Walter Sisulu is op 18 Mei 1912 op Engcobo in die Transkei gebore as die seun van Alice Mase Sisulu, 'n Xhosa-vrou en huishoudster, en Victor Dickinson, 'n wit staatsamptenaar. Hy het by sy ma se familie in Qutubeni en Cofimvaba grootgeword, waar hy op vyftienjarige leeftyd standerd vier voltooi het aan die sendingskool waar hy 'n leerling was. Hy het hierna, in 1928, na Johannesburg vertrek om as 'n mynwerker te gaan werk.
Hy was egter te jonk om in diens geneem te word en het een werk ná die ander gehad voordat hy 'n eiendomsagentskap op die been gebring het wat hom onafhanklik gemaak het. Die agentskap het mettertyd ontwikkel in 'n plek waar desperate swartmense aangeklop het om hulp en waar baie vir weerstandsorganisasies gewerf is. Nelson Mandela was een van die mense wat by Sisulu opgedaag het om hulp te soek. Sisulu het die jong Mandela onder sy vlerk geneem en 'n lewenslange vennootskap is gebore wat 'n sentrale rol in die stryd teen apartheid sou speel.
In 1952 is Sisulu 'n opgeskorte vonnis opgelê vir sy rol in die beplanning van die "Defiance Campaign". Daarna reis hy deur Europa en besoek die USSR en China as ambassadeur van die ANC. Gedurende die volgende tien jaar is hy sewe keer in die tronk gegooi.
Intussen het hy ook verder begin studeer en geskryf – insluitende artikels oor nasionale helde vir die swart pers – met die oog daarop om massaveldtogte op 'n landwye skaal te beplan en om strategieë vir die teenstaan van apartheid te formuleer.
Sy grootste oomblik was ongetwyfeld tydens die Rivonia-verhoor van 1963/1964, toe die beskuldigdes besluit het dat Sisulu die aangewese persoon was om die gevreesde staatsaanklaer Percy Yutar as hoofgetuie vir die verdediging aan te durf. Sisulu het hom onder die vyf-dae-lange kruisverhoor so goed van sy taak gekwyt dat die regter, wat aanvanklik openlik aan die kant van die aanklaer was, die gewisse doodsvonnis vir agt van die tien hoofaangeklaagdes versag het tot lewenslange tronkstraf (die ander twee is vrygespreek).
In 1964 is Sisulu saam met Mandela en andere na Robbeneiland gevlieg, waar hy byna drie dekades lank aangehou is. Hy is later oorgeplaas na die Pollsmoor-gevangenis, vanwaar hy in Oktober 1989 vrygelaat is. Daarna het hy by die ANC se hoofkwartier, Shell House, gewerk saam met onder andere die destydse sekretaris-generaal, Cyril Ramaphosa. In 1991 het hy 'n versoeningsrol gespeel toe hy by die ANC se kongres in Durban vir die amp van ondervoorsitter van die ANC gestaan het, sodat 'n verdeling tussen Thabo Mbeki en Chris Hani – die ander kandidate vir die amp – omseil kon word.
Onder Sisulu se leiding het die ANC in 'n goed georganiseerde en doeltreffende vryheidsbeweging verander – wat die onderdrukking deur die apartheidsregering uitgelok het; wat die ANC ondergronds sou dryf; en die begin van die einde van die apartheidsbewind aangekondig het. Saam met sy kollegas het hy die "Freedom Charter" (Vryheidshandves) help opstel. Hy het ook 'n kultuur van openlike debat in die Nasionale Uitvoerende Komitee van die ANC bevorder. Sy statuur as nasionale leier is versterk deur sy reputasie as 'n man van onbesproke integriteit, waardigheid en toewyding aan die beginsels van demokrasie.
In 1992 het die ANC aan hom hulle hoogste eerbewys, die Isitwalandwe Seaparankoe toegeken vir sy bydrae aan die vryheidstryd in Suid-Afrika.
In 2004 behaal hy die 33ste plek in 'n stemming op SAUK3 om die "grootste Suid-Afrikaners van alle tye" te bepaal.
Walter Sisulu is volgens 'n besluit van die President, in oorleg met kabinetsministers, tydens 'n spesiale amptelike begrafnis by die Croesus-begraafplaas buite Soweto begrawe. Die begrafnis is bygewoon deur Suid-Afrikaanse politici en veterane van die "struggle", staatsmanne en hoogwaardigheidsbekleërs vanoor die hele Afrika, asook verskeie hooggeplaastes uit die buiteland. Voor die begrafnis het sy liggaam in staatsie gelê in die Uncle Tom-saal in Soweto, waar duisende mense hulde aan hom kom bring het. Die begrafnis is ook voorafgegaan deur 'n begrafnisrede by die Orlandostadion en gedenkdienste landwyd.
'n Gedenkdiens vir "Tata Sisulu" is ook by die kerk van St Martin-in-the-Fields in Londen gehou, terwyl die Britse minister van buitelandse sake, Jack Straw, tydens sy besoek aan Suid-Afrika 'n gedenkdiens in Pretoria bygewoon het. In sy huldeblyk het oud-president Mandela gesê dat 'n deel van hom met "Xhamela" se dood weggeval het, terwyl president Thabo Mbeki hom beskryf het as "Suid-Afrika se geliefde vriend en staatsman van bevryding".
Sisulu het self gesê dat hy graag onthou sou wou word as 'n man wat hom toegewy het aan die stryd vir die mense. Dat hy wel hierdie ideaal bereik het, word weerspieël in die verklaring van die ANC met sy dood dat Walter Sisulu een van die reuse van die stryd teen apartheid was. By sy begrafnis het die Amerikaanse sangeres Brenda Joyce die lied My Living Shall Not Be In Vain gesing – 'n lied wat ook by die begrafnis van die Afro-Amerikaanse burgerregteleier Martin Luther King jr. gesing is.