JY LEES NOU Die peperduur pil teen alzheimers – en 'n brief het als begin
Deur Tom Whipple
Die onlangse aankondiging dat 'n nuwe middel teen alzheimersiekte – die eerste in 20 jaar – vir gebruik in Amerika goedgekeur is, was 'n deurbraakoomblik. John Hardy, die Britse wetenskaplike aan die stuur van die ontwikkeling daarvan, vertel wat dit vir mense met dié siekte beteken.
'n Nuwe middel teen alzheimersiekte bied 'n sprankie hoop. Foto ter illustrasie: Gallo Images/Getty Images.
Byna vier dekades gelede het 'n wanhopige vrou vir John Hardy 'n brief gestuur. "Geagte Meneer," het Carol Jennings, van Nottingham in Engeland, geskryf. "Toe ek van jou navorsing in die Alzheimer's Disease Society News lees, het dit my geweldig geïnteresseer en ek dink my familie kan van nut wees."
Haar 63-jarige pa het alzheimersiekte, het sy gesê, "en ook sy suster, Audrey. Sy broer, Arthur, het dalk ook die siekte."
John onthou nog die brief. "Sy het gesê: 'My dokter sê gedurig vir my dit is nie geneties nie, maar hier is my stamboom, en dit is duidelik die geval.' "
Byna sonder uitsondering was daar mense in haar familie wat in hul 50's alzheimersiekte ontwikkel het, en sy wou antwoorde hê.
Dis die brief wat op 1 000 studies uitgeloop en met 'n ompad tot beleggings van miljarde gelei het. En onlangs, 35 jaar nadat Carol dit gestuur het en meer as 'n dekade nadat sy – soos sy altyd gevrees het – ook simptome begin wys het, is sy op 'n manier reg bewys.
Dit was met 'n feitestaat vir dokters wat die Amerikaanse voedsel en medisynebeheerraad (FDA) in Junie uitgereik het. Daarin word inligting oor die land se jongste medisyne verstrek.
"Aduhelm," begin dit, "is 'n amiloïed-beta-gerigte teenliggaam vir die behandeling van alzheimersiekte. Met daardie banale openingsin het 'n eksperimentele middel 'n kliniese een geword.
Die Amerikaanse reguleerders het eindelik 'n middel goedgekeur om alzheimersiekte te behandel – die eerste in 20 jaar.
As jy die reguleerders se oordeel aanvaar, beteken dit meer as bloot dat John reg was; dat die hipotese waarmee hy aan die begin van sy loopbaan vorendag gekom het teen die einde daarvan bewys is.
Dit beteken ook die miljarde ponde wat aan sy idee bestee is, was toe geen vermorsing nie.
Dit was " 'n deurslaggewende oomblik", sê Hilary Evans, die bedryfshoof van Alzheimer's Research UK.
Bart de Strooper, die direkteur van die Britse instituut vir demensienavorsing, beskryf dit as " 'n groot mylpaal".
Maar John, 'n professor aan die Universiteit van Londen, wat saam met Bart werk, is nie heeltemal so in sy noppies soos jy sou dink oor 'n ontwikkeling wat hom sonder twyfel heelwat nader aan 'n Nobelprys bring nie.
"Ek sou dit nie so sterk stel as dat ek reg bewys is nie," sê hy op 'n warm someraand in sy tuin in Leytonstone, Londen. "Ek skat . . . ek voel minder terneergedruk as wat ek was."
Die wetenskaplike John Hardy het onlangs aangekondig 'n middel is goedgekeur wat met alzheimers kan help. Foto: Gallo Images/Getty Images.
Aduhelm, ook bekend as aducanumab, is die resultaat van sy werk. Dit kan net werk as alzheimersiekte deur 'n giftige proteïen genaamd amiloïed veroorsaak word, soos hy voorspel het.
En vir die eerste keer beteken dit daar is 'n behandeling om van daardie proteïen ontslae te raak, om die oorsake eerder as die simptome te behandel van 'n siekte wat miljoene mense wêreldwyd aantas.
Die middel se bestaan beteken veel meer as wat baie mense net twee jaar gelede gedroom het moontlik was. Tog beteken dit veel minder as waarop John gehoop het.
"Ons het hierdie droom oor 'n wonderpil gehad," sê hy. "En dis duidelik nie die geval nie."
Die verhaal van amiloïed en aducanumab is 'n verhaal oor die wetenskap self – van volgehoue navorsing; toevallige inspirasie; jare van ondankbare, moontlik vergeefse werk; trots en teleurstelling; vetes; oorwinnings en voorbehoude.
Baie voorbehoude. Die verhaal kan op verskillende plekke begin, dalk by Roger Nitsch, die wetenskaplike van die Universiteit van Zürich in Switserland wat in die vroeë 2000's 'n natuurlike teenliggaam geïdentifiseer het wat amiloïed skynbaar in toom hou.
Of dit kon in 1905 begin het by Alois Alzheimer, 'n Duitse psigiater, wie se pasiënt in Frankfurt se Irrenschloss, die "Kasteel van die Kranksinniges", gebly het.
Sy was verward en het haar eie naam en die name van die kos op haar bord vergeet. "Ek is verlore," het sy gesê. Ná haar dood het Alois haar oopgesny en klonte proteïen in haar brein gekry.
Maar op 'n datum tussenin, in die 1980's, het Carol Jennings se brief op John se lessenaar beland.
Dis net so 'n goeie plek om te begin. Genetika was toe 'n nuwe vakgebied en John is geïnspireer deur navorsing oor Huntington se siekte wat gewys het dat dit deur 'n enkele geen veroorsaak word.
Hy het 'n advertensie in 'n alzheimernuusbrief geplaas vir mense wat reken dat dieselfde in hul familiegeskiedenis van alzheimersiekte waar kan wees. En Carol het daarop gereageer.
Haar brief is die rede waarom ons nou die eerste sprankie hoop het dat ons alzheimersiekte kan genees.
Nog families met genetiese alzheimers is opgespoor. Ander navorsers, benadruk John graag, het die leidrade in dieselfde rigting as hy gevolg. Maar hy was uit die staanspoor aan die voorpunt.
Die meeste mense het nie genetiese alzheimers nie – in die sin dat dit deur 'n enkele geen veroorsaak word. Maar daardie mense soos die Jennings-familie, het hy gedink, kan dalk 'n leidraad verskaf. Iets in hul mutasie kan op die siekte in die algemene bevolking dui.
Deesdae kan dit 'n postdoktorale student miskien 'n maand neem om 'n sleutelgeen van familielede te identifiseer.
Destyds was dit baie anders.
"Dit was eintlik chaoties. 'n Reeks genetiese merkers is rondgestrooi," sê John. Dit het ses van hulle vyf jaar geneem. "Dus 30 werkjare."
Hulle het die resultate aan die familie voorgelê en hul vermoede bevestig: Hul situasie was nie normaal nie. Elke lid van die familie het 'n 50%-kans gehad om al jonk die siekte te kry. Hulle was, vreemd genoeg, ingenome daarmee.
"Hulle was net verheug dat hul vrese, wat in die wind geslaan is, reg bewys is."
Toe begin die werk om uit te pluis wat dit beteken.
'n Geen is 'n kode vir die maak van 'n proteïen. En 'n proteïen is 'n boublok om 'n liggaam te maak. As jy uitvind wat 'n foutiewe geen is, kan jy uitvind waarvoor dit as kode dien. As jy dit kan uitvind, kan jy die boublok identifiseer waarmee daar iets verkeerd is.
In die geval van die Jennings-familie was daardie boublok 'n amiloïed-voorloperproteïen (AVP).
En soos die naam aandui, is hierdie proteïen deel van 'n paadjie wat na die amiloïedproteïen lei.
Mense wat geneties vatbaar vir vroeë alzheimersiekte is, vervaardig te veel amiloïed, of dit is nie so oplosbaar soos dit behoort te wees nie.
Van daar het die ketting van gebeure vir John voor die hand liggend gelyk. Te veel amiloïed vorm 'n neerslag wat nog 'n giftige proteïen genaamd tau laat saamkoek en neurone laat doodgaan.
By mense met genetiese alzheimers gebeur dit al vroeg, want hulle vervaardig te veel AVP.
By dié met gewone alzheimersiekte gebeur dit 'n bietjie later, want hul brein raak te stadig van die amiloïed ontslae.
Hoe ook al, amiloïed is die sneller.
In 1991 het John en sy kollega David Allsop die amiloïedhipotese – soos dit bekend geword het – gepubliseer. Dit het, soos hul slotsom gelui het, "die rasionele ontwerp bevorder van middels wat by die proses ingryp".
'n Geneesmiddel was om die draai en alzheimersiekte was 'n gewilde navorsingsonderwerp. Maar wanneer 'n onderwerp gewild is, lok dit die mees ambisieuse navorsers. En ambisieuse navorsers is geneig om van mekaar te verskil.
"Ons het 'n vergadering in Oxford gereël en al die ander mense genooi wat begin navorsing doen het," vertel John. Hulle het almal hul eie idees gehad en nie almal het die amiloïedhipotese as so voor die hand liggend beskou nie.
'Ons het die bloudrukke gehad. Ons het gedink ons moes dit net ontsyfer'
Kon dit trouens deur 'n infeksie ontketen word? Baie ou mense sterf met baie amiloïed, maar geen demensie nie – is dit dalk irrelevant? Kon dit selfs die natuur se manier wees om die brein te beskerm?
As dit as die oorsaak van demensie geïdentifiseer word, kan dit dalk wees soos om 'n roof as die oorsaak van 'n steekwond te beskou? Kon jy regtig van mense met 'n seldsame genetiese siekte 'n afleiding maak wat vir mense met 'n algemene niegenetiese siekte geld?
Dit het nie gehelp dat ons kennis van die brein so swak was – is – nie.
Die meningsverskil was goed, want ons het verskillende eksperimente uitgevoer, en al het ons mekaar se werk verkleineer, is dit hoe ons gevorder het.
"Vanselfsprekend het AVP 'n doel. Ons weet nie wat die doel is nie," sê John. "Dis 'n verleentheid."
Die navorsers was dus verdeeld. "Daar was 'n hoofartikel in Nature Genetics in 1997 waarvolgens alzheimersiekte se genetika die mees betwiste veld was – selfs meer betwis as vigsnavorsing."
Een navorser, Mark Smith, van die Case Western Reserve University in Ohio, Amerika, het John gereeld op konferensies uitgedaag. "Hy het gesê amiloïed is snert. Ons het altyd op die verhoog teen mekaar gedebatteer en dan saam kroeg toe gegaan."
Met terugskoue dink hy: "Die meningsverskil was goed, want ons het verskillende eksperimente uitgevoer, en al het ons mekaar se werk verkleineer, is dit hoe ons gevorder het."
Maar die vordering was stadig.
Teen 2015 het die resultate van die eerste teen-amiloïedmiddels begin bekend word, en John was nie beïndruk nie.
Daar was gantenerumab van Roche, solanezumab van Eli Lilly en bapineuzumab van Pfizer. Elkeen eindig in "umab", wat beteken dit gebruik kunsmatige proteïene wat ontwerp is om amiloïed aan te val, nes ons eie immuunstelsel teenliggame maak om covid aan te val.
Elke middel het tot fase 3-proefnemings gevorder, wat beteken honderdmiljoene ponde is daarin belê – reuseweddenskappe op die amiloïedhipotese.
Elkeen het op sy beurt misluk.
Die tyd eis sy tol. Mark is in 2010 dood nadat 'n dronkbestuurder hom raak gery het.
Daardie hoopvolle, twissoekerige groep het saam oud geword. "Ons was jonk en opstandig. Nou is ons gelate. Ons weet ons gaan mekaar nie uitslaan nie."
'n Wetenskaplike, Timothy Sullivan, werk in 'n laboratorium by Biogen in Massachusetts. Foto: Gallo Images/Getty Images.
Sal hulle saam demensie kry? Of sal daar teen daardie tyd al 'n geneesmiddel wees?
Hy het nou meer vertroue as wat hy dalk twee jaar gelede sou gehad het. Daar sou nog een umab kom.
In die laat 1990's, lank voor enorme mislukkings party farmaseutiese maatskappye navorsing oor alzheimersiekte laat vaar het, het Roger Nitsch 'n ander benadering gevolg.
Pleks van probeer uitvind wat in die brein van mense met alzheimersiekte aangaan, het hy na die brein van mense gekyk wat dit nie het nie.
Ons het die bloudrukke gehad. Ons het gedink ons moes dit net ontsyfer en dit sou vir ons sê hoe om die siekte te behandel.
"Ons het die vraag omgedraai," sê hy. Sowat 'n derde van 85-jariges het die siekte. "Dis interessant om te kyk na die ander twee-derdes wat dit nie het nie of wat vorme daarvan het wat stadig vorder."
Hy en sy kollegas het na leefstyl gekyk – rook, dieet, oefening – maar ook na die genetika van die immuunstelsel. Hier het hulle gevind party mense maak teenliggame teen die amiloïedproteïen.
"Ons het die bloudrukke gehad. Ons het gedink ons moes dit net ontsyfer en dit sou vir ons sê hoe om die siekte te behandel."
Om die presiese teenliggaam te kry, het hulle die brein ondersoek van pasiënte wat aan alzheimersiekte dood is. Roger sê vir dié wat aan amiloïed twyfel, is 'n demensiebrein 'n teenargument met oorredingskrag.
"Wanneer jy dit sien, verstaan jy intuïtief die hipotese, want dis eintlik eenvoudig. Daar is hierdie amiloïedplaak in die brein. En dan is daar die neurone oral in die brein. Hoe nader dit aan die plaak is, hoe meer is dit opgemors."
Hulle het honderde teenliggame getoets om te kyk watter aan die plaak in die breinseksies sou bind. Een van dié wat dit wel gedoen het, het deur Biogen en Roger se maatskappy, Neurimmune, as aducanumab bekend geword.
Die Amerikaanse firma Biogen het die nuwe middel aducanumab help ontwikkel. Foto: Gallo Images/Getty Images.
Ander middels wat voorheen op die mark was, het amiloïed uit die bloed probeer verwyder.
Aducanumab het anders te werk gegaan: Dit het die klonte self weggevreet en nie bloot die verspreiding gestuit nie, maar dit verminder.
Die uitwerking was drasties. "Hier het ons John Hardy se hipotese aan die werk in werklike pasiënte. Amiloïed neem 20 jaar om op te bou. Binne 12 maande daal dit tot normale vlakke – waar die pasiënt nie eens as 'n alzheimerpasiënt gediagnoseer sou word nie," sê Roger.
Die uitwerking op pasiënte was minder drasties. Wat die amiloïed ook al gedoen het, hulle het kognitief gesproke beslis steeds alzheimersiekte gehad.
Net by pasiënte in 'n vroeë stadium van die siekte is 'n kognitiewe verbetering gevind. Selfs toe was dit minimaal – dit het die agteruitgang met 'n kwart verminder.
Roger hoop nog navorsing oor mense wat die middel ontvang, sal groter voordele wys wanneer dit vir die regte teikengroep gebruik word. Maar hy verklaar nie dis 'n wonderkuur nie. Hy meen eerder dit wys wat binnekort moontlik kan wees.
"Dis nie die einde van alzheimersiekte nie, maar dit is die begin van die einde." John stem saam.
Toe die aankondiging gemaak is, het hy trouens daardie einste woorde gebruik.
"Uit 'n wetenskaplike oogpunt, wanneer jy eers weet iets laat die kurwe draai, is dit makliker om dit die tweede keer te doen," sê hy vir my. "Die analogie wat ek gebruik, is die Wright-broers. Hulle het net-net daardie vliegtuig van die grond af gekry, maar binne 20 jaar sou mense kommersieel oor die Engelse Kanaal vlieg."
Toe die behandeling vandeesmaand in Amerika goedgekeur is en wêreldwyd die hoofopskrifte gehaal het, het twee lede van die beheerliggaam se raadkomitee bedank.
Hulle beweer dit is te duur – dit kos tans sowat R820 000 per pasiënt, die statistieke oor die doeltreffendheid daarvan is te onduidelik, en selfs al werk dit, is die uitwerking gering.
David Knopman, 'n neuroloog by die Mayo Clinic, het ná sy bedanking aan The Washington Post gesê dit was " 'n bedrieglike proses".
Dis moontlik – selfs waarskynlik – dat die middel nie in Suid-Afrika en elders vir gebruik goedgekeur sal word nie.
