Chlormadinone acetate

| protein_bound = 96.6–99.4% (to albumin and not to or ) Nó có sẵn ở cả liều thấp kết hợp với estrogen trong thuốc tránh thai và, ở một số quốc gia như Pháp và Nhật Bản, ở liều thấp, trung bình và liều cao đơn thuần cho các chỉ định khác nhau. Nó được dùng bằng đường uống. Ở liều lượng cao, CMA có thể gây ra rối loạn chức năng tình dục, mất chất, suy tuyến thượng thận và thay đổi chuyển hóa carbohydrate trong số các tác dụng phụ khác. Thuốc là một proestin, hoặc proestogen tổng hợp, và do đó là một chất chủ vận của thụ thể progesterone, mục tiêu sinh học của proestogen như progesterone. Nó cũng là một antiandrogen, và do đó là một chất đối kháng của thụ thể androgen, mục tiêu sinh học của androgen như testosterone và dihydrotestosterone. Thuốc có hoạt tính glucocorticoid yếu và không có hoạt động nội tiết tố quan trọng khác. Nó có thể được coi là một proestin "thế hệ đầu tiên". Thuốc đã bị thu hồi ở một số quốc gia vào năm 1970 do lo ngại về độc tính ở vú quan sát thấy ở chó, nhưng điều này hóa ra không áp dụng cho con người. CMA có mặt rộng rãi trên toàn thế giới trong các loại thuốc tránh thai, nhưng đáng chú ý là không được bán trên thị trường ở bất kỳ quốc gia chủ yếu là tiếng Anh. Nó chỉ có sẵn ở một số quốc gia, bao gồm Pháp, México, Nhật Bản và Hàn Quốc. CMA được sử dụng ở liều lượng từ 1 đến 2&nbsp;mg/ngày trong thuốc tránh thai kết hợp và với liều lượng từ 2 đến 10&nbsp;mg/ngày trong điều trị rối loạn phụ khoa. Thuốc tránh thai kết hợp có chứa EE và CMA đã được tìm thấy là hữu ích trong việc giảm các triệu chứng phụ thuộc androgen như tình trạng da và tóc. Liều dùng CMA từ 15 đến 20&nbsp;mg/ngày đã được tìm thấy để cải thiện các cơn bốc hỏa.

CMA đã được sử dụng rộng rãi như một phương pháp điều trị thiếu hụt androgen trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt và tăng sản tuyến tiền liệt lành tính ở Nhật Bản và Hàn Quốc, nhưng ít được sử dụng cho các chỉ định này ở những nơi khác trên thế giới. Nó được sử dụng ở liều lượng từ 50 đến 100 &nbsp; mg / ngày trong điều trị bệnh tuyến tiền liệt. Tương tự như cyproterone axetat (CPA), CMA cho thấy nguy cơ bốc hỏa thấp hơn so với các chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (chất tương tự GnRH).

CMA cũng đã được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị các tình trạng phụ thuộc androgen khác như mụn trứng cá, bã nhờn, rậm lông và rụng tóc ở phụ nữ, tương tự như CPA. Nó đã được nghiên cứu ở liều lượng vừa phải từ 4 đến 12&nbsp;mg/ngày trong điều trị dậy thì sớm ở trẻ gái.

CMA đã được sử dụng để ngăn chặn sự bùng phát testosterone khi bắt đầu điều trị bằng chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.

Các dạng có sẵn
CMA có sẵn trong các hình thức uống thuốc ở liều thấp (2 &nbsp; mg) kết hợp với EE trong thuốc tránh thai (ví dụ như Belara ở Đức), với liều thấp đến trung bình (2, 5, 10, 25&nbsp;mg) một mình (ví dụ, như Lutéran ở Pháp và Lutoral ở México), và ở liều cao (50&nbsp;mg) một mình (ví dụ, như Prostal ở Nhật Bản và Prostal-L ở Hàn Quốc).

