Ngộ độc paracetamol

Ngộ độc paracetamol, còn được gọi là ngộ độc acetaminophen, là tình trạng dùng quá liều thuốc paracetamol (acetaminophen). Hầu hết bệnh nhân có ít triệu chứng hoặc có triệu chứng không đặc hiệu trong 24 giờ đầu sau khi dùng quá liều thuốc này. Các triệu chứng này có thể bao gồm cảm giác mệt mỏi, đau bụng hoặc buồn nôn. Triệu chứng biến mất trong vài ngày, sau đó mới bắt đầu xuất hiện vàng da nhẹ, rối loạn đông máu và thậm chí là gây lú lẫn do bệnh não gan, nguyên nhân của tất cả các triệu chứng trên là suy gan. Các biến chứng khác có thể bao gồm suy thận, viêm tụy, hạ đường huyết và nhiễm acid lactic. Nếu không tử vong, bệnh nhân có xu hướng hồi phục hoàn toàn trong một vài tuần. Nếu không điều trị, tử vong do nhiễm độc có thể xảy ra trong khoảng ngày 4 đến ngày 18 từ lúc uống quá liều.

Ngộ độc paracetamol có thể do sơ ý uống quá liều hoặc là cố ý để thực hiện hành vi tự sát. Các yếu tố nguy cơ gây ngộ độc bao gồm nghiện rượu, suy dinh dưỡng và dùng một số loại thuốc gây độc cho gan. Tổn thương gan không phải do bản thân paracetamol mà do một trong các chất chuyển hóa là N-acetyl-p-benzoquinone imin (NAPQI). NAPQI làm giảm glutathione của gan và gây tổn hại trực tiếp đến các tế bào trong gan. Chẩn đoán dựa trên nồng độ paracetamol trong máu vào những thời điểm cụ thể sau khi dùng thuốc. Tại Hoa Kỳ, hơn 100 000 ca ngộ độc paracetamol xảy ra mỗi năm. Tuy nhiên, bệnh nhân thường không có triệu chứng đặc hiệu hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ trong 24h đầu, Sau khi dùng quá liều lượng lớn, bệnh nhân có thể xuất hiện các triệu chứng của toan chuyển hóa và hôn mê sớm trong quá trình ngộ độc, nhưng hiếm khi xảy ra.

Giai đoạn hai xảy ra vào thời gian giữa 24&nbsp;giờ và 72&nbsp;giờ sau khi dùng quá liều, gồm các dấu hiệu gợi ý sự tổn thương gan. Nói chung, tổn thương xảy ra ở các tế bào gan khi chuyển hóa paracetamol. Bệnh nhân bị đau bụng ở góc phần tư phía trên bên phải (đau hạ sườn phải). Tổn thương gan ngày càng tăng cũng làm thay đổi sinh hóa về chức năng gan. Thời gian prothrombin được chuẩn hóa quốc tế (INR) và transaminase (ALT và AST) tăng cao bất thường. Suy thận cấp cũng có thể xảy ra trong giai đoạn này, thường do hội chứng gan thận hoặc hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan gây ra. Trong một số trường hợp, suy thận cấp có thể là biểu hiện lâm sàng chính của nhiễm độc. Trong những trường hợp này, người ta cho rằng chất chuyển hóa gây độc được sản xuất ở thận nhiều hơn ở gan.

Giai đoạn ba diễn ra sau 3 đến 5 ngày và được biểu hiện bởi biến chứng hoại tử gan dẫn đến suy gan tối cấp với các biến chứng về rối loạn đông máu, hạ đường huyết, suy thận, bệnh não gan, phù não, nhiễm trùng huyết, suy đa cơ quan và tử vong.

Nguyên nhân
Liều gây độc của paracetamol rất khác nhau. Nói chung liều tối đa khuyến cáo hàng ngày cho người lớn khỏe mạnh là 4&nbsp;gam. Liều cao hơn dẫn đến tăng nguy cơ độc tính. Ở người lớn, uống liều duy nhất trên 10&nbsp;gam hoặc 200&nbsp;mg/kg khối lượng cơ thể (tính theo giá trị nào thấp hơn) đều có khả năng gây ngộ độc. Độc tính cũng có thể xảy ra khi dùng nhiều liều nhỏ trong vòng 24&nbsp;giờ mà vượt quá các mức này. Không rõ liệu rằng liều lượng này sẽ dẫn đến suy gan. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân dùng liều cao hơn bình thường trong 3 đến 4 ngày thì ít xảy ra ngộ độc gan. Ở người lớn, liều 6&nbsp;gram một ngày, dùng trong 48 giờ có khả năng gây ngộ độc, Quá liều paracetamol cấp tính ở trẻ em hiếm khi phát bệnh hoặc tử vong, và rất hiếm trường hợp trẻ em ngộ độc ở mức cần điều trị. Trẻ em dùng liều thuốc cao hơn mức bình thường và sử dụng kéo dài mới là nguyên nhân chính gây ngộ độc paracetamol ở trẻ em. Trong một tổng quan năm 2006 về các trường hợp tự đầu độc mình để thực hiện hành vi tự sát, paracetamol là hợp chất hay được sử dụng nhất.

Ở một số ít người, ngộ độc paracetamol có thể xảy ra ngay ở liều thông thường. Nguyên nhân có thể là do có sự khác biệt của từng cá thể trong sự biểu hiện và hoạt động của một số enzym thuộc một trong các con đường chuyển hóa paracetamol.

Yếu tố nguy cơ
Một số yếu tố có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm độc paracetamol. Uống rượu quá nhiều trong thời gian dài có thể gây tăng cảm ứng CYP2E1, làm tăng độc tính tiềm tàng của paracetamol. Trong một nghiên cứu về những bệnh nhân bị tổn thương gan, 64% bệnh nhân báo cáo uống nhiều hơn 80 gram rượu mỗi ngày, trong khi đó 35% uống 60 gram mỗi ngày hoặc ít hơn. Một số nhà độc học lâm sàng vẫn tranh luận liệu nghiện rượu mãn tính có nên được coi là một yếu tố nguy cơ hay không. Đối với những người nghiện rượu mạn tính (lâu năm), việc uống rượu ngay vào thời điểm quá liều paracetamol có thể có tác dụng bảo vệ.

Nhịn ăn là một yếu tố rủi ro, có thể do dự trữ glutathione ở gan bị cạn kiệt. Việc sử dụng đồng thời các loại thuốc khác gây cảm ứng enzym CYP, chẳng hạn như thuốc chống động kinh carbamazepine, phenytoin và barbiturat, cũng đã được báo cáo đây là các yếu tố nguy cơ.

Sinh lý bệnh

Khi dùng ở liều điều trị bình thường, paracetamol được chứng minh là an toàn. Cytochrom và 3A4 chuyển hóa khoảng 5% paracetamol thành chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính cao, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Trong điều kiện bình thường, NAPQI được giải độc bằng cách liên hợp với glutathione để tạo thành dạng liên hợp của cystein và acid mercapturic.

Trong trường hợp quá liều paracetamol, con đường sulfat và glucuronide trở nên bão hòa, và nhiều paracetamol được chuyển hóa qua hệ thống cytochrom P450 để tạo ra NAPQI. Kết quả là, nguồn cung cấp glutathione của tế bào gan trở nên cạn kiệt, do nhu cầu về glutathione cao hơn khả năng tái tạo của nó. Trong các nghiên cứu trên động vật, dự trữ glutathione trong gan phải cạn kiệt xuống dưới 70% mức bình thường trước khi xảy ra ngộ độc gan. Cách hiệu quả nhất để chẩn đoán ngộ độc là đo nồng độ paracetamol trong máu. Biểu đồ Rumack-Matthew (Toán đồ Rumack-Matthew) ra đời năm 1975 có chức năng ước tính nguy cơ nhiễm độc dựa trên nồng độ paracetamol trong huyết thanh vào một số giờ nhất định sau khi uống. Triệu chứng đau bụng ở góc phần tư trên-phải có thể xuất hiện và hỗ trợ chẩn đoán. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm có thể cho thấy các bằng chứng về hoại tử tế bào gan như tăng AST, ALT, bilirubin, thời gian đông máu kéo dài, đặc biệt là thời gian prothrombin tăng. Sau khi dùng quá liều paracetamol, khi AST và ALT vượt quá 1000&nbsp;IU/L, có thể chẩn đoán ngộ độc gan do paracetamol.

