Hierna het Van Sant in New York TV-advertensies geregisseer. In dié tyd het hy geld gespaar om sy rolprentdebuut met Mala Noche (1985) te maak, ’n swart-wit prent oor die gedoemde liefde tussen ’n gay drankwinkelklerk en ’n Mexikaanse immigrant. Dit het Van Sant oornag aansien gegee in rolprentfeeskringe, en die Los Angeles Times het dit die jaar se beste onafhanklike prent genoem. Nadat Universal eers in hom belanggestel het maar toe sy beoogde projekte soos Drugstore Cowboy en My Own Private Idaho afgekeur het, het Van Sant na Portland, Oregon, verhuis en begin werk aan die idees wat Universal verwerp het. In 1989 het hy Drugstore Cowboy gemaak, oor vier dwelmslawe wat apteke beroof om dwelms in die hande te kry. Dit het baie lof ingepalm – dit verdien ’n perfekte 100%-gradering op Rotten Tomatoes – en het Van Sant se aansien aansienlik verhoog. Hy het ’n paar pryse daarvoor gewen vir beste draaiboek én beste regisseur. Dit het ook weer lewe geblaas in die loopbaan van Matt Dillon, wat die bende se leier gespeel het.
Hierna is sy swartkomedie To Die For (1995), die drama Good Will Hunting (1997) en die biografiese Milk (2008) ook goed ontvang. Vir laasgenoemde twee is hy vir ’n Oscar benoem vir beste regisseur en albei is ook benoem vir beste rolprent. In 2003 het Elephant – oor ’n voorval soortgelyk aan dié by die Columbine-hoërskool – die Palme d'Or op die Cannes-rolprentfees gewen en Van Sant het die prsy vir beste regisseur gekry. Hy was die enigste mens nog buiten Joel Coen wat in dieselfde jaar albei pryse ingepalm het.
Benewens regisseurswerk het Van Sant die draaiboeke vir baie van sy vroeë prent geskryf, asook die roman Pink. ’n Boek met van sy foto's, 108 Portraits, is ook gepubliseer en hy het twee musiekalbums uitgereik.