Jy is intellektueel piekfyn en niemand, jyself inkluis, kan agterkom iets is fout nie. Dis soos die opbou van cholesterol in jou hartvate. Alles lyk piekfyn, maar die siekte het begin.
John dink sy kritici het die hele tyd op 'n manier iets beetgehad. Amiloïed was nie genoeg nie, en dalk is hulle, in sy woorde, deur die hoop op 'n "wonderkuur" mislei.
John het sy amiloïedhipotese effens aangepas. Amiloïed is belangrik, maar dis nie so eenvoudig soos om dit bloot te verwyder nie. Stel jou voor die oomblik dat jy hier lees begin jou alzheimers.
Amiloïed begin neerslaan en dit gebeur vinniger as wat immuunselle genaamd mikroglia dit kan verwyder.
"Jy is intellektueel piekfyn en niemand, jyself inkluis, kan agterkom iets is fout nie. Dis soos die opbou van cholesterol in jou hartvate. Alles lyk piekfyn, maar die siekte het begin."
Dan kan aanvallende amiloïed regtig 'n drastiese uitwerking hê.
As ons dit nie doen nie, as ons die tekens miskyk, "sal die mikroglia binne drie of vier jaar die stryd begin gewonne gee".
Amiloïed sal opbou en ook die tau-knope. Dis dan wanneer dit nie genoeg is om amiloïed te klop nie.
"Dink aan die amiloïed as 'n vuurhoutjie. Die knope is soos 'n vuur. Wanneer dit eers aangesteek is, begin dit versprei, onafhanklik van die vuurhoutjie wat dit aangevuur het."
Daar is nou konsensus dat ons vroeër by die amiloïed moet uitkom. Ons moet ook by tau uitkom en die immuunselle stimuleer wat dit alles help wegdra.
Dis moontlik dat die "mislukte" umabs van die afgelope jare saam met aducanumab kan werk. Dit verminder die opbou van amiloïed en verwyder dit uit die bloed.
"Ek is 'n tipe 2-diabeet," sê John. "Ek gebruik insulien, maar soos byna alle tipe 2-diabete drink ek ook statiene en bloeddrukmedisyne. En ek dink dit is waar ons met alzheimersiekte sal eindig. Ons gaan eindig met 'n amiloïedmiddel wat ons so vroeg moontlik moet gee en dan sal ons ook na ander middels moet kyk."
As hy reg is, kan 'n Nobelprys op die horison wees. Maar John sê hy probeer nie daaraan dink nie.
"Jy wil aan die einde van jou loopbaan kom en dink: 'Ek het goeie werk gedoen waarop ek trots is.' Jy wil nie dan dink daardie bliksems het nie vir my die Nobelprys gegee nie. Of, erger nog, daardie bliksems het vir X die Nobelprys gegee en dit moes ek gewees het.
"Dít is twee maniere om nie gelukkig te wees nie."
Vir Carol Jennings was haar toekoms altyd 'n muntgooi. Sy het verloor. In haar laat 50's het amiloïedklonte soos wingerdstokke in haar brein verstrengel geraak. Dit het haar geheue, bewustheid en identiteit aangetas.
Dit het begin wegvreet aan wie sy is.
Toe sy John nader, het sy gesê sy dink nie dit sou haar help nie, maar sy het gehoop dit sou haar kinders help, vertel hy. "En dit het haar nie gehelp nie."
Al leef Carol nog, ly sy aan "ernstige demensie", sê John. Hy het haar vier jaar laas gesien en is bly om te kan sê sy het onthou wie hy is.
Nou, 35 jaar nadat sy vir hom geskryf het, toe haar pa in die vroeë stadiums van alzheimersiekte was, is daar iets wat haar kinders kan help soos Carol gehoop het?
Dalk. Maar kan dit hulle genees? Nee – nie eens naastenby nie.
Maar in die blote bestaan van aducanumab lê 'n leidraad tot behandeling wat dalk wel sal kan genees. Dit kan wees dat ons op die drumpel van iets verstommends is.
"As jy my in 1991 gevra het hoe lank dit sou neem, sou ek vyf jaar gesê het," sê John. "En die probleem is sedertdien sê ek nog altyd vyf jaar."