| O Estudo Proud E Suas Conclusões, Na íntegra
Dwelms en vigs Januarie 2016 Eerste kwartaal 2016
Por Claudio Souza 3 Februarie 2019 3 Februarie 2019 02277
Bydrae vir gelykheid
Oop toegang befonds deur die Mediese Navorsingsraad
Gepubliseer Online: September 09 2015
Hierdie artikel kan gevind word in die volgende versamelings: MIV / vigs
Beheerde kliniese toetse ewekansige placebo het getoon dat pre-blootstellingsprofilakse daagliks (PREP) met tenofovir emtricitabine die risiko van MIV-infeksie te verminder. Dit kan egter hierdie voordeel word geneutraliseer deur die risiko van vergoeding in PREP gebruikers. Ons het die trotse studie om hierdie effek te evalueer.
PROUD is 'n gerandomiseerde verhoor wat by 13 van seksuele gesondheidsklinieke in Engeland uitgevoer word. Ons gay mans wat ingeskryf is in MIV-negatief en ander mans wat seks het met mans en wie het anale seks sonder 'n kondoom in die laaste 90 dae. Deelnemers is ewekansig toegewys (1: 1) om daaglikse tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) (245 mg) en emtricitabine (200 mg) of onmiddellik na die grasietydperk van 1 jaar ontvang. Randomisering is gedoen deur middel van 'n netwerk toegang tot 'n lys wat gegenereer word deur 'n sentrale rekenaar met veranderlike blokgroottes (gestratifiseer deur kliniese werf). Die vroeë resultate van die loodsfase het tyd geneem om 500-deelnemers en behoud te akkumuleer; Sekondêre uitkomste vervat voorval MIV-infeksie gedurende die uitstel tydperk, veiligheid, en vergoeding nakoming in ISRCTN- ISRCTN 94465371 en kliniese toetse. gov (NCT02065986).
Ons aangeteken 544 deelnemers (275 in die onmiddellike groep, 269 in die uitgestelde groep) 29 November 2012 en 30 April 2014. Gebaseer op aanvanklike bewys van doeltreffendheid, die direkteur van die toets komitee in 13 Oktober 2014 aanbeveel al uitgestelde deelnemers aangebied word PREP. Die monitering van MIV voorkoms voltooi 243 (94%) van 259 pasiënt-jaar in die onmiddellike groep versus 222 (90%) van 245 pasiënt-jaar in die uitgestelde groep. Drie MIV-infeksies plaasgevind in die onmiddellike groep (1.2 / 100 persoon-jaar) versus 20 in die uitgestelde groep (9.0 / 100 persoon-jaar) ten spyte van 174 blootstelling bepaling profilakse voorskrifte in die uitgestelde groep (relatiewe afname van 86%, 90% GI-64 96, p = 0,0001; absolute verskil van 7.8 / 100 persoon-jaar, 90 4,3% CI -11,3). 13 mans (90 9,23% CI) in 'n soortgelyke bevolking nodig sou wees om jaar 1 toegang PREP om MIV-infeksie te voorkom. Ons meld negatiewe reaksies op nie-ernstige medisyne; 28 newe-effekte, wat die algemeenste naarheid, hoofpyn en artralgie gelei tot staking van PREP. Ons het nie 'n verskil in die voorkoms van seksueel oordraagbare infeksies, insluitend gonorree en rektale Chlamydia tussen die groepe op te spoor, hoewel 'n vergoeding risiko voorstel van 'n paar ontvangers van PREP.
Hierdie hoë voorkoms van die bevolking, tenofovir-emtricitabine daaglikse vergelyking selfs hoër beskerming teen MIV as in placebo-beheerde proewe weerlê kommer dat minder effektief in 'n werklike wêreld scenario sou wees Daar was geen bewyse van 'n toename in ander seksueel oordraagbare infeksies . Ons bevindinge sterk ondersteun die toevoeging van PREP om die standaard van die mense wat seks het met mans aan die risiko van MIV-infeksie het.
MNR Kliniese Proewe eenheid by UCL, Openbare Gesondheid Engeland, en Gílead Wetenskappe.
MIV is die belangrikste siekte in die Verenigde Koninkryk, met 'n skatting van 107.800-mense met MIV aan die einde van 2013. Die prognose is uitstekend, maar die behandeling is lewenslange met 'n meedoënlose styging in die koste vir die National Health Service. Gay, biseksuele en ander mans wat seks het met mans is die grootste risiko vir die verkryging van MIV in die Verenigde Koninkryk . Daar is geen vermindering in die aantal nuwe diagnoses wat elke jaar gedurende die afgelope dekade (3250 in 2013) gerapporteer is nie, en ramings dui aan dat MIV-voorkoms in hierdie populasie toegeneem het. Hierdie tendense het plaasgevind ten spyte van verhoogde MIV-toetsing en bevordering tot die vroeë aanvang van antiretrovirale terapie, wat die meeste pasiënte nie-aansteeklik maak. Terwyl MIV-toetsing en kondoomgebruik altyd risiko-reduksiestrategieë is, is 'n meer radikale benadering nodig vir mense wat MIV-negatief is en kondoomgebruik is teenstrydig. Een so 'n benadering is pre-blootstelling profylaxis (PrEP), die voorsiening van antiretrovirale middels voor blootstelling aan MIV om infeksie te voorkom.
Die biologiese doeltreffendheid van diëte gebaseer op daaglikse mondelinge tenofovir gebruik as PREP om MIV verkryging verminder is gestig deur kliniese placebo-beheerde proewe, insluitende mans wat seks het met mans, heteroseksuele en binneaarse dwelmgebruikers het. Een doel van die gebruik van placebo in hierdie studies was om te verhoed dat 'n confounding vooroordeel weens vergoeding risiko, wat plaasvind as mense sien hulself te beskerm deur PREP en dus meer geneig om betrokke te raak in seksuele praktyke. As hierdie effek bestaan, kan dit die biologiese beskerming wat deur PREP en die waarde daarvan as 'n openbare gesondheid ingryping benadeel.
