Các giai đoạn nghiên cứu lâm sàng

Các giai đoạn nghiên cứu lâm sàng là các giai đoạn trong đó các nhà khoa học tiến hành các thí nghiệm can thiệp sức khỏe để có đủ bằng chứng cho một quy trình được coi là hiệu quả với tư cách như một phương pháp điều trị y tế. Để phát triển thuốc, các giai đoạn lâm sàng bắt đầu với việc thử nghiệm tính an toàn trên một số đối tượng người, sau đó mở rộng cho nhiều người tham gia nghiên cứu (có thể hàng chục nghìn người) để xác định xem liệu pháp điều trị có hiệu quả hay không. Thử nghiệm giai đoạn 0 còn được gọi là các nghiên cứu về liều lượng vi mô trên người và được thiết kế để tăng tốc độ phát triển của các loại thuốc hoặc thuốc cản quang có triển vọng bằng cách xác định rất sớm là thuốc hoặc tác nhân đó có hoạt động ở người như mong đợi từ các nghiên cứu tiền lâm sàng hay không. Các tính năng khác biệt của thử nghiệm Giai đoạn 0 bao gồm việc sử dụng các liều điều trị dưới đơn lẻ của thuốc nghiên cứu cho một số ít đối tượng (10 đến 15) để thu thập dữ liệu sơ bộ về dược động học của tác nhân (tác dụng của cơ thể đối với thuốc).

Một nghiên cứu Giai đoạn 0 không đưa ra dữ liệu về tính an toàn hoặc hiệu quả, theo định nghĩa là liều lượng quá thấp để gây ra bất kỳ tác dụng điều trị nào. Các công ty phát triển thuốc thực hiện các nghiên cứu Giai đoạn 0 để xếp hạng các ứng viên thuốc nhằm quyết định loại thuốc nào có các thông số dược động học tốt nhất ở người để tiếp tục phát triển thêm. Chúng cho phép các quyết định tiếp tục hay không tiếp tục dựa trên các mô hình con người có liên quan thay vì dựa vào dữ liệu động vật đôi khi không nhất quán.

Giai đoạn 1
Thử nghiệm giai đoạn I trước đây được gọi là "nghiên cứu đầu tiên trên người" (first-in-man) nhưng lĩnh vực này thường chuyển sang cụm từ ngôn ngữ trung lập về giới tính "đầu tiên trên con người" (first-in-human) vào những năm 1990; những thử nghiệm này là giai đoạn thử nghiệm đầu tiên trên con người. Chúng được thiết kế để kiểm tra độ an toàn, tác dụng phụ, liều lượng tốt nhất và phương pháp bào chế của thuốc. Các thử nghiệm giai đoạn I không ngẫu nhiên, do đó dễ bị thiên vị lựa chọn.

Thông thường, một nhóm nhỏ gồm 20–100 tình nguyện viên khỏe mạnh sẽ được tuyển chọn. Những thử nghiệm này thường được tiến hành trong một phòng khám thử nghiệm lâm sàng, nơi đối tượng có thể được quan sát bởi nhân viên toàn thời gian. Các phòng khám thử nghiệm lâm sàng này thường được điều hành bởi tổ chức nghiên cứu hợp đồng (CROs), vốn là những công ty thực hiện các nghiên cứu này thay mặt cho các công ty dược phẩm hoặc các nhà điều tra nghiên cứu khác. Đối tượng nhận được thuốc thường được theo dõi cho đến khi một số thời gian bán hủy của thuốc đã trôi qua. Giai đoạn này được thiết kế để đánh giá độ an toàn (cảnh giác dược), khả năng dung nạp, dược động học và dược lực học của thuốc. Các thử nghiệm ở giai đoạn I thường bao gồm các nghiên cứu phân bổ liều dùng khác nhau, còn được gọi là nghiên cứu tăng liều, để có thể tìm ra liều tốt nhất và an toàn nhất cũng như phát hiện ra thời điểm mà một hợp chất trở nên quá độc để sử dụng. Phạm vi liều thử nghiệm thường sẽ là một phần nhỏ liều lượng gây hại trong thử nghiệm trên động vật. Thử nghiệm giai đoạn I thường bao gồm những người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, có một số trường hợp khi sử dụng bệnh nhân lâm sàng, chẳng hạn như bệnh nhân bị ung thư giai đoạn cuối hoặc HIV và việc điều trị có khả năng làm cho những người khỏe mạnh bị bệnh. Những nghiên cứu này thường được thực hiện tại các phòng khám được kiểm soát chặt chẽ được gọi là CPU (Central Pharmacological Units - Đơn vị Dược phẩm Trung ương), nơi những người tham gia được chăm sóc và giám sát y tế 24/24. Ngoài những người không khỏe mạnh đã đề cập trước đây, "những bệnh nhân thường đã thử và không cải thiện được các liệu pháp tiêu chuẩn hiện có" cũng có thể tham gia vào các thử nghiệm ở giai đoạn I. Các tình nguyện viên được trả một khoản phí bù đắp cho những bất tiện trong thời gian họ ở trung tâm tình nguyện.

