie wordt (in paragraaf 143 van de beschrijving) het aan natalizumab toegeschreven blokkerende werkingsmechanisme nogmaals bevestigd: “ This observation suggests natalizumab acts very early in lesion development by preventing the appearance of new lesions .”. Er wordt geen melding gemaakt van ook maar een vermoeden van enig ander (aanvullend) werkingsmechanisme dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het door Biogen gestelde effect van vermindering van de duur van een eenmaal opgetreden (her)ontsteking.  
       
     
     
       4.24 
       Nu EP 127 het door Biogen gestelde nieuwe technisch effect, noch het door Biogen gestelde niet eerder bekende werkingsmechanisme van natalizumab waardoor dat effect zou optreden in EP 127 zijn geopenbaard, laat staan plausibel zijn gemaakt, komt Biogen geen beroep toe op publicaties van na de prioriteitsdatum, die het bestaan daarvan zouden ondersteunen.  
       
     
     
       4.25 
       De slotsom luidt dat naar het oordeel van het hof niet aangenomen kan worden dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum conclusie 1 aldus zou begrijpen dat de uitvinding betrekking heeft op een specifiek aspect van MS, namelijk de vermindering van specifiek  chronische  ontstekingen (in de zin van ontstekingen die op twee achtereenvolgende MRI scans zijn waar te nemen), zoals Biogen heeft betoogd. De gemiddelde vakman zou daarentegen begrijpen dat de uitvinding ligt in de chronische toediening van natalizumab ter langdurige voorkoming van het steeds ontstaan van (her)ontstekingen ten gevolge van specifiek de ziekte MS. Dat dit neer zou komen op simpelweg ‘ treatment of MS ’ zoals Biogen stelt (par. 35 pleitnota in appel) is onjuist. Het begrip ‘ treatment ’ is meer omvattend dan enkel het verminderen van (her)ontstekingen; dat laatste is in overeenstemming met het in het octrooi geopenbaarde effect, gebaseerd op het toen aangenomen werkingsmechanisme, van natalizumab. Grieven 2 en 3 falen.  
       
       
         
           grief 4 – nieuwheid conclusies 1, 3 en 4 
         
       
       
     
     
       4.26 
       Met haar vierde grief komt Biogen op tegen het oordeel van de rechtbank dat conclusies 1, 3 en 4 niet nieuw zijn in het licht van het Conference Abstract. Deze grief is uitsluitend daarop gebaseerd dat de rechtbank niet de door Biogen voorgestane uitleg van de conclusies heeft gevolgd. Nu de tegen de uitleg door de rechtbank gerichte grieven 2 en 3 niet kunnen slagen volgt daaruit dat ook grief 4 tevergeefs is voorgesteld.    
       
       
         
           grief 5 - inventiviteit conclusie 2 
         
       
       
     
     
       4.27 
       De vijfde grief van Biogen richt zich tegen het oordeel van de rechtbank dat conclusie 2 inventiviteit ontbeert. Volgens Biogen neemt het Conference Abstract niet de twijfels weg die Tubridy heeft geuit bij het gedurende langere tijd toedienen van natalizumab. Zij voert daartoe aan dat de geringe informatie die in het Conference Abstract wordt gegeven niet ziet op de mogelijke nadelige effecten van langdurige toediening. Naar het oordeel van het hof heeft de rechtbank terecht overwogen dat eventuele twijfels op grond van Tubridy door de Conference Abstract zouden zijn weggenomen. Daar waar in het onderzoek van Tubridy natalizumab werd toegediend in twee 4-wekelijkse termijnen, werd het in de Miller-studie toegediend in zes vier-wekelijkse termijnen. In de Conference Abstract werd expliciet vermeld dat toediening over deze langere periode niet alleen leidde tot een significante vermindering van het aantal nieuwe (her)ontstekingen, maar bovendien ook dat natalizumab “ was well tolerated ” en dat “ Repeated infusions of Antegren were safe and well tolerated. Ivotal studies with Antegren in MS are currently planned ”. Naar het oordeel van het hof zou dat voor de gemiddelde vakman voldoende aansporing zijn om met een redelijke verwachting van succes het effect van toediening over een langere termijn dan zes 4-wekelijkse toedieningen te onderzoeken. Dat geldt temeer nu de gemiddelde vakman aan de bedenking geuit door Tubridy niet al te zwaar zou tillen, aangezien in Tubridy zelf al bij herhaling op de noodzaak van verdere langduriger studies werd gewezen.  
       
