Databasis vir dwelm-teiken verhouding - Inligting - 2022
Databasis vir dwelm-teikenverhouding
Ek skryf 'n tesis oor bioinformatika en is op soek na dwelm-teiken databasisse. Ek implementeer 'n open source-toepassing vir 'n instrument genaamd Cytoscape en tot dusver het ek 'n open source databasis genaamd DrugBank gebruik om data oor dwelmdoelwitte op te haal, maar ek het 'n artikel gelees oor 'n databasis genaamd Drug2Gene wat verskeie maak databasisse in 'n verenigde formaat oop. Die koerant is van 2014, maar alle webwerwe is af en ek het gewonder of iemand hier weet van enige ander databasisse/hulpbronne wat dit doen en miskien op datum is? Ek wil soveel as moontlik open-source data oor die geneesmiddel gebruik om die doelwitverhouding te rig om 'n eenvoudige manier om toegang tot al hierdie hulpbronne te verkry. Drugbank word gereeld bygewerk en 'n goeie bron, maar met soveel verskillende databasisse met 'n afnemende oorvleueling van data, het ek met graagte deur die Drug2Gene-databasis gestruikel om te besef dat ek dit nie kan kry nie, en dit is waarskynlik nie op datum nie.
Ek sal baie dankbaar wees vir enige wenke, want ek is bloot 'n informateur en voel magteloos om dinge te vind wat verband hou met biologie.
Bron: Drug2Gene papier
Daar is nogal baie dwelmdatabasisse. ek dink DGIbd is 'n goeie plek om te begin (sien hieronder). Verder is daar baie databasisse wat dwelms en hul teikens beskryf, kyk gerus na hierdie (en die skakels onderaan) hopelik kan jy verskeie hiervan in jou implementering gebruik.
SIDER bevat inligting oor bemarkde medisyne en hul aangetekende nadelige geneesmiddelreaksies. Die inligting word uit openbare dokumente en voubiljets onttrek. Die beskikbare inligting sluit in newe-effekfrekwensie, geneesmiddel- en newe-effekklassifikasies asook skakels na verdere inligting, byvoorbeeld dwelm-teikenverhoudings.
DrugCentral verskaf inligting oor aktiewe bestanddele chemiese entiteite, farmaseutiese produkte, dwelm wyse van werking, indikasies, farmakologiese werking. Ons monitor FDA, EMA en PMDA gereeld vir goedkeuring van nuwe middels om die geldeenheid van die hulpbron te verseker. Beperkte inligting oor beëindigde produkte en medisyne wat buite die VSA goedgekeur is, is ook beskikbaar, maar inligting oor regulerende goedkeuring kan nie geverifieer word nie.
Terapeutiese teikendatabasis (TTD) is 'n databasis om inligting te verskaf oor die bekende en verkende terapeutiese proteïen- en nukleïensuurteikens, die geteikende siekte, padinligting en die ooreenstemmende middels wat op elk van hierdie teikens gerig is. Skakels na relevante databasisse bevat ook inligting oor die doelfunksie, volgorde, 3D -struktuur, ligandbindende eienskappe, ensiemnomenklatuur en geneesmiddelstruktuur, terapeutiese klas, kliniese ontwikkelingstatus. Alle inligting verskaf word volledig verwys.
Potensiële dwelm teiken databasis (PDTD)
LET WEL: ek dink hierdie een is gekoppel aan DrugBank, maar u kan hier kyk
PDTD is 'n databasis met twee funksies wat 'n informatika -databasis assosieer met 'n strukturele databasis van bekende en potensiële geneesmiddeldoelwitte. PDTD is 'n omvattende, web-toeganklike databasis van geneesmiddeldoelwitte, en fokus op die geneesmiddeldoelwitte met bekende 3D-strukture.
Die PharmGKB is 'n farmakogenomika-kennishulpbron wat kliniese inligting insluit, insluitend doseringsriglyne en geneesmiddeletikette, potensieel klinies werkbare geen-geneesmiddel-assosiasies en genotipe-fenotipe-verwantskappe. PharmGKB versamel, kurateer en versprei kennis oor die impak van menslike genetiese variasie op geneesmiddelreaksies deur die volgende aktiwiteite: Annoteer genetiese variante en geen-geneesmiddel-siekte-verwantskappe via literatuuroorsigte Som belangrike farmakogenomiese gene, assosiasies tussen genetiese variante en geneesmiddