Rubens, wat toe hofskilder van die Italiaanse hertog Vincenzo Gonzaga van Mantua was, is in 1603 deur sy heer met 'n diplomatieke opdrag na die Spaanse koning Filips III gestuur. Dit was die begin van sy opgang as 'n belangrike diplomaat. In 1608 het hy na Antwerpen teruggekeer en 'n jaar later is hy met Isabella Brant getroud. Sy Selfportret met Isabella Brant (Alle Pinakothek, München) is waarskynlik in 1609 geskilder, die jaar waarin hy hofskilder van die aartshertog Albrecht en aartshertogin Isabella van Oostenryk geword het.
Rubens se voorliefde vir die Barokstyl was toe ten vol le ontwikkel en een van sy bekendste werke in die styl is die altaarstuk Die oprigting van die Kruis, wat hy in 1610 geskilder het, gevolg deur Die afhaal van die Kruis in 1614 (Katedraal van Onse Liewe Vrou, Antwerpen). Hy het in die Antwerpse tyd (1608-1618) talle portrette geskilder en was so besig dat hy binne 'n kort tydjie 'n groot ateljee met etlike assistente en leerlinge gehad het.
Dikwels het hy net olieverfsketse gemaak, wat dan deur onderhoriges onder sy toesig voltooi is. Selfs kenners kan nie altyd sien watter werke is deur Rubens self en watter deur sy medewerkers geskilder nie. Die werkwyse het sy oeuvre 'n byna ongeëwenaarde omvang gegee. Sy werke is oral in Europa versprei, waardeur hy ook bekendheid verwerf het.
Op enkele uitsonderings na het Rubens net in die tyd 1612 tot 1615 sy werke onderteken. Sy huwelik met Isabella was besonder gelukkig en sy roem en rykdom het sodanig toegeneem dat hy tussen 1616 en 1621 'n weelderige huis met 'n groot ateljee en tuinpaviljoen laat bou het. Dit is vandag as die Rubenshuis bekend en talle van sy werke en sy eie groot kunsversameling kan daar besigtig word. In sy middeltydperk (1618-1630) was Rubens se werk heelwat minder emosioneel en dramaties, maar sy voorliefde vir prag en praal het eerder toegeneem. In die tyd het hy sy grootse siklusse geskilder, waarvan die plafonskildery van die St. Bartholomeuskerk in Antwerpen (1620), wat nie meer bestaan nie, een was.
As gevolg van die Twaalfjarig Bestand in die jare 1609-1621, het die rykdom van Antwerpen gestyg. Hierdeur het Rubens binne 'n kort periode verskillende opdragte gekry. In 1610 het hy 'n groter huis gekoop aan die Wapper, wat teenswoordig die Rubenshuis genoem word, waar hy 'n ateljee met 'n groot aantal assistente en leerlinge ingerig het. Hierdeur het hy nog meer opdragte aangeneem.
Rubens het selektief geskilder, met die gesig en hande vir porretopdragte deur hom gedoen, en die res voltooi deur sy assistente. Frans Snyders het vir hom afbeeldings van diere geskilder.