Patent application EP16160698A (EP), filed 2016-03-16
Publication number: EP3219305A1
Title: FOSFOMYCIN FORMULATION FOR PARENTERAL ADMINISTRATION
Abstract: Das Gebiet der vorliegenden Erfindung ist das der Fosfomycin-Formulierungen zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen Verabreichung. Formulierungen im Stand der Technik stellen Fosfomycin als Pulver zur Auflösung direkt vor der Verabreichung zur Verfügung. Erfindungsgemäße Aufgabe ist es, eine Fosfomycin-Formulierung zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung zu stellen, die einfacher herzustellen und zu verabreichen ist bzw. die das Risiko für Stichverletzungen beim medizinischen Fachpersonal und das Gesundheitsrisiko für den Patienten (z.B. durch Kontamination oder Fehldosierung) durch Vermeiden von Weiterverarbeitungsschritten verringert. Es hat sich im Zuge der vorliegenden Erfindung überraschenderweise herausgestellt, dass Fosfomycin in wässriger Lösung viel stabiler ist als gemeinhin angenommen. Daher stellt die vorliegende Erfindung einen geschlossenen Behälter zur Verfügung, welcher eine wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung beinhaltet, wobei in der Lösung zumindest ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Fosfomycin, insbesondere Fosfomycin-Dinatriumsalz, und eine pharmazeutisch annehmbare Säure, insbesondere Bernsteinsäure, gelöst sind. Bevorzugte Behälter sind Brechampulle aus Kunststoff oder Glas, Durchstechflasche, Infusionsbeutel oder Fertigspritze.
IPC codes: A61K  31/   665            A I
A61K   9/    00            A I
A61K   9/    08            A I
Claims: number: 1
text: Geschlossener Behälter, beinhaltend eine wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung, wobei in der Lösung zumindest ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Fosfomycin und eine pharmazeutisch annehmbare Säure gelöst sind.
number: 2
text: Geschlossener Behälter gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung gebrauchsfertig zur parenteralen Verabreichung vorliegt.
number: 3
text: Geschlossener Behälter gemäß Anspruch 2, wobei die Lösung gebrauchsfertig zur intravenösen Verabreichung vorliegt.
number: 4
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der geschlossene Behälter versiegelt ist,
vorzugsweise wobei der Behälter in einer Weise geschlossen ist, dass ein Öffnen des Behälters im Wesentlichen unwiderruflich ist.
number: 5
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Behälter ausgewählt ist aus:
number: 6
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Behälter, der vorzugsweise eine Durchstechflasche oder ein Infusionsbeutel ist, ein unversehrtes Septum beispielsweise aus Gummi aufweist.
number: 7
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Behälter einen Lichtschutz für die Lösung darstellt, insbesondere im Wesentlichen lichtundurchlässig ist.
number: 8
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz von Fosfomycin ausgewählt ist aus Fosfomycin-Dinatriumsalz, Fosfomycin-Mononatriumsalz, einem Fosfomycin-Kaliumsalz, einem Fosfomycin-Lithiumsalz, Fosfomycin-Magnesiumsalz, und Fosfomycin-Calciumsalz.
number: 9
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die pharmazeutisch annehmbare Säure bei 25°C einen pK
 -Wert von 2 bis 9 aufweist, wobei die Säure bevorzugt ausgewählt ist aus Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Kohlensäure, Aminosäuren, Essigsäure und Phosphorsäure.
number: 10
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Lösung einen pH-Wert von 6,4 bis 8,4, bevorzugt von mehr als 6,5 und weniger als 8,0, eher bevorzugt von 6,9 bis 7,9, mehr bevorzugt von 7,0 bis 7,8, noch mehr bevorzugt von 7,1 bis 7,7, insbesondere von 7,2 bis 7,6 oder gar von 7,3 bis 7,5, aufweist; oder
wobei die Lösung einen pH-Wert von weniger als 10,0, bevorzugt von weniger als 9,0, mehr bevorzugt von weniger als 8,5, noch mehr bevorzugt von weniger als 8,0, insbesondere von weniger als 7,75 oder gar von höchstens 7,5 aufweist.
number: 11
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die pharmazeutisch annehmbare Säure Bernsteinsäure ist und das Massenverhältnis von Bernsteinsäure zu Fosfomycin in der Lösung zwischen 30:1 und 50:1 liegt, insbesondere bei im Wesentlichen 40:1.
number: 12
text: Geschlossener Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der geschlossene Behälter den am 15. Februar 2016 gültigen "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", insbesondere Annex 1 in der Fassung "25 November 2008 (rev.)", entspricht; und/oder wobei der Behälter gemäß Annex 1 der "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" in der Fassung "25 November 2008 (rev.)" mit der Lösung befüllt und geschlossen worden ist.
number: 13
text: Verpackung, umfassend zumindest einen geschlossenen Behälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und vorzugsweise eine Gebrauchsinformation;
bevorzugt wobei die Verpackung einen Lichtschutz für die Lösung bzw. den geschlossenen Behälter darstellt, insbesondere im Wesentlichen lichtundurchlässig ist.
number: 14
text: Verfahren, umfassend das Lagern des geschlossenen Behälters eines der Ansprüche 1 bis 12 bzw. der Verpackung von Anspruch 13 bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, insbesondere bei einer Temperatur von 15°C bis 35°C, für zumindest eine Woche, bevorzugt für zumindest einen Monat, mehr bevorzugt für zumindest drei Monate, noch mehr bevorzugt für zumindest sechs Monate, insbesondere für zumindest ein Jahr oder gar für zumindest zwei Jahre.
number: 15
text: Verfahren zur Herstellung des geschlossenen Behälters eines der Ansprüche 1 bis 12, umfassend das sterile Befüllen des Behälters mit der Lösung und das Schließen des Behälters, gegebenenfalls ferner umfassend das Versiegeln des geschlossenen Behälters;
vorzugsweise wobei die Lösung nicht aus einem steril entsprechend den am 15. Februar 2016 gültigen "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", insbesondere entsprechend Annex 1 in der Fassung "25 November 2008 (rev.)", vermischten Pulvergemisch des pharmazeutisch annehmbaren Fosfomycin-Salzes und der pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt wird.
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Rejection reasons: novelty_epc_54
Prior art cited: ref_id: DE202008012514U1
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ref_id: - QUENTIN, CLAUDINE ET AL.: "Stability of fosfomycin and quinolones in peritoneal dialysis solution", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, vol. 25.5, 1990, pages 878 - 880
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ref_id: - BAILIE, GEORGE R.; MICHAEL P. KANE: "Stability of drug additives to peritoneal dialysate", PERITONEAL DIALYSIS INTERNATIONAL, vol. 15.8, 1995, pages 328 - 335
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ref_id: - "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", INSBESONDERE ANNEX 1 IN DER FASSUNG, 25 November 2008 (2008-11-25)
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ref_id: - "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", INSBESONDERE ENTSPRECHEND ANNEX 1 IN DER FASSUNG, 25 November 2008 (2008-11-25)
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Final disposition: pending (2017-09-20)