ECLI: ECLI:NL:GHSGR:2011:BU6588

Titel: ECLI:NL:GHSGR:2011:BU6588 Gerechtshof 's-Gravenhage , 01-11-2011 / 200.068.342-01

Gerecht: Gerechtshof 's-Gravenhage

Datum uitspraak: 2011-11-01

Zaaknummer: 200.068.342-01

Proceduretype: Hoger beroep

Onderwerp: Civiel recht

Rechtsmacht: NL

Taal: nl

Uitspraaktype: Uitspraak

URL: https://data.rechtspraak.nl/uitspraken/content?id=ECLI:NL:GHSGR:2011:BU6588

---

Clopidogrel en aspirine; (gewijzigde) preparaat en gebruiksconlusies nietig bevonden wegens gebrek aan inventiviteit; 'reasonable expectation of success'.

GERECHTSHOF 's-GRAVENHAGE 
     
     Sector civiel recht 
     
     
     
       Zaaknummer                        : 200.068.342/01                 
       Zaak-/rolnummer rechtbank: 342791/ HA ZA 09-2375 
     
     
     arrest d.d. 1 november 2011 
     
     
     inzake: 
     
     
     
       de vennootschap naar vreemd recht 
       SANOFI-AVENTIS, 
       gevestigd te Parijs, Frankrijk, 
       appellante,  
       hierna ook te noemen: Sanofi, 
       procesadvocaat: mr E. Grabandt te 's-Gravenhage, 
       behandelend advocaten: mrs L. Oosting en K.A.J. Bisschop, beiden te Amsterdam,  
     
     
     
     t e g e n:  
     
     
     
       1. de vennootschap naar vreemd recht 
           RATIOPHARM GMBH, 
           gevestigd te Ulm, Duitsland, 
       2. RATIOPHARM NEDERLAND B.V., 
           gevestigd te Zaandam,  
       geïntimeerden, 
       hierna ook tezamen te noemen: Ratiopharm (in het enkelvoud), 
       procesadvocaat: mr P.J.M. von Schmidt auf Altenstadt te 's-Gravenhage, 
       behandelend advocaten: mrs M.G.R. van Gardingen en P. Burgers, beiden te Amsterdam.  
     
     
     
     Het geding 
     
     
       Sanofi is bij exploot van 1 juni 2010 in hoger beroep gekomen van het vonnis van de rechtbank 's-Gravenhage van 28 april 2010, gewezen tussen Ratiopharm GmbH en Ratiopharm Nederland B.V. als eiseressen in conventie tevens verweersters in reconventie en Sanofi als gedaagde in conventie tevens eiseres in reconventie. Sanofi heeft tegen het vonnis dertien grieven aangevoerd, die door Ratiopharm, onder overlegging van twee producties, zijn bestreden.  
       Vervolgens hebben partijen hun standpunten doen bepleiten, Sanofi door mr Bisschop voornoemd en Ratiopharm door haar voornoemde behandelend advocaten. Daarbij heeft Ratiopharm bij akte een productie (genummerd 23) in het geding gebracht en Sanofi bij akte de producties nrs. 26 en 27. Productie 25 bij genoemde akte van Sanofi (de derde verklaring van prof. Büller), waartegen Ratiopharm bezwaar heeft gemaakt, is door het hof in beginsel toegelaten; indien (nieuwe onderdelen van) deze verklaring van belang (zijn) is voor een beslissing van het hof in de onderhavige zaak zal Ratiopharm alsnog in de gelegenheid  
       worden gesteld op die verklaring te reageren.  
       Ten slotte hebben partijen arrest gevraagd.  
     
     
     
     Beoordeling van het hoger beroep 
     
     1. De door de rechtbank vastgestelde feiten, weergegeven onder 2.1 tot en met 2.6, 2.9, 2.17, 2.28, 2.29 en 2.30 zijn niet weersproken, zodat ook het hof daarvan zal uitgaan.  
       
     
       2. In eerste aanleg heeft Ratiopharm in conventie - naast een voorwaardelijke provisionele vordering - in de hoofdzaak gevorderd primair de vernietiging van het (Nederlandse deel van het) Europese octrooi EP 0 881 901 B1 en subsidiair een verklaring voor recht dat Ratiopharm daarop geen directe of indirecte inbreuk maakt. Sanofi heeft in reconventie - naast nevenvorderingen - een inbreukverbod gevorderd, een en ander op straffe van dwangsommen, alsmede veroordeling van Ratiopharm tot vergoeding van de door haar ten gevolge van inbreuken geleden schade en/of winstafdracht, beide op te maken bij staat. 
       De rechtbank heeft in het vonnis waarvan beroep in conventie de primaire vordering van Ratiopharm toegewezen, vastgesteld dat de voorwaarde waaronder de provisionele vordering is ingesteld niet is vervuld en in reconventie de vorderingen van Sanofi afgewezen.  
     
     
     
       3.1 Sanofi-Aventis is houdster van het Europese octrooi EP 0 881 901 B1 (hierna ook te noemen: EP '901 of het octrooi) dat blijkens de korte aanduiding (in de authentieke Franse taal) is verleend voor "Nouvelles associations de principes actifs contenant du clopidogrel et un antithrombotique" (en in de niet bestreden Nederlandse vertaling: "Nieuwe combinaties van werkzame stoffen die clopidogrel en een antitrombotisch middel bevatten"). De aanvrage voor het octrooi is ingediend op 17 februari 1997 met een beroep op voorrang van  
       19 februari 1996 berustend op de Franse octrooiaanvrage FR 9602027. De vermelding van de verlening is gepubliceerd op 12 juni 2002. Het octrooi is verleend voor een groot aantal landen, waaronder Nederland. Op het octrooischrift is onder meer als uitvinder vermeld:  
       J-M. Herbert. 
       Tegen het octrooi is geen oppositie ingesteld. 
     
     
     3.2 De conclusies van EP '901 zoals verleend luiden als volgt: 
     
     
       1. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs dans lequel 
       les principes actifs sont le clopidogrel et l'aspirine les deux constituants étant présent à l' état libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. 
       2. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la  
       revendication 1 en association avec au moins un excipient pharmaceutique. 
       3, Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 sous une 
       forme administrable par voie parentérale ou par voie orale. 
       4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes,  
       caractérisée en ce que le clopidogrel et l'aspirine sont présents dans un rapport molaire  
       aspirine/clopidogrel compris entre 2,5 et 11,5, de préférence entre 5 et 9. 
       5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes 
       pour le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les 
       troubles thromboemboliques associées à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, 
       l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses 
       endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associées à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles 
       périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation 
       de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens. 
       6. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par  
       l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du systéme cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associées à l'athérosclérose et au diabète tels 1'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ledit traitement impliquant l'administration chez l'homme de 1 à 500 mg par jour de clopidogrel en de 1 à 500 mg par jour d'aspirine, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel et d'aspirine sous forme libre. 
       7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le traitement implique l`administration 
       par voie parentérale et/au orale de 50 à 100 mg de clopidogrel par jour et de 100 a 500 mg 
       d'aspirine par jour. 
       8. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le traitement implique 1'administration 
       par voie parentérale et/ou orale de 65 â 100 mg, de préférence de 65 à 85 mg de clopidogrel 
       par jour et de 200 à 400 mg, de préférence de 315 â 335 mg d'aspirine par jour. 
     
     
     
       3.3 In de (niet bestreden) Nederlandse vertaling luiden de conclusies van EP '901 zoals 
       verleend als volgt: 
     
     
     
       1. Farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat, waarbij de 
       werkzame stoffen clopidogrel en aspirine zijn, waarbij de twee bestanddelen aanwezig zijn 
       in vrije toestand of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout. 
       2. Farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat volgens  
       conclusie 1, in combinatie met ten minste één farmaceutische excipiënt. 
       3. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1 of 2 in een parenteraal of oraal toe 
       te dienen vorm. 
       4. Farmaceutisch preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat 
       clopidogrel en aspirine aanwezig zijn in een molaire verhouding aspirine/clopidogrel tussen 
       2,5 en 11,5, bij voorkeur tussen 5 en 9. 
       5. Farmaceutisch preparaat volgens één der voorgaande conclusies voor de behandeling van 
       een pathologie geïnduceerd door bloedplaatjesaggregatie waaronder stabiele of instabiele 
       angina, aandoeningen van het cardiovasculaire en cerebrovasculaire systeem zoals 
       tromboembolische aandoeningen geassocieerd met atherosclerose en met diabetes zoals instabiele angina, cerebrovasculair accident, restenose na angioplastiek, endarteriëctomie of 
       plaatsing van metalen endovasculaire prothesen of tromboembolische aandoeningen  
       geassocieerd met retrombose na trombolyse, infarct, dementie van ischemische oorsprong, perifere arteriële ziekten, hemodialyse, auriculaire fibrillaties of bij het gebruik van vaatprothesen, aorta-coronair-bypasses. 
       6. Gebruik van een preparaat volgens één der voorgaande conclusies voor de bereiding van 
       een geneesmiddel bedoeld voor de behandeling van een pathologie geïnduceerd door 
       bloedplaatjesaggregatie waaronder stabiele of instabiele angina, aandoeningen van het  
       cardiovasculaire en cerebrovasculaire systeem zoals tromboembolische aandoeningen geassocieerd met atherosclerose en diabetes zoals instabiele angina, cerebrovasculair accident, restenose na angioplastiek, endarteriëctomie of plaatsing van metalen endovasculaire prothesen, of tromboembolische aandoeningen geassocieerd met retrombose na trombolyse, infarct, dementie van ischemische oorsprong, perifere arteriële ziekten, 
       hemodialyse, auriculaire fibrillaties of bij het gebruik van vaatprothesen, aorta-coronair- 
       bypasses, welke behandeling de toediening bij de mens van 1 tot 500 mg per dag clopido-. 
       grel en 1 tot 500 mg per dag aspirine inhoudt, welke doses uitgedrukt zijn in equivalenten 
       clopidogrel en aspirine in vrije vorm. 
       7. Gebruik volgens conclusie 6, waarbij de behandeling de parenterale en/of orale  
       toediening van 50 tot 100 mg clopidogrel per dag en 100 tot 500 mg aspirine per dag inhoudt. 
       8. Gebruik volgens conclusie 6, waarbij de behandeling de parenterale en/of orale  
       toediening van 65 tot 100 mg, bij voorkeur 65 tot 85 mg clopidogrel per dag, en 200 tot 400 mg, bij voorkeur 315 tot 335 mg aspirine per dag inhoudt. 
     