Die getuienis voor hierdie studie
Ons ondersoek alle ewekansige gekontroleerde proewe (RCTs) van die pre-blootstelling (PREP) profilakse aangeteken in Ontwikkeling databasis, soek en MIV voorkoming bevat volledige inligting oor kliniese toetse van biomediese MIV-voorkoming wat beplan word, aan die gang of voltooi. En hulle is geïdentifiseer verskeie gekontroleerde proewe lopende of voltooide placebo om die biologiese doeltreffendheid en demonstrasie projekte wat ontwerp is om die implementering te fasiliteer evalueer, maar nie ewekansige proewe evaluering van die doeltreffendheid van die werklike lewe te open.
Toegevoegde waarde in hierdie studie
TROTS is die eerste oop ewekansig beheerde verhoor PREP en gebruik word en 'n praktyk skedule en prosedures om te beskryf hoe PREP gebruik sou word in roetine kliniese praktyk. Ons resultate weerspreek die kommer dat die doeltreffendheid van PREP benadeel mag word wanneer dit gebruik word in die kliniese praktyk en die vermindering van die voorkoms van MIV oorskry wat berig in enige beheerde placebo verhoor. Die voorkoms van MIV onder die mense was nie hoog op PREP (nege gevalle van 100 persoon-jaar), wat daarop dui dat die verskaffing van PREP is geneig om mense wat die meeste geneig om voordeel te trek lok.
Implikasies van beskikbare getuienis
A gesondheidsorg voorbereiding program PREP kan 'n belangrike rol in die voorkoming van toestande wat behandeling in die lewe vereis en verminder die MIV-epidemie het. Strukturele en finansiële struikelblokke wat hul implementering kan voorkom moet dringend aangespreek word.
Ons skets die PROUD-studie (Bylae) om die effektiwiteit van PrEP te evalueer. Effektiwiteit was die netto effek van effektiwiteit, toediening en enige verandering in seksuele gedrag as gevolg van PrEP. In hierdie verslag bied ons die loodsfase aan waarin ons werwing en retensie beoordeel het om die uitvoerbaarheid van 'n grootskaalse verhoor te toets. Die groot aantal MIV-infeksies het egter onverwags ons toegelaat om gevolgtrekkings oor die effektiwiteit van PrEP aan te bied, asook veiligheids-, nakoming- en risikokompensasie.
Ons het dit pragmaties gedoen, die oop willekeurige gekontroleerde verhoor in 13 seksuele gesondheidsklinieke in Engeland. Kwalifiserende deelnemers was manlike, het 18 jaar of meer en het deelgeneem in die geregistreerde kliniek, is ondersoek vir MIV en ander seksueel oordraagbare infeksies, was MIV-negatief deur 'n toets gereeld gebruik in 4 weke vroeër of op die dag van registrasie en gerapporteer anale seks gehad het sonder 'n kondoom in die vorige 90 dae en waarskynlik in die mening van die deelnemer se anale seks sonder 'n kondoom in die volgende 90 dae. Uitgesluit deelnemers met akute virale siekte, moontlik as gevolg van MIV sero Omskakeling geconstateerd enige kontra tenofovir disoproxil fumaraat of emtricitabine en diegene wat behandel word met of sonder aangedui vir die behandeling van hepatitis B infeksie Die studie is hersien en goedgekeur deur London Bridge Research Ethics Committee. Die studie protokol is aanlyn beskikbaar. Alle pasiënte het skriftelike ingeligte toestemming verskaf.
Randomisasie en verberging
Ons lukraak deelnemers lukraak (1: 1) om PREP ontvang beide beginners die insluiting van navraag (onmiddellike groep) of na 'n een-jaar uitstel tydperk (uitgestelde groep). Randomisasie uitgevoer via 'n sentrale rekenaar in grootte blok veranderlikes (gestratifiseerde deur kliniese webwerf vier, ses en agt) is opgestel deur een van vaardigheid in die statistiek (HET) en opgeneem in die databasis wat by die koördinering sentrum . Randomisasie is uitgevoer deur geakkrediteerde lede van die navorsing-span in elke web-gebaseerde kliniek. Die gereelde seksmaats is aangemoedig om saam te registreer, en albei vennote aan dieselfde groep om die moontlikheid van die deel van dwelms te verminder. Nóg die pasiënte nie die ondersoekbeamptes was gemaskerde om toekenning behandeling.
Ons het die prosedures wat ons vir 'n PREP-program vir openbare gesondheid voorberei, gebruik, insluitend die afwesigheid van keuringsberading en die gebruik van MIV en die uitslae van seksueel oordraagbare siektes wat by ander klinieke en tydens studiebesoeke ingesamel is. Alle laboratoriumtoetse is uitgevoer op die terrein soos roetine toetse in ooreenstemming met Britse standaarde vir die behandeling van seksueel oordraagbare siektes. Hierdie riglyne beveel aan die toets van die uretrale, rektale en nukleïensuur versterking toetse vir Chlamydia trachomatis farinks en Neisseria gonorrhoeae, soos aangedui kweek N gonorrhoeae; sifilis, serologiese of nukleïensuur-toetse vir hepatitis B en C soos aangedui. Die protokol het nie die versameling en berging van MIV-monsters spesifiseer nie, hoewel hierdie praktyk in sommige klinieke gereeld is.
In die register opname is die demografiese, kliniese scenario en seksuele gedrag aangeteken. Vakke is seksueel oordraagbare infeksies gediagnoseer as hulle het 'n nuwe vennoot sedert hul vorige eksamens en ontleed hepatitis B immunisering status van 'n MIV-teenliggaampies vinnige diagnostiese toets gemaak as daar geen HIV antigeen toets teenliggaam het in gedoen 4 weke voor en alle deelnemers het 'n MIV-antiliggaam antigeen toets na randomisering. Intervensies om risiko te verminder is volgens roetine praktyk in die kliniek aangebied.
