Van sy oorsprong tot naby Luang Prabang vloei die rivier deur nou dale tussen hoë bergreekse in 'n baie dun bevolkte gebied. Die klimaat is tipies vir hooggebergtes en die reënval laag. Hierdie deel van die rivier is nie bevaarbaar nie van wee stroomversnellings.
By Luang Prabang, op 'n hoogte van 350 m, waar die rivier vir die eerste keer 'n klein alluviale vlakte vorm, begin die middelloop. Luang Prabang is die noordelikste plek wat per skip bereik kan word en is in ’n geïsoleerde rysgebied geleë. Suid van die stad tot by Vientiane, 160 m bo seespieël, vloei die rivier weer deur 'n nou vallei. Tussen Luang Prabang en Vientiane daal die rivier met 1 m/km.
Suid van Laos se grens met Kambodja is die Khone-waterval, wat ’n belemmering vir skeepvaart vorm, maar van groot belang is vir energievoorsiening. Hier daal die rivier 22 m oor 'n afstand van 10 km. Tot by Kratie vloei die rivier nog deur 'n baie nou vallei, wat by Kompong Cham in 'n alluviale vlakte oorgaan.
By Phnom Penh sluit die belangrikste syrivier van die benedeloop, die Tonie Sap, hom by die Mekong aan. Hierdie rivier mond uit in die Tonie Sap-meer, wat ’n baie belangrike regulerende werking op die waterstand van die Mekong het en daardeur ’n natuurlike beskerming teen oorstromings in die delta van die rivier vorm.
Die delta begin suid van Phnom Penh. Vanweë hierdie natuurlike regulering is die rivier tot by Phnom Penh (550 km van die monding af) die hele jaar bevaarbaar. In die reënseisoen – van Augustus tot November – vloei water van die Mekong deur 'n kanaal wat die rivier met die Tonie Sap, net bokant Phnom Penh, verbind, waardeur die gevaar van oorstroming verminder word.
In die middel en in die ooste van die delta is die bevolkingsdigtheid baie hoog. Die moerassige noordooste is egter dun bevolk, terwyl vestiging in toenemende mate in die westelike en suidelike dele geskied. 'n Studiegroep waaraan 18 lande in samewerking met die VVO deelneem, werk aan die Laer-Mekong-projek, waarmee beoog word om die energievoorsienings- en besproeiingsmoontlikhede en die bevaarbaarheid van die rivier te verbeter.
Die Mekong-kom is een van die gebiede van die wêreld met die rykste biodiversiteit. Meer as 1 200 visspesies is geïdentifiseer en daar kan moontlik soveel as 1 700 wees. Visvang is een van die belangrike ekonomiese aktiwiteite in die gebied en 'n noodsaaklike bron van proteïene in die plaaslike dieet. Daar word beraam dat daar met soveel as 120 visspesies handel gedryf word maar die meeste van die handel word oorheers deur sowat 10–20 spesies.