     
     3.4 Sanofi beroept zich, ook in hoger beroep, op de conclusies van EP '901 volgens het herziene hoofdverzoek (productie 21 van Sanofi in eerste aanleg): 
     
     
       1. Farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat, waarbij de 
       werkzame stoffen clopidogrel en aspirine zijn, waarbij de twee bestanddelen aanwezig zijn 
       in vrije toestand of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, waarbij de werkzame stoffen geformuleerd zijn in doseereenheden die 0,1 tot 500 mg van de werkzame stof per doseereenheid bevatten, en waarbij de hoeveelheden clopidogrel en aspirine zijn  
       uitgedrukt in equivalenten clopidogrel en aspirine in vrije vorm. 
       2. Farmacceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat volgens  
       conclusie 1, in combinatie met ten minste één farmaceutische excipiënt. 
       3. Farmaccutisch preparaat volgens één der conclusies 1 of 2 in een parenteraal of oraal toe 
       te dienen vorm. 
       4. Farmaceutisch preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat 
       clopidogrel en aspirine aanwezig zijn in een molaire verhouding aspirine/cloplidogrel tussen 
       2,5 en 11,5 hij voorkeur tussen 5 en 9. 
       5. Farmaceutisch preparaat volgens één der voorgaande conclusies voor de behandeling van 
       een pathologie geïnduceerd door bloedplaatjesaggregatie waaronder stabiele of instabiele 
       angina, aandoeningen van het cardiovasculaire en cerebrovasculaire systeem zoals  
       tromboembolische aandoeningen geassocieerd met atherosclerose en met diabetes zoals  
       instabiele angina, cerebrovasculair accident, restenose na angioplastiek, endarteriëctomie of 
       plaatsing van metalen endovasculaire prothesen of tromboembolische aandoeningen  
       geassocieerd met retrombose na trombolyse, infarct, dementie van ischemische oorsprong, perifere arteriële ziekten, hemodialyse, auriculaire fibrillaties of bij het gebruik van vaatprothesen, aorta-coronair-bypasses. 
       6. Gebruik van een farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen  
       bevat, waarbij de werkzame stoffen clopidogrel en aspirine zijn, waarbij de twee bestanddelen aanwezig zijn in vrije toestand of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, voor de bereiding van een geneesmiddel bedoeld voor de behandeling van een pathologie geïnduceerd door bloedplaatjesaggregatie waaronder stabiele of instabiele angina, aandoeningen van het cardiovasculaire en cerebrovasculaire systeem zoals tromboembolische aandoeningen geassocieerd met atherosclerose en diabetes zoals instabiele angina, cerebrovasculair accident, restenose na angioplastiek, endarteriëctomie of plaatsing van metalen en endovasculaire prothesen, of tromboembolische aandoeningen geassocieerd met retrombose na trombolyse, infarct, dementie van ischemische oorsprong, perifere arteriële ziekten, hemodialyse, auriculaire fibrillaties of bij het gebruik van vaatprothesen, aorta-coronair-bypasses, welke behandeling de toediening bij de mens van  
       1 tot 500 mg per dag clopidogrel en 1 tot 500 mg per dag aspirine inhoudt, welke doses uitgedrukt zijn in equivalentenclopidogrel en aspirine in vrije vorm. 
       7. Gebruik volgens conclusie 6, waarbij de behandeling de parenterale en/of orale  
       toediening van 50 tot 100 mg clopidogrel per dag en 100 tot 500 mg aspirine per dag inhoudt. 
       8. Gebruik volgens conclusie 6, waarbij de behandeling en/of orale toediening van 65 tot 
       100 mg, bij voorkeur 65 tot 85 mg clopidogrel per dag, en 200 tot 400 mg, bij voorkeur 315 
        tot 335 mg aspirine per dag inhoudt. 
     
     
     3.5 Subsidiair beroept Sanofi-Aventis op de conclusies van haar hulpverzoek, die luiden als volgt: 
     
     
       1. Gebruik van een farmaceutisch preparaat, dat een combinatie van werkzame stoffen  
       bevat, waarbij de werkzame stoffen clopidogrel en aspirine zijn, waarbij de twee bestanddelen aanwezig zijn in vrije toestand of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, 
       voor de bereiding van een geneesmiddel bedoeld voor de behandeling van een pathologie 
       geïnduceerd door bloedplaatjesaggregatie waaronder stabiele of instabiele angina,  
       aandoeningen van het cardiovasculaire systeem zoals tromboembolische aandoeningen geassocieerd met atherosclerose en diabetes zoals instabiele angina, cerebrovasculair accident, restenose na angioplastiek, endarteriëctomie of plaatsing van metalen endovasculaire prothesen, of tromboembolische aandoeningen geassocieerd met retrombose na trombolyse, infarct, dementie van ischemische oorsprong, perifere arteriële ziekten, hemodialyse, auriculaire fibrillaties of bij het gebruik van vaatprothesen, aorta-coronaire-bypasses,  
       welke behandeling de toediening bij de mens van 1 tot 500 mg per dag clopidogrel en 1 tot 500 mg per dag aspirine inhoudt, welke doses uitgedrukt zijn in equivalenten clopidogrel en aspirine in vrije vorm. 
       2. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij het farmaceutisch preparaat een combinatie van 
       werkzame stoffen bevat volgens conclusie 1 in combinatie met ten minste één  
       farmaceutische excipiënt. 
       3. Gebruik volgens conclusie 1 of 2 waarbij het farmaceutisch preparaat in een parenteraal 
       of oraal in te dienen vorm is. 
       4. Gebruik volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat clopidogrel en 
       aspirine aanwezig zijn in e[e]n molaire verhouding aspirine/clopidogrel tussen 2,5 en 11,5, bij voorkeur tussen 5 en 9. 
       5. Gebruik volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de behandeling de parentera- 
       le en/of orale toediening van 50 tot 100 mg clopidogrel per [dag] en 100 tot 500 mg aspirine per dag inhoudt. 
       6. Gebruik volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de behandeling de parentera- 
       le en/of orale toediening van 65 tot 100 mg, bij voorkeur 65 tot 85 mg clopidogrel per [dag] en 200 tot 400 mg, hij voorkeur 3l5 tot 335 mg aspirine per dag inhoudt.  
     
     
     
       4.1 Partijen hebben in hoger beroep hun stellingen en weren van de eerste aanleg uitdrukkelijk gehandhaafd voor zover zij daarvan in hoger beroep niet zijn afgeweken.  
       De stelling van Ratiopharm dat de in de conclusies van het octrooi gedefinieerde uitvinding niet nieuw is, komt in hoger beroep niet aan de orde, nu zij deze nietigheidsgrond in eerste aanleg reeds heeft laten varen.   
     
     
     4.2 De grieven zijn gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat (het Nederlandse deel van) EP '901 wegens gebrek aan inventiviteit nietig is en tegen de motivering van dat oordeel.  
     
     4.3 In hoger beroep zijn met name de volgende geschilpunten aan de orde: 
     
     
       - welke de beschermingsomvang van het octrooi is, 
       - of voor het in vitro vaststellen van eventuele synergie van een ADP-remmer als ticlopidine of clopidogel en een COX-remmer als aspirine (acetylsalicylzuur of ASA) een collageentest noodzakelijk is (zie grief 1 van Sanofi),  
       - of de vakman uit (tabel II van) US '447 leert dat de combinatie van ticlopidine en ASA een gunstig, synergetisch effect heeft op de remming van bloedplaatjesaggregatie, of de andere in US '447 getoonde testresultaten een synergetisch effect van de combinatie onderbouwen, of uit latere publicaties volgt dat de combinatie slechts een additief effect bezit en een zodanig verlengde bloedingstijd dat toepassing van de combinatie van ticlopidine en ASA contra-geïndiceerd was (zie grief 2 van Sanofi); 
       - of dat wat de stand van de techniek leert, mag worden gebaseerd op hetgeen het octrooi daarover in de beschrijving(sinleiding) vermeldt (zie grief 3 van Sanofi);  
       - of de vakman van de combinatie van clopidogrel en ASA, net als bij de combinatie van ticlopidine en ASA het geval is, een verlengde bloedingstijd zou verwachten en op grond daarvan zou afzien van de toepassing van deze combinatie (zie grief 4 van Sanofi);  
       - of combinatie van clopidogrel en ASA voor de vakman voor de hand lag, uitgaande van US '447 enerzijds en het bekende uit Feuerstein of Herbert anderzijds (zie grief 5 van Sanofi);  
       - of de poster van Makkar en het artikel van De Caterina de vakman zouden stimuleren om de combinatie van clopidogrel en ASA te onderzoeken; of de poster van Makkar synergetische activiteit aantoont voor de combinatie van clopidogrel en ASA, of de getoonde waarden onbetrouwbaar zijn en of deze een lage voorspellende waarde hebben, en of de gerapporteerde langere bloedingstijd duidt op een onaanvaardbaar groot bloedingsrisico op grond waarvan de vakman zou afzien van de combinatie van clopidogrel en ASA (zie grieven 6-10 van Sanofi);  
       - of het voor de vakman meer voor de hand lag om het ASA in de combinatie van ticlopidine/ASA te vervangen door een andere COX-remmer met minder lange bloedingstijd, bijv. indobufen (zie grief 11 van Sanofi);  
       - of de in het octrooi geclaimde doseringen inventiviteit verschaffen (zie grief 12 van Sanofi). 
     
