Onder die baie teorieë deur paleontoloë oor wat dit kon veroorsaak het, is natuurlike klimaatsveranderings en die doodmaak van diere deur mense, wat in die Middel-Pleistoseen hul verskyning gemaak en in die Laat Pleistoseen en Holoseen na ander streke gemigreer het. Die verspreiding van siektes word ook as ’n moontlike oorsaak beskou.
Volgens die jaghipotese het mense groot plantvretende soogdiere gejag totdat hulle heeltemal uitgewis was. As gevolg hiervan het karnivore en aasdiere wat van hulle geleef het, ook uitgesterf weens ’n gebrek aan prooi. Van die bewyse daarvoor is die fossiele van groot diere wat saam met menslike oorskotte gevind is, met pyle in die lyf en merke wat deur gereedskap gemaak is aan die bene. Daar is ook grottekeninge wat dié jagtogte uitbeeld. Volgens sekere teorieë het dié uitwissing in ’n redelike kort tyd gebeur.
Biogeografiese bewyse dui daarop dat gebiede waar die mens sy oorsprong het, tans meer van sy groot Pleistoseense diere oorhet (soos die olifante en renosters van Afrika en Asië) as streke soos Australië, die Amerikas, Madagaskar en Nieu-Seeland waar in dié tyd geen mense was nie. Dit dui daarop dat diere in gebiede waar hulle saam met die mens ontwikkel het, ’n vrees vir hulle ontwikkel het en geleer het om hulle te ontwyk. In gebiede waarheen die mens eers later gemigreer het, was die diere naïef en sonder vrees vir die mens, en dus makliker om te jag.
Van die diere wat gejag is, soos ’n enkele spesie bison, het nie uitgesterf nie. ’n Mens kan nie redeneer die oorlewende bisons in Noord-Amerika het van Eurasië af gemigreer en was dus gewoond aan menslike jagters nie, want bisons het sowat 240 000 jaar gelede die eerste keer in Amerika hul verskyning gemaak en daarna in moderne bisons ontwikkel. Bisons sou dus aan die einde van die Pleistoseen net so naïef gewees het as ander Noord-Amerikaanse diere.
Aan die einde van die 19de en begin van die 20ste eeu, toe wetenskaplikes vir die eerste keer besef het daar was glasiale en interglasiale tye en dat hulle op die een of ander manier verbind kan word met die oorlewing of uitsterwing van sekere diere, het hulle gedink die einde van die Pleistoseense ystyd kan ’n rede wees vir die uitsterwing van groot diere.
’n Kunstenaarsvoorstelling van die laaste glasiale tyd op sy maksimum. Daarna het dit al hoe warmer geword, totdat ons ons vandag in 'n interglasiale tyd bevind.
Kritici het gemeen daar was verskeie glasiale en interglasiale tye in die evolusiegeskiedenis van baie van die groot diere, en die temperatuurstygings ná die Pleistoseen was nie hoër as met vroeëre interglasiale tye nie. Daarom is dit onwaarskynlik dat diere net ná die laaste glasiale tyd uitgesterf het. Dit verduidelik ook nie hoekom spesies op eilande soos Wrangel- en St. Paul-eiland langer oorleef het nie, want hul bevolkings sou kleiner gewees het en hulle sou nie na ander, gunstiger gebiede kon trek soos dié op die vasteland nie.
’n Onlangse studie het egter getoon die uiteindelike bevolkingsamestelling van die Pleistoseense groot diere kon aansienlik verskil het van dié van groot diere in die vroeëre interglasiale tye, veral wat betref die oorvloed en geografiese omvang van Pleistoseense bisons aan die einde van die epog. In vroeëre interglasiale tye was bisons nie so volop nie.
Daar is veral bewyse teen die klimaathipotese wat Australië betref. Die klimaat tydens die uitwissing daar (40 000 – 50 000 jaar gelede) was soortgelyk aan dié van vandag, en daar is bewyse die diere was goed aangepas by ’n droë klimaat. Die uitsterwings het ook in ’n baie kort tydperk plaasgevind, wat ooreenstem met die tyd dat mense op die kontinent aangekom het. Die hoofrede vir uitwissing was waarskynlik brande (wat deur die mens veroorsaak is) omdat brande vroeër nie so algemeen was nie. Isotopiese bewyse bestaan dat daar veranderings in die dieet van oorlewende spesies was, wat te doen kon gehad het met die stres wat hulle voor die uitwissing ondervind het.
