Op 27 Junie 1981 oorleef hy 'n aanslag op sy lewe. Tydens 'n perskonferensie ontplof 'n bom wat in 'n kassetopnemer weggesteek was. Hoewel Khamenei reg langs die opnemer gesit het, oorleef hy die aanslag. Hy is sedertdien aan sy regterhand gestrem. Vir sy volgelinge is dit 'n bewys dat hy 'n "lewende" martelaar is.
Ná die moord op Mohammad Ali Rajai is Khamenei deur 'n oorgrote meerderheid tot president van Iran verkies. So word hy dan die eerste geestelike wat hierdie amp in Iran beklee. As president het hy ook die Islamitiese Republikeinse Party gelei. Net soos sy voorganger Khomeini het Khamenei byna onbeperkte mag oor alle staatsinstellings uitgeoefen.