     
     
       4.4 Ten aanzien van de inventiviteit is het primaire standpunt van Ratiopharm  
       dat het octrooi nietig is omdat het als zodanig voor de hand zou liggen om (met een redelijke verwachting van succes) clopidogrel en ASA met elkaar te combineren, en wel omdat door de gecombineerde bloedplaatjesaggregatieremmende werking via verschillende wegen een beter therapeutisch effect valt te verwachten. 
       Subsidiair stelt Ratiopharm zich op het standpunt dat de combinatie van ticlopidine en ASA al als gunstige bloedplaatjesaggregatieremmende combinatie bekend was uit US '447 en dat het voor de hand lag om ticlopidine door het bekende en met ticlopidine verwante clopidogrel te vervangen, vooral met het oog op de bekende betere en snellere werkzaamheid en betere verdraagzaamheid van clopidogrel in vergelijking met ticlopidine. 
       Meer subsidiair huldigt Ratiopharm het standpunt dat uit de poster van Makkar bekend was dat de combinatie van clopidogrel en ASA in een testmodel bij varkens een synergetisch effect vertoont op de remming van de bloedplaatjesaggregatie en dat het voor de vakman voor de hand lag om deze combinatie ook bij mensen te testen tegen ziekten die door bloedplaatjesaggregatie worden veroorzaakt.  
       Beschermingsomvang, afstand 
     
     
     
       5.1 Ratiopharm heeft in hoger beroep haar standpunt gehandhaafd dat het octrooi beperkt is tot een farmaceutisch product dat beide actieve stoffen tezamen in één doseringsvorm bevat.  
       Zij voert daartoe aan dat de bewoordingen van de conclusies ('farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat') duidelijk maken dat de combinatie van beide stoffen in één preparaat aanwezig moet zijn, aangezien de conclusies immers niet zijn gericht op de combinatie maar op een preparaat dat zodanige combinatie bevat. De conclusies 6-8 (in het format van 'Swiss claims') verwijzen naar het preparaat van de voorgaande conclusies en bevatten daarom, volgens Ratiopharm, dezelfde beperking. Voor zover er een verschil is tussen de tekst van de conclusies en de beschrijving van het octrooi, prevaleert de formulering van de conclusies boven die van de beschrijving  De daardoor veroorzaakte onduidelijkheid komt voor rekening van de octrooihouder.   
       Ratiopharm voert verder aan, dat het octrooi weliswaar passages bevat die op een ruimere uitleg wijzen, maar betoogt dat deze passages een - ten onrechte niet geschrapt - restant zijn van de oorspronkelijke aanvrage, die niet tot één preparaat met daarin beide actieve stoffen was beperkt. Volgens Ratiopharm heeft de octrooihouder door de oorspronkelijke conclusies 9-15 tijdens de verleningsprocedure te schrappen afstand gedaan van de bescherming van de variant met beide actieve stoffen die niet in één preparaat aanwezig zijn.  
     
     
     5.2 Sanofi betoogt dat het octrooi niet beperkt is tot een farmaceutisch product die de beide stoffen in één doseringsvorm bevat en dat dat ook niet blijkt uit het verleningsdossier. 
     
     5.3 Het hof overweegt als volgt. 
     
     
       Artikel 69(1) van het Europees Octrooiverdrag (hierna: EOV) luidt, voor zover van belang, als volgt:  
       "The extent of the protection conferred by a European patent (...) shall be determined by the claims. Nevertheless, the description and drawings shall be used to interpret the claims." 
     
     
     
       Het Protocol inzake de uitleg van Artikel 69 (dat "is intended to provide guidance how  
       Art. 69 should be applied with respect to determining the scope of protection of the granted European patent")  luidt thans als volgt: 
     
     
     
             "Art.1  
             General principles 
     
     
     Art. 69 should not be interpreted as meaning that the extent of the protection conferred by a European patent is to be understood as that defined by the strict, literal meaning of the wording used in the claims, the description and drawings being employed only for the purpose of resolving an ambiguity found in the claims. Nor should it be taken to mean that the claims serve only as a guideline and that the actual protection conferred may extend to what, from a consideration of the description and drawings by a person skilled in the art, the patent proprietor has contemplated. On the contrary, it is to be interpreted as defining a position between these extremes which combines a fair protection for the patent proprietor with a reasonable degree of legal certainty for third parties. 
            
     
             Art. 2  
             Equivalents 
     
     
     For the purpose of determining the extent of protection conferred by a European patent, due account shall be taken of any element which is equivalent to an element specified in the claims". 
     
     
     
       5.4 Naar het oordeel van het hof dwingt de tekst van de conclusies van het octrooi ('farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat') niet tot een enge betekenis als door Ratiopharm verdedigd. De term 'preparaat' en nog meer de Franse term 'composition' behoeft niet gelezen te worden als 'een uit één doseringsvorm bestaand mengsel/product'. Het Franse begrip 'composition', evenals het Engelse 'composition', hebben in het kader van de formulering van octrooiconclusies gewoonlijk een ruime betekenis.  
       Voorts volgt uit de beschrijving in het octrooischrift nergens dat zodanige beperkte lezing is bedoeld. Integendeel, de in het octrooi beschreven experimenten zijn alle uitgevoerd met gebruik van clopidogrel en ASA in aparte doseringsvormen. De lezing van Ratiopharm zou dan meebrengen dat het octrooi een beperking bevat die niet in overeenstemming is met de getoonde experimenten.  
       Het octrooi bevat, evenals de oorspronkelijke PCT aanvrage, passages die redelijkerwijs alleen een zinvolle betekenis hebben als het octrooi niet beperkt is tot beide actieve stoffen samen in één doseringsvorm. Zo vermeldt het octrooischrift in alinea 33 in de Nederlandse vertaling dat de preparaten bij de mens worden toegediend "langs parenterale en/of orale weg". Het 'en/of' maakt duidelijk dat de toediening ook langs parenterale èn orale weg mogelijk is. Dit wijst sterk in de richting van toediening van twee aparte doseringseenheden.  
       De daaropvolgende alinea 34 is daarover nog duidelijker, doordat daarin wordt vermeld dat clopidogrel en ASA beide oraal kunnen worden toegediend, of beide parenteraal, ofwel het ene oraal (liefst ASA) en het andere parenteraal (liefst clopidogrel). Deze passage staat haaks op een uitleg van het octrooi zoals Ratiopharm die geeft, als zijnde beperkt tot beide actieve stoffen samen in één doseringseenheid.  
       Dat met 'farmaceutisch preparaat dat een combinatie van werkzame stoffen bevat' niet een beperking tot beide stoffen in één doseringsvorm bedoeld is, blijkt ook uit de conclusies 7-8. Deze conclusies zijn volgconclusies van conclusie 6 (Swiss claim). Hoewel conclusie 6 spreekt over het gebruik van 'een preparaat volgens één der voorgaande conclusies', is in de conclusies 7-8 sprake van een behandeling die 'de parenterale en/of orale toediening' van bepaalde hoeveelheden clopidogrel per dag en bepaalde hoeveelheden ASA per dag inhoudt. Ook hier is het 'en/of' een duidelijke aanwijzing dat toediening van aparte doseringsvormen wordt omvat. Conclusies 7-8 zouden geen correcte volgconclusies van conclusie 6 zijn, als deze mogelijkheid niet ook door conclusie 6 werd omvat. Dat betekent dan tevens dat ook het in conclusies 1-5 gedefinieerde preparaat beide mogelijkheden omvat: de actieve stoffen samen in één doseringseenheid of de actieve stoffen elk in een eigen doseringseenheid.  
       Ten slotte is nog van belang dat de gemiddelde vakman (hierna: de vakman), naar niet is weersproken, zonder meer ervan zal uitgaan dat het in casu voor de werking van het farmaceutisch product niets uitmaakt of de actieve stoffen samen in één doseringsvorm dan wel gescheiden, elk in hun eigen doseringsvorm, worden toegediend.  
     
     
     5.5 Ratiopharm betoogt nog dat haar zienswijze ook volgt uit het verleningsdossier. Daaruit blijkt naar haar mening, dat Sanofi afstand heeft gedaan van de ruime beschermingsomvang doordat zij de conclusies 9-15, die, anders dan de conclusies 1-8, een ruimere beschermingsomvang hadden, tijdens verleningsprocedure heeft geschrapt.  
     
     
       5.6 Voor Ratiopharm als derde/niet-octrooihouder gelden in Nederland geen beperkingen met betrekking tot een beroep op het (openbare gedeelte van het) verleningsdossier. Het hof komt aan de hand van het verleningsdossier tot de volgende bevindingen. 
       Van een uitdrukkelijke afstand van recht is in het verleningsdossier niets te vinden. Namens de octrooihouder zijn de conclusies 9-15 geschrapt zonder enig commentaar waaruit zou kunnen worden afgeleid dat met het schrappen een beperking van het octrooi is bedoeld.  
       In het verleningsdossier is slechts één reden te vinden waarom de octrooihouder deze conclusies heeft laten vervallen, namelijk omdat deze conclusies in het kader van de Europese octrooiverlening onaanvaardbaar zijn aangezien zij een medisch handelen tot onderwerp hebben. De Onderzoeksafdeling van het Europees Octrooibureau (hierna ook: EOB) had er in het onderzoeksrapport al op gewezen dat over de toelaatbaarheid van dit soort conclusies in de bij het PCT aangesloten landen verschillend wordt gedacht en dat bij het EOB werkwijzeconclusies van dit type ontoelaatbaar worden geacht ("ne considère pas comme susceptible d'application industrielle l'objet de revendications de procédé de traitement d'une pathologie comprenant l'administration d'un composé"(prod. R3)). Uit het verslag van het telefoongesprek tussen de Examiner en de aanvrager blijkt dat 'het voorwerp van de aanvrage' ten opzichte van de geciteerde stand van de techniek nieuw en inventief werd bevonden en dat het enige nog resterende bezwaar de niet-octrooieerbaarheid van methoden van behandeling was, die het onderwerp van conclusies 9-15 vormden; deze zijn uiteindelijk ook vervallen.  
       De vakman of derde zal uit deze gang van zaken (met name de omstandigheid dat door de Onderzoekafdeling is gewezen op de verschillende opvattingen tussen PCT landen en dat vervolgens de desbetreffende werkwijzeconclusies zijn geschrapt) afleiden dat de conclusies 9-15 om de genoemde reden zijn vervallen en dat dit niet is geschied om nieuwheids- en/of inventiviteitsbezwaren op grond van de stand van de techniek weg te nemen.  
       Daarbij komt dat hier het enkele schrappen van voor Europese octrooien ongeschikte conclusies ook niet als afstand van recht kan worden geïnterpreteerd, nu immers de  conclusies 7-8 en de onder 5.4 genoemde passages in de beschrijving van het octrooischrift zonder opmerkingen van de Onderzoeksafdeling zijn gehandhaafd. De stelling van Ratiopharm dat deze conclusies en passages niet zijn geschrapt omdat aanvraagster en het EOB dit kennelijk over het hoofd hebben gezien, is daarom niet geloofwaardig.  
     
     
     5.7 Uit het voorgaande volgt dat het octrooi niet beperkt is tot (het gebruik van) een farmaceutisch produkt dat een combinatie van clopidogrel en ASA samen in één doseringseenheid bevat en dat met deze uitleg rekening is gehouden met een redelijke rechtszekerheid voor de derde.  
       
     Primaire standpunt Ratiopharm ten aanzien van de inventiviteit 
     
     6.1 Ratiopharm betoogt dat het als zodanig voor de hand ligt clopidogrel en aspirine met elkaar te combineren, evenzeer als het combineren van ticlopidine en aspirine of iedere combinatie van middelen tegen bloedplaatjesaggregatie die de bloedplaatjesaggregatie via verschillende werkingsmechanisme tegengaan. Van een combinatie zou een beter effect zijn te verwachten vergeleken met de toepassing van elk van de stoffen afzonderlijk, aldus Ratiopharm. 
     
     6.2 Het hof verwerpt dit betoog. Dat van een combinatietherapie als zodanig steeds een beter resultaat is te verwachten omdat bij monotherapie een grens voor het bereikbare effect bestaat waar verhoging van de dosis niet leidt tot een beter effect, gaat voorbij aan de onzekerheid of een combinatie van actieve stoffen boven die grens kan uitkomen en of de bijwerkingen niet ook zullen toenemen. Op de prioriteitsdatum was al vastgesteld dat sommige combinaties niet beter waren dan behandeling met een stof in monotherapie. Dit geldt bijvoorbeeld voor de combinatie van aspirine (een COX-remmer) en dipyramidol (een adenosine heropname remmer), zoals door Sanofi is gesteld en door Ratiopharm niet weersproken. 
     
     Bloedingstijd en bloedingsrisico 
     
     
       7.1 Sanofi stelt dat behandeling met aspirine leidt tot een verhoogd en serieus risico op bloedingen in gevallen waarin bloedstolling juist gewenst is en dat een (sterk) verlengde bloedingstijd een maat is voor een verhoogd bloedingsrisico.  
       Ratiopharm stelt daarentegen dat er geen duidelijke relatie bestaat tussen bloedingstijd en bloedingsrisico.  
     
     
     
       7.2 Naar het oordeel van het hof is in dit geding niet gebleken van een eenduidig verband tussen bloedingstijd en bloedingsrisico, maar zijn het optreden van een verhoogd bloedingsrisico en een verlengde bloedingstijd beide nadelige effecten die bij gebruik van remmers van bloedplaatjesaggregatie kunnen optreden.  
       In dit geding is niet aangetoond dat een lineair of (ander) specifiek verband tussen het bloedingsrisico en een (sterke) verlenging van de bloedingstijd aanwezig is. Uit de verklaringen van prof. H.R. Büller van 27 augustus 2009 (prod. S14) en 22 september 2009 (prod. S15) en de daarin aangehaalde publicaties volgt evenmin dat de vakman op de prioriteitsdatum zodanig verband zou aannemen.  
       Het hof verwijst dienaangaande nog naar de poster van Gachet uit 1991 (Gachet, XIIIe congres International Society for Thrombosis and Haemostasis, poster abstract 2130, Amsterdam 4 juli 1991, 'Tolerance of Coadministration of a 1g Dose of Acetylsalicylic Acid at the Pharmacological Steady State of Treatment with a Daily Dose of 75mg of the Thienopyridine Clopidogrel' (prod. R4/S10)) waaruit volgt dat bij een twaalftal gezonde personen die dagelijks 75 mg clopidogrel kregen toegediend en een eenmalige dosis van 1 g aspirine, de bloedingstijd was verlengd maar niet dat het bloedingsrisico was toegenomen:  
       "Concerning the bleeding tendency, no critical difference was observed between the aspirin treated group and the placebo group. Of particular interest was the fact that we never detected occult blood loss, bruises, epistaxis, petechias or gum-bleeding."  
     
     
     7.3 Het voorgaande neemt niet weg dat een verlenging van de bloedingstijd een negatief effect is van de genoemde combinatie. Naar het oordeel van het hof zal de vakman daarom , zoals hierna zal worden overwogen, ten aanzien van toepassing van deze combinatie enige terughoudendheid betrachten.    
     
     8. Partijen hebben niet expliciet gesteld van welk(e) document(en) dient te worden uitgegaan bij het bepalen van de inventiviteit. Naar het oordeel van het hof is het combineren van ticlopidine en aspirine volgens het (oude) Amerikaanse octrooi US '447 niet zo gunstig gebleken als daarin beschreven, hetgeen volgt uit de latere maar voor de prioriteitsdatum verschenen publicaties. Niettemin is langs deze lijn verder gezocht naar een oplossing van het probleem van de aggregatie van bloedplaatjes waarbij de effecten van de genoemde combinatie nader zijn onderzocht, zoals is weergegeven in met name de publicaties van De Caterina (prod. R17/S23E) en Van Belle (prod. R22). In de poster van Makkar is vervolgens een studie gepresenteerd van de effecten van het aan ticlopidine verwante clopidogrel,  en aspirine -, welke publicatie juist voor de prioriteitsdatum is verschenen en waarvan de inhoud door de latere, uit 1998 daterende publicatie van Makkar wordt bevestigd. 
     
     In vitro collageen test (grief 1) 
     
     
       9.1 Sanofi stelt dat synergie van ticlopidine en ASA ten aanzien van de remming van de bloedplaatjesaggregatie alleen door in vitro tests kan worden aangetoond waarin collageen is gebruikt om de bloedplaatjesaggregatie op gang te brengen en dat zulks op de prioriteitsdatum algemeen werd aangenomen. Sanofi betoogt dat de collageentest de enige in vitro test is die zowel de COX- als ADP-routes in gang zet. Aangezien clopidogrel (net als ticlopidine) een ADP-remmer is en ASA een COX-remmer, zou daarom een collageentest noodzakelijk zijn om de respectievelijke werkzaamheden van clopidogrel en aspirine vast te stellen.  
       Ratiopharm heeft dit betwist. 
     
     
     
       9.2 Niet betwist is dat synergie van verschillende stoffen inhoudt dat bij combinatie van die stoffen een voordelig effect optreedt dat gunstiger is dan men op basis van de som van de twee actieve stoffen zou verwachten en om die reden verrassend is. Wanneer dan een test met een combinatie van twee stoffen wordt gebruikt waarvan de vakman verwacht dat een van de twee actieve stoffen niet zal werken (zoals het geval is bij een in vitro test waarbij de bloedplaatjesaggregatie op gang wordt gebracht door ADP) en daarbij blijkt dat de combinatie tegen de verwachting in veel beter werkt dan het ene middel alleen (waarvan in die test wel een effect wordt verwacht), dan lijkt het betere, het synergetische en daarmee verrassende effect van de combinatie gegeven.  
       Daaraan doet niet af dat men wetenschappelijk zodanig effect van de combinatie niet steeds weet te verklaren (vgl. de verklaring van prof. Büller ter terechtzitting in eerste aanleg).  
       Dat synergie van ticlopidine en aspirine in vitro uitsluitend door middel van de collageentest kan worden vastgesteld, acht het hof daarom niet aangetoond.  
       Derhalve faalt grief 1. 
     
     
     US '447 (grief 2) 
     
     
       10.1 Sanofi stelt dat de vermelding in US '447 (evenals in het op 12 november 1976 gepubliceerde Franse octrooi FR 2 304 538, hierna ook te noemen: FR '538, hof) dat de combinatie van ticlopidine en aspirine een synergetisch effect op aggregatieremming vertoont, niet wordt ondersteund door de in dat octrooi getoonde testresultaten, omdat de testen waarvan de resultaten zijn opgenomen in de tabellen II en III niet geschikt zijn om een synergetisch effect te meten.  
       Het hof overweegt het volgende .  
     
