VIGS genees? Die natuur het dit nie gesê nie! ¨ Daar is lewe
Por Claudio Souza 26 Januarie 2020 26 Januarie 2020 0585
genesing Vigs! Um sonho para muitos! E que venha logo. Mas que venha corretamente! Não como promessas alegadamente alvissareiras e só…
Mara het my 'n waarskuwing oor 'n onderwerp gegee en ek het na die studie gaan jag.
En ek het dit gevind. Hy gebruik die terminologie skok en dood wat my herinner aan 'n ander farmakopee van wetenskaplikes:
Die sogenaamde “kick and kill”. Baie skop later was niks dood nie. Behalwe vir my amper onwaarskynlike hoop! Ja! Ek het destyds baie hoop gehad en, gegewe die uitslae dan, het ek nou hoop.
Die genesing vir vigs is nie iets vir vandag nie. Ons het baie om op te los
Niks soos moderering nie.
Want soos dit in die natuur is, ‘choque e morte’ pode parecer nome de estratégia militar, mas, na verdade, descreve o modelo dominante atualmente gebruik in die soeke na 'n geneesmiddel teen infeksie deur MIV-1 wat ek 'n kort tydjie gelede versterk het, was om te skop en dood te maak.
Alhoewel antiretrovirale terapie (ART) is baie effektief om die omvang van infeksie te beperk, kan die virus wegkruip “latente” in immuunselle genaamd CD4-selle+ T, in reservoirs.
En die meeste van hierdie reservoirs bly in die selle wat die dermbuise vorm, wat, oop en versprei, niks meer, niks minder as die verhoudings van 'n amptelike sokkerveld inneem nie, wat weinig of geen transkripsie ondergaan nie, en daarom onopspoorbaar is deur immuunstelsel 1,2.
AZD5582 Optim nie geoptimaliseer vir gebruik op mense nie 😡; Hierdie resultate dui egter daarop dat farmakologiese aktivering van die nie-kanonieke NF-κB-baan 'n aantreklike manier kan wees om die uitdrukking van die MIV-1-geen te aktiveer as deel van 'n skok- en doodsbenadering (Fig. 1).
Ek het nie toestemming om die prentjie te publiseer nie - aan die einde van die teks plaas ek die geskrifte wat verband hou met die beeld
Alhoewel antiretrovirale terapie (ART) baie effektief is om die omvang van infeksie te beperk, kan die virus wegkruip “latente” in immuunselle genaamd CD4-selle+ T, in reservoirs.
Baie kalm op die oomblik is MIV-genees seker vertragings
Die probleem self is die behoefte om seker te maak van hierdie kortbroek,
Barré-Sinoussi, mede-ontdekker van MIV, het gepraat oor die einde van die epidemie in 2030 en sy is nie optimisties nie
En sy is 'n verstandige vrou, viroloog van Universiteit van Parys P Dit het alles in 1983 begin toe die navorser in die vaktydskrif Science die beskrywing van 'n retrovirus wat later MIV genoem sou word, gepubliseer het. Die wetenskaplike het jare later dit erken hulle was destyds baie naïef. Die skakel word in 'n ander oortjie oopgemaak!
Baie werk moet nog gedoen word
Die feit is dat Ronald Reagan reeds twee jaar lank 'n entstof en 'n VIGS-genesing belowe het, en nog nie dertig jaar later nie, is nog nie veel bekend nie.
😡 En ons media praat oor genesing
Ek het 'n paar uur gelede 'n boodskap van 'n vriend ontvang:
In die tweede studie, McBrien et al4 gebruik 'n heeltemal ander, hoewel komplementêre, benadering om virale latency te stop. Weereens het die skrywers gehumaniseerde muise gebruik ART behandel ná HIV-1 en SIV-geïnfekteerde rhesus-ape wat met ART behandel is.
Dit sal nie met 'n geïsoleerde immunologiese ingryping geskied nie
Hulle het twee immunologiese intervensies gekombineer. Die eerste behels teenliggaampie-bemiddelde uitputting van CD8-selle+ T-immuunselle het vroeër in samewerking met HAART in aksie getoon om die virale transkripsievlakke te verminder5.