Phát hiện trong dịch cơ thể
Có thể định lượng paracetamol trong máu, huyết tương hoặc nước tiểu để chẩn đoán trong những tình huống ngộ độc trên lâm sàng hoặc để hỗ trợ điều tra pháp y đối với trường hợp tử vong nghi do ngộ độc. Nồng độ trong huyết thanh sau một liều paracetamol điển hình thường đạt đỉnh dưới 30&nbsp;mg/L, tương đương với 200 μmol/L. Nồng độ 30–300&nbsp;mg/L (200–2000 μmol/L) thường thấy ở những bệnh nhân dùng quá liều. Nồng độ chất trong máu sau khi chết dao động từ 50 đến 400&nbsp;mg/L ở những người tử vong do quá liều cấp tính. Các kỹ thuật dùng máy so màu, sắc ký khí và sắc ký lỏng hiện đang được sử dụng để phân tích thuốc trong mẫu vật có tại phòng thí nghiệm.

Phòng ngừa

Hạn chế khả năng tiếp cận với thuốc
Một số quốc gia hạn chế bày bán viên nén paracetamol. Ở Anh, bán paracetamol không kê đơn chỉ giới hạn ở số lượng 32 viên 500 mg ở hiệu thuốc, và 16 viên 500 mg ở các cửa hàng ngoài hiệu thuốc. Dược sĩ có thể cung cấp tối đa 100 viên thuốc cho những người mắc bệnh mạn tính. Ở Ireland, bán paracetamol không kê đơn chỉ giới hạn ở số lượng 24 viên 500 mg ở hiệu thuốc, và 12 viên 500 mg ở các cửa hàng ngoài hiệu thuốc. Nghiên cứu sau đó cho thấy rằng việc giảm khả năng tiếp cận thuốc này có tác dụng đáng kể trong việc giảm tỷ lệ tử vong do ngộ độc quá liều paracetamol.

Một phương pháp phòng ngừa được đề xuất là biến paracetamol thành loại thuốc chỉ bán theo đơn thuốc hoặc loại bỏ hoàn toàn loại thuốc này khỏi thị trường. Tuy nhiên, sử dụng quá liều chỉ là một vấn đề tương đối nhỏ; ví dụ, 0,08% dân số Vương quốc Anh (hơn 50 nghìn người) bị quá liều paracetamol mỗi năm. Ngược lại, paracetamol là một loại thuốc an toàn và rất hiệu quả, được hàng triệu người dùng mà không có biến chứng. Ngoài ra, các loại thuốc giảm đau thay thế như aspirin có khả nặng gây độc hơn khi dùng quá liều, trong khi thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) có liên quan đến nhiều tác dụng phụ hơn kể cả khi sử dụng liều bình thường.

Kết hợp với các liều thuốc khác

Một chiến lược để giảm tác hại do dùng quá liều paracetamol là bán paracetamol dạng viên phối hợp sẵn với thuốc gây nôn một amino acid trước đây

Calcitriol, chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D3, dường như là chất xúc tác để sản xuất glutathione. Calcitriol được phát hiện làm tăng nồng độ glutathione trong tế bào thần kinh đệm hình sao sơ cấp của chuột nuôi cấy, làm tăng nồng độ protein glutathione từ 29 nmol/mg lên 41 nmol/mg trong 24 và 48 giờ sau khi dùng. Calcitriol vẫn tiếp tục ảnh hưởng đến nồng độ glutathione trong 96 giờ sau khi dùng.