     
     10.2 In US '447 (kolom 3, regel 21 e.v.) is vermeld:  
     
     "The results obtained are given in Table II. It is apparent from said results that, whatever method is used for the determination of blood-plate aggregation (with A.D.P. or with collagen), the composition of this invention exhibits potentiated inhibiting properties on blood plate aggregation, with respect to its individual components; at the dosages used in the above tests, the synergy is predominantly apparent from the extension of the anti-aggregation effects; the anti-aggregation effects are superior to the sum of the activity inherent to ticlopidine and of that inherent to aspirin." 
     
     10.3 Niet bestreden is dat de resultaten neergelegd in Tabel I (US '447, kolom 3/4) niet bruikbaar zijn omdat bij de desbetreffende test gebruik is gemaakt van te hoge concentraties. 
     
     De test waarvan Tabel II de resultaten weergeeft, is (anders dan de test waarop Tabel I betrekking heeft) geen door collageen geïnduceerde aggregatietest. Zoals volgt uit hetgeen hierboven onder 9.2 is overwogen, is een collageen-geïnduceerde test echter niet de enige in vitro methode waarmee synergie ten aanzien van aggregatieremming kan worden vastgesteld. De omstandigheid dat bij de in vitro tests waarvan de resultaten in Tabel II zijn weergegeven, ADP werd gebruikt om aggregatie van bloedplaatjes op te wekken, is daarom naar de mening van het hof geen reden om het synergetische effect dat uit de gevonden waarden naar voren komt buiten beschouwing te laten.  
     
     De aanvrager van US '447 heeft, evenals de aanvrager van FR '538, kennelijk niet willen volstaan met deze in vitro test(s) en tevens een collageen en ADP geïnduceerde test verricht met twee personen, waarvan de resultaten zijn weergegeven in Tabel III. Ook het in Tabel III getoonde resultaat van in vivo proeven bij twee proefpersonen wijst in de richting van synergie, ondanks het feit dat er niet meer proefpersonen zijn onderzocht en dat de ene proefpersoon een week alleen met ASA en een week met de combinatie van ticlopidine en ASA, maar niet tevens een week met alleen ticlopidine werd behandeld, en de andere proefpersoon, omgekeerd, een week met alleen ticlopidine en een week met de combinatie maar niet tevens een week met alleen ASA. Dat laatstbedoelde test methodologisch beter had kunnen zijn opgezet betekent niet dat deze test geen enkele waarde heeft.  
     
     10.4 Gelet op hetgeen is vermeld in de hierboven aangehaalde passage en de Tabellen II en III uit het octrooischrift zal de vakman voldoende reden zien om de combinatie van ticlopidine en aspirine (ASA) nader te onderzoeken.  
     
     Derhalve faalt grief 2.     
     
     Grief 3 
     
     11.1 Sanofi stelt dat de vakman op de prioriteitsdatum hetgeen in US '447 over synergie is vermeld ter zijde zou laten omdat hij uit de tabellen zou begrijpen dat het synergetisch effect onvoldoende is onderbouwd en dat de vakman daarin bevestigd zou worden door latere publicaties op het gebied van bloedplaatjesaggregatie (met name publicaties van Van Belle en De Caterina), waaruit blijkt dat de combinatie ticlopidine en ASA geen synergetisch effect maar slechts een 'miniem' additief effect heeft op de remming van bloedplaatjesaggregatie en dat de vakman daarom geen aanleiding zou zien om het effect van de combinatie van clopidogrel met ASA te onderzoeken.  
     
     
       11.2 De rechtbank heeft de hierboven in 11.1 vermelde stelling van Sanofi verworpen op de grond dat zij onverenigbaar is met wat het octrooi zelf in paragrafen 5 en 6 stelt. Uit deze passages in het octrooi zelf (cursivering hof) leidt de rechtbank vervolgens af dat de vakman ook op de voorrangsdatum belang hechtte aan wat in US '447 is vermeld (d.w.z. synergie tussen ticlopidine en ASA) en dat de in het onderzoek van Van Belle gevonden resultaten daarmee in lijn zouden zijn en niet, zoals door Sanofi wordt betoogd, afwijkend ervan. 
       Hiertegen is grief 3 gericht. 
     
     
     11.3 Voor zover moet worden aangenomen dat de rechtbank hier uitsluitend de beschrijvingsinleiding van het octrooi zelf gebruikt om conclusies te trekken over wat de stand van de techniek leert, is dat niet juist omdat de beschrijvingsinleiding als zodanig geen deel uitmaakt van de stand der techniek. Sanofi wijst in haar memorie van grieven, onder 5.20 terecht op jurisprudentie van het EOB, waarin het op een dergelijke wijze gebruikmaken van de beschrijvingsinleiding ontoelaatbaar wordt geacht. De jurisprudentie van het EOB erkent dat het beeld dat in de beschrijvingsinleiding van een octrooi wordt gegeven van de stand van de techniek kan zijn gebaseerd op persoonlijke aannames of gezichtspunten van de uitvinder/octrooigemachtigde; daarom moet daarmee terughoudend worden omgegaan.  
     
     11.4 Grief 3 slaagt in zoverre, maar kan op zichzelf niet leiden tot vernietiging van het vonnis. 
     
     Voor zover in het vonnis is bedoeld de verwerping van deze stelling van Sanofi mede te baseren op Van Belle, kan de grief ook niet tot vernietiging leiden. Uit Van Belle volgt, kort aangeduid, dat de combinatie van ticlopidine en ASA weliswaar een sterke verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt maar dat dit de vakman niet zou weerhouden om in bepaalde gevallen de combinatie toch toe te passen, zoals hierna nader zal worden overwogen. 
     
     Grieven 4, 5 en 6 (deels) en het subsidiaire standpunt van Ratiopharm (grieven 4, 5 en 6) 
       
     
       12.1 Zoals reeds hierboven onder 11.1 is overwogen, betoogt Sanofi, die haar stellingen van de eerste aanleg heeft gehandhaafd, dat de combinatie van ticlopidine en aspirine, naar later is gebleken, slechts een (gering) additief effect op de remming van bloedplaatjesaggregatie heeft, een (sterk) verhoogde bloedingstijd en een verhoogd bloedingsrisico vertoont en dat de vakman op grond van al deze factoren zou verwachten dat de combinatie van clopidogrel en aspirine een vergelijkbaar additief effect op aggregatieremming zou hebben met een gelijksoortig onacceptabel synergetisch verhoogd bloedingsrisico en daarom geen aanleiding zou zien om het effect van de combinatie van clopidogrel met ASA te onderzoeken.  
       Zij beroept zich dienaangaande op Gachet voornoemd (prod. R4, S10), De Caterina ((Thrombosis and Haemostasis 65(5),504-510, 1991 'Benefit/ Risk profile of combined antiplatelet therapy with Ticlopidine and Aspirin", prod. R17, S23E) en die Rote Liste 1996/1995 (prod. S5). 
     
     
     
       12.2 Het hof overweegt als volgt. 
       In de Rote Liste van 1995 en 1996 zijn waarschuwingen opgenomen met betrekking tot gecombineerd gebruik van ticlopidine en aspirine:  
       "Wechselw.: Begleitbehandl. mit anderen, die Blutungsneigung fördernden Medikamenten (z.B. (...) Acetylsalicylsäure (...)) vermeiden."   
     
     
     
       12.3 Eerder sprak Gachet al van een contra-indicatie tegen toediening van aspirine aan patiënten die regelmatig ticlopidine innemen om het terugkeren van tromboembolische ziektetoestanden te voorkomen: "Its administration (de toediening van aspirine, hof) is counter indicated in patients regularly taking ticlopidine to prevent recurrence of thromboembolic disorders". 
       Opgemerkt wordt dat deze contra-indicatie in de poster van Gachet niet verder wordt onderbouwd; deze heeft in feite betrekking op een onderzoek waarbij een groep van een twaalftal personen naast 75 mg clopidogrel per dag eenmaal 1 g aspirine kreeg toegediend (zie hierboven onder 7.2). 
       12.4 De Caterina, die een onderzoek beschrijft bij een zestal patienten met 'stable coronary artery disease' om nut en risico ("benefit  and risk profile") van een combinatietherapie met ticlopidine en aspirine te bepalen , vermeldt:  
       "A synergism in BT (bloedingstijd, hof]) prolongation has been reported and is currently considered an argument for not recommending their combination" (Summary, blz. 504). 
       "The marked prolongation of bleeding time induced by the simultaneous administration of the two drugs (ticlopidine en aspirine, hof) has been considered a caveat to the use of this regimen' (blz. 504, rechterkolom, onder 'Introduction').   
       "For bleeding time, total bleeding and peak bleeding, the increase occurring upon combination treatment was significantly superior to that produced by any of two single-drug treatment" (blz. 508, linkerkolom). 
       "On the other hand both T [ticlopidine, hof) and ASA increase bleeding time and a much larger increase in this parameter has been reported with the combined use of the two drugs" (blz. 508, linkerkolom, onder 'Discussion').  
       "Considering the relatively minor additive effect on platelet aggregation of the combined treatment as compared to single-drug treatment, and the much greater effect on bleeding (...)" (blz. 509, linkerkolom, onder 'Discussion').  
     
     
     
       In overeenstemming met die bestaande opvatting behandelt De Caterina bij zijn onderzoek de patiënten niet gedurende meerdere dagen achtereen met een combinatie van ticlopidine en ASA, met als motivering: 
       (blz. 505, protocol): "because of the lack of knowledge about the prolonged superimposition of the two medications and consequent unknown bleeding risk engendered to patients"; 
       (blz. 508, discussion): "because it was not considered entirely safe to keep patients on both drugs for the time necessary". 
     