Die dieet van PREP was 'n eenvoudige daaglikse pil bevat 245 mg van tenofovir disoproxil fumaraat en 200 mg emtricitabine (Truvada, Gílead en Skeikunde, Foster City, CA, USA). Die in die onmiddellike groep toegeken deelnemers is aanvanklik voorgeskrewe 30 tablette saam met inligting oor die dosis en enige moontlike newe-effekte, insluitend maksimum beskerming teen MIV sal bereik word nadat hulle bestendige toestand konsentrasies (ongeveer 2 weke, na raming uit vyf halfleeftye van intrasellulêre konsentrasies van die geneesmiddel). 'N Bloedmonster is verkry om serum kreatinien te meet. 'N Navraag is binne 1-maand gedoen, hoofsaaklik as 'n veiligheids- en verdraagsaamheidstoets en om 90-tablette voor te skryf. Dieselfde prosedures is gevolg toe deelnemers in die uitgestelde groep begin met PrEP. Die opvolg is geskeduleer om voort te gaan tot die einde van die ingeskrewe deelnemers 2 jaar in studie voltooi het.
Alle deelnemers is genooi om die kliniek elke 3-maandag by te woon. Hierdie besoeke sluit in 'n MIV-toets en skerm vir bakteriële seksueel oordraagbare infeksies. Die opsporing van hepatitis C is aangedui as die deelnemer aangedui het dat dwelms ingespuit of ingeasem is, fisting of seks speelgoed gebruik het. Die toepaslike PrEP is voorgeskryf om 1 maand voor die volgende kwartaallikse aanstelling uit te brei. 'N daaropvolgende wysiging van die protokol het toegelaat dat 6 maande van PREP in uitsonderlike omstandighede voorgeskryf word - byvoorbeeld internasionale reise. Serum kreatinien is jaarliks ​​gekontroleer, maar by die tussentydse besoeke is bykomende toetse begin indien meer as 'n spoor van proteïen in die urine deur die stok opgespoor word en nie dat dit deur die infeksie verklaar kan word nie. Die moontlike newe-effekte van die studie dwelm en die diskontinuïteit vir 'n mediese gebeurtenis is bevraagteken oor die konsultasie. In geval van MIV-serokonversie, is die eerste beskikbare MIV-positiewe monster bewys vir genotipe weerstand, volgens die Britse riglyne.
Deelnemers is gevra om vraelyste maandelikse en daaglikse agendas oor seksuele gedrag en die nakoming voltooi om prep, hetsy aanlyn of op papier. 'N meer gedetailleerde vraelys, insluitende inligting oor die aantal en tipe seksmaats in die afgelope 90 dae, is gedoen by inskrywing en jaarlikse konsultasies. Plasmakonsentrasies van tenofovir gemeet in 'n monster van 52 deelnemers het gerapporteer dat hulle besig was om te prep wat deelgeneem het in een van die vyf 'n dag toe die laboratorium in staat was om die monsters te verwerk. Ons probeer om MIV te identifiseer en die resultate van seksueel oordraagbare infeksies in pasiënte verloor opvolg met kliniese navorsing van elektroniese rekords in ander TROTS navrae.
Die eerste uitslag was die toevoegingsperiode van 500-deelnemers en behoud. Sekondêre uitkomste was MIV-infeksie, veiligheid, nakoming, en risiko-vergoeding (sien protokol). MIV-infeksie is gedefinieer as gevolg van die MIV-antigeen-toets en die teenliggaamsreagens (bevestig deur MIV-opsporing by inskrywing. Alhoewel terugwerkende toetsing van MIV-RNA-opname monsters op sommige plekke moontlik was, is hierdie resultate nie oorweeg nie.
Ons voeg data na die eerste toets, selfs nadat 48 weke of die sluitingsdatum van die uitgestelde groep 13 2014 Oktober, afhangende van die omstandighede (uitstel tydperk). Ons sensor die persoon-jaar waarneming op die datum van die eerste MIV-toets reagens vir deelnemers wat besmet raak of die datum van die laaste toets vir diegene wat nie het nie. Ons verwag persoon-jaar waarneming veronderstelling dat deelnemers al die studie besoek gevolg het, volgens die studie protokol.
TROTS dit is ontwerp met 'n grootte van 5000 deelnemers monster, gedryf om 'n afsondering 50% spoor in die voorkoms van MIV onder die 2,5 1,25 infeksies 100 persoon-jaar. Vir die loodsstudie, ons gebruik 10% van die grootte van arbitrêre monster 500. As gevolg van unlikeliness om die doeltreffendheid van PREP in 'n loodsstudie te wys, is data aanvanklik gemonitor deur 'n individu onafhanklike deskundige onverbloemde vir toekenning. So, is daar gevind dat MIV voorkoms was veel hoër as wat verwag is, is 'n data monitering opvolg komitee in Junie 2014 geïnstalleer. Die komitee oorweeg die verskil tussen die groepe in die MIV-infeksiekoers (valutaverskil) as 'n belangrike maatstaf vir openbare gesondheid beleid en het 'n 2,5% vertroue laer beperk groter as twee infeksies 100 persoon-jaar as 'n drumpel kennisgewing aan die bestuurskomitee, hoewel dit nie 'n formele standaard sluiting.
Die ontleding ingesluit alle deelnemers volgens hulle ewekansige toekenning (voorneme om te behandel) benewens individuele uitsluiting met 'n antigeen-teenliggaam gevolg van MIV reagens in die ontleding van die registrasie van MIV voorkoms (gewysigde opset om te behandel). Ons vergelyk die voorkoms pryse tussen die twee groepe beide deur die verskil in tariewe en die relatiewe risiko. Presiese skatting 90% cis beter as 95%, want ons was hoofsaaklik in die laer vertroue limiet, byvoorbeeld, minimum beraamde doeltreffendheid. Ons gaan direk met 'n aantal wat nodig is om te behandel of te voorkom (voorkom of vertraag) 'n MIV-infeksie van die verskil van wedersydse fooi. Alle ontledings gebruik om data in te samel tydens die uitstel fase of verhoor, tot die datum van onttrekking 10 2015 Junie. Ons beplan om die nakoming van individuele en longitudinale seksuele gedrag te evalueer, maar die lae persentasie van die deelnemers wat die vraelys voltooi maandelikse en daaglikse ons verhoed om dit te doen. Daarom, ons 'n verslag van die algemene vereistes van studie dwelm en deursnee-ontledings van seksuele gedrag gebaseer op die basislyn en 1 jaar vraelyste. Ons vergelyk die aantal seksmaats in verskillende verrigtinge 1 jaar in elke groep wat 'n gestratifiseerde toets vir algemene leiding, volgens die kategorie in die registrasie navraag. Ons gebruik logistieke regressie na die waarskynlikheid van die opsporing van 'n seksueel oordraagbare infeksie tydens die follow-up van die aantal skerms te pas (as 'n lineêre term) te ontleed. Ons het die statistiese analise met Stata (weergawe 13.1).
