Kênh ion cảm ứng acid

|Pfam=PF00858|InterPro=IPR001873|SMART=|Prosite=PDOC00926|SCOP=2qts|TCDB=1.A.6|OPM family=181|OPM protein=4fz1|PDB=}}Các kênh ion cảm ứng axit (ASIC) là các kênh natri không nhạy cảm với điện thế thần kinh được kích hoạt bởi các proton ngoại bào thấm vào Na +. ASIC1 cũng cho thấy độ thấm Ca 2+ thấp. Protein ASIC là một phân họ của siêu họ ENaC / Deg của các kênh ion. Những gen này có các biến thể mối nối mã hóa cho một số đồng phân được đánh dấu bằng hậu tố. Ở động vật có vú, các kênh ion cảm nhận axit (ASIC) được mã hóa bởi năm gen tạo ra các tiểu đơn vị protein ASIC: ASIC1, ASIC2, ASIC3, ASIC4 và ASIC5. Ba trong số các tiểu đơn vị protein này tập hợp lại để tạo thành ASIC, có thể kết hợp thành cả hai kênh đồng âm và dị thể thường thấy ở cả hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên.

Kết cấu

Mỗi kênh ion cảm nhận axit bao gồm một chuỗi amino acid 500-560, được xây dựng thành một phân đoạn sáu màng tế bào hai hai tiểu đơn vị (TMD1 và TMD2), một amino-carboxyl termini và một miền ngoại bào lớn. TMD1 được kết nối với các tấm của miền ngoại bào uốn cong để mở rộng miền ngoại bào để cho phép ion đi qua kênh. Túi này trong miền ngoại bào hoạt động như một dự trữ cho các cation tập trung để hỗ trợ thêm cho dòng Na +. Glycosyl hóa cũng rõ ràng trong khu vực ngoại bào, đóng một vai trò quan trọng trong việc buôn bán kênh đến bề mặt của màng cũng như thiết lập độ nhạy của ASIC với mức độ pH. Bằng chứng thực nghiệm sâu hơn đã chỉ ra rằng Ca 2+ cũng có thể đóng vai trò nòng cốt trong việc điều chỉnh ái lực proton của ASIC giao phối cả trong lỗ chân lông và trên miền ngoại bào. Trong điều kiện axit tăng lên, một proton liên kết với kênh trong khu vực ngoại bào, kích hoạt kênh ion để trải qua sự thay đổi về hình dạng do đó mở ra miền xuyên màng 2 (TMD2). Điều này dẫn đến dòng ion natri chảy qua lum của TMD2. Tất cả các ASIC đều đặc biệt thấm vào các ion natri. Biến thể duy nhất là ASIC1a cũng có độ thấm thấp đối với các ion calci. Dòng của các cation này dẫn đến khử cực màng. Các kênh Ca 2+ được kiểm soát điện áp được kích hoạt dẫn đến dòng calci tràn vào tế bào. Điều này gây ra sự khử cực của tế bào thần kinh và một phản ứng kích thích được giải phóng. Trong ASIC1a, Ca 2+ tăng bên trong tế bào là kết quả của việc truyền calci trực tiếp qua kênh. Một cơ chế có thể của cái chết tế bào qua trung gian kênh ASIC1a là do sự kích hoạt của các kênh khác, dẫn đến Ca 2+ tăng cao tạo ra các con đường truyền tín hiệu cho quá trình apoptosis và hoại tử trong tế bào.

Một chất ức chế phân tử nhỏ, A-317567, cho thấy tiềm năng điều trị nhiều hơn amiloride với độ đặc hiệu cao hơn đối với các kênh ASIC và tăng hiệu lực. Mặc dù A-317567 cho thấy ít sự chọn lọc đối với các loại kênh ASIC khác nhau, nhưng kết quả in vivo cho thấy các tác dụng phụ nhìn thấy khi sử dụng amiloride được tránh do tính đặc hiệu của A-317567 đối với ASIC. Ngoài ra, A-317567 có khả năng duy trì sự ức chế dòng điện duy trì có thể hứa hẹn đặc biệt trong điều kiện mãn tính qua trung gian nhiễm toan.

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thường được sử dụng đã được tìm thấy có vai trò ức chế ASIC góp phần điều chỉnh cơn đau. Cơ chế nổi tiếng về chức năng NSAID là sự ức chế tổng hợp tuyến tiền liệt của họ, một hợp chất gây viêm chủ yếu. Tuy nhiên, các phát hiện cho thấy NSAIDs ibuprofen và aspirin ức chế ASIC với giá trị IC50 tương ứng là 350 cáchM và 260 siêuM. NSAID có khả năng ức chế dòng ASIC trong cơn đau cấp tính, đặc biệt là do viêm mô, và do đó ức chế tín hiệu đến các tế bào thần kinh cảm giác đau.

Bằng cách tiếp tục nghiên cứu về tiềm năng dược lý trong ức chế ASIC, bệnh nhân bị đau mãn tính và các bệnh lý khác nhau liên quan đến nhiễm toan có thể có các lựa chọn điều trị lớn hơn trong tương lai. Ngoài ra, các nghiên cứu khám phá thuốc của ASIC cung cấp kiến thức lớn hơn về chức năng của chính các kênh và ý nghĩa sinh lý của chúng.

Tài liệu tham khảo