     
     12.5 Naar het oordeel van het hof volgt uit de publicatie van De Caterina evenwel dat de gecombineerde toepassing van ticlopidine en ASA onder bepaalde omstandigheden een gunstig effect kan hebben:  
     
     
       (blz. 504, Summary):  
       "However, a profound suppression of platelet function might be a desirable counterpart of a marked prolongation of BT, with a possible use in selected clinical situations"; 
     
     
     
       (blz. 504, Introduction): 
       "However, a marked prolongation of bleeding time can also be seen as a marker of a more intense inhibition of platelet function. Such intense inhibition is currently the goal of a number of therapeutic approaches under study or development for possible use in selected clinical situations"; 
     
     
     
       (blz. 508, linkerkolom, onder 'Discussion'):    
        "It has been proposed that T inhibits fibrinogen binding to platelet ADP receptor as a key step in its mechanism of action (...). Such a mechanism of action would be clearly distinct from that of ASA, which is known to block cyclooxygenase-dependent platelet function by irreversibly acetylating platelet cyclooxygenase. As a result, a synergism of action of these two drugs was theoretically expected and appears indeed confirmed by two previous reports (...). On the other hand both T and ASA increase bleeding time and a much larger increase in this parameter has been reported with the combined use of the two drugs. On this basis, patients in Europe, where T is marketed, are warned to avoid the combination with non-steroidal anti-inflammatory agents, sharing with aspirin a similar mechanism of action on platelets.  
       There are several possible considerations against such a "simplistic" approach to discard, on this basis, a possible useful drug combination: 
       1. The drug effect on bleeding time may not be a "feared side effect", but a integral part of the mechanism of action against thrombosis.(...) 
       2. Extreme prolongation of bleeding time is seen with new potent antiplatelet agents recently developed, such as (...) For such agents a possible therapeutic role has been advocated in situations in which a profound impairment of platelet function is desired, such as during transluminal coronary angioplasty, when the early platelet activation is thought to contribute to coronary restenosis, or in preventing reocclusion after thrombosis.  
       3. A third consideration pertains to the possible serendipitous combination of T and non-steroidal anti-inflammatory agents, sharing with ASA inhibition of platelet cyclooxygase and, as an alleged consequence, inhibition of platelet function and prolongation of bleeding time. 
       Therefore an extensive study of ASA + T combination is necessary to fully appreciate its benefit/risk profile." 
     
     
     
       (blz 509, linkerkolom):  
       "At this stage one might only speculate on the existence of situations in which combination of T and ASA could be proposed. The sudden exposure of subendothelial collagen which occurs, for example, in the setting of coronary balloon angioplasty, can be probably viewed as such a situation (...) 
       Here the effect of T + ASA combination on high-dose collagen induced aggregation, combination performed by the transient superimposition of ASA over a chronic T treatment, probably outweighs the hemorrhagic risk accompanying this as well as other novel pharmacological approaches to drastic inhibition of platelet function. Such hypotheses would require, at this stage, a clinical comfirmation."   
     
     
     
       Zie in dit verband ook de verklaring van professor Ten Cate van 25 februari 2010 (prod. R18), die in paragraaf 7 uitlegt: 
       "Het bloedingsrisico dient ook altijd te worden afgewogen tegen de voordelen van het toegediende middel. Een toename van de bloedingstijd brengt niet a priori een onaanvaardbaar risico met zich mee, zoals prof. Büller stelt. Het is juist dat door de toegenomen bloedingstijd een optredende bloeding zonder ingrijpen langer duurt. Maar voor de beantwoording van de vraag of dit een onacceptabel risico inhoudt, moet de toegenomen bloedingstijd, en eventueel toegenomen bloedverlies bij een bloeding, worden afgewogen tegen de positieve eigenschappen van het middel en de ernst van de aandoening waartegen het middel is gericht." 
     
     
     
       12.6 De vakman zal uit De Caterina begrijpen, dat de combinatie ASA en ticlopidine niet slechts het nadelige effect van een lange bloedingstijd heeft maar tevens een effectieve remming van de bloedplaatjesaggregatie oplevert, hetgeen alle reden zou kunnen zijn om de combinatie ingeval van acuut trombosegevaar toe te passen. Het spreekt vanzelf dat daarbij steeds het nadeel van de langere bloedingstijd zal moeten worden afgewogen tegen de effectieve werking van deze combinatie bij patiënten met een hoog risico op trombose.  
       Gelet hierop faalt het betoog van Sanofi dat de vakman door de publicatie van De Caterina niet wordt gestimuleerd de combinatie van clopidogrel en ASA verder te onderzoeken.   
     
     
     Van Belle 
     
     13.1 De overwegingen van De Caterina vinden concrete toepassing en onderbouwing in de publicatie van Van Belle ('Coronary Artery Disease 6(4), 341-345, 1995, 'Two-pronged antiplatelet therapy with aspirin and ticlopidine without systemic anticoagulation: an alternative therapeutic strategy after bailout stent implantation', prod. R22).  
     
     Van Belle beschrijft in zijn publicatie een klinisch onderzoek, uitgevoerd bij circa 40 patiënten bij wie na een mislukte ballonangioplastie een stent was ingebracht. Deze patiënten kregen na het inbrengen van de stent gedurende lange tijd een combinatie van 500 mg ticlopidine per dag en 200 mg ASA per dag toegediend.  
     
     In het onderzoek van Van Belle is geen vergelijking gemaakt tussen combinatietherapie en monotherapie, maar de publicatie stelt buiten twijfel dat de vakman bereid was om patiënten die een hoog tromboserisico liepen (zoals patiënten bij wie na mislukte angioplastie in een of meer bloedvaten een stent was ingebracht) aan een combinatietherapie met ticlopidine en ASA te onderwerpen. 
     
     13.2 Onder verwijzing naar de publicatie van De Caterina (referentie 16 bij Van Belle) memoreert Van Belle (bladzijde 344, linkerkolom, onder het midden) dat de combinatie, dankzij de verschillende werkingsmechanismen van ticlopidine en ASA, een additief effect op de remming van de bloedplaatjesaggregatie vertoont. Kennelijk vond Van Belle dat eerder een reden om de combinatie wel toe te passen dan een reden om daarvan af te zien.  
     
     
       13.3 Van Belle rapporteert voorts dat de therapie een gunstig resultaat had: 
       "This study demonstrates that a simple pharmacological regime consisting of a combination of two antiplatelet agents is associated with a rate of stent-related complications that compares very favourably with those reported with intensive anticoagulation regimes, in a population at high risk of thrombosis." (blz. 343, rechterkolom, onderaan).  
       "The present study reports our initial favourable experience using a combination of aspirin and ticlopidine without anticoagulation apart from heparin during the procedure." (blz. 344, linkerkolom, bovenaan)   
       "The favourable outcome will need to be confirmed in a larger patient group.(...) In future, in view of the favourable outcome, patients may be discharged earlier.  
       This study demonstrates the feasibility of intensive antiplatelet therapy without anticoagulant therapy after stent implantation. If confirmed in a larger population, such an approach could have a major impact on the management of patients after stenting and might reduce markedly the in-hospital stay after stent implantation." (blz. 344, linker- en rechterkolom, onder 'Study limitations') 
     
     
     13.4 Uit dit - in Van Belle beschreven - onderzoek is gebleken van een additief maar desondanks positief effect van de combinatie van ticlopidine en aspirine voor patiënten met hoog risico op trombose.  
     
     Clopidogrel 
     
     14.1 Sanofi bestrijdt dat het op de prioriteitsdatum voor de vakman voor de hand lag om op grond van enerzijds US '447 en anderzijds Herbert of Feuerstein (zie hierna onder 14.2) de effectiviteit van een combinatie van clopidogrel en ASA te onderzoeken. Daarbij betoogt zij dat de vakman zich had afgekeerd van combinatietherapie vanwege de teleurstellende resultaten bij de combinatie van ticlopidine en ASA, dat de vakman bij gebruik van clopidogrel eveneens een zeer grote verlenging van de bloedingstijd en daarmee even teleurstellende resultaten zou verwachten, en dat noch bij Herbert noch bij Feuerstein een gecombineerde toepassing van clopidogrel met ASA wordt gesuggereerd.  
     
     14.2 Voor de prioriteitsdatum was clopidogrel bekend, als zijnde een thieno[2,3-c] pyridine derivaat (evenals ticlopidine) met eenzelfde werkingsmechanisme als ticlopidine, dat betere resultaten en minder bijwerkingen heeft dan ticlopidine, zoals ook volgt uit de publicaties van Feuerstein (Expert Opinion on Investigational drugs, 4(5), 425-430, 1995, 'Clopidogrel: a novel antiplatelet drug for prevention and treatment of thrombotic disorders') en Herbert (Cardiovascular Drug Reviews, 11(2), 180-198, 1993, 'Clopidogrel, A Novel Antiplatelet and Antithrombotic Agent' (genoemd in aanvrage), waarmee de vakman ongetwijfeld bekend zal zijn geweest.  
     
     
       In Herbert is vermeld: 
       "Clopidogrel is a novel ADP selective antiaggregation agent. This effect, which is several times greater than that of its parent compound ticlopidine, has been seen in various experimental animal species as well as in healthy volunteers and more recently in atherosclerotic patients. It is apparently due to the same mechanism (...) Clopidogrel seems to be better tolerated than ticlopidine, and, on the basis of the activity/toxicity ratio observed, appears to be a promising compound for evaluation in artherosclerotic, cardiovascular and cerebrovascular diseases." (blz. 180, "Summary").  
     
     
     
       Feuerstein vermeldt:  
       "Clopidogrel is an ADP receptor antagonist with additional properties that produce effective and long-lasting antithrombotic actions. (...) It is expected  that clopidogrel will add significantly to the antithrombotic arsenal and reduce cardiovascular morbidity and mortality above and beyond currently available therapy."(blz. 425, samenvatting).   
       "The apparent mechanism of action and efficiency of clopidogrel as an anti-platelet aggregation agent are virtually similar to ticlopidine. Clopidogrel is about six-fold more potent than ticlopidine and, so far, no severe adverse haematological reactions have been reported (in contrast to ticlopidine)." (blz. 429, rechterkolom, onder "Summary").   
     
