Clooney het in 1978 sy akteursdebuut op televisie gemaak en van 1994 tot 1999 lof gekry vir sy rol as dr. Doug Ross in die mediese dramareeks ER, waarvoor hy twee Emmy-benoemings gekry het. Hy het terselfdertyd verskeie hoofrolle in rolprente gekry, onder andere die superheldfliek Batman & Robin (1997) en die misdaadkomedie Out of Sight (1998). In laasgenoemde prent het hy die eerste keer saam met die regisseur Steven Soderbergh gewerk wat later ’n lewenslange medewerker geword het. In 1999 het hy die hoofrol gespeel in Three Kings, ’n satire wat tydens die Golfoorlog afspeel en goed ontvang is.
In 2001 het hy nog bekender geraak in sy grootste kommersiële sukses, die komedie Ocean's Eleven, die eerste prent in ’n trilogie. Hy het ’n jaar later sy regisseursdebuut gemaak met die spioenasiekomedie Confessions of a Dangerous Mind.
Clooney het ’n Oscar gewen vir beste manlike byspeler in die Midde-Oosterse riller Syriana (2005), en het daarna benoemings vir die Oscar vir beste akteur gekry vir Michael Clayton (2007), Up in the Air (2009) en The Descendants (2011). In 2013 het hy die Oscar vir beste prent ontvang vir die politieke riller Argo. Hy is die enigste persoon wat al in ses verskillende kategorieë vir ’n Oscar benoem is.
In 2009 is hy aangewys as een van die tydskrif Time se 100 invloedrykste mense in die wêreld. Hy is ook bekend vir sy maatskaplike en politieke aktivisme, soos tydens die Darfoer-vredesveldtog.