Sommige geleerdes meen nie die jag- of die klimaathipotese kan die uitwissing van groot diere heeltemal verduidelik nie. Die twee hipoteses sluit mekaar nie uit nie. Daar kon ’n kombinasie van faktore gewees het, soos dat die aantal diere reeds weens klimaatsveranderings afgeneem het en dit dus vir mense makliker was om ’n groot uitwissing onder die reeds sterwende soogdierbevolkings te veroorsaak.
As siektes ’n oorsaak van die uitwissing was, is daar verskeie kriteria waaraan dit sou moes voldoen. Eerstens sou die patogeen ’n stabiele draer moes wees; dit beteken dit sou moes kon oorleef in ’n omgewing waar daar geen vatbare gasheer beskikbaar was om aan te steek nie. Tweedens sou die tempo van aansteking hoog moes wees, so hoog dat dit feitlik alle individue van alle ouderdomme en albei geslagte moes kon aansteek. Derdens sou dit uiters dodelik moes wees, met ’n sterftempo van ongeveer 50–75%. Laastens sou dit die vermoë moes hê om verskeie spesies aan te tas, maar nie vir die mens ’n ernstige bedreiging in te hou nie. Mense kon aangesteek word, maar nie in so ’n mate dat dit ’n endemie veroorsaak het nie.
In die algemeen beskou, moet ’n siekte baie dodelik wees om alle individue in ’n genus of spesie uit te wis. Selfs ’n dodelike siekte soos die Wes-Nyl-virus sal waarskynlik nie so ’n uitwissing veroorsaak nie.
So ’n siekte sou baie selektief moes gewees het. Dit sou wolwe soos Canis dirus of bokke soos Oreamnos harringtoni moes uitgewis het, maar nie verwante spesies soos Canis lupus en Oreamnos americanus nie. Dit sou loopvoëls moes kon uitwis, maar nie naby verwante vlieënde voëls nie. Terselfdertyd sou dit oor klades heen moes uitgewis het, soos voëls, buideldiere en Krokodilagties. Geen siekte met so ’n breë omvang van dodelike infeksies is bekend nie, en nog minder een wat naby verwante spesies in ’n klade onaangeraak sou laat.
Dié streek se diere het die Kwartêre Uitwissing grootliks vrygespring. Afrika en Suidoos-Asië is die enigste streke wat vandag aardsoogdiere het wat meer as 1 000 kg weeg. ’n Paar groot diere het egter in die vroeë, middel- en laat Pleistoseen hier verdwyn sonder dat hulle deur ander soortgelyke spesies vervang is. Klimaatsveranderings is die mees waarskynlike oorsaak daarvan in Suidoos-Asië.
Die skielike vlaag uitwissings het in dié streek vroeër plaasgevind as in die Amerikas. Die meeste bewyse vir die oorsaak dui op die aankoms van die mens, vermoedelik net minder as 50 000 jaar gelede, maar daar is verskille oor die presiese tydperk. Die Australiese uitwissing sluit in:
Etruskiese beer, ’n voorganger van die grot- en bruinbeer (het tot 11 000 jaar gelede aan die kus van die Middellandse See oorleef
Suid-Amerika was miljoene jare lank afgeslote as ’n kontinent-eiland en het ’n groot verskeidenheid soogdiere gehad wat nêrens anders voorgekom het nie. Baie van hulle het egter uitgesterf tydens die Groot Amerikaanse Fauna-uitruiling sowat 3 miljoen jaar gelede. Dié wat die uitwisseling oorleef het, sluit in die reuseluidier, Glyptodontidae, Pampatheriidae en Notoungulata. In die Pleistoseen het Suid-Amerika grootliks ysvry gebly behalwe in die Andes, en die groot diere is nie juis geraak nie. Aan die begin van die Holoseen het al die groot diere uitgesterf, terwyl kleiner spesies oorleef het. Van dié wat uitgesterf het, sluit in: