Nuwe inligting oor hoe oorspraak tussen pankreas selle seldsame vorm van diabetes kan veroorsaak
In die pankreas word insulienproduserende beta-selle saam met ander hormoonproduserende endokriene selle saamgevoeg en omring deur pankreas-eksokriene selle wat verteringsensieme afskei. Navorsers van Joslin Diabetes Sentrum het nou gewys hoe een vorm van die seldsame oorgeërfde siekte bekend as volwasse aanvangsdiabetes van jongmense (MODY) aangedryf word deur gemuteerde verteringsensieme wat in pankreas-eksokriene selle gegenereer word wat dan deur naburige insulienafskeiende beta-selle opgeneem word.
Hierdie bevinding kan help om ander siektes van die pankreas te verstaan, insluitend tipe 1- of tipe 2-diabetes, waarin abnormale molekulêre oorspraak tussen hierdie twee groepe selle 'n skadelike rol kan speel, het Joslin senior ondersoeker Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, gesê. Mede-afdelingshoof van Joslin se eiland- en regeneratiewe biologie-afdeling en 'n professor in medisyne aan die Harvard Mediese Skool.
Die meeste weergawes van MODY word veroorsaak deur 'n enkele mutasie in gene wat proteïene in die beta-selle uitdruk. Maar in een vorm van MODY genaamd MODY8, is dit bekend dat 'n gemuteerde geen in nabygeleë eksokriene selle hierdie skadelike proses afskop, sê Kulkarni, ooreenstemmende skrywer op 'n Nature Metabolism-artikel wat die werk aanbied. Wetenskaplikes in sy laboratorium het ontdek dat in MODY8 verteringsensieme wat deur hierdie gemuteerde geen gegenereer word, in die beta-selle saamgevoeg word en hul gesondheid en insulienvrystellingsfunksie benadeel.
"Terwyl die endokriene en eksokriene pankreas twee afsonderlike dele met uiteenlopende funksies vorm, vorm hul noue anatomiese verhouding hul lot," sê Sevim Kahraman, PhD, 'n nadoktorale navorser in die Kulkarni-laboratorium en hoofskrywer van die referaat. "Die patologiese toestand wat in die een deel ontwikkel, benadeel die ander."
"Alhoewel MODY8 'n baie seldsame siekte is, kan dit lig werp op algemene meganismes betrokke by die ontwikkeling van diabetes," sê Anders Molven, PhD, 'n bydraende skrywer en professor aan die Universiteit van Bergen in Noorweë. "Ons bevindinge toon hoe 'n siekteproses wat in die eksokriene pankreas begin uiteindelik die insulienproduserende beta-selle kan beïnvloed. Ons dink dat sulke negatiewe eksokriene-endokriene oorspraak veral relevant kan wees om sommige gevalle van tipe 1-diabetes te verstaan."
Kulkarni het verduidelik dat die gemuteerde CEL (karboksielesterlipase) geen in MODY8 ook as 'n risikogeen vir tipe 1-diabetes beskou word. Dit laat die vraag ontstaan ​​of sommige gevalle van tipe 1-diabetes ook hierdie saamgevoegde mutante proteïene in beta-selle bevat, het hy gesê.
Die studie het begin deur 'n menslike eksokriene (acinêre) sellyn te verander om die mutante CEL-proteïen uit te druk. Wanneer beta-selle in oplossing van óf gemuteerde óf normale eksokriene selle gebad is, het die beta-selle beide die gemuteerde en normale proteïene opgeneem, wat groter getalle van die gemuteerde proteïene ingebring het. Die normale proteïene is deur gereelde prosesse in die beta-selle afgebreek en het oor 'n paar uur verdwyn, maar die mutante proteïene het nie, eerder proteïenaggregate gevorm.
So hoe het hierdie aggregate die funksie en gesondheid van die beta-selle beïnvloed? In 'n reeks eksperimente het Kahraman en haar kollegas bewys dat die selle nie so goed insulien afskei op aanvraag nie, stadiger vermeerder en meer kwesbaar is vir die dood.
Sy het hierdie bevindinge van sellyne bevestig met eksperimente in selle van menslike skenkers. Vervolgens het sy menslike eksokriene selle (wat weer óf die gemuteerde óf die normale verteringsensiem uitdruk) saam met menslike beta-selle oorgeplant in 'n muismodel wat ontwerp is om menslike selle te aanvaar. "Selfs in daardie scenario kan sy wys dat die gemuteerde proteïen weer meer deur die beta-sel opgeneem word in vergelyking met die normale proteïen, en dit vorm onoplosbare aggregate," het Kulkarni gesê.
Daarbenewens, deur die ondersoek van pankrease van mense met MODY8 wat aan ander oorsake gesterf het, het die navorsers gesien dat die beta-selle die gemuteerde proteïen bevat. "By gesonde skenkers het ons nie eers die normale proteïen in die beta-sel gevind nie," het hy gesê.
"Hierdie MODY8-storie het oorspronklik begin met die kliniese waarneming van pasiënte met diabetes wat ook spysverteringsprobleme het, wat gelei het tot die bevinding van 'n gemeenskaplike genetiese noemer," sê Helge Raeder, MD, 'n mede-outeur en professor aan die Universiteit van Bergen. "In die huidige studie sluit ons die sirkel deur hierdie kliniese bevindings meganisties te koppel. In teenstelling met ons verwagtinge, is 'n verteringsensiem wat normaalweg vir die ingewande bestem is, eerder mislei om die pankreas-eilandjie in die siek toestand binne te gaan, wat uiteindelik insulienafskeiding in gevaar gestel het.
Vandag word mense met MODY8 met insulien of orale diabetesmiddels behandel. Kulkarni en sy kollegas sal maniere soek om meer pasgemaakte en persoonlike terapieë te ontwerp. "Kan ons byvoorbeeld hierdie proteïenaggregate oplos, of hul samevoeging in die beta-sel beperk?" hy het gesê. "Ons kan leidrade neem van wat geleer is in ander siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte wat 'n soortgelyke aggregasiemeganisme in die selle het."