MIV-positief. In 'n enkele geval lyk dit asof die Australiese man van MIV ontslae wil raak
Por Claudio Souza 30 / 11 / 2019 30 / 11 / 2019 01952
Pasiënt het 'n ongewone kombinasie van faktore wat MIV-replisering inhibeer
Dit is die simbool van die stryd teen vigs
Navorsers in Sydney, Australië, het 'n pasiënt geïdentifiseer wat spontaan hul eie MIV-infeksie sonder medikasie, baie jare nadat hulle vir die eerste keer besmet was, spontaan uitgehaal het.
Die "C135-onderwerp" blyk egter 'n unieke kombinasie van gelukkige omstandighede wat net dien om te wys hoe moeilik dit is om MIV-infeksie uit te skakel sodra dit gevestig is. Die navorsers waarsku dat ons nog nie weet of dieselfde eienskappe in ander mense met MIV herskep kan word deur kunsmatige middele soos genetiese ingenieurswese en entstowwe nie.
Die Sydney Blood Bank Cohort Groep
C135 is jare gelede 1981 besmet toe hy 'n bloedoortapping nodig het na 'n motorongeluk. Nou met 34 jaar, behoort dit aan 'n groep van agt mense wat deur dieselfde skenker besmet is; Hierdie, benewens die skenker, vorm 'n groep genaamd Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).
SBBC-pasiënte het oorspronklik aandag gevestig omdat hulle almal elite-beheerders was: hulle was asimptomaties en het stabiele CD4-tellings, alhoewel hulle nie op medikasie was nie. Die meeste van hulle is in 1991 geïdentifiseer, alhoewel C135 self nie tot 1996 geïdentifiseer is nie, toe alle donorsoortappingsontvangers, D36, geleë was.
Limfosiet - A Cell White is nie noodwendig 'n sel CD4 - dit omdat die sel wat vertel word, 'n limfosiet, het 'n spesifieke molekule, genoem CD4 (die molekule wat uitgedruk word in hierdie selle genoem CD4 en nie die wit sel in sí. . Ek weet nie of almal wit sel uitdrukking van die CD4 molekule ook beskou word as 'n limfosiet. Ek is nie 'n dokter of wetenskaplike. Maar elke sel uitdrukking van die CD4 molekule is vatbaar vir aanvalle die menslike immuniteitsgebrekvirus wat in sy siklus lewe en voortplanting enslaves (...) die sel en die krag om nuwe virusse wat uit die selle "op die jag vir nuwe selle" met CD4 molekule kom produseer uitgespreek self.
Elektronmikrograaf van ontluikende MIV-1 gedigitaliseerde gekultiveerde limfosiete (in groen). Hierdie prent is gekleur om belangrike eienskappe uit te lig; Bekyk PHIL 1197 vir die oorspronklike swart en wit beeldvertoning. Veelvuldige ronde botsings op die seloppervlak verteenwoordig plekke van samestelling en ontluiking van virions. VIGS verminder die hoeveelheid CD4 selle - 'n TIPE LYMPHOCYTE - Hierdie hand impliseer dat 'n mens immunologiese tekort kan evalueer in 'n hemogram gebaseer op die telling van limfosiete
Nog 'n lid is postuum geïdentifiseer: hierdie persoon het op 22 jaar in 1987 met autoimmunale lupus-siekte gesterf, wat immunosuppressiewe terapie vereis het; As gevolg hiervan kan MIV-verwante toestande tot sy dood bygedra het. Twee kohortlede het tussen 1994 en 1999 gesterf, van nie-MIV-verwante oorsake, wat wissel van 77 tot 83.
Die ander ses en die skenker bly lewendig, maar net drie is nog steeds elite-beheerders, wat virale laste onopspoorbare buite-terapie hou. Die skenker het antiretrovirale terapie in 1999 geïnisieer na 'n afname in CD4-telling en die aanvang van neurokognitiewe simptome, en die ander drie sedertdien.
In 2011 het 'n studie van die drie oorblywende elite-beheerders bevind dat die faktor wat hulle die meeste van ander kohort-lede onderskei het, 'n sterk respons was van CD4-selle na MIV p24-kapsienproteïen. In hierdie vraestel is opgemerk dat "slegs een pasiënt, C135, identifiseerbare genetiese polimorfismes het wat moontlik tot nie-progressie bygedra het." Dit is in elk geval as "uniek" beskryf.
Navorsers nou voel hulle het genoeg bewyse om te sê C135 verteenwoordig "waarskynlike geval van goedkeuring van MIV-infeksie" na herhaalde toetsing polimerase kettingreaksie (PCR) limfosiete (T selle) uit die bloed verwyder en derm. en limf nul weefsel.
Trouens, die laaste keer dat die waarneembare MIV-DNA van hierdie pasiënt opgespoor kon word, was in Maart van 1997, 22 jaar gelede. Sedertdien het alle pogings om MIV te vind, misluk, sodat hy MIV-vry kan wees in 1997. Die versigtigheid om dit te verklaar weerspieël die probleem om MIV in die selle te vind en die feit dat mense met MIV-DNA herhaaldelik onopspoorbare toetse in sommige gevalle uiteindelik weer verskyn het.
