Frans-Guyana is oorspronklik deur 'n aantal inheemse Amerikaanse volke bewoon. In die 17de eeu is die gebied deur Frankryk gekoloniseer. Die eerste Franse ekspedisie na Guyana het in 1604 plaasgevind. Dit sou egter 'n aantal dekades neem voor Franse beheer oor die gebied gevestig is. Franse vestiging was aanvanklik op die eiland Cayenne toegespits. Cayenne is van die res van die vasteland geskei deur 'n aantal riviere en riviermondings. In 1664 het 'n Franse maatskappy daarin geslaag om Cayenne van Nederlandse setlaars te buit. Die Franse sou die eiland egter weer drie jaar later aan 'n Engelse mag verloor. Eers in 1676 slaag Frankryk daarin om volledig van Cayenne en die omliggende kus besit te neem.
In die laat 19de eeu het 'n grensgeskil met Brasilië ontstaan oor 'n groot stuk woudgebied. Die voorval het gelei tot die kortstondige bestaan van die pro-Franse onafhanklike staat Counani in die bestrede gebied en gevegte tussen setlaars voordat die geskil hoofsaaklik in Brasilië se guns besleg is ná bemiddeling deur die Switserse regering.
In die 1970's het Hmong-vlugtelinge uit Laos hulle in die gebied gevestig. Die eerste groep van 45 Hmong het in 1977 in Cayenne aangekom waarna hulle na 'n nuwe stuk grond in die Amazonewoud geneem is wat hulle Cacao genoem het. Byna 2 000 Hmong het hulle mettertyd in Frans-Guyana gevestig. Alhoewel die Hmong steeds slegs ongeveer 1% van die bevolking uitmaak, beheer hulle vandag ongeveer 70% van die gebied se landbou. In die 1970's en 1980's het 'n onafhanklikheidsbeweging momentum gekry. Betogings deur onafhanklikheidsgesindes het mettertyd al hoe meer luidrugtig geraak. Betogings in 1996, 1997 en 2000 het almal op geweld uitgeloop. Die land se ligging in Suid-Amerika maak dit geskik as basis vir Franse troepe sou die land ooit 'n behoefte aan so 'n basis hê.
Frans-Guyana word van Brasilië geskei deur die Tumuc-Humac bergreeks in die Suide en die Oyapockrivier in die Ooste. Die Maroni-, Litani, en Lawariviere dui die grens met Suriname in die Weste aan.
'n Teerpad van Régina na Saint-Georges de l'Oyapock, by die Brasiliaansegrens, is in 2004 oopgestel wat die pad van Cayenne na die Brasiliaanse grens voltooi het. Dit is nou moontlik om per teerpad van Saint-Laurent-du-Maroni aan die Surinaamse grens tot by Saint-Georges de l'Oyapock langs Brasilië te ry. Na 'n verdarg wat in Julie 2005 geteken is word 'n brug tans oor die Oyapockrivier gebou wat in 2008 geopen behoort te word. Die brug sal die eerste oorloand kruising tussen Frankryk en Brasilië in plek stel en dit sal inderdaad die eerste keer wees dat Frans-Guyana met die res van die wêreld verbind word. Na die oopstel van die brug sal dit moontlik wees om tot by Macapá, die hoofstad van die Amapá deelstaat in Brasilië te ry.