Die tweede, wat gelyktydig toegedien word, behels die behandeling met 'n middel genaamd N-803, wat die seinmolekule interleukin-15 (IL-15) sterk aktiveer, en wat voorheen aangetoon is 6 om MIV-1-transkripsie te aktiveer vitro. Soos Nixon en kollegas, het die navorsers bevind dat hul behandeling aansienlike toenames in virusvlakke in die bloed en virale RNA in selle van verskillende weefsels veroorsaak het.
Robuuste en aanhoudende heraktivering van SIV en HIV deur N-803 en uitputting van CD8 + -selle
Ek kan die figuur nie gebruik as gevolg van outeursregte wat nog nie vrygestel is nie, maar die onderskrif vir figuur een sê die volgende
Figuur 1 Twee benaderings om slapende HIV-1 te heraktiveer. MIV-1 kan integreer in die genoom van latente CD4 + T-selle - dit word nie in boodskapper-RNA getranskribeer nie en word dus nie deur die immuunstelsel van die liggaam opgespoor nie. Twee artikels beskryf 'skok'-behandelings wat die transkripsie van latente MIV by muise en die verwante SIV-virus by ape kan heraktiveer. Nixon et al.3 het 'n middel genaamd AZD5582 gebruik om die nie-kanonieke NF-BB-seinweg te aktiveer, wat virustranskripsie stimuleer. McBrien et al.4 het twee intervensies gebruik - 'n middel genaamd N-803 om die proteïen IL-15 te stimuleer, wat transkripsie bevorder, en 'n teenliggaamsbehandeling wat immuunselle, CD8 + T-selle, uitput, wat blyk 'n belangrike rol te speel in die vermindering van MIV-transkripsie. Na hierdie skokbehandelings het die virus weer geaktiveer, ingrypings wat teiken en doodmaak CD4-selle wat virusse dra, TK-selle moet help om die latente virale reservoir uit te skakel.
Met die eerste oogopslag lyk dit asof die gekombineerde intervensies wat deur McBrien en kollegas gebruik word, teenstrydig kan wees, omdat IL-15 een van die sterkste aktiveerders van CD8 + T-selle is7,8. Mas os efeitos sinérgicos dessas duas intervenções levantam a possibilidade provocativa de que as melhores estratégias para atingir células reservatórias virais envolvam uma mistura de intervenções imunes – suprimindo componentes imunes que parecem ter um papel na estabilização da latência viral (como as células CD8+ T) enquanto ativa outras que podem interromper efetivamente a latência (como a sinalização de IL-15).
En die oorspronklike teks sê dit:
Hoe presies CD8 + T-seluitputting met IL-15 in wisselwerking is om MIV-1 latency te keer, is onbekend.
Dit is nie bekend presies hoe CD8 + TR met IL-15 omgaan om die latency van HIV-1 om te keer nie.
As iemand so iets skryf, besef iemand met 'n goeie interpretasie van die teks dat daar nie sprake is van 'n genesing vir vandag of more nie !!!! Is ek verkeerd ^?
Dit is so iets! Ek kan nie verstaan ​​hoe 'n wetenskaplike teks dit in die media van hierdie land kan oplewer nie !!!!!
Gegewe die wye verskeidenheid direkte en indirekte effekte wat voortspruit uit die uitputting van CD8+ T9, sal dit nie maklik wees om die presiese molekulêre meganismes onderliggend aan hierdie sinergie te definieer nie. Die begrip van hierdie verwantskap kan egter die proteïene wat deur hierdie intervensies saam geteiken word, onthul en kan daarom gebruik word om die ommekeer van die latency in die kliniek te optimaliseer.
Benewens die vooruitgang wat hulle maak, toon huidige studies sommige van die konseptuele en tegniese uitdagings wat intrinsiek verband hou met die ommekeer van farmakologiese latency.
Eerstens is die latenstydomkeringsagente (LRA's) geëvalueer (sowel as alle ander WAV's wat tot dusver beskryf is) 10) teikenfaktore wat 'n deurslaggewende rol speel in die modulering van die transkripsie van die gasheerselle (ons s'n), benewens virale transkripsie.
Die gebruik daarvan hou dus 'n intrinsieke risiko vir giftige effekte buite die teiken.
Dodelike defekte en onsekerhede
Die toksisiteit van die WAV's wat deur McBrien beskryf word et al. en Nixon et al. in dieremodelle blyk dit aanvaarbaar te wees, met die meerderheid geen kliniese newe-effekte nie. Baie strenger veiligheidstandaarde moet egter in kliniese proewe met die mens nagekom word. (Sjoe)!