Trước khi bắt đầu thử nghiệm giai đoạn I, nhà tài trợ phải gửi đơn đăng ký Thuốc mới đang điều tra cho FDA nêu chi tiết dữ liệu sơ bộ về thuốc được thu thập từ các mô hình tế bào và nghiên cứu trên động vật.

Các thử nghiệm giai đoạn I có thể được chia nhỏ hơn nữa:

; Liều tăng dần duy nhất (Giai đoạn Ia)
: Trong các nghiên cứu liều tăng dần đơn lẻ, các nhóm nhỏ đối tượng được dùng một liều duy nhất của thuốc trong khi họ được quan sát và thử nghiệm trong một khoảng thời gian để xác nhận tính an toàn. [6] [12] Thông thường, một số lượng nhỏ người tham gia, thường là ba, được nhập tuần tự với một liều lượng cụ thể. [11] Nếu chúng không biểu hiện bất kỳ tác dụng phụ bất lợi nào và dữ liệu dược động học gần như phù hợp với các giá trị an toàn được dự đoán, thì liều dùng sẽ được tăng lên, và một nhóm đối tượng mới sau đó sẽ được dùng liều cao hơn. Nếu quan sát thấy độc tính không thể chấp nhận được ở bất kỳ người nào trong số ba người tham gia, thì sẽ có thêm một số người tham gia, thường là ba người, được điều trị với cùng liều lượng. [11] Điều này được tiếp tục cho đến khi đạt được mức an toàn dược động học được tính toán trước, hoặc các tác dụng phụ không thể dung nạp bắt đầu xuất hiện (lúc đó thuốc được cho là đã đạt đến liều dung nạp tối đa (MTD)). Nếu quan sát thấy thêm một liều khiến độc tính không thể chấp nhận được, thì việc tăng liều sẽ kết thúc và liều đó, hoặc có thể là liều trước đó, được tuyên bố là liều dung nạp tối đa. Thiết kế đặc biệt này giả định rằng liều dung nạp tối đa xảy ra khi khoảng một phần ba số người tham gia gặp độc tính không thể chấp nhận được. Các biến thể của thiết kế này tồn tại, nhưng hầu hết đều tương tự nhau. [11]

; Nhiều liều tăng dần (Giai đoạn Ib)
: Nhiều nghiên cứu liều tăng dần điều tra dược động học và dược lực học của nhiều liều thuốc, xem xét tính an toàn và khả năng dung nạp. Trong các nghiên cứu này, một nhóm bệnh nhân được dùng nhiều liều thuốc thấp, trong khi các mẫu (máu và các chất lỏng khác) được thu thập tại các thời điểm khác nhau và phân tích để thu thập thông tin về cách thuốc được xử lý trong cơ thể. Liều sau đó được tăng lên cho các nhóm khác, lên đến mức đã xác định trước.

; Hiệu ứng thực phẩm
: Một thử nghiệm ngắn được thiết kế để điều tra bất kỳ sự khác biệt nào trong việc hấp thụ thuốc của cơ thể, gây ra bởi việc ăn uống trước khi dùng thuốc. Các nghiên cứu này thường được thực hiện như một nghiên cứu chéo, với các tình nguyện viên được cho dùng hai liều thuốc giống nhau khi nhịn ăn và sau khi được cho ăn.

Giai đoạn 2
Khi đã xác định được liều dùng hoặc phạm vi liều dùng, mục tiêu tiếp theo là đánh giá xem thuốc có bất kỳ hoạt tính sinh học hoặc tác dụng sinh học nào hay không.
Nghiên cứu giai đoạn IIb xác định liều tối ưu mà tại đó thuốc cho thấy hoạt tính sinh học với tác dụng phụ tối thiểu (nghiên cứu 'tìm liều xác định'). và chỉ 31% ứng viên phát triển thành công từ Giai đoạn II chuyển sang Giai đoạn III, trong một nghiên cứu lớn về các thử nghiệm được thực hiện trong giai đoạn 2006–2015.