Die toets is aangeteken in ISRCTN (ISRCTN94465371) en Kliniese Trials.gov (NCT02065986).
Befondsing bron funksies
Werknemers befondsers het 'n rol in die studie ontwerp, data-insameling, analise, interpretasie en skryf van die verslag. Die ooreenstemmende skrywer het volle toegang tot al die data in die studie en die finale verantwoordelikheid vir die besluit om die publikasie in te dien.
Ons het die 544-deelnemers tussen 29 November 2012 en 30 2014 April genaamd: 275 na die onmiddellike groep en 269 na die uitgestelde groep. Twee deelnemers het twee keer ingeskryf om toegang tot PrEP te verkry en is in die uitgestelde groep geanaliseer.
Studie profiel Eerstens uitgestel en later onmiddellik; word in die uitgestelde groep vir analise oorweeg, maar is voortdurend in voorkomende voor-blootstelling. † 19 paartjies is aan dieselfde groep toegewys (14 vir die onmiddellike en vyf vir die uitgestelde), insluitend ses pare (almal aan die onmiddellike groep toegewys) wat nie gelyktydig ingeskryf is nie. # Een deelnemer wat aan die uitgestelde groep toegewys is, is verkeerd voorgeskryf vir onmiddellike voor-blootstelling profylaxis; hy is opgeneem in die uitgestelde groep vir ontleding, maar bly steeds by die voor-blootstelling profilakse. § Dek diegene wat nie kontak, weg en geen vertonings kan kontak nie, nie meer in gevaar is nie. MIVDie serologiese MIV-status is gevind as die MIV-positiewe of MIV-negatiewe toets na 48 weke of na 13 Oktober 2014 bevestig word. Die komitee vir data-monitering het die resultate van 'n tussentydse ontleding op 06 Oktober 2014 oorweeg en die Rigting vir 'n beduidende toename in die risiko van MIV-infeksie in die uitgestelde groep. Op 13 Oktober 2014 is die hoofondersoekers op webwerwe deur die bestuurskomitee gevra om PrEP aan alle deelnemers aan die uitgestelde groep wat nog nie hierdie geleentheid gehad het nie, aan te bied (n = 163). Die kenmerke van die basislyn was goed in balans tussen die twee groepe. Die gemiddelde ouderdom was 35 jaar oud (29-43), 327 (61%) van die 540 deelnemers was gegradueerde universiteitstudente; 217 (40%) van 540 is buite die Verenigde Koninkryk gebore en 160 (30%) van 540 het saam met 'n maat gewoon. In die afgelope 12 maande is 331 (64%) van 517 gediagnoseer met 'n seksueel oordraagbare infeksie (172 [33%] met gonorree of rektale chlamydia); 184 (36%) van die 510 het ten minste een profylakse-kursus na blootstelling gehad en die gemiddelde aantal MIV-toetse was 3 (IQR 2-4). 231 (44%) van die 525 deelnemers het die afgelope 4 dae een of meer middels wat met seksuele dishibisie (y-hydroxybutyrate, 90-methylmethyl of methamphetamine) verband hou, gebruik. Basislyn Eienskappe Mediese data is in die interkwartiel-reeks (Q3-Q1) of n (%). Twee deelnemers aan elke groep het nie die vraelys teruggestuur nie. Data het ontbreek deur etnisiteit (niemand in die onmiddellike groep teenoor twee in die uitgestelde groep nie), onderwys (een teenoor nege), professionele status (nege teenoor twee), gebore buite die Verenigde Koninkryk (een teenoor nege), verhoudingstatus (nege verse een) , besnydenisstatus (twee teen twee), chemsex (sewe teen agt), geskiedenis van seksueel oordraagbare infeksie (dertien teen tien), vorige MIV-toetse (tien teen tien) en die gebruik van profilakse na blootstelling (15 teen 15). * Die gebruik van enige gamma-hidroksi-boterzuur, 4-metielmetkatinon of metamfetamien om seks te vergemaklik en te verbeter. † Gonorree, chlamydia of sifilis. 14 (5%) van die 275 deelnemers aan die onmiddellike groep het na die aanvanklike voorskrif nie meer studiemedikasie gekry nie. Oor die algemeen is die studiemiddel voldoende voorgeskryf vir 88% van die totale opvolgtyd. Tenofovir is in die plasma opgespoor van al die 52 deelnemers aan die steekproef (reeks 38-549 ng / ml) wat berig het dat hulle PrEP neem. 21 (8%) van die 275 deelnemers het dosisse onderbreek of gemis as gevolg van 28 episodes van nadelige gebeure. 13 van die episodes is beskou as verwant aan die studiemiddel. Die mees algemene simptome wat met die middel verband hou, was naarheid, hoofpyn en artralgie. Drie van die 21 deelnemers het die studiemiddel gestaak as gevolg van die hoë kreatinienkonsentrasie; twee het comorbiditeite gehad en het terselfdertyd medisyne op voorskrif ontvang, maar 'n verwantskap met die medikasie kon nie uitgesluit word nie en een was bedoel om medikasie vir ontspanning aan te dui. Daar is 29 ernstige nadelige voorvalle (insluitend een sterfte) by 27 deelnemers aangemeld, maar nie een is aan die studiemiddel toegeskryf nie (Aanhangsel p.5). TABELA 2 Behandeling onderbreking as gevolg van nadelige kliniese en laboratoriumgebeurtenisse per deelnemer. Gevalle by deelnemers aan die onmiddellike groep tydens die monitering van uitstelfase. Alle deelnemers behalwe deelnemer B wat die studiemiddel weer begin het. * Soos deur die dokter se pasiënt beoordeel. Die gebruik van profilakse na blootstelling (die aanbevole dieet ten tyde van die studie was 'n 28-dae kursus tenofovir disoproxil-emtricitabine plus lopeinavir) was algemeen in die uitgestelde groep. 