Hội chứng Smith–Lemli–Opitz

Hội chứng Smith–Lemli–Opitz (hay SLOS, khiếm khuyết 7-dehydrocholesterol reductase) là lỗi bẩm sinh của quá trình tổng hợp cholesterol. Đó là một hội chứng dị dạng di truyền lặn do một đột biến trong enzyme 7-Dehydrocholesterol reductase, hoặc DHCR7 . Nó gây ra một loạt các hiệu ứng, từ thiểu năng trí tuệ nhẹ và các vấn đề về hành vi đến dị tật gây chết người.

Dấu hiệu và triệu chứng

SLOS có thể biểu hiện khác nhau trong các trường hợp khác nhau, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của đột biến và các yếu tố khác. Ban đầu, bệnh nhân SLOS được phân thành hai loại (cổ điển và nặng) dựa trên các hành vi bên ngoài, đặc điểm thể chất và các đặc điểm lâm sàng khác. Kể từ khi phát hiện ra khiếm khuyết sinh hóa cụ thể chịu trách nhiệm về SLOS, bệnh nhân được đánh giá điểm nghiêm trọng dựa trên mức độ khuyết tật não, mắt, miệng và bộ phận sinh dục. Sau đó, nó được sử dụng để phân loại bệnh nhân bị SLOS nhẹ, cổ điển hoặc nặng. Bệnh tự kỷ thường được chẩn đoán tách biệt với SLOS bằng cách sử dụng DSM-V và khoảng 50 mật75% bệnh nhân SLOS đáp ứng các tiêu chí cho bệnh tự kỷ.

Các hành vi khác liên quan đến SLOS có thể được liên kết trực tiếp với các bất thường về thể chất. Ví dụ, trẻ sơ sinh thường có vấn đề về ăn uống hoặc không dung nạp thức ăn, và bệnh nhân có thể yêu cầu tăng lượng calo do quá trình trao đổi chất một cách tăng tốc. Nhiễm trùng tái phát, bao gồm nhiễm trùng tai và viêm phổi, cũng rất phổ biến. Cũng cần lưu ý rằng cholesterol không thể vượt qua hàng rào máu não, do đó trong não, sinh tổng hợp là nguồn cholesterol duy nhất. Squalene dẫn đến việc tạo ra lanosterol, từ đó có nhiều con đường dẫn đến sinh tổng hợp cholesterol. Bước giới hạn tốc độ tổng hợp cholesterol là chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) thành mevalonate, đây là bước đầu tiên trong con đường mevalonate được xúc tác bởi HMG -CoA reductase.

Thông qua một loạt các phản ứng phức tạp, lanosterol dẫn đến sự hình thành zymosterol. Như thể hiện trong một sơ đồ bên phải, tại thời điểm này, con đường phân kỳ. Ở người, con đường chính dẫn đến cholesterol được gọi là con đường Kandutsch-Russell. Zymosterol được chuyển hóa thành 5α-cholesta-7,24-dien-3β-ol, sau đó thành lathosterol, và sau đó thành 7-dehydrocholesterol hoặc 7-DHC. 7-DHC là tiền chất trực tiếp của cholesterol và enzyme DHCR7 chịu trách nhiệm chuyển 7-DHC thành cholesterol. Đột biến trong enzyme này chịu trách nhiệm cho một loạt các khiếm khuyết có trong SLOS. Trong một con đường khác dẫn đến tổng hợp cholesterol, DHCR7 là cần thiết để giảm 7-Dehydrodes ultraerol thành desimumerol.

Điều hòa

Sự điều hòa tổng hợp cholesterol rất phức tạp và xảy ra chủ yếu thông qua enzyme HMG-CoA reductase (chất xúc tác của bước giới hạn tốc độ). Nó liên quan đến một vòng feedback nhạy cảm với mức cholesterol trong tế bào. Bốn bước chính của điều hòa là:

Do sự phổ biến của nó trong màng tế bào, cholesterol có liên quan nhiều đến các quá trình vận chuyển nhất định. Nó có thể ảnh hưởng đến chức năng của kênh ion và các chất vận chuyển màng khác. Ví dụ, cholesterol là cần thiết cho ligand hoạt động liên kết của thụ thể serotonin. Ngoài ra, nó có vẻ rất quan trọng trong exocytosis. Cholesterol điều chỉnh các thuộc tính của màng (như độ cong của màng) và có thể điều chỉnh sự hợp nhất của túi với màng tế bào. Nó cũng có thể tạo điều kiện cho việc tuyển dụng các phức hợp cần thiết cho exocytosis. Cho rằng nơ-ron phụ thuộc rất nhiều vào quá trình exocytosis để truyền xung động, cholesterol là một phần rất quan trọng của hệ thần kinh.