     
     
       14.3 Naar het oordeel van het hof was de vakman op de prioriteitsdatum ermee bekend dat ticlopidine en ASA werkzaam zijn op verschillende routes in het aggregatieproces (ticlopine als ADP receptor antagonist en aspirine als COX-remmer), dat combinatietherapie met ticlopidine en aspirine weliswaar slechts een additief effect had op bloedplaatjesaggregatie en leidde tot verlenging van de bloedingstijd, maar voor patiënten met een hoog risico op trombose gunstig was. Over het bloedingsrisico was niet veel bekend.  
       Verder kende de vakman, zoals hierboven in 14.2 uiteengezet, clopidogrel als een met ticlopidine verwant thieno[2,3-c]pyridine derivaat dat evenals ticlopidine een ADP receptor antagonist was en grote voordelen bezat, waaronder dat het sterker en sneller werkt op de remming van bloedplaatjes en beter wordt verdragen dan ticlopidine.    
     
     
     14.4  Op grond van het voorgaande is het hof van oordeel dat de vakman alle reden had om in de bekende en voor bepaalde situaties gunstig bevonden combinatie van ticlopidine en ASA het ticlopidine te vervangen door het voordeliger en met ticlopidine verwante clopidogrel. De vakman zou op de prioriteitsdatum bij deze combinatie een redelijke verwachting van succes hebben, in de wetenschap dat clopidogrel een aanzienlijk sterkere werking op de remming van de bloedplaatjes vertoont dan ticlopidine en bijgevolg in een lagere dosis kan worden toegepast. Mocht het gebruik van clopidogrel tot een sterke verlenging van de bloedingstijd leiden, dan nog kan de verwachte verbetering van het bloedplaatjesaggregatieremmende effect voldoende reden zijn om de combinatie althans in bepaalde risicogevallen toe te passen, zoals Van Belle voor de combinatie van ticlopidine en ASA had aangetoond.  
     
     15. Derhalve falen de grieven 4 en 5 en faalt grief 6 deels. 
     
     
       Meer subsidiaire standpunt Ratiopharm (rov. 4.4) 
       Makkar; grieven 7-10 en grief 6 voor het overige 
     
     
     16.1 In het vonnis (rov. 4.13) is overwogen dat de vakman ook door de latere Makkar poster (Makkar, JACC, 5 februari 1996, resumé 991-45, presentatie tijdens 45e annual scientific session van American College of Cardiology, Florida 24-27 maart 1996), in het bijzonder de derde conclusie, zou worden aangemoedigd onderzoek te doen naar de effecten van gecombineerde toediening van clopidogrel en ASA.  
     
     
       16.2 Sanofi betoogt dat de poster van Makkar de vakman niet zou stimuleren om de combinatie van clopidogrel en ASA te onderzoeken; dat de poster van Makkar geen synergetische activiteit aantoont voor de combinatie van clopidogrel en ASA, dat de getoonde waarden onbetrouwbaar zijn en slechts lage voorspellende waarde hebben en dat de gerapporteerde langere bloedingstijd duidt op een onaanvaardbaar groot bloedingsrisico op grond waarvan de vakman zou afzien van de combinatie van clopidogrel en ASA (grieven  
       6- 10).   
     
     
     16.3 Sanofi stelt dat in de poster van Makkar uit 1996 geen synergie is aangetoond omdat Makkar volgens haar leert dat er in de collageentest geen synergie is waargenomen: "Clopidogrel had no significant effect on collagen-induced platelet aggregation."  
     
     Naar het oordeel van het hof berust deze stelling op een verkeerde lezing van de poster. Deze volzin, waarnaar prof. Büller ook verwijst, heeft betrekking op een collageentest met uitsluitend clopidogrel en niet op de combinatie van clopidogrel met aspirine. Makkar meldt overigens nergens dat geen synergetische activiteit op aggregatie kon worden vastgesteld, zoals door Sanofi en prof. Büller is betoogd.  
     
     Integendeel, uit de in tabelvorm getoonde resultaten van het door Makkar uitgevoerde testmodel voor acute stenttrombose blijkt in dat testmodel overduidelijk synergie tussen clopidogrel en ASA te zijn waargenomen. Het gewicht van de op de stent gevormde trombus (TW [thrombus weight, hof] bleek maar weinig te zijn afgenomen als de varkens behandeld waren met alleen 10 mg/kg ASA (het trombusgewicht daalde dan van 24 mg voor de controle tot 17 mg). Ook bij gebruik van 2.5 mg/kg clopidogrel daalde het trombusgewicht nauwelijks (van 24 mg tot 21 mg). Maar in de experimenten waarbij de varkens zowel 10 mg/kg ASA als 2.5 mg/kg clopidogrel kregen toegediend, daalde het trombusgewicht zeer sterk (van 24 mg tot 2 mg). Ook bij gebruik van 5 mg/kg clopidogrel is synergie zichtbaar. Toediening van alleen 5 mg/kg clopidogrel deed het trombusgewicht afnemen van 24 mg tot 12 mg, maar bij gecombineerde toediening van 5 mg/kg clopidogrel en 10 mg/kg ASA daalde het trombusgewicht van 24 mg tot nog maar 1 mg.  
     
     
       Deze proefresultaten laten een duidelijk synergetisch effect van clopidogrel en ASA op de remming van de bloedplaatjesaggregatie zien. Dit wordt niet ontkracht door de voorzichtige bewoordingen waarmee het abstract van Makkar afsluit:  
       "Lower doses of clopidogrel (bedoeld zijn kennelijk de twee lagere doses van de drie geteste clopidogrel doses van 2.5 mg/kg, 5 mg/kg en 10 mg/kg, hof) were effective in presence of aspirin suggesting clopidogrel and aspirin may have synergistic effects in prevention of acute stent thrombosis."  
     
     
     16.4 Niet overtuigend is Sanofi's stelling dat de door Makkar gebruikte test ongebruikelijk is, weinig voorspellend en ten hoogste van waarde voor stollingsproblemen die door plaatsing van een stent worden veroorzaakt.  
     
     
       Bij de ex vivo test, die Makkar heeft gebruikt, wordt, kort gezegd, tussen de halsslagader en de halsader van het dier (varken) bloed gepompt door een zich buiten het dier bevindende perfusiekamer, waarin een stent is geplaatst en geëxpandeerd; het bloed wordt met hoge snelheid door een (peristaltische) pomp door het circulatiesysteem en de perfusiekamer gepompt.  
       In de publicatie van Badimon (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 6, 312-320, 1986, 'Influence of arterial damage and wall shear rate on platelet deposition. Ex vivo study in a swine model' (prod. R16B)) vermeldt Badimon (op blz. 319): "This experimental model, which simulates rheological conditions in defined areas of the vasculature, may be of importance in evaluating the potency of various anti-thrombotic agents and platelet-inhibitory drugs."   
       Deze test (ook 'Badimontest' genoemd) werd, naar Ratiopharm onweersproken heeft gesteld, reeds voor de prioriteitsdatum gebruikt om effecten van geneesmiddelen op bloedplaatjesaggregatie te testen. In de overzichtspublicatie van Hanson in American Heart Journal 135, 132-145 (May 1998, 'Blood flow and antithrombotic drug effects')prod. R16C)) wordt ook de Badimontest (met varkens zoals die door Makkar zijn gebruikt) besproken en is vermeld: "For in vivo studies in pigs, the perfusion chamber developed by Badimon et al. 48,57-59 has been commonly used."   
       In de publicatie van 1998 van Makkar (European Heart Journal 19, 1538-1546, 1998, 'Effects of clopidogrel, aspirin and combined therapy in a porcine ex vivo model of high-shear induced stent thrombosis') vermeldt Makkar: "The Badimon chamber used in this study has been extensively characterized to study the mechanisms of experimental thrombosis. We have found this stent thrombosis model to be reproducible and stable after multiple perfusions over several hours.(...) In previous studies, we have used this model to study the effects of surface characteristics, such as local shear, anti-platelet agents (...) and glycoprotein receptor IIb/IIIa antibody on stent thrombosis." (blz. 1543, linkerkolom/ blz. 1543, rechterkolom) (vgl. ook de uitspraak van het Landgericht Düsseldorf van 8 oktober 2009, blz. 19-24.) 
     
     
     Uit niets is gebleken dat de door Makkar gebruikte test onbruikbaar is vanwege de daarbij gebruikte apparatuur en de grote afschuivingskrachten die op het bloed worden uitgeoefend.  
     
     
       16.5 Aangezien de in de conclusies van het octrooi genoemde ziektetoestanden ook zulke omvatten, waarbij een in een bloedvat geplaatste stent de reden is voor een verhoogd tromboserisico, kan de stelling dat de door Makkar getoonde resultaten ten hoogste iets zeggen voor het geval van stollingsproblemen die door plaatsing van een stent worden veroorzaakt, Sanofi niet baten.  
       De vakman weet bovendien dat het verhoogde tromboserisico bij de verschillende in de conclusies van het octrooi genoemde aandoeningen steeds voortvloeit uit het verschijnsel van een ongewenste bloedplaatjesaggregatie en zal daarom de resultaten van Makkar in een breder verband plaatsen dan alleen beperkt tot gevallen waarin een stent is geplaatst.  
     
     
     16.6 Sanofi heeft verder nog aangevoerd dat Makkar geen standaarddeviaties geeft, maar de in wetenschappelijke publicaties ongebruikelijke SEM-waarden, dat deze SEM-waarden duiden op een grote spreiding van de resultaten van de agglomeratietest en dat de getoonde resultaten daarom onbetrouwbaar zijn.  
     
