Onder die bewind van Pous Callixtus III toon Pietro sy vaardighede in diplomasie en organisasie. Hy bewerkstellig 'n wapenstilstand tussen die Orsini en Colonna families in Rome en onderhandel met Alfonso I, koning van Napels. Hy het ook die pouslike vloot, wat bestem was vir die kruistog teen die Turke, opgerig. Na die benoeming van Pous Pius II gaan hy saam met die pous na Mantua op 22 Januarie 1459 vir die bespreking van die kruistog teen die Turke. Pietro was in Mantua saam met Pous Pius II toe die pous sterf. Hy keer haastig terug na Rome om deel te neem aan die konklaaf.
Voor die konklaaf het die kardinale afsprake gemaak waaraan die nuwe pous homself sou moet hou. Die nuwe pous sou:
Die maksimum aantal kardinale word op 24 gestel en die pous mag slegs nuwe kardinale aanstel met die goedkeuring van die Kollege
Hoewel Pietro aanvanklik aangedui het dat hy die besluite sou onderteken, het hy dit nooit gedoen nie. Kardinaal Ludovico Trevisan het ook nie die dokument geteken nie.
By die eerste stemming op 30 Augustus 1464 kry Pietro 11 van die 19 stemme, drie kort om verkies te word. Die kardinale mag egter na die verkiesing hulle stem verander (die reg van "accessus") en sodoende het Pietro die drie stemme wat hy nodig gehad het, gekry en word dus verkies om Pous Pius II op te volg. Hy wou eers die naam Formosus II neem maar die naam beteken "aantreklik" en die kardinale was nie daarvoor te vinde nie. Sy tweede keuse was Markus, maar dit was die strydkreet van Venesië en ook nie aanvaarbaar nie. Niemand het egter beswaar gehad teen die naam Paulus II nie. Hy word op 16 Desember 1464 gekroon deur kardinaal Rodrigo de Borja y Borja en regeer tot sy dood op 26 Julie 1471. Hy word opgevolg deur Pous Sixtus IV. Die naam ‘Paulus’ beteken 'die kleintjie'.
Pous Paulus II het die eerste karnaval in Rome georganiseer en hele volk van Rome daarby betrek om liefdadigheids werk vir die armes te doen. In sy bul "Ineffabilis providentia" bepaal hy dat die jaar 1475 'n jubeljaar sou wees; hy sterf egter in 1471. In 1469 verleen hy dispensasie vir die troue van Charles van Frankryk, seun van Charles VII van Frankryk en broer van koning Lodewyk XI, en Maria van Boergondië, hoewel hulle verwant was. Die huwelik is nooit voltrek nie.
Die Fraticelli was monnike van Franciskaanse oorsprong wat die reël van armoede baie streng toegepas het en die rykdom van die kerk, die pous en die kardinale verag het. Hulle is reeds in die 13de eeu deur Pous Bonifatius VIII as ketters veroordeel en meermale vervolg. In 1466 is hulle op nuut ernstig vervolg en hulle leier Stefano de Conti is gevange gehou in die Engeleburg. Daarmee het die pous gehoop om 'n einde te maak aan die groepering, egter sonder sukses.
Die huis van Anguillara was 'n ander vyand binne die pouslike staat wat de pous graag wou elimineer. Die adellike familie het die mag oorgeneem in verskeie stede in die gebied rond Viterbo, wat deel was van die pouslike staat. Tydens die bewind van Francesco degli Anguillara word op inisiatief van Pous Paulus 'n einde gemaak aan hulle mag. Francesco word geëkskommunikeer en aangehou in die Engeleburg al die besittings van die familie word gekonfiskeer.
Die kardinale het gehoop dat hulle met die verkiesing van Pous Paulus II meer invloed sou kry in die bestuur van die kerk. Die pous egter het die outokratiese rol van sy voorganger Pous Pius II voortgesit en laat die kardinale 'n dokument onderteken waarin hulle sy gesag erken. Die grootste probleem was die benoeming van nuwe kardinale. Soos sy voorgangers het die pous homself omring met persoonlike vertrouelinge, veral omdat hulle hulle kardinaalspos om hom te danke het. Deurdat verskeie kardinale gesterf het en op aandrang van buitelandse vorste het hy daarin geslaag om die kollege met sy gunstelinge te vul.
Die pous het ook met die kardinale gebots toe hy verskeie oorbodige poste in die Vatikaan afgeskaf het. Onder hulle was die "Accademia Romana" waar humaniste en digters gewerk het om pouslike dokumente te formuleer. Die pous het hulle beskuldig van laksheid en amorele gedrag. Veral Bartolomeo Platina het hom heftig teen die pous verset. Platina is kortstondig in hegtenis geneem, maar gou weer vry gelaat. 'n Jaar later is hy weer gearresteer op verdenking van 'n sameswering teen die pous, saam met Filip Callimachus, en is hy gemartel. Na die dood aan die pous skryf Platina 'n weinig vleiende biografie van die pous onder die titel "Vitae pontificum" (Die lewe van die pous).
Pous Paulus II het die dra van die purper "kardinaalshoed" vir kardinale ingestel. Die kardinaalshoed of "galero" het 'n ronde vorm en aan die rand hang 15 groot tossels. Die galero verwys na die diplomatieke status van 'n kardinaal as Prins van die Kerk. Die dra daarvan is tydens die Tweede Vatikaanse Konsilie afgeskaf.
Die pous het weereens 'n poging aangewend om die Pragmatiese sanksies van Bourges opgehef te kry. Hy verleen die titel "mees Christelike koning" aan die Franse koning, maar dit het nie gehelp nie.