Thuốc thay thế paracetamol
Tiền chất ester của paracetamol với acid L-pyroglutamic (PCA - một tiền chất sinh tổng hợp của glutathione), có vai trò giảm độc tính trên gan của paracetamol và cải thiện sinh khả dụng. Các nghiên cứu về độc tính của các ester paracetamol khác nhau cho thấy rằng L-5-oxo-pyrrolidine-2-paracetamol carboxylat làm giảm độc tính sau khi cho chuột dùng quá liều paracetamol. Lượng glutathione trong gan ở chuột sau tiêm ester này vào phúc mạc chuột tăng đáng kể so với lượng glutathione được ghi nhận trong nhóm chứng (chuột không được tiêm). Nhóm cá thể chuột được điều trị bằng liều tương đương paracetamol (nhóm chứng) có nồng độ glutathione giảm 35% so với nhóm chuột được điều trị bằng ester (p 2000&nbsp;mg/kg, trong khi LD50 trong phúc mạc là 1900&nbsp;mg/kg. Những kết quả thí nghiệm trên động vật trên cùng với dữ liệu thủy phân thuốc tốt và sinh khả dụng cho thấy rằng ester này là một ứng cử viên tiềm năng thay thế paracetamol.

Điều trị

Loại bỏ chất độc qua đường tiêu hóa

Ở người lớn, điều trị ban đầu khi quá liều paracetamol là loại bỏ chất độc qua đường tiêu hóa. Sự hấp thu paracetamol từ đường tiêu hóa hoàn tất trong vòng 2 giờ trong những trường hợp bình thường, vì vậy việc khử độc hữu ích nhất nếu được thực hiện trong khoảng thời gian này. Có thể cân nhắc rửa dạ dày nếu lượng thuốc uống có khả năng đe dọa tính mạng. Thủ thuật này nên thực hiện trong vòng 60&nbsp;phút kể từ khi uống thuốc. Sử dụng than hoạt tính là quy trình loại bỏ chất độc đường tiêu hóa phổ biến nhất vì than hoạt tính hấp thụ paracetamol rất hiệu quả, làm giảm hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa. Sử dụng than hoạt tính cũng ít gây nguy cơ viêm phổi hít hơn so với rửa dạ dày.

Than hoạt tính rất có tác dụng nếu được sử dụng trong vòng 30&nbsp;phút đến 2 giờ sau khi uống thuốc. Cho uống than hoạt tính trong thời gian muộn hơn 2&nbsp;giờ có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân chậm làm rỗng dạ dày, nguyên nhân là do uống đồng thời với các loại thuốc khác, hoặc uống các chế phẩm paracetamol giải phóng kéo dài hoặc giải phóng chậm. Than hoạt tính cũng có thể được sử dụng nếu cần loại bỏ các loại thuốc dùng chung với paracetamol. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng acetylcystein được hấp thụ vào cơ thể ít hơn 39% khi dùng với than hoạt tính. Có nhiều khuyến cáo trái ngược nhau về việc liệu có nên thay đổi liều lượng acetylcystein đường uống sau khi dùng than hoạt tính hay không. Acetylcystein tĩnh mạch không có tương tác với than hoạt tính.

Gây nôn bằng siro ipecac không có vai trò trong quá liều paracetamol vì gây nôn làm chậm hiệu quả sử dụng than hoạt tính và acetylcystein đường uống. Điều trị NAC dựa trên các đường điều trị trên biểu đồ Rumack–Matthew (phụ thuộc vào bênh nhân có có/không có yếu tố nguy cơ) nhưng việc sử dụng biểu đồ này không còn được khuyến nghị vì cơ sở bằng chứng còn kém, không nhất quán; và việc xác định các yếu tố nguy cơ còn gặp nhiều khó khăn và có thể không chuẩn xác trong thực hành lâm sàng. Cysteamin và methionin cũng được sử dụng để ngăn ngừa ngộ độc gan, mặc dù các nghiên cứu cho thấy rằng cả hai đều có nhiều tác dụng phụ nhiều hơn acetylcystein. và đối với những bệnh nhân có triệu chứng suy gan. Nếu bệnh nhân đến viện trong thời gian > 8 giờ sau khi dùng quá liều paracetamol, thì than hoạt tính không còn hữu ích và cần dùng acetylcystein ngay lập tức. Như đã đề cập ở trên, cho bệnh nhân dùng than hoạt tính khi bệnh nhân đến viện và dùng acetylcystein trong thời gian chờ kết quả xét nghiệm nồng độ paracetamol. Tuy nhiên, tại Australia và Anh, tiêm tĩnh mạch là đường dùng được khuyến nghị duy nhất. Acetylcystein đường uống có liều nạp là 140 mg/kg, sau đó dùng liều duy trì là 70&nbsp;mg/kg mỗi 4 giờ, tổng cộng là 17 liều duy trì. Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 1 giờ sau khi dùng NAC, phải dùng lại liều. Acetylcystein đường uống có thể khó dung nạp do thuốc có vị, mùi khó chịu và có xu hướng gây buồn nôn và nôn. Liều tiêm tĩnh mạch thay đổi theo cân nặng, đặc biệt ở trẻ em. Đối với bệnh nhân dưới 20&nbsp;kg, liều nạp là 150&nbsp;mg/kg pha trong thể tích dịch truyền là 3 mL/kg cân nặng, dùng trong 60 phút; liều thứ hai là 50&nbsp;mg/kg pha trong thể tích dịch là 7 mL/kg trong 4 giờ; và liều thứ ba và liều cuối cùng là 100&nbsp;mg/kg pha trong thể tích dịch là 14 mL/kg trong 16 giờ. Phản vệ hay gặp khi bệnh nhân sử dụng liều đầu tiên (liều nạp).