Chống chỉ định
Chống chỉ định của thuốc tránh thai kết hợp, chẳng hạn như thuốc có chứa EE và CMA, bao gồm mang thai hoặc nghi ngờ có thai, cho con bú và cho con bú, có tiền sử hoặc đã biết nhạy cảm với huyết khối, ứ mật (nhưng không phải là xơ gan hoặc viêm gan mạn tính) và ung thư vú. CMA là một teratogen ở động vật và có thể có khả năng gây hại cho thai nhi, chẳng hạn như nữ tính hóa thai nhi trong số các khuyết tật khác.

Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc tránh thai có EE và CMA liều thấp đã được tìm thấy bao gồm bất thường về kinh nguyệt, đau đầu (37%), buồn nôn (23%), đau vú (22%) và tiết dịch âm đạo (19%) trong số những người khác. Các công thức này không ảnh hưởng xấu đến ham muốn hoặc chức năng tình dục ở phụ nữ và cho thấy ít hoặc không có nguy cơ trầm cảm, thay đổi tâm trạng hoặc tăng cân. CMA liều cao có liên quan đến rối loạn chức năng tình dục (ví dụ, giảm ham muốn tình dục, rối loạn cương dương), giảm lông trên cơ thể, suy tuyến thượng thận và thay đổi chuyển hóa carbohydrate. Ngược lại, nó không chia sẻ tác dụng phụ của estrogen như khó chịu ở vú và gynecomastia. CMA không làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch. Tương tự như các proestin khác nhưng trái ngược với progesterone, CMA đã được tìm thấy làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư vú khi được sử dụng kết hợp với estrogen trong liệu pháp hormone mãn kinh. Không có bất thường trong xét nghiệm chức năng gan đã được quan sát thấy ở những phụ nữ dùng thuốc tránh thai kết hợp có chứa CMA hoặc CPA. Điều này dường như có liên quan đến việc thiếu nhóm methylene C1α, 2α trong các steroid này. Một trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan đã được báo cáo ở một phụ nữ dùng thuốc tránh thai có chứa CMA.

Tương tác
Vì CMA không ức chế enzyme cytochrome P450, nó có thể có nguy cơ thấp hơn của tương tác thuốc hơn 19 nortestosterone progestin.

Dược lý

Dược lực học
CMA có hoạt động progestogen, antigonadotropic, kháng androgen, và hoạt động glucocorticoid yếu.

Hoạt động sinh sản
CMA là một proestogen, hoặc một chất chủ vận của thụ thể progesterone. Nó rất mạnh trong hoạt động proogenogen của nó, với khoảng 330 &nbsp; nhân với hiệu lực của progesterone trong xét nghiệm Clauberg và khoảng 2.000 đến 10.000 &nbsp; nhân với hiệu lực của progesterone trong xét nghiệm McPhail. Để so sánh, hiệu lực của medroxyprogesterone axetat và CPA trong xét nghiệm Clauberg lần lượt là khoảng 330 và 1.000 lần so với progesterone. Liều dùng rụng trứng của CMA ở phụ nữ là 1,7 &nbsp; mg / ngày và liều chuyển đổi nội mạc tử cung của nó là 25&nbsp;mg/chu kỳ. Sự ức chế rụng trứng không đầy đủ ở liều này và tác dụng tránh thai thay vào đó chủ yếu đạt được thông qua những thay đổi proogenogen ở nội mạc tử cung và cổ tử cung.

Tác dụng antigonadotropic
với 50 mg / ngày allylestrenol hoặc 50 mg / ngày CMA bằng đường uống trong 12 tuần ở nam giới bị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính. ]]
Do hoạt động với progestogen của nó, CMA có antigonadotropic hiệu ứng, và do đó có thể ức chế sự bài tiết của gonadotropins hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang (FSH) từ tuyến yên. Kết quả là, CMA ngăn chặn sự rụng trứng và tuyến sinh dục hormone giới tính sản xuất và mạnh mẽ có thể làm giảm lưu lượng testosterone và estradiol ở liều lượng đủ cao.