Giai đoạn 3
Giai đoạn này được thiết kế để đánh giá hiệu quả của các thuốc mới/ phương thức mới và do đó, giá trị của nó trong thực hành lâm sàng.

Mặc dù không bắt buộc trong mọi trường hợp, nhưng thông thường dự kiến sẽ có ít nhất hai thử nghiệm Giai đoạn III thành công, chứng minh tính an toàn và hiệu quả của một loại thuốc, để có được sự chấp thuận của các cơ quan quản lý thích hợp như FDA (Hoa Kỳ) hoặc EMA (Liên minh Châu Âu).

Khi một loại thuốc đã được chứng minh là đạt yêu cầu sau các thử nghiệm ở Giai đoạn III, các kết quả thử nghiệm thường được kết hợp thành một tài liệu lớn chứa mô tả toàn diện về các phương pháp và kết quả nghiên cứu trên người và động vật, quy trình sản xuất, chi tiết công thức và thời hạn sử dụng. Việc thu thập thông tin này tạo nên "đệ trình quy định" được cung cấp để các cơ quan quản lý thích hợp xem xét ở các quốc gia khác nhau. Họ sẽ xem xét bản đệ trình, và nếu nó được chấp nhận, nhà tài trợ mới có quyền tiếp thị thuốc.

Hầu hết các loại thuốc đang trải qua thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III có thể được bán trên thị trường theo tiêu chuẩn của FDA với các khuyến nghị và hướng dẫn thích hợp thông qua Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) chứa tất cả dữ liệu sản xuất, tiền lâm sàng và lâm sàng. Trong trường hợp có bất kỳ tác dụng phụ nào được báo cáo ở bất kỳ đâu, thuốc cần được thu hồi ngay lập tức khỏi thị trường. Trong khi hầu hết các công ty dược phẩm từ chối thực hành này, không có gì bất thường khi thấy nhiều loại thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng III đã được bán trên thị trường.

Thiết kế thích ứng
Thiết kế của các thử nghiệm riêng lẻ có thể được thay đổi trong quá trình thử nghiệm &ndash; thường là trong Giai đoạn II hoặc III &ndash; để điều chỉnh các kết quả tạm thời vì lợi ích của việc điều trị, điều chỉnh phân tích thống kê hoặc để chấm dứt sớm thiết kế không thành công, một quy trình được gọi là "thích ứng thiết kế". Ví dụ như Thử nghiệm thống nhất của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2020, thử nghiệm Khám phá của Châu Âu và Thử nghiệm PHỤC HỒI ở Vương quốc Anh đối với những người nhập viện bị nhiễm COVID ‑ 19 nặng, mỗi thử nghiệm trên áp dụng các thiết kế thích ứng để thay đổi nhanh chóng các thông số thử nghiệm khi kết quả từ các chiến lược điều trị thử nghiệm xuất hiện.

Các thiết kế thích ứng trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II – III đang diễn ra trên các phương pháp điều trị ứng cử viên có thể rút ngắn thời gian thử nghiệm và sử dụng ít đối tượng hơn, có thể đẩy nhanh các quyết định về việc chấm dứt sớm hoặc thành công và điều phối các thay đổi thiết kế cho một thử nghiệm cụ thể tại các địa điểm quốc tế.

Một đánh giá năm 2019 về tỷ lệ thành công trung bình của các thử nghiệm lâm sàng ở các giai đoạn và bệnh khác nhau trong các năm 2005-15 cho thấy tỷ lệ thành công là 5-14%. Phân tách theo các bệnh được nghiên cứu, các thử nghiệm thuốc điều trị ung thư trung bình chỉ thành công 3%, trong khi các loại thuốc nhãn khoa và vắc-xin cho các bệnh truyền nhiễm thành công 33%.

Chi phí giai đoạn II/III
Số tiền chi cho các thử nghiệm Giai đoạn II/III phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó lĩnh vực điều trị đang được nghiên cứu và các loại quy trình lâm sàng là động lực chính; Nghiên cứu giai đoạn II có thể tốn tới 20 triệu đô la, và giai đoạn III có thể lên tới 53 triệu đô la.

Giai đoạn 4
Thử nghiệm giai đoạn IV còn được gọi là thử nghiệm giám sát sau khi đưa ra thị trường hoặc thử nghiệm giám sát thuốc để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả lâu dài của thuốc, vắc xin, thiết bị hoặc xét nghiệm chẩn đoán.

Tham khảo