     
     
       4.28 
       Bovendien gaat Biogen er met haar grief en toelichting daarop aan voorbij dat de rechtbank in haar beoordeling niet alleen heeft betrokken dat in de Conference Abstract, dat dateert van na Tubridy, geen twijfels zijn geuit, maar ook dat de gemiddelde vakman er ruim voor de prioriteitsdatum kennis van zou nemen dat Fase III (vervolg)studies met natalizumab van start waren gegaan. Biogen heeft daartegen niet gegriefd. Op grond daarvan heeft de rechtbank kennelijk en naar het oordeel van het hof terecht geoordeeld dat voor zover de gemiddelde vakman op grond van Tubridy al terughoudend zou zijn geweest om de chronische toediening van natalizumab te verlengen van zes naar twaalf maanden, hij die terughoudendheid zou laten varen in de wetenschap dat er kennelijk ook geen beletsel aanwezig werd geacht twee jaar durende Fase III studies in gang te zetten (vgl. T 239/16 Zoledronic acid / Novartis, r.o. 6.5). Gelet op dat alles is ook naar het oordeel van het hof een doseringsregime voor toediening gedurende een periode van tenminste 12 maanden niet inventief te achten. Ook grief 5 kan daarom niet tot aantasting van het vonnis leiden.  
       
       
         
           grief 6 - hulpverzoeken 
         
       
       
     
     
       4.29 
       Biogen heeft in haar zesde grief vier hulpverzoeken voorgesteld. In het eerste hulpverzoek luidt conclusie 1 als volgt: “ Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis  and causing regression of the disease  wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient ”. Biogen meent dat voor de toevoeging (onderlijnd) basis te vinden is in de oorspronkelijke aanvrage, p. 8, r. 23-28. Deze passage komt overeen met de derde volzin van paragraaf 30 van het octrooi zoals verleend. 
       
     
     
       4.30 
       In het tweede hulpverzoek luidt conclusie 1 als volgt: “ Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing  tissue damage resulting from  chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient ”. Basis voor de toegevoegde passage zou volgens Biogen gevonden kunnen worden in de oorspronkelijke aanvrage op p. 8, r. 29 t/m 32 en op p.9, r. 8 t/m 10. Deze passages stemmen overeen met paragraaf 30, vierde en vijfde volzin, en paragraaf 31, laatste volzin, van de beschrijving van het octrooi zoals verleend.  
       
     
     
       4.31 
       De oorspronkelijke aanvrage had, zoals reeds opgemerkt, betrekking op een methode voor het chronisch verminderen van pathologische ontstekingen door chronische toediening van een antilichaam dat bindt met alfa-4 integrine. Daargelaten dat Biogen bij pleidooi in appel nadrukkelijk heeft gesteld geen beroep (meer) te doen op enig helend of genezend effect van natalizumab, volgt uit hetgeen hiervoor reeds is overwogen dat – bij gebreke van enige expliciete openbaarmaking van het gestelde effect en gelet op het op de prioriteitsdatum aangenomen werkingsmechanisme van dergelijke antilichamen – niet kan worden aangenomen dat de gemiddelde vakman uit de door Biogen genoemde passages (die ook niet specifiek betrekking hebben op natalizumab of MS) zou begrijpen dat door toediening van natalizumab regressie van MS (zoals vermeld in het eerste hulpverzoek) of vermindering van schade aan weefsel als gevolg van door MS veroorzaakte pathologische ontsteking zou optreden (zoals vermeld in het tweede hulpverzoek). Hulpverzoeken 1 en 2 bevatten daarom toegevoegde materie en zijn derhalve niet toelaatbaar. Voor zover met de in hulpverzoek 1 toegevoegde passage bedoeld wordt dat het optreden van het aantal ontstekingen c.q. terugvallen afneemt en voor zover met de in hulpverzoek 2 toegevoegde passage bedoeld wordt dat minder schade aan weefsel optreedt omdat natalizumab het aantal ontstekingen vermindert, is dit reeds in de stand van de techniek (zoals de Conference Abstract) geopenbaard en kan het hulpverzoek geen nieuwheid opleveren.  
       