174 medisyne is gedurende die uitstelfase aan 85 deelnemers voorgeskryf: 36 deelnemers het een dwelmmiddel ontvang, 27 het twee middels ontvang en 22 het drie of meer medisyne ontvang. Profylaxis na blootstelling is ook voorgeskryf vir 12 deelnemers (14 resepte) in die onmiddellike groep gedurende hierdie periode. Drie deelnemers (twee in die onmiddellike groep, een in die uitgestelde groep) is aan die beginlyn getoets vir MIV-reaktiewe antigeen-teenliggaampies (almal was nie-reaktief deur 'n plaaslike teenliggaampoets; figuur 1). Nog 18 deelnemers het nie MIV-toetse geregistreer ná die registrasie-konsultasie nie, en 523 (96%) van die 544 het bygedra tot die ontleding van MIV-voorkoms. Ons het 243 personejare opgevolg vir die onmiddellike groep (94% van die verwagte 259 persoonjare). 20 pasiënte het nuwe infeksies opgedoen weens MIV-voorkoms in die uitgestelde groep (figuur 2), waarvan ses tydens die opvolging altesaam 12 voorbehoedmiddels ná blootstelling voorgeskryf is. By ses pasiënte was die laaste antigeen-teenliggaamtoets negatief tydens die registerbesoek. In teenstelling hiermee het slegs drie voorvalle van MIV-infeksie in die onmiddellike groep voorgekom. Een deelnemer het tydens die vierde week 'n reagenstoets onderneem en die infeksie is beskou as vooraf gedateer aan die begin van PrEP, gebaseer op die voorgeskrewe geskiedenis. Die tweede deelnemer was op 4 weke MIV-reagens en het die studiemiddel nie voorgeskryf sedert die registrasie konsultasie nie. Die derde deelnemer het 'n serokonversiesiekte op 61 weke gehad; sy laaste verskyning by die kliniek het 53 tablette van die studiemiddel voorgeskryf. Hierdie resultate dui daarop dat daar geen voorskot is van MIV-infeksies by deelnemers wat op die punt was om PrEP te neem nie. Voorvalle van MIV-infeksies Die linkergrens vir elke MIV-geval is die laaste nie-reaktiewe MIV-toets; die regtergrens verteenwoordig die eerste reagens MIV-toets. Die stippellyn verteenwoordig die tydstip waarop deelnemers aan die uitgestelde groep aanvaarbaar was vir voorblootstelling teen die voor-blootstelling volgens die oorspronklike protokol. * Het 'n monster van die gestoor toepassing wat die MIV-RNA-positief ondersoek, maar in die ontleding gehou. Die voorkoms van MIV was aansienlik laer in die onmiddellike groep (1-2 gevalle per 100 persoonjare, 90% GI: 0,4 - 2,9) as in die uitgestelde groep (9.0 per 100 persoonjare, 90% GI 6,1) , 12,8-0; p = 0001). Hierdie verskil stem ooreen met 'n proporsionele vermindering van 86% (CI 90% 64 - 96) en 'n koersverskil van 7.8 per 100 jaar (CI 90% 4,3 - 11,3). 13 mans (90% CI 9,23) in 'n soortgelyke bevolking sal een jaar toegang tot PrEP moet hê om self MIV-infeksie te voorkom. MIV-diagnoses in die uitgestelde groep is op 'n baie gebalanseerde manier deur die opvolg versprei (aanhangsel p.7). Al vyf deelnemers aan die onmiddellike groep wat MIV-infeksie opgedoen het, is gesoek vir weerstand. Twee van die drie deelnemers met 'n reagenstoets by registrasie of in die vierde week van die konsultasie het 4 mutasies in die Trutranskriptase (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), waarskynlik gekies vir blootstelling aan emtricitabine. Daar is geen weerstand gevind by die twee deelnemers met daaropvolgende infeksies nie, wat nie verbasend was met betrekking tot hul sigbare nie-nakoming van PrEP. Geen deelnemer het mutasies gehad wat verband hou met behandeling met tenofovir disoproxilfumaat (Lys65 Arg, Lys 70 Glu). Vraelyste oor seksuele gedrag die afgelope 90 dae is voltooi en deur die 534 deelnemers aan die beginlyn teruggestuur (271 teenoor 194). Die totale getal verskillende anale seksmaats het op twee punte in die tyd uiteenlopend gewissel en ons het op 1 jaar geen noemenswaardige verskille tussen groepe gevind nie (p = 0,57; aanhangsel p.8). 'N Groter deel van die deelnemers wat aan onmiddellike PrEP versprei is as dié wat aan uitgestelde PrEP versprei is, het egter gerapporteer dat hulle met tien of meer vennote ontvanklik was sonder kondoom (21% VS 12%; p = 0,03, neigingstoets). 152 (57%) van 265 deelnemers aan die onmiddellike groep teenoor 124 (50%) van 247 in die uitgestelde groep, is tydens die opvolg, meestal gonorree en chlamydia, gediagnoseer met een of meer seksueel oordraagbare bakteriële infeksies. Die ewekansige vergelyking was skeef deur die groter aantal skerms vir seksueel oordraagbare infeksies in die onmiddellike groep teenoor die uitgestelde groep (bedoel 4,2 teenoor 3,6), 'n gevolg van 'n meer gereelde kliniese studie om voorskrifte in die onmiddellike groep te versamel. Na aanpassing vir die aantal skerms, het ons geen noemenswaardige verskil tussen groepe gevind nie, hetsy vir individuele of wêreldwye seksueel oordraagbare infeksies. Die deelnemers wat gediagnoseer is met gonorree of rektale chlamydia, wat 'n aanduiding is van ontvanklike anale seks sonder kondoom, was veral in albei groepe baie dieselfde. Ses voorvalle van hepatitis C-infeksies het drie in elke groep voorgekom. Die gebruik van inspuitbare medikasie was die moontlike oordragroete by drie van hierdie deelnemers (twee in die onmiddellike groep teenoor een in