Hierdie kombinasie met twee middels krimp borskanker gewasse Magtige natuurlike
Hulle bevindinge kan lei tot die ontwikkeling van 'n nuwe eerste-lyn-geteikende terapie vir die behandeling van drievoudige negatiewe borskanker (TNBC), met die vooruitsig om vinnig oor te gaan na kliniese proewe by mense.
Borskanker is die grootste oorsaak van kankersterfte by vroue regoor die wêreld, wat elke dag verantwoordelik is vir 1,700 XNUMX sterftes. Alhoewel die oorgrote meerderheid borskanker behandelbaar is, het die mees aggressiewe subtipe - TNBC - 'n hoë herhalingskoers, 'n groot potensiaal vir metastase en toon dit weerstand teen konvensionele behandelings, wat lei tot swak prognose en oorlewingsresultate.
'Daar is geen doelgerigte terapie vir TNBC nie. Chemoterapie-behandeling kan hierdie gewasse selfs in kankerstamselle verryk en nadelig vir die pasiënt wees, soos ons in 'n vorige studie getoon het, 'sê Jean-Jacques Lebrun, senior wetenskaplike in die Kanker-navorsingsprogram by die Navorsingsinstituut van die McGill University Health Center (RI-MUHC) en hoofondersoeker van die studie. "Dit was ons motivering om hierdie groot mediese leemte te vul."
Terwyl die meeste borskanker een van die drie hoofreseptore het wat soos toegangshekke vir behandelings is - estrogeen, progesteroon en 'n proteïen genaamd menslike epidermale groeifaktor (HER2) - het TNBC geen, dus die naam driedubbele negatiewe borskanker.
Met behulp van moderne tegnologieë soos gene redigering en genoomwye molekulêre benaderings, het die span twee weë geïdentifiseer wat hulle in 'n terapeutiese strategie kon teiken.
Aggressiewe en dodelike drievoudige negatiewe borskanker
In die eerste deel van die studie het navorsers ongeveer 150 gene geïdentifiseer wat tumorvorming (onkogene) kan veroorsaak, of tumorvorming (tumoronderdrukkers) kan voorkom.
Om dit te bereik, het hulle die hele menslike genoom - al 20,000 9 gene - in 'n prekliniese muismodel van TNBC gekeur. Deur gebruik te maak van die gene-redigeringstegniek CRISPR / CasXNUMX, sny hulle elkeen van die gene afsonderlik en veroorsaak hulle verlies aan funksie - 'n proses gen gen-knock-out. Baie min studies het tot dusver hierdie voorwaartse genetiese in vivo CRISPR-skerms op die genoom-skaal gebruik.
Die span het toe getoon dat in TNBC 'n onkogene baan (MTOR) word geaktiveer terwyl 'n tumoronderdrukkersweg (HIPPO) geïnhibeer word, wat moontlik kan verklaar waarom die gewasse so aggressief en dodelik is.
Om die terapeutiese relevansie van hul bevindinge vas te stel, het die span die ondersoek 'n stap verder geneem.
"Deur die funksie van alle gene een vir een te ontwrig, het ons twee belangrike weë gevind wat betrokke is by die regulering van die tumorontwikkeling," sê Meiou Dai, 'n navorsingsgenoot in die Lebrun Lab by die RI-MUHC en eerste outeur van die studie, gepubliseer in Nature Kommunikasie.
"Ons het gedink dat as ons 'n bestaande middel gebruik wat die onkogene baan kan blokkeer en een byvoeg wat die tumoronderdrukkerroete kan bevorder, kan ons 'n uitwerking hê op die blokkering van kankervorming."
Die navorsers het gekyk na bestaande medisyne wat hierdie weë kon rig en eksperimente in vitro en in vivo gedoen. As gevolg hiervan het hulle twee doeltreffende middels gevind: Torin1, 'n tweede generasie middel wat bekend is om die MTOR-weg te blokkeer, en verteporfin, 'n middel wat normaalweg gebruik word vir retina-oogsiekte wat die HIPPO-pad kan naboots.
Hulle het die twee geneesmiddels saamgevoeg en wiskundige modelle en 'n farmakologiese benadering gebruik om te bepaal of die twee middels onafhanklik of in sinergie werk.
"Wat ons gevind het, was bo ons verwagtinge: die twee middels het op 'n sinergistiese wyse opgetree en die tumorgroei in vitro sowel as in vivo effektief verminder deur gebruik te maak van sel- en pasiënt-afgeleide xenograft-modelle van TNBC," sê Lebrun, wat ook 'n professor in die McGill-afdeling vir medisyne.
In die studie het die navorsers opgemerk dat verteporfin seldood veroorsaak het deur apoptose - 'n baie klassieke seldoodmeganisme. Aan die ander kant het Torin1 seldood veroorsaak deur 'n nie-apoptotiese meganisme genaamd makropinositose, 'n endositiese proses wat ook na verwys word as "sel drink", wat toelaat dat alle voedingstowwe en vloeistowwe buite die sel in die sel opgeneem kan word, wat uiteindelik lei tot inploffing van die sel en katastrofiese seldood.
"Makropinositose is 'n natuurlike meganisme wat kankerselle vir hul eie voordeel gebruik om groter en vinniger te groei, "verduidelik Dai. 'Ons het besef dat Torin1 die meganisme gebruik om die inwerking van verteporfien in die sel te gebruik, en sodoende die latere effekte van apoptotiese selsterfte te verhoog, toe ons die twee middels saam gebruik. Dit is hierdie sinergistiese proses waarmee die twee middels die vorming van gewasse doeltreffend kan inhibeer. "
Die resultate van hierdie omvattende studie omskryf 'n nuwe benadering om gewasvorming doeltreffend te voorkom en die gewasbelasting te verminder, dws die grootte van 'n gewas, of die hoeveelheid kanker in die liggaam, deur terselfdertyd pro-onkogene en tumoronderdrukkerweë te rig. Die voorgestelde doelgerigte kombinasie-terapie vir TNBC-pasiënte sal help om 'n belangrike mediese leemte in die metastatiese borskankerveld te vul.
Laastens beklemtoon hierdie studie die krag en robuustheid van in vivo CRISPR-genoomwye skerms om klinies relevante en innoverende terapeutiese modaliteite in kanker te identifiseer.