Virale latency meganismes kan wissel tussen individuele virale reservoir selle en word waarskynlik beïnvloed deur die posisie waarin MIV-1 genome geïntegreer is met gasheerselchromosome 11. Daarom is dit moontlik dat slegs subgroepe van selle reageer op individuele LRA's, wat gteiken op 'n spesifieke virale latency meganisme. Die werklike verhouding van selle in die virale reservoir wat op die intervensies in die twee huidige studies gereageer het is onseker en is moeilik om eksperimenteel te bepaal 12.
Nog 'n onsekerheid is hoeveel van die toename in MIV-1 RNA toeskryfbaar is aan CD4-selle+ MIV-1 draers wat effektief kan repliseer 13,14.
Dit is interessant omdat die meeste virale reserveselle HIV-1 genome bevat wat bevat dodelike defekte in die ry, waarskynlik as gevolg van foute wat tydens die omgekeerde transkripsie van virale RNA voorgestel is, wat virale DNA produseer wat in die gasheergenoom geïntegreer is.
Stuns But Don't Kill
Hierdie gebrekkige virale genome kan dikwels steeds getranskribeer word en reageer op plaaslike en plaaslike owerhede, maar dit kan nie virale rebound veroorsaak wanneer ART stopgesit word nie, en dus verteenwoordig nie die hoofdoel van skok- en doodsintervensies nie.
Além disso, não está claro como a latência perturbadora pode influenciar a dinâmica evolutiva das células do reservatório – se, por exemplo, um tratamento de choque mata alguns subconjuntos de célula sCD4+T wat baie vatbaar is vir onderbreking van die latenstyd, maar 'n selektiewe voordeel gee aan ander onderafdelings van selle wat nie vatbaar is nie en moeilik heraktiveer word.
Die belangrikste is dat geen van die intervensies wat in die huidige studies getoets is, tot die uitdrukking van merkers van die grootte van die virusreservoir gelei het nie.
'N Afname in hierdie merkers is die informatiefste en deurslaggewende eindpunt om aan te spreekgens de choque e morte. A ausência de um efeito no tamanho do reservatório viral provavelmente reflete o fato de que os estudos foram projetados principalmente para investigar a reversão da latência e careceram de intervenções dedicadas de “morte”.
Belangrike stap in die soeke na genesing? Ja! Maar dit is nie genesing nie! En daar is 'n lang pad
Laastens moet die werk van Nixon en kollegas en McBrien en kollegas nie van die feit afgelei word nie die skok- en doodstrategie bly steeds grootliks 'n teoretiese konsep, nie 'n terapeutiese werklikheid nie.
Die natuur versterk steeds
Dit sal baie meer werk benodig om bewys te lewer van die vermoë om virale reservoirs te verminder en werklike voordele vir pasiënte te bied. doi: 10.1038 / d41586-020-00010-x
Vertaal deur Claudio Souza se oorspronklike Heraktivering van latente MIV beweeg skok-en-doodmaak-behandelings vorentoe
1.Finzi, D. et al. Natuur Med. 5, 512-517 (1999).
Alleies, DS & Greene, WC Cell 155, 519-529 (2013).
Nixon, CC et al. Aard https://doi.org/10.1038/s41586-020-1951-3 (2020).
McBrien, JB et al. Aard https://doi.org/10.1038/s41586-020-1946-0 (2020).
Cartwright, EK et al. Immuniteit 45, 656–668 (2016).
Jones, RB et al. PLoS Patog. 12, e1005545 (2016).
Younes, S.-A. et al. J. Clin. Belê. 126, 2745-2756 (2016).
Spivak, AM & Planelles, V. Annu. Eerw. Med. 69, 421-436 (2018).
Chen, H.-C., Martinez, JP, Zorita, E., Meyerhans, A. & Filion, GJ Natuurstruktuur. Mol. Biol. 24, 47-54 (2017).
Cillo, AR et al. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 111, 7078–7083 (2014).
Lee, GQ et al. J. Clin. Belê. 127, 2689–2696 (2017).
Claudio Souza 1 September 2016 3 Januarie 2019
Claudio Souza 14 Maart 2015 3 Februarie 2019
Por Claudio Souza 23 Februarie 2020 23 Februarie 2020 4343