die uitgestelde groep) en 'n vierde deelnemer (in die uitgestelde groep) het hepatitis C-virusinfeksie gelyktydig of kort daarna opgedoen MIV-infeksie. TABELA 3 Seksueel oordraagbare bakteriële infeksies Infeksies wat tydens die opvolgfase gediagnoseer is. Analise gebaseer op deelnemers met ten minste een skerm. * Aangepas vir die aantal skerms per infeksie was spesifiek. †Geleë in die keel, uretra of rektum. Debat Ons resultate weerspreek belangrike kwessies dat die doeltreffendheid van PrEP in 'n werklike omgewing in die gedrang sou kom. In werklikheid het die vermindering van MIV-voorkoms 'n oormaat geregistreer in enige placebo-beheerde kliniese studie. Die persentasie seksueel oordraagbare infeksies, insluitend gonorree of rektale chlamydia, het nie beduidend tussen groepe verskil nie, ondanks 'n voorstel van risikokompensasie by 'n klein persentasie van die begunstigdes van die PREP. Die studie het sterk en swak punte. Eerstens, deur die gerandomiseerde beheerde proef in plaas van die placebo-beheerde ontwerp, kon ons die resultaat wat die belangrikste is vir die beoordeling van PrEP binne 'n program versamel om die direkte biologiese effektiwiteit van die middel en die indirekte doeltreffendheid van veranderde seksuele gedrag onder individue te voorkom. hulle het geweet hulle neem PrEP. Plasebo-gekontroleerde studies kan ware nakoming onderskat omdat dit minder aansporing het om 'n pil te neem as die deelnemer weet dat dit 'n placebo kan wees. Tweedens is die gebrek aan inligting oor die nakoming van PrEP en seksuele gedrag 'n beperking. In die konsentrasies wat in die geneesmiddel gemeet is, is die verslae van die deelnemers wat gesê het dat hulle die studiemiddel neem, in teenstelling met die placebo-gekontroleerde studies. Die afwesigheid van longitudinale gegewens tydens seksuele gedrag is teleurstellend, want ons kan nie akkuraat beoordeel hoe deelnemers gereageer het op die nakoming van die risiko nie en die insigte oor risikokompensasie is beperk tot die eenmalige punt in een jaar. Ons kon egter roetine kliniese data-insameling gebruik vir die resultate van skerms vir MIV en seksueel oordraagbare siektes in die studie-databasis en 'n hoë opvolgvlak vir hierdie eindpunte doen. 'N Groter studie sou meer akkurate ramings van die effek van PrEP op seksueel oordraagbare infeksies gegee het. Derdens dat twee mans twee keer ingeskryf het om toegang tot PrEP te verkry, is dit moontlik dat ander medeskrifte in die uitgestelde groep sonder die opsporing of toegang tot PrEP vanuit ander bronne verkry word, wat tot die effektiwiteit van PrEP kan onderskat word. Uiteindelik, omdat die proses vroeg gestaak is, word die waarskynlikheid vir fouttipe I groter. 'N Belangrike kwessie in die implementering van PrEP-programme is geskiktheid. Ons het deelnemers ingesluit wat berig het dat hulle die afgelope 90 dae minstens een anale seksdaad gehad het; gevolglik was die riskante seksuele gedrag in die register uiteenlopend. Ondanks die geskiktheidskriteria en die uitgebreide gebruik van profilakse na blootstelling, het ons 'n hoë voorkoms van MIV aangeteken as gevolg van nege gevalle weens die optrede van 100 persoonjare in die uitgestelde groep. Hierdie gevolgtrekking was die belangrikste bepaling van die hoogs gunstige skatting van 13 soortgelyke mans wat 1 jaar toegang tot PrEP moes verkry om MIV-infeksie te voorkom. Bykomende infeksies wat onderaan die transmissie ketting sou voorkom, is nie teen hierdie waarde nie. Die voorkoms was ongeveer 7 keer hoër as die nasionale skatting van 1,34 gevalle per 100 persoonjare deur mans wat in 2012 seks gehad het met mans wat seksuele gesondheidsklinieke bygewoon het, wat voortspruit uit die gegewensstoetsdata. Alhoewel dit baie meer waarskynlik was dat deelnemers aan die TROTS-studie rektale infeksies gehad het en profylakse na blootstelling gebruik het, indien nie vir die totale bevolking van mans wat seks gehad het met mans wat by seksuele gesondheidsklinieke teenwoordig was nie, was die verskil in MIV-voorkoms egter verbasend. Die verskil beveel aan dat die bevolking in die TROTS-studie hoogs selektief is, ondanks 'n wye geskiktheid, en dat die PrEP-aanbod gewoonlik mans lok wat die meeste waarskynlik baat vind. Hierdie gevolgtrekking is baie bemoedigend vir die implementering van PrEP, hoewel die kwantifisering van die moontlike vraag in die Verenigde Koninkryk 'n uitdaging bly. Die nadeel as gevolg van PrEP is die vorming van geneesmiddelweerstandige virusse en die gevolglike verlies aan behandelingsopsies. Soos die oorsaak van die placebo-gekontroleerde proewe, was die grootste risiko dat pasiënte wat 'n akute infeksie gehad het toe die aanvang van PrEP opgedoen het, die geneesmiddelweerstandigheid ontwikkel. Akute infeksie kan slegs uitgesluit word indien die ondersoek na MIV-toetsing in die daaropvolgende periode geen potensiële blootstelling aan MIV het nie, wat nie prakties is by mense wat gereeld seks het nie en 'n vertraging met die aanvang van PrEP die grootste risiko vir MIV-infeksie inhou. dit kan vermy word. 