     
       Het hof acht deze stelling evenmin overtuigend. Dat de vermelding van SEM-waarden in wetenschappelijke publicaties niet ongebruikelijk is, blijkt ook uit de publicaties van Herbert en De Caterina voornoemd. De bij Herbert gevonden resultaten zijn als volgt uitgedrukt: "Results are expressed as % inhibition of platelet aggregation +/- SEM (n+10) en bij De Caterina: "aggregation curve, mm mean +/- S.E.M."  
       Prof. Büller betoogt weliswaar dat, indien de SEM-waarden worden omgezet naar gemiddelde +/- standaarddeviatie, geen effect van aspirine en clopidogrel kan worden vastgesteld ten opzichte van de "Controlgroup", waarbij hij verwijst naar de tabel uit zijn verklaring. Daaruit volgt volgens hem dat de overlap tussen de herberekende waarden voor "Control" enerzijds en aspirine (zelfstandig) anderzijds zo groot is dat het effect onbetekenend is (95% binnen tweemaal SD [standaarddeviatie, hof]".  
       Het gaat evenwel om de waarden van clopidogrel en aspirine (C+A) die statistisch significant verschillend zijn. Daarbij kan grote spreiding van de resultaten niet beletten dat de vermelde gemiddeldes overduidelijk synergie aantonen.  
       Overigens zijn laatstbedoelde waarden in de poster van Makkar uit 1996 nagenoeg gelijk aan die, vermeld in de latere publicatie van Makkar van 1998 waarin wel standaarddeviaties zijn gehanteerd. 
       Het hof merkt nog op dat de kanttekeningen van prof. Büller bij de tabel van Makkar zich niet uitstrekken over de resultaten die voor de combinatie van clopidogrel en ASA zijn vermeld.  
     
     
     16.7 Resteert nog Sanofi's stelling dat de sterke verlenging van de bloedingstijd, blijkens de door Makkar getoonde resultaten veroorzaakt door gebruik van de combinatie, de vakman zou afhouden van het gebruik van de combinatietherapie.  
     
     Prof. Büller stelt in zijn verklaring van 27 augustus 2009 (prod. S14, blz. 7) dat de sterk verhoogde bloedingstijd voor de combinatie clopidogrel en aspirine "op een sterk verhoogd bloedingsrisico wijst, hetgeen geëxtrapoleerd naar de mens zorgwekkend is", en in zijn Affidavit van 22 september 2009 (prod. S15, zie blz. 5) "the bleeding time is considerably prolonged since the upper values of the combined use are still higher than alone. This is a clear signal that the combined administration of aspirin and clopidogrel harbours unacceptable risks."  
     
     In zijn reactie hierop stelt professor Ten Cate (prod. R18, paragraaf 7): 'Een toename van de bloedingstijd brengt niet a priori een onaanvaardbaar risico met zich mee, zoals prof. Büller stelt' (zie hierboven in rov. 12.5).  
     
     In aanmerking nemende dat de sterk verlengde bloedingstijd, veroorzaakt door gebruik van de combinatie van ticlopidine en ASA, de vakman niet heeft afgehouden van de toepassing van die combinatie bij patiënten bij wie na een mislukte ballonangioplastie een stent was ingebracht, zoals aangetoond in de publicatie van Van Belle, is het hof van oordeel dat vóór de prioriteitsdatum de vakman een verlengde bloedingstijd, overeenkomstig de visie van prof. Ten Cate, zou afwegen tegen de positieve eigenschappen van het middel en de ernst van de aandoening waartegen het middel is gericht, en dat de vakman zich derhalve niet zonder meer door de bloedingstijd-gegevens uit Makkar's poster zou hebben laten afhouden van toepassing van de combinatie van clopidogrel en ASA, te meer niet gezien de overduidelijke synergetische remming van de bloedplaatjesaggregatie door die combinatie, vergeleken met het slechts additieve effect van de combinatie van ticlopidine en ASA.     
     
     16.8 Op grond van het voorgaande falen de grieven 7-10 en grief 6 voor het overige. 
     
     Andere combinatie(s) meer voor de hand liggend (grief 11) 
     
     17.1 Deze grief is gericht tegen het oordeel van de rechtbank (rov.4.20) dat door Sanofi niet voldoende gemotiveerd is gesteld dat de keus om ASA te vervangen door een andere COX-remmer, bijvoorbeeld indobufen, meer voor de hand zou liggen dan onderzoek naar een gecombineerde toepassing van clopidogrel en ASA; dat voor de verwachting van het optreden van een synergetisch effect bij gecombineerde toepassing van indobufen en ticlopidine Sanofi geen argument heeft aangedragen, terwijl de vakman van de combinatie clopidogrel en ASA in het licht van US '447 en Makkar in elk geval een synergetisch effect zou verwachten en dat daarom onderzoek naar die combinatie meer voor de hand lag. 
     
     17.2 Sanofi heeft ter toelichting van haar grief 11 naar voren gebracht dat de vakman op de prioriteitsdatum alle reden zou hebben om ASA te vervangen door een andere COX-remmer (zie bijv. de publicatie van Ferraris, Ann Thorac Surg 59, 1036-1037, 1995, (originally published in 1988) 'Preoperative aspirin ingestion increases operative blood loss after coronary artery bypass grafting') (bijlage bij de verklaring (declaration) van prof. Büller, prod. S23). 
     
     17.3 Ratiopharm heeft aangevoerd dat indien ervan wordt uitgegaan dat andere combinaties van een COX-remmer en een ADP receptorantagonist eveneens of zelfs meer voor de hand lagen dan de combinatie van clopidogrel en ASA, dit nog niet betekent dat laatste combinatie niet voor de hand ligt.  
     
     17.4 Naar het oordeel van het hof is slechts van belang of een bepaalde combinatie, in dit geval clopidogrel en ASA, op de prioriteitsdatum voor de hand lag. Daaraan doet niet af dat een andere combinatie waarbij ASA werd vervangen door een andere COX-remmer eveneens of zelfs meer voor de hand lag.  
     
     Derhalve faalt grief 11. 
     
     Doseringen (grief 12) 
     
     18. Sanofi bestrijdt met deze grief het oordeel van de rechtbank dat de doseringen die in de conclusies van het hoofdverzoek en hulpverzoek worden genoemd, geen inventiviteit verschaffen. In haar toelichting verzuimt zij echter aan te geven waarom deze doseringen inventief zouden zijn, maar klaagt zij slechts dat Ratiopharm niet heeft aangetoond dat de vakman tot de specifieke doseringen van clopidogrel en ASA zoals geclaimd zou komen.  
     
     19. Ook deze grief wordt verworpen. De doseringsbereiken in de breedste conclusies van het hoofdverzoek en hulpverzoek (0,1 tot 500 mg werkzame stof per doseringseenheid of 1 tot 500 mg clopidogrel per dag en 1 tot 500 mg ASA per dag) zijn zodanig ruim, dat deze de voor clopidogrel en ASA bekende doseringen (voor clopidogrel doseringen van 75 tot 100 mg per dag en voor ASA doseringen in elk geval van 250 mg en 500 mg per dag) omvatten althans grotendeels overlappen. Het hof vermag daarom niet in te zien dat de conclusies volgens het herziene hoofdverzoek en het hulpverzoek inventief zijn, te meer daar de combinatie van clopidogrel en aspirine niet inventief is.   
     
     20. Het hof is op grond van al het voorgaande van oordeel dat er voor de vakman op de prioriteitsdatum een redelijke verwachting van succes bestond voor de combinatie van de stoffen clopidogrel en aspirine in doseringen zoals gedefinieerd in de conclusies. Derhalve is het octrooi, zoals verleend dan wel volgens het herziene hoofdverzoek of het hulpverzoek, wegens gebrek aan inventiviteit nietig.   
     
     21. Grief 13 heeft naast voormelde grieven geen zelfstandige betekenis; de behandeling daarvan kan derhalve achterwege blijven. 
       
     22. Nu het octrooi nietig is bevonden, kan van inbreuk op daarop geen sprake zijn. De rechtbank heeft de reconventionele vordering strekkende tot een inbreukverbod, de nevenvorderingen en de vordering strekkende tot schadevergoeding en/of winstafdracht, op te maken bij staat, daarom terecht afgewezen. 
     
     23. Partijen hebben in hoger beroep bewijs aangeboden. Het hof gaat daaraan voorbij, nu deze bewijsaanbiedingen gezien het voorgaande niet (meer) ter zake dienend zijn, dan wel niet voldoende gesubstantieerd of gespecificeerd.  
     
     24. Uit het vorenstaande vloeit voort dat het vonnis zal worden bekrachtigd en dat Sanofi als de grotendeels in het ongelijk gestelde partij dient te worden verwezen in de proceskosten in hoger beroep. 
     
     25. Partijen hebben, zoals is bericht in de brief van de raadsman van Ratiopharm van 26 augustus 2011 en door partijen bij pleidooi is bevestigd, overeenstemming bereikt over een bedrag van € 90.000,- ter zake van proceskosten in hoger beroep. Derhalve zal worden beslist als na te melden.  
     
     
     Beslissing 
     
     Het hof: 
     
     - bekrachtigt het tussen partijen gewezen vonnis van de rechtbank 's-Gravenhage van   28 april 2010 waarvan beroep; 
     
     - veroordeelt Sanofi in de kosten van het geding in hoger beroep, bepaalt deze aan de zijde van Ratiopharm op € 314,- aan griffierecht en € 90.000,- aan salaris advocaten en andere kosten als bedoeld in art. 1019h Rv en verklaart deze proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad.  
     
     
     Dit arrest is gewezen door mrs J.C. Fasseur-van Santen, G. Dulek-Schermers en C.J.J. van Loon, en is uitgesproken ter openbare zitting van 1 november 2011, in tegenwoordigheid van de griffier.