Vanweë sy lang bestaan en die rol wat dit gespeel het in die opgang van die vroeë Christendom is die stad die "wieg van die Christendom" genoem. Ná ’n vooruitstrewende tydperk waarin Antiogië sowat ’n halfmiljoen inwoners gehad het, het dit tydens die Middeleeue agteruitgegaan weens herhaalde aardbewings, invalle deur die Kruisvaarders en die verskuiwing van die handelsroetes weg van Antiogië ná die Mongoolse verowerings in die 13de eeu.
’n Tweede uitbreiding is later gebou, wat deur sy eie muur omring was. In die Orontes, noord van die stad, lê ’n groot eiland en hierop het Seleucus II Callinicus ’n derde ommuurde stad gebou. ’n Vierde uitbreiding is later bygevoeg en Antiogië was hierna bekend as Tetrapolis ("Vier Stede").
Nog ’n aardbewing in 37 v.C. het gevolg en ’n derde ’n ruk daarna. In 115 n.C. het ’n groot aardbewing die landskap verander en die keiser moes in die sirkus gaan skuil. Hy en sy opvolgers het die stad egter weer opgebou.
In 256 n.C. is die stad deur die Perse aangeval en hulle het baie van die inwoners in die teater vermoor.