'N Ekonomiese ontleding gebaseer op 'n wiskundige model wat by die Britse epidemie aangepas is by mans wat met mans seks het, dui daarop dat die fokus van PrEP vanaf 2016 en verder koste-effektief sou wees in terme van pryse of sonder spesifieke implementering indien dit fumaraat is. tenofovir disoproxil-emtricitabine is in prys gehalveer. Die navorsers in die YPERGAY-studie het dieselfde vermindering van MIV-voorkoms van 86% gerapporteer met 'n dieet op tenofovir disoproxil-emtricitabinefumarat: twee tablette wat 2-24 uur voor seks geneem is, een 24 uur later geneem en een 48 uur later . Die gemiddelde aantal pille wat elke maand geneem word, was 16, wat ongeveer die helfte van die daaglikse dieet sou kos. Soos met min pille, is die ander voordele van die dieet op aanvraag groter gemak dat PrEP gestaak kan word gedurende periodes van vermindering van risiko's. In die Verenigde Koninkryk is die hoë standaard van voorkoming hoog, met gratis instapdienste, solank MIV-afskerming, seksueel oordraagbare infeksies, behandeling van seksueel oordraagbare infeksies, kondome, die stimulering van die voorkoming daarvan teen voorblootstelling en ondersteuning vir gedragsverandering. Nietemin is daar steeds 'n groot las van nuwe MIV-diagnoses by mans wat seks het met mans wat alreeds in seksuele gesondheidsklinieke teenwoordig is, en sodoende toegang tot hierdie patroon van teenwoordigheid verkry. 'N Merkbare afname in die voorkoms van MIV by persone wat PrEP neem, sonder 'n meetbare groei in ander seksueel oordraagbare infeksies, word weer aangemoedig deur klinici, die gemeenskap en belanghebbendes in die openbare gesondheid. Nasionale gesondheidsdienste is onder finansiële beperkings, maar hulle kan dit nie bekostig om die TROTS- en YPERGAY-resultate te ignoreer nie, wat ten sterkste die verhoging van PrEP tot die huidige standaard van voorkoming vir mans wat met mans seks het weens die risiko van MIV-infeksie, ignoreer. MIV. bydraers DTD en SM het die studie saam met NRO's en NA ontwerp. MD was die studie dokter. DID het die ontleding uitgevoer met die konsultasie van DTD, ANP en SM. MG het die opname van kwalitatiewe gegewens, die betrokkenheid van die gemeenskap en die deelnemer aan die gemeenskapsvergadering voorberei. GR, AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC en SM was die belangrikste plaaslike navorsers of het die kliniese studies uitgevoer. AM het die deelname van die gemeenskapsgroep gelei. SHK het die konsentrasie van die dwelmtoets geraadpleeg en bestuur. BG, NGO, AMJ, SM en ANP was lede van die bestuurskomitee; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR en AKS het as waarnemers deelgeneem. SM en DTD het die eerste weergawe van die studie en die latere weergawes geskryf. Al die outeurs het die studie ontleed en die finale weergawe goedgekeur. Verklaring van belange JR is 'n werknemer van Gilead Sciences en hou aandele in die maatskappy. AS het in Junie 17 'n medewerker op 2015 geword. Gilead Sciences het befondsing aan die instelling van DID, DTD, MG en SM verskaf vir hierdie werk en bywoningsdae aan die advieskomitee in 'n PrEP en lesings deur SM. Die Britse Mediese Navorsingsraad het ondersteuning aan SHK verskaf. MF en MB het privaatgelde van Gileadwetenskappe ontvang om op die Adviesblootstelling-Adviesraad vir Adviesraad betrokke te wees. Die subsidies is toegeken aan die instellings van die volgende maatskappye: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) en Pfizer (RG) vir ander studies. Finansiële ondersteuning vir deelname aan konferensies is aan die outeurs van Gilead (AC, SHK, ST) verskaf; Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) en ViiV (SHK). Die besondere gelde om die adviesrade by te woon, is deur Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR) verskaf. Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) en Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM is die genomineerde patent op MIV-entstof met alle winste direk aan die Imperial College London (Imperial College London). Bevestigings Ons wy hierdie artikel aan aan die laat professor Martin Fisher, wat twee dekades behandeling en voorkoming in die Verenigde Koninkryk bepleit en wie se leierskap en geselskap ons mis. Die studie is vir hierdie spesifieke doel deur fondse uit die MNR Kliniese Proewe Eenheid aan die University College London en 'n Openbare Gesondheid innovasie van Engeland en die meeste klinieke is deur die Nasionale Instituut vir Kliniese Health Research UK Network. Gilead Sciences voorsien Truvada, versprei die dwelms na die klinieke, met dien verstande dat befondsing vir komplementêre diagnostiese toetse, insluitende plasma-geneesmiddelkonsentrasies. Ons bedank die deelnemers TROTS wat die behoefte vir die projek studie erken, die inwyding van die kliniese personeel, toesighoudende bestuur komitees voorspel as die studie ontwikkel insluitend die betrokkenheid van die gemeenskap groep wat gehelp het om die werwing te moedig en aangeraai ons op die bekendmaking. 'N Volledige lys van werknemers word in die bylae aangebied. verwysings:
Openbare Gesondheid Engeland. MIV in die Verenigde Koninkryk: 2014 Report. London, 2014.