     
     
       4.32 
       Conclusie 1 van het derde hulpverzoek luidt als volgt:  “ Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing  the number of persistent Gd-enhancing lesions  chronic pathological inflammation  caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered  every two weeks or  monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of  2 3  to  8 6  mg/kg patient ”. Volgens Biogen is basis voor dit hulpverzoek te vinden in de oorspronkelijke aanvrage op p. 37, r. 21 t/m 24, p. 38, r. 5 t/m 10 en  table 2 . Deze passages stemmen overeen met paragraaf 107 (eerste en tweede volzin), paragraaf 109 (tweede volzin) en tabel 2 van het octrooi zoals verleend. Ook dit hulpverzoek kan Biogen niet baten. Zoals hiervoor overwogen vloeit het verminderen van het aantal ‘ persistent Gd-enhancing lesions ’ door toediening van natalizumab rechtstreeks voort uit de vermindering van het aantal ‘ new enhancing lesions ’ .  De vermindering van het aantal  ‘new enhancing lesions’  door toediening van 3 of 6 mg/kg natalizumab iedere 4 weken was reeds geopenbaard in de Conference Abstract. Daarmee is het derde hulpverzoek niet nieuw of – voor zover de vermindering van het aantal ‘ persistent Gd-enhancing lesions ’ door toediening van natalizumab niet geacht kan worden direct en ondubbelzinnig voort te vloeien uit de expliciet geopenbaarde vermindering van het aantal ‘ new enhancing lesions ’ na toediening van natalizumab – minst genomen niet inventief te achten.  
       
     
     
       4.33 
       In het vierde hulpverzoek luidt conclusie 1 als volgt: “ Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing  the number of persistent Gd-enhancing lesions and new or enlarging non-enhancing T2 lesions  chronic pathological inflammation  caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered  every two weeks or  monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of  2 3  to  8 6  mg/kg patient ”. Basis daarvoor wordt gevonden in dezelfde passages als die waarop het derde hulpverzoek is gebaseerd. Ten opzichte van het derde hulpverzoek is toegevoegd dat ook het aantal new or enlarging non-enhancing T2 lesions vermindert door de maandelijkse toediening van 3-6 mg/kg natalizumab. Om dezelfde redenen als hiervoor in r.o. 4.6 overwogen is een effect van natalizumab op specifiek ‘ enlarging non-enhancing T2 lesions ’ niet kenbaar uit de oorspronkelijke aanvrage. Die toevoeging kan derhalve geen inventiviteit verschaffen. 
       
       
         
           grief 7 - proceskostenveroordeling 
         
       
       
     
     
       4.34 
       Met haar zevende grief komt Biogen op tegen de beslissing van de rechtbank omtrent de proceskosten. Uit het voorgaande volgt dat geen van de voorgestelde grieven kunnen slagen, waaruit volgt dat Biogen terecht in het ongelijk is gesteld en in de proceskosten is veroordeeld. Ook grief 7 faalt.  
       
       
         
           slotsom – bekrachtiging vonnis en proceskosten 
         
       
       
     
     
       4.35 
       De slotsom is dat het bestreden vonnis dient te worden bekrachtigd en dat Biogen moet worden veroordeeld in de proceskosten in hoger beroep. Partijen zijn overeengekomen dat deze € 140.000,- bedragen en het hof ziet geen aanleiding voor ambtshalve matiging daarvan.  
       
       
     
   
   
     
       5 De beslissing 
     
     
       Het hof: 
     
     
     
       5.1 
       bekrachtigt het vonnis waarvan beroep; 
       
     
     
       5.2 
       veroordeelt Biogen in de kosten van SPI in hoger beroep, begroot op een bedrag van € 140.000,-; 
       
     
     
       5.3 
       verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad; 
       
     
     
       5.4 
       wijst af het meer of anders gevorderde. 
       
       
         Dit arrest is gewezen door mrs. R. Kalden, M.Y. Bonneur en M. Bronneman en is uitgesproken ter openbare terechtzitting van 10 september 2019 in aanwezigheid van de griffier.