Ná ’n geslaagde veldtog in 1333 in Skotland, wat in ’n verbondskap met Frankryk was, en nadat Frankryk beslag op Engelse grondgebied gelê het, het Eduard homself verklaar tot die regmatige troonopvolger van die Franse troon. Hy was die enigste oorlewende manlike erfgenaam van sy oupa aan moederskant, Philip IV. Daarmee het hy die oorlog begin wat bekend gestaan het as die Honderdjarige Oorlog.
Ná ’n paar aanvanklike terugslae het die oorlog heel goed verloop vir Engeland. Die grootste veldtog was die beleg van die Franse kusstad Calais met ’n leër van 35 000 soldate. Dit het op 4 September 1346 begin en geduur totdat die stad op 3 Augustus 1347 oorgegee het.
Daarna het buitefaktore Eduard gedwing om sy offensief af te skaal. Daar was ontevredenheid oor die groot koste van sy veldslae en in 1348 het die Swart Dood Engeland getref en meer as ’n derde van die bewoners se lewe geëis. Dit het gelei tot ’n tekort aan plaasarbeiders en ’n styging in lone. Ondanks al die probleme wat die pes veroorsaak het, het dit nie gelei tot ’n ineenstorting van die regering nie en die land het verbasend vinnig herstel.
Hoewel Eduard in sy vroeë jare suksesvol en energiek was, is sy latere bewind gekenmerk deur mislukkings oorsee en binnelandse onrus, grootliks weens sy onaktiwiteit en swak gesondheid.
Ná omstreeks 1375 het Eduard ’n al hoe kleiner rol in die regering gespeel. In September 1376 het hy siek geword met ’n groot abses. Ná ’n aanvanklike herstel is hy op 21 Junie aan ’n beroerte dood. Hy is opgevolg deur sy 10-jarige kleinseun Richard II, seun van Eduard die Swart Prins wat kort voor sy pa oorlede is.