Nakagawa, F, Miners, A, Smith, CJ et al. Geprojekteerde lewenslange gesondheidsorgkoste wat verband hou met MIV-infeksie. PLoS One. 2015; 10: e0125018
Phillips, AN, Cambiano, V, Nakagawa, F et al. Verhoogde MIV-voorkoms by mans wat seks met mans het ten spyte van hoë vlakke van ART-geïnduceerde virale onderdrukking: analise van 'n breed gedokumenteerde epidemie. PLoS One. 2013; 8: e55312
Wilson, DP.HIV behandeling as voorkoming: natuurlike proewe verhoog grense van antiretrovirale behandeling as MIV-voorkoming. PLoS Med. 2012; 9: e1001231
Brown, AE, Nardone, A, en Delpech, VC.WHO 'Behandeling as voorkoming' riglyne sal waarskynlik MIV-oordrag in die VK verminder, tensy ongediagnoseerde MIV-infeksies verminder word. Vigs. 2014; 28: 281-28
Grant, RM, Lama, JR, Anderson, PL et al. Preexposure chemoprofiellaxis vir MIV-voorkoming by mans wat seks met mans het. N Engl J Med. 2010; 363: 2587-2599
Baeten, JM, Donnell, D, Ndase, P et al. Antiretrovirale profylaxe vir MIV-voorkoming in heteroseksuele mans en vroue. N Engl J Med. 2012; 367: 399-410
Thigpen, MC, Kebaabetswe, PM, Paxton, LA et al. Antiretrovirale prexposure prophylaxis vir heteroseksuele MIV-oordrag in Botswana. N Engl J Med. 2012; 367: 423-434
Choopanya, K, Martin M, Suntharasamai, P et al.Antiretroviral profilakse vir MIV-infeksie in die spuit van dwelmgebruikers in Bangkok, Thailand (die Bangkok tenofovir Studie): 'n gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-beheerde proef fase 3. Lancet. 2013; 381: 2083-2090
Cassell, MM, Halperin, DT, Shelton, JD, en Stanton, D.Risk vergoeding: die Achilleshiel van innovasies in MIV-voorkoming? BMJ. 2006; 332: 605-607
Underhill, K.Pexxposure chemoprofiellaxis vir MIV-voorkoming. N Engl J Med. 2011; 364: 1374-1375
McCormack, S, Fidler, S en Fisher, M. Die Britse MIV-vereniging / Britse Vereniging vir Seksuele Gesondheid en MIV-posverklaring oor pre-blootstelling-profylaxe in die Verenigde Koninkryk. Int J STD vigs. 2012; 23: 1 4-
Europese Agentskap Medisyne. Weerspieëling papier op die nie-kliniese en kliniese ontwikkeling mondelinge en aktuele MIV pre-blootstelling voorbehoeding (PREP). EMO / 171264 / 2012. London, 2012.
Europese Sentrum vir siekte voorkoming en beheer. Evaluering MIV-behandeling voorkoming in die Europese konteks. Solna, 2012.
Eenheidstandaarde, Mikrobiologie Services, Openbare Gesondheid Engeland. UK Standaarde vir Mikrobiologie Ondersoeke. Seksueel oordraagbare infeksies. London, 2013.
Anderson, PL, Glidden, DV, Liu, A et al., Emtricitabine-tenofovir konsentrasies en pre-blootstelling profylaxe effektiwiteit by mans wat seks met mans het. Sci Transl Med. 2012; 4: 151ra25
Browne, OT en Bhandari, S.Interpreteer en ondersoek proteïenurie. BMJ. 2012; 344: e2339
Asboe, D, Aitken, C, Boffito, M et al.British MIV-assosiasie riglyne vir die roetine ondersoek en monitering van volwasse MIV-1-geïnfekteerde individue 2011. MIV Med. 2012; 13: 1-44
Sterne, JA en Davey Smith, G. Sifting die bewyse-wat is fout met betekenis toetse? BMJ.2001; 322: 226-231
Buchbinder, SP, Glidden, DV, Liu, AY et al.HIV pre-blootstelling profilakse in mans wat vri met transgender mans en vroue het: die ontleding van die sekondêre fase 3 gerandomiseerde beheerde doeltreffendheid verhoor. Lancet Infectious Dis. 2014; 14: 468-475
Breslow, NE en Day, NE.Statistiese metodes in kankernavorsing. Volume 1 - die analise van gevallestudiestudies. Internasionale Agentskap vir Kanker Ondersoek, Lyon; 1980
Amerikaanse GGD. Preexposure profilakse vir die voorkoming van MIV-infeksie in die Verenigde State van Amerika-2014: 'n kliniese praktyk riglyn. Atlanta, 2014.
Van Damme, L, Corneli, A, Ahmed, K et al. Prexposure prophylaxis vir MIV-infeksie onder Afrika-vroue. N Engl J Med. 2012; 367: 411-422
Marrazzo, JM, Ramjee, G, Richardson, BA et al. Tenofovir-gebaseerde pre-eksponeringsprofylaxe vir MIV-infeksie onder Afrika-vroue. N Engl J Med. 2015; 372: 509-518
Die Aghaizu, Murphy G, Tosswill J, et al. MIV voorkoms onder mense wat dit bywoon seksuele gesondheidsklinieke in Engeland in 2012: skattings met behulp van die biomerker vir onlangse infeksie. BASHH Lente Konferensie 2015; Junie 1-3, 2015; Glasgow, Verenigde Koninkryk. Abstrakte O4.
Antonucci S, M Desai, D Dolling, et al. Die Britse TROTS PREP Loodsstudie: 'n basislyn analise. 20th internasionale vigskonferensie; Julie 20-25, 2014; Melbourne, Australië. Abstrakte THPE197.
Van de Vijver, DA, Nichols, WEES, Abbas et UL al.Preexposure voorbehoeding sal 'n beperkte impak op 1-MIV weerstand teen die medikasie in sub-Sahara Afrika het: 'n vergelyking van wiskundige modelle. Vigs.2013; 27: 2943-2951
Cambiano V, mynwerkers A, D Dunn, et al. Is pre-blootstelling profilakse vir die voorkoming van MIV koste-effektiewe in mans wat Vrydag met mans wat betrokke raak in condomless fri in die Verenigde Koninkryk het? BASHH Lente Konferensie 2015; Junie 1-3, 2015; Glasgow, Verenigde Koninkryk. Abstrakte O1.
Molina JM, Capitant C Charreau I, et al. Op die vraag mondelinge PREP met TDF-FTC in MSM: resultate van die ANR'e Ipergay verhoor. Konferensie oor Retrovirusse en Opportunistiese infeksies; Februarie 23-26, 2015; Seattle, WA, USA. Abstrakte 23LB.
Notas: Gilead Sciences is 'n Noord-Amerikaanse maatskappy.
Claudio Souza 26 Januarie 2016 4 Desember 2019
Claudio Souza 9 Januarie 2016 6 Desember 2019
Por Claudio Souza 4 Desember 2019 4 Desember 2019 4 24593
Por Claudio Souza 23 Februarie 2020 23 Februarie 2020 07377
Por Claudio Souza29 28391