Nếu có phản vệ, cần ngừng hoặc giảm tốc độ truyền acetylcystein tạm thời và cho truyền thuốc kháng histamin kèm các biện pháp chăm sóc hỗ trợ khác. Ví dụ, có thể chỉ định truyền chất chủ vận beta dạng khí dung như salbutamol trong trường hợp bệnh nhân co thắt phế quản nghiêm trọng (hoặc dự phòng ở những bệnh nhân có tiền sử co thắt phế quản thứ phát do acetylcystein). Cần theo dõi chặt chẽ lượng dịch cơ thể và điện giải. Hình thức hỗ trợ gan khác gồm ghép gan một phần. Những kỹ thuật này có ưu điểm là hỗ trợ bệnh nhân trong khi chờ đợi gan ban đầu của chính họ tái tạo lại. Khi chức năng gan trở lại, cần chỉ định thuốc ức chế miễn dịch và bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch suốt đời.

Tiên lượng
Tỷ lệ tử vong do quá liều paracetamol tăng lên 2 ngày sau khi uống, đạt đỉnh vào ngày 4, sau đó giảm dần. Nhiễm toan là chỉ số quan trọng nhất về tiên lượng tử vong và nhu cầu ghép gan. Nếu không được ghép gan ở những bệnh nhân có độ pH được ghi nhận dưới 7,30, thì tỷ lệ tử vong được báo cáo là 95%. Các dấu hiệu tiên lượng xấu bao gồm bệnh thận mạn (giai đoạn&nbsp;3 hoặc nặng hơn), bệnh não gan, thời gian prothrombin kéo dài rõ rệt hoặc nồng độ acid lactic trong máu tăng cao (nhiễm acid lactic). Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ yếu tố V thấp hơn 10% so với mức bình thường cho thấy tiên lượng xấu (tỷ lệ tử vong 91%), trong khi tỷ lệ yếu tố VIII so với yếu tố V dưới 30 cho thấy tiên lượng tốt (tỷ lệ sống sót 100%). Bệnh nhân có tiên lượng xấu thường được xác định là cần ghép gan.

Dịch tễ học
Nhiều loại thuốc không kê đơn và thuốc kê đơn có chứa paracetamol. So với ibuprofen và aspirin, do tính sẵn có rộng rãi của thuốc kết hợp với độc tính tương đối cao, nên khả năng quá liều cao hơn nhiều. Ngộ độc paracetamol là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ngộ độc trên toàn thế giới. Ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh, đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp tính. Một nghiên cứu về các trường hợp suy gan cấp tính từ tháng 11 năm 2000 đến tháng 10 năm 2004 của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ cho thấy paracetamol là nguyên nhân của 41% trường hợp suy gan cấp tính ở người lớn và 25% trường hợp suy gan cấp tính ở trẻ em.

Tham khảo

Liên kết ngoài



|ICD9=|ICDO=|OMIM=|MedlinePlus=002598|eMedicineSubj=ped|eMedicineTopic=7|MeshID=}}