Một con đường đặc biệt có liên quan trong đó cholesterol diễn ra là Con đường báo hiệu Hedgekey. Con đường này rất quan trọng trong quá trình phát triển phôi và tham gia vào việc quyết định số phận của các tế bào (tức là, mô mà chúng cần di chuyển đến). Các protein của nhím cũng tham gia vào quá trình phiên mã các gen điều hòa tế bào tăng sinh và biệt hóa. Cholesterol rất quan trọng đối với con đường này bởi vì nó trải qua liên kết cộng hóa trị với protein Hedgehog, dẫn đến việc kích hoạt chúng. Không có cholesterol, hoạt động báo hiệu bị gián đoạn và sự biệt hóa tế bào có thể bị suy yếu.

Cholesterol là tiền chất cho nhiều phân tử quan trọng. Chúng bao gồm axit mật (quan trọng trong việc xử lý chất béo chế độ ăn uống), oxapseols, neurosteroids (liên quan đến dẫn truyền thần kinh và kích thích), glucocorticoid (liên quan đến miễn dịch và các quá trình viêm), mineralocorticoid (cân bằng thẩm thấu) và steroid sex (tức là estrogen và testosterone; phạm vi rộng của chức năng nhưng có liên quan đến sự phát triển bộ phận sinh dục). Hơn 130 loại đột biến khác nhau đã được xác định.). Con số này cho thấy một ca sinh giả định tỷ lệ mắc trong khoảng từ 1/2500 đến 1/4500. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc được đo là từ 1 / 10.000 đến 1 / 60.000 (nó khác nhau tùy thuộc vào di sản và gốc gác).

Hơn nữa, như đã nêu ở trên, cholesterol là một khía cạnh quan trọng trong tín hiệu Hedgehog. Với mức cholesterol thấp hơn, protein nhím sẽ không trải qua quá trình điều chỉnh cộng hóa trị cần thiết và kích hoạt tiếp theo. Điều này sẽ dẫn đến sự phát triển phôi bị suy giảm, và có thể góp phần vào dị tật bẩm sinh quan sát được trong SLOS. Một protein báo hiệu con nhím đặc biệt, sonic hedgeoose (SHH), rất quan trọng trong mô hình của hệ thống thần kinh trung ương, đặc điểm khuôn mặt và chân tay. Ngoài ra, việc thiếu cholesterol góp phần làm tăng tính lưu động của màng tế bào và có thể gây ra sự tiết bất thường hạt. Thông qua căng thẳng oxy hóa, 7DHC được cho là nguyên nhân làm tăng nhạy cảm ánh sáng thể hiện ở bệnh nhân SLOS. Tiếp xúc bình thường UVA có thể dẫn đến căng thẳng oxy hóa trong các tế bào da. Cho rằng 7DHC dễ bị oxy hóa hơn, nó làm tăng tác dụng của UVA, dẫn đến tăng quá trình oxy hóa lipid màng và tăng sản xuất loại oxy phản ứng (ROS). Kiểm tra nồng độ sterol trong nước tiểu của mẹ là một cách tiềm năng để xác định SLOS trước khi sinh. Khi mang thai, thai nhi chỉ chịu trách nhiệm tổng hợp cholesterol cần thiết để sản xuất estriol. Một bào thai với SLOS không thể tạo ra cholesterol và có thể sử dụng 7DHC hoặc 8DHC làm tiền chất cho estriol thay thế. Điều này tạo ra 7 hoặc 8-dehydrosteroid (như 7-dehydroestriol), có thể xuất hiện trong nước tiểu của mẹ. Đây là những chất chuyển hóa mới do sự hiện diện của liên kết đôi thường giảm ở carbon 7 (gây ra bởi sự không hoạt động của DHCR7) và có thể được sử dụng làm chỉ số của SLOS. Các dẫn xuất cholesterol khác có liên kết đôi ở vị trí thứ 7 hoặc thứ 8 và có trong nước tiểu của mẹ cũng có thể là chỉ số của SLOS. 7- và 8-dehydropregnanetriols đã được chứng minh là có trong nước tiểu của những bà mẹ có thai nhi bị ảnh hưởng nhưng không phải là thai nhi không bị ảnh hưởng, và do đó được sử dụng trong chẩn đoán. Những mergadiene này bắt nguồn từ bào thai và đi qua nhau thai trước khi đến tay người mẹ. Sự bài tiết của chúng chỉ ra rằng cả nhau thai và các cơ quan của mẹ đều không có các enzyme cần thiết để giảm liên kết đôi của các chất chuyển hóa mới này.