C135 is beslis besmet: die 1996 Western Blot-toets wat MIV-spesifieke proteïene bepaal, toon positiewe resultate vir p24, die p18-skulpproteïen en die koevert proteïen gp160. Dit was egter baie swakker as normaal, wat daarop dui dat MIV op 'n besonder stadig manier herhaal. Op daardie stadium was sy CD4-telling gemiddeld 500; het stadig oor 20 jaar gestyg tot ongeveer 750. Die CD4: CD8-verhouding het die hele 1,1 dwarsdeur gebly. Alhoewel dit binne normale perke is, is hulle aan die onderkant, wat die feit weerspieël dat u immuunstelsel moontlik skade in die aanvanklike infeksie gely het. Die persentasie van CD38 is binne die normale omvang, wisselende in die afgelope jare tussen 0,6% en 2%. Die persentasie van CD38 is die verhouding van CD8 selle (T-suppressor) wat geaktiveer word en veg infeksie te eniger tyd: dit is geneig om hoër as dié in MIV-positiewe mense wees.
Vyf stukke van goeie geluk
So dit is almal normale resultate: wat was atypies oor C135? Dit blyk dat, benewens die ongeluk om 'n MIV-bevattende transfusie in die eerste plek te ontvang, hy gelukkig was om voordeel te trek uit vyf afsonderlike faktore wat MIV-replikasie onderdruk en 'n sterk en spesifieke immuunrespons daardeur stimuleer.
Die C135-vak blyk 'n unieke kombinasie van gelukkige omstandighede te hê wat net dien om te wys hoe moeilik dit is om MIV-infeksie uit te skakel sodra dit gevestig is.
Die eerste is die kenmerkende kenmerk van pasiënte met SBBC: die virus wat tussen donor en ontvangers gedeel word, het 'n stukkie ontbrekende DNA wat kodeer vir 'n virale geen genaamd nef (negatiewe regulatoriese faktor). Nef versterk T-sel aktivering, verskaf nuwe selle vir die virus om te besmet, verlaag 'n sellulêre antivirale verdediging, genaamd CTLA-4, en stuur 'n vals aktiveringssignaal van die selle wat die immuunstelsel op die hoogte hou. Die virus het ook 'n gedeelte genaamd LTR (lang terminale herhaling) ontbreek, wat as die pet aan die einde van 'n skoenvoet optree, en voorkom dat virale DNA uitbreek.
Alhoewel nef-defekte virus stadig repliseer en mense met dit geneig is om laer virale vragte te hê, word dit nie gedeaktiveer nie en sal dit uiteindelik immuun skade aan die meeste mense veroorsaak.
Die Geseende CCR5
Die pasiënt het egter verskeie ander eienskappe wat verdere virale replisering vertraag het. Die tweede kenmerk is dat dit 'n heterosigot vir die CCR5-gen genoem word. Dit beteken dat as 8-10% van mense van Noord-Europese afkoms, hy slegs een kopie van die geen wat die oppervlaktes van selle CD4 spikkels met die mede-reseptor molekule CCR5 het. Mense sonder gene CCR5 - ongeveer 1% van Noord-Europeërs - is feitlik immuun teen MIV. C135 het 48% van die normale komplement van CCR5 gehad. Dit was nog moontlik om sy gekweekte selle in die laboratorium met nuwe MIV-stamme te besmet, maar sy CD8 MIV-onderdrukkerselle moes vermoor word voordat die infeksie kan plaasvind.
Die derde eienskap is dat hul CD4-selle alhoewel hul immuunstelsel oor die algemeen nie op MIV reageer nie, 'n baie sterk en spesifieke reaksie gehad het op 'n lengte van 15-aminosure van die MIV-gag (skulp) proteïen. Hierdie peptiede, of kort dele van proteïene, is wat die virus-geïnfekteerde selle op hul oppervlaktes teenwoordig is om "hulp te vra" en daarop te wys dat hulle besmet is. Wanneer dit 'n immuunrespons stimuleer, word hulle epitope genoem. Met ander woorde, C4 CD135-selle was buitengewoon alert vir 'n spesifieke en baie spesifieke sein van virale infeksie. In reaksie daarop het hulle spoedig interleukien-2 (IL-2), 'n sellulêre seinchemikalie, vrygestel om CD8-selle te rig om hulle te vernietig.
Die vierde kenmerk
Die vierde kenmerk van C135 is dat dit twee sellulêre immuungene gehad het wat verseker het dat sy respons op MIV besonder doeltreffend was, HLA-B57 en HLA-DR13. HLAs (menslike leukosietantigenes) is seloppervlakmolekules wat epitope aan die immuunstelsel "vertoon", en sommige kan dit meer doeltreffend as ander doen.
Die HLA-B57 is veral bekend vir twee dinge. Eerstens, mense met die B5701 verskeidenheid is allergies vir antiretrovirale abakavir en kan dit nie vat nie. Tweedens, HLA-B57 en HLA-DR13 word geassosieer met laer MIV-virusse en stadiger progressie. Vyftig persent van langtermyn-nie-progressors wat baie jare lank van ART afwyk, het HLA-B57, hoewel slegs 1,5% tot 5% van die meeste populasies dit dra.
