In 1480 word hy na Frankryk gestuur as pouslike gesant. Hy bly vier jaar weg, maar was so suksesvol dat hy onder die aandag van die kollege van kardinale gekom het. Sy invloed in die kollege het versterk gedurende die pontifikaat van Pous Innocentius VIII.
Della Rover het Cesare Borgia oorgehaal om hom te steun. Hy word verkies met 'n groot meerderheid tydens die kortste konklaaf in die geskiedenis. Die enigste stemme wat hy nie gekry het nie was die van die Franse kardinaal Georges D'Amboise en die kardinale Oliviero Carafa en Casanova. Op 1 November 1503 volg hy Pous Pius III op en word gekroon op 26 November 1503 deur kardinaal Giovanni Colonna. Hy regeer tot sy dood op 21 Februarie 1513 en word opgevolg deur Pous Leo X.
Pous Julius II het sy pontifikaat begin deur sy wêreldlike mag te versterk. Hy het dit onmoontlik gemaak vir die Borgia's om hulle mag in die kerklike staat te behou en verban Cesare Borgia na Spanje. Hy het sy invloed gebruik om twee magtige Romeinse families die Colonna en die Orsini te versoen en deur dekrete het hy homself aan die orige Romeinse adel verbind.
Julius II het ook 'n algemene konsilie in Rome gehou in 1512. Die konsilie word later bekend as die Vyfde Lateraanse konsilie. Julius was deur 'n eed verbind om die konsilie kort na sy troonsbestyging te hou, maar het dit uitgestel omdat Italië beset was deur sy vyande.
In 1512 is die Franse oor die Alpe teruggedryf, maar ander magte het Italië beset. Julius het wel die pouslike staat gevestig in die gebiede rondom Rome, maar was net so ver as by die begin van sy pontifikaat van die vereniging van Italië as deel van die pouslike staat, toe hy sterf aan koors in 1513.
Hoewel Julius se politieke en oorlogsugtige prestasies hom seker as een van die belangrikste pouse sou laat tel, is hy ook 'n groot bevorderaar van die skone kunste en die literatuur. Hy het Rome verbeter en mooier gemaak. In 1506 lê hy die fondament vir die nuwe Sint Pieterskerk. Hy was 'n vriend en donateur van Bramante, Raphael en Michelangelo. Michelangelo het die Sistynse Kapel se plafon vir Julius geskilder. Die "Laocoon-groep" is op 14 Januarie 1506 in Rome herontdek en deur die pous aangekoop vir die Vatikaanse museum.
Julius II word gewoonlik afgebeeld met 'n baard soos in sy portret deur Raphael. Die pous het slegs 'n baard gedra vanaf 27 Junie 1511 tot Maart 1512 as 'n teken van rou oor die verlies van Bologna deur die pouslike staat. Sedert die 13de eeu was die dra van 'n baard deur die kerkreg verbied. Die pous het sy baard afgeskeer voor sy dood en sy opvolgers het ook nie baarde gedra totdat Pous Clemens VII 'n baard begin dra het na die verwoesting van Rome. Na Clemens het sy opvolgers weer baarde gedra tot na die dood van Pous Innocentius XII in 1700.
In weerwil van sy buite-egtelike dogter, word Julius ook van sodomie beskuldig. Sy vyande (veral die Venesiërs) het sy omgang met homoseksuele kunstenaars soos Michelangelo en sy voorliefde vir Florence gebruik om die gerugte te versprei. Die bekendste beskuldiginge kom van die dagboekskrywer Giralomo Priuli, en die historikus Marcus Sanudo (1466–1536).