'n Gegradueerde van Harvard, Sirleaf het betrokke geraak in regering nadat sy die Assistent Minister van Finansies geword het in President William Tolbert se regering in 1979, nadat sy beskuldig is van diefstal van oor die 3 miljoen Amerikaanse dollars. Tydens haar veldtog vir die Senaat in 1985, het sy haar uitgespreek teen die militêre regime, en is gevonnis tot tien jaar gevangeniskap. Sy is egter vrygelaat na 'n kort periode, en het die land verlaat in ballingskap na Nairobi, Kenya en het teruggekeer in 1997 in die kapasiteit van 'n ekonoom, in diens van die Wêreldbank, en Citibank in Afrika.
Aanvanklik 'n ondersteuner van Charles Taylor se rebellie teen Sersant Samuel Doe, maar sy het later voortgegaan om hom te opponeer, en het as kandidaat gestaan in die 1997 presidensiële verkiesing. Sy kon slegs 10% van die stemme inwin, teen oor Taylor se 75%. Taylor het haar aangekla van hoogverraad. Sy het 'n veldtog geloods vir die verwydering van Taylor uit sy amp, en het 'n aktiewe en ondersteunende rol gespeel in die oorgangsregering, soos die land voorberei het vir die 2005 verkiesing. Met Taylor se uittrede het sy die leierskap van die Eenheidsparty oorgeneem.