CD4 Akute reaksie van die onderwerp C135 MIV is nie veroorsaak deur hy HLA-B57. In plaas daarvan het die HLA-tipe as 'n intermediair opgetree. Een keer 'n CD4 sel geskiet IL-2 as 'n opdrag om MIV te vernietig geïnfekteerde selle, die doeltreffendheid waarmee hulle HLA-57 uitgestal MIV in sel oppervlak beteken dat die effek van IL-2 is versterk en versnel, om te verseker hul vyfde en finale funksie, en waarskynlik versoen alle MIV-geïnfekteerde selle van jou liggaam: 'n sellulêre reaksie CD8 (T-suppressor T) sterk en wye om MIV-geïnfekteerde selle. Hierdie reaksie was swak, tensy die CD8 selle langs die CD4 selle gekweek, wat daarop dui dat die reaksie op MIV nodig CD4 kom eerste, voor die selle CD8 'verstaan' wat moes MIV-geïnfekteerde selle dood te maak.
Dus, C135 se reaksie op MIV was so sterk, gedeeltelik, waarskynlik omdat die virus stadig was om te repliseer. So het die immuunstelsel tydens die aanvanklike infeksie 'n kans gehad om 'n effektiewe en spesifieke anti-MIV-respons te ontwikkel voor dat MIV gemuteer het. ver van die kwesbaarheid vir daardie reaksie - wat die naam "immuun lekkasie" genoem het. MIV kry gewoonlik die "wapenwedloop" tussen die liggaam se immuunrespons en die vermoë om dit te vermy, maar dit kan af en toe die wedloop verloor in sulke situasies of tydens vroeë behandeling, of as dit bereid is om MIV te herken met 'n entstof.
Daarbenewens het hy genetiese faktore gehad wat verseker het dat hierdie vroeë immuunrespons besonder vinnig en doeltreffend was, wat kon verseker dat sy reeds stadigwerkende MIV nooit tyd gehad het om weerstand teen die immuunrespons te ontwikkel nie. In plaas daarvan het hierdie reaksie gedoen wat dit met die meeste nie-MIV-virusse doen - dit is uitgeskakel.
Kan wetenskaplikes dit in ander laat gebeur? Waarskynlik nog nie
Dus moes 'n baie spesifieke ketting van eienskappe bymekaar kom en optree om te verseker dat die immuunrespons op wat reeds 'n verswakte virus in 'n persoon se stelsel was, sterk, spesifiek en vinnig genoeg was om te doen wat nog nooit voorheen gesien is nie: laat toe dat iemand spontaan alle MIV uit jou liggaam verwyder sonder dat daar medikasie benodig word.
Daar kan ander C135s daar wees. Hy is gesoek en getoets omdat hy bloed van 'n MIV-positiewe skenker ontvang het, maar nie in een van die MIV-geneigde bevolkings was nie en asimptomaties was. Daar kan dus ander elite-beheerders wees wat jou infeksie uitgeskakel het, oor wie ons nie weet nie, omdat ons nooit geweet het hulle het MIV nie. Aan die ander kant het die toetsprogramme nie soortgelyke pasiënte gevind nie.
Hulle kan ontwerp entstowwe of gene terapie wat veranderinge te oorreed om na te boots wat natuurlik gebeur in hierdie persoon? Die antwoord is nee, nie in die hede nie. Hoewel wetenskaplikes kan dit ontwerp en ontwerp entstowwe wat p24 segmente wat sy CD4 selle was sensitief te erken, hulle het geen idee hoe om die menslike HLA molekules op te tree met dieselfde doeltreffendheid te verander soos in hierdie saak, of selfs as moontlik . Daar was ook poog om die NEF funksie voor te blokkeer, maar niks het gewerk.
Die C135-saak bied ons egter iets wat Timothy Ray Brown se saak ook in 2008 gedoen het: 'n bewys van konsep. Dit toon dat omstandighede kan ontstaan, hoewel dit selde spontane genesing of 'n diepgaande vergifnis van MIV moontlik maak - en die bewyse dat dit kan gebeur, is wat genesende navorsers moedig om dit meer dikwels te laat gebeur.
Vertaal deur Claudio Souza se oorspronklike In 'n unieke geval blyk dat die Australiese man sy MIV-infeksie geskryf het Gus Cairns
Gepubliseer: 11 Junie 2019
Zaunders J et al. Moontlike opruiming van Nef-verswakte MIV-1 infeksie en LTR-verwyderde LTR deur 'n elite kontroleerder met heterosigotiese CCR5 Δ32 en HLA-B57 genotipe. Tydskrif vir Virusuitwissing, kwessie 2. Aanlyn publikasie, Junie 2019.
Zaunders J et al. Die Sydney Blood Bank Cohort: implikasies vir virale fiksheid as 'n oorsaak van elite beheer. Huidige mening oor MIV-vigs 6 (3): 151-6. Mei van 2011. Sien die opsomming hier.