Hoạt động antiandrogen
CMA là một antiandrogen mạnh, hoặc chất đối kháng của thụ thể androgen (AR), với khoảng 30 đến 40% ái lực của CPA đối với thụ thể. Giống như progestin khác với hoạt động kháng androgen như CPA, megestrol acetate, và spironolactone, nhưng không giống như antiandrogens không steroid như flutamide và bicalutamide, CMA không phải là một nhân vật phản diện im lặng của AR mà là một yếu chủ vận từng phần với công suất để kích hoạt các thụ thể trong không có chất chủ vận hiệu quả hơn như testosterone. Trong sinh học thỏ, sự đối kháng AR tương tự đối với CMA và 3α-OH-CMA nhưng thấp hơn đối với 3β-OH-CMA. Cả hai hành động antigonadotropic và antiandrogenic của CMA được cho là có liên quan đến hiệu quả của nó trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Khi CMA liều thấp được kết hợp với EE, như trong thuốc tránh thai kết hợp, hoạt tính chống ung thư của CMA được củng cố, do sự gia tăng lớn nồng độ globulin gắn với hormone giới tính (SHBG) và do đó giảm nồng độ testosterone tự do do EE gây ra. Không giống như proestin 19-nortestosterone như levonorgestrel, CMA không đối kháng với sự gia tăng do EEB gây ra ở mức SHBG. Tuy nhiên, thuốc cho thấy hoạt động glucocorticoid đáng kể chỉ với liều lượng cao hơn nhiều so với những thuốc có trong thuốc tránh thai. Trong sinh trắc nghiệm thỏ, GR kích hoạt là cao nhất đối với CMA nhưng ít hơn cho 3α-OH-CMA và không quan sát với 3β-OH-CMA (gợi ý rằng nó có thể, ngược lại, là một thấp hiệu quả chủ vận từng phần hoặc chất đối kháng của GR). CMA không có ái lực với các thụ thể estrogen hoặc mineralocorticoid và không có hoạt tính estrogen hoặc antimineralocorticoid. Không giống như progesterone nhưng tương tự như các proestin khác, CMA không có hoạt tính neurosteroid đã biết (ví dụ, điều chế thụ thể GABAA) hoặc tác dụng an thần. Tuy nhiên, nó dường như cho thấy tiềm năng rất thấp trong hành động này, với sự ức chế 0,0% của enzyme ở nồng độ 1 &nbsp; Tổ hợp, và liên quan đến điều này, được cho là không có ảnh hưởng quan trọng đến enzyme. CMA cũng có thể hoạt động yếu như một chất ức chế sinh tổng hợp testosterone ở liều cao. Không giống như proestin 19-nortestosterone, CMA không ức chế các enzyme trong hệ thống cytochrom P450, điều này có thể làm cho nó có nguy cơ tương tác thuốc thấp hơn. Kết hợp với 30 &nbsp; EEg EE, một đơn 2&nbsp;mg uống CMA tạo ra nồng độ tối đa trong huyết thanh là 1,6&nbsp;ng/mL sau khoảng 1 đến 2 &nbsp; giờ và quản trị mãn tính tạo ra mức độ ổn định 2.0&nbsp;ng/mL. Nồng độ CMA ở trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 15 ngày Thuốc rất ưa lipid và được hấp thụ và tích lũy trong chất béo và một số mô sinh sản nữ, mặc dù điều này chỉ có thể xảy ra ở liều cao (ví dụ, ≥10 &nbsp; mg / ngày. Sự khử xảy ra ở ketone C3 với sự bảo toàn của liên kết đôi δ 4 (5), hydroxyl hóa ở các vị trí C2α, C3α, C3, và C15 C, và liên hợp bao gồm glucuronid hóa và sunfat hóa. Các chất chuyển hóa khác của CMA không hoạt động. Tái hấp thu đường ruột của CMA xảy ra. Nó đặc biệt là một dẫn xuất của 17α-hydroxyprogesterone với một nguyên tử clo ở vị trí C6, liên kết đôi giữa vị trí C6 và C7 và este axetat ở vị trí C17α.

Tham khảo

Đọc thêm