Camptothecin

| ATC_prefix = none
| PubChem = 2538
| DrugBank = DB04690
| DrugBank_Ref =
| ChemSpiderID = 22775
| ChemSpiderID_Ref =
| UNII = XT3Z54Z28A
| UNII_Ref =
| KEGG = C01897
| KEGG_Ref =
| ChEBI = 27656
| ChEBI_Ref =
| ChEMBL = 65
| ChEMBL_Ref =
| C = 20
| H = 16
| N = 2
| O = 4
| molecular_weight = 348.352 g/mol
| SMILES = O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)cccc5
| StdInChI = 1S/C20H16N2O4/c1-2-20(25)14-8-16-17-12(7-11-5-3-4-6-15(11)21-17)9-22(16)18(23)13(14)10-26-19(20)24/h3-8,25H,2,9-10H2,1H3/t20-/m0/s1
| StdInChIKey = VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N
| StdInChIKey_Ref =
| StdInChI_Ref =
| melting_point = 275
| melting_high = 277
| verifiedrevid = 443672460
}}
Camptothecin (CPT) là một chất ức chế topoisomerase. Nó được phát hiện vào năm 1966 bởi ME tường và MC Wani trong việc kiểm tra hệ thống của sản phẩm tự nhiên cho chống ung thư thuốc. Nó được phân lập từ vỏ và thân của Camptotheca acuminata (Camptotheca, Cây hạnh phúc), một loại cây có nguồn gốc từ Trung Quốc được sử dụng làm thuốc điều trị ung thư trong Y học cổ truyền Trung Quốc. CPT cho thấy hoạt động chống ung thư đáng chú ý trong các thử nghiệm lâm sàng sơ bộ. Tuy nhiên, nó có độ hòa tan thấp, vì vậy các nhà hóa học tổng hợp và dược liệu đã phát triển nhiều tổng hợp camptothecin và các dẫn xuất khác nhau để tăng lợi ích của hóa chất, cho kết quả tốt. Hai chất tương tự CPT đã được phê duyệt và được sử dụng trong hóa trị ung thư ngày nay, topotecan và irinotecan.

Cấu trúc
CPT có một vòng phẳng pentacyclic cấu trúc, trong đó bao gồm một pyrrolo [3,4-β] -quinoline nưa (vòng A, B và C), liên hợp pyridone nưa (vòng D) và một chiral trung tâm ở vị trí 20 trong alpha hydroxy vòng lacton có cấu hình (S) (vòng E). Cấu trúc phẳng của nó được cho là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong ức chế topoisomerase.

Liên kết
CPT liên kết với phức hợp topo I và DNA (phức hợp cộng hóa trị) dẫn đến phức hợp ternary, và do đó ổn định nó. Điều này ngăn chặn sự thắt lại DNA và do đó gây ra tổn thương DNA dẫn đến apoptosis. CPT liên kết cả enzyme và DNA bằng liên kết hydro. Phần quan trọng nhất của cấu trúc là vòng E tương tác từ ba vị trí khác nhau với enzyme. Nhóm hydroxyl ở vị trí 20 hình thành liên kết hydro với chuỗi bên trên axit aspartic số 533 (Asp533) trong enzyme. Điều quan trọng là cấu hình của carbon chirus là (S) vì (R) không hoạt động. Lactone được liên kết với hai liên kết hydro với các nhóm amin trên arginine 364 (Arg364). Vòng D tương tác với cytosine +1 trên chuỗi không phân cắt và ổn định phức hợp cộng hóa trị I-DNA topo bằng cách hình thành liên kết hydro. Liên kết hydro này nằm giữa nhóm carbonyl ở vị trí 17 trên vòng D và nhóm amino trên vòng pyrimidine +1 cytosine. CPT được chọn lọc gây độc tế bào cho các tế bào sao chép DNA trong pha S và độc tính của nó chủ yếu là kết quả của việc chuyển đổi các chuỗi đơn thành đứt gãy hai sợi khi ngã ba sao chép va chạm với các phức hợp phân tách được hình thành bởi DNA và CPT.

Hóa học
Vòng lacton trong CPT rất dễ bị thủy phân. Dạng vòng mở không hoạt động và do đó nó phải được đóng lại để ức chế topo I. Dạng kín được ưa chuộng trong điều kiện axit, vì nó có trong nhiều tế bào ung thư vi môi trường. CPT được vận chuyển vào tế bào bằng cách khuếch tán thụ động. Sự hấp thu của tế bào được ưa chuộng bởi sự ưa mỡ, giúp tăng cường tích lũy nội bào. Tính ưa ẩm làm cho các hợp chất ổn định hơn do sự phân chia đường sữa được cải thiện vào các tế bào hồng cầu và do đó ít bị thủy phân hơn. CPT có ái lực với albumin huyết thanh người (HSA), đặc biệt là dạng carboxylate của CPT. Do đó, trạng thái cân bằng giữa vòng lacton và dạng carboxylate được hướng về phía carboxylate. Giảm tương tác thuốc-HSA có thể dẫn đến hoạt động được cải thiện.

SAR - Mối quan hệ hoạt động cấu trúc

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự thay thế ở vị trí 7, 9, 10 và 11 có thể có tác động tích cực đến hoạt động CPT và tính chất vật lý, ví dụ như hiệu lực và sự ổn định trao đổi chất. Mở rộng vòng lacton bằng một CH CH đơn vị cũng tăng cường khả năng của nó, như trong homocamptothecin. Thay thế ở vị trí 12 và 14 dẫn đến phái sinh không hoạt động.

Hoạt động lớn hơn đáng kể có thể đạt được bằng cách đặt các nhóm rút electron như amino, nitro, bromo hoặc chloro ở vị trí 9 và 10 và nhóm hydroxyl ở vị trí 10 hoặc 11. Nhưng các hợp chất này tương đối không hòa tan trong dung dịch nước, gây khó khăn cho chính quyền. Nhóm Methoxy ở cả vị trí 10 và 11 đồng thời dẫn đến không hoạt động.

Sửa đổi vòng C và D
Các vòng C và D có vai trò thiết yếu trong hoạt động chống ung thư. Thay thế ở bất kỳ vị trí nào dẫn đến hợp chất ít mạnh hơn nhiều so với hợp chất gốc trong xét nghiệm độc tế bào khác.

Tham khảo