Một cách khác để phát hiện 7DHC là thông qua sắc ký khí, một kỹ thuật được sử dụng để tách và phân tích các hợp chất. Phương pháp sắc ký khí / khối phổ theo dõi ion được chọn (SIM-GC / MS) là phiên bản rất nhạy của sắc ký khí và cho phép phát hiện các trường hợp SLOS nhẹ. Các phương pháp khác bao gồm quang phổ khối lượng thời gian bay, chùm hạt LC / MS, ion hóa electrospray tandem MS và tia cực tím có thể nhìn thấy bằng tia cực tím, tất cả trong số đó có thể được sử dụng trên cả mẫu máu, nước ối hoặc lông nhung màng đệm. Đo nồng độ axit mật trong nước tiểu bệnh nhân, hoặc nghiên cứu hoạt động DCHR7 trong nuôi cấy mô cũng là những kỹ thuật chẩn đoán sau sinh phổ biến. Các báo cáo giai thoại chỉ ra rằng điều này có một số lợi ích; nó có thể dẫn đến tăng trưởng, giảm khó chịu, cải thiện tính xã hội, ít hành vi tự gây tổn thương, ít phòng thủ xúc giác, ít nhiễm, nhiều cơ bắp hơn, ít nhạy cảm ánh sáng và ít hơn hành vi tự kỷ. Bổ sung cholesterol bắt đầu với liều 40 –50&nbsp;mg / kg / ngày, tăng khi cần thiết. Nó được quản lý thông qua việc tiêu thụ thực phẩm có hàm lượng cholesterol cao (trứng, kem, gan) hoặc dưới dạng cholesterol thực phẩm tinh khiết. Trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh có thể cần cho ăn bằng ống.

Liệu pháp simvastatin

Chất ức chế HMG-CoA reductase đã được kiểm tra để điều trị SLOS. Cho rằng xúc tác bước giới hạn tốc độ trong tổng hợp cholesterol, ức chế nó sẽ làm giảm sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại như 7DHC.

Cân nhắc thêm

Khi điều trị SLOS, một vấn đề tái phát là liệu sự thiếu hụt về trí tuệ và hành vi có phải là do các vấn đề phát triển cố định (nghĩa là dị tật não cố định) hoặc do nồng độ sterol bất thường liên tục làm gián đoạn chức năng bình thường của não và các mô khác. Chuột cống tương tự như chuột và cũng đã được sử dụng. Có hai cách phổ biến trong đó mô hình động vật của SLOS được tạo ra. Đầu tiên là sử dụng teratogens, thứ hai là sử dụng các thao tác di truyền để tạo đột biến trong gen DHCR7 .

Mô hình gây quái thai
Các mô hình quái thai được tạo ra bằng cách cho chuột hoặc chuột mang thai ức chế của DCHR7. Hai chất ức chế phổ biến là BM15766 (4 - (2- [1- (4-chlorocinnamyl) piperazin-4-yl] ethyl) -benzoic acid) và AY9944 (trans-l, 4-bis (2-chlorobenzylaminomethy1) cyclohexane). Các hợp chất này có tính chất hóa học và vật lý khác nhau, nhưng gây ra tác dụng tương tự. AY9944 đã được chứng minh là gây ra holoprosencephaly và dị tật tình dục tương tự như những gì nhìn thấy ở người bị SLOS. Nó cũng được biết là gây ra sự suy yếu ở thụ thể serotonin, một khiếm khuyết khác thường thấy ở bệnh nhân SLOS. BM15766 đã tạo ra sự thiếu hụt cholesterol và axit mật được thấy ở những bệnh nhân SLOS có homozygous. Tất cả các mô hình gây quái thai có thể được sử dụng hiệu quả để nghiên cứu SLOS; tuy nhiên, chúng có mức 7-DHC và 8-DHC thấp hơn so với người ta thấy. Điều này có thể được giải thích bởi thực tế là con người trải qua một khối vĩnh viễn trong hoạt động DHCR7 của họ, nơi chuột và chuột được điều trị bằng chất ức chế chỉ trải qua các khối thoáng qua. Hơn nữa, các loài chuột và chuột khác nhau có nhiều kháng với quái thai, và có thể kém hiệu quả như các mô hình của SLOS.

Khám phá
Nhiều khám phá trong nghiên cứu SLOS đã được thực hiện bằng cách sử dụng mô hình động vật. Chúng đã được sử dụng để nghiên cứu các kỹ thuật điều trị khác nhau, bao gồm hiệu quả của liệu pháp simvastatin. Một phát hiện phổ biến là các mô hình chuột của SLOS cho thấy sự phát triển bất thường serotonergic, có thể chịu trách nhiệm một phần cho các hành vi tự kỷ được thấy trong SLOS. Mô hình chuột cũng đã được sử dụng để phát triển các kỹ thuật chẩn đoán; nhiều nghiên cứu đã kiểm tra chất đánh dấu sinh học là kết quả của oxy hóa của 7DHC, như DHCEO. Có khả năng là khi mô hình động vật được cải thiện, chúng sẽ dẫn đến nhiều khám phá hơn trong nghiên cứu SLOS.

Eponym
Hội chứng được đặt tên theo David Weyhe Smith (1926–1981), một bác sĩ nhi khoa Hoa Kỳ; Luc Lemli (1935–), một bác sĩ lâm sàng người Đức; và John Marius Opitz (1935–), một bác sĩ lâm sàng người Đức-Hoa Kỳ. Đây là những nhà nghiên cứu lần đầu tiên mô tả các triệu chứng của SLOS.

Tham khảo

Liên kết ngoài

| ICD9 =
| ICDO =
| OMIM = 270400
| MedlinePlus =
| eMedicineSubj = ped
| eMedicineTopic = 2117
| MeshID = D019082
}}
Richard I. Kelley on SLOS
GeneReview/UW/NIH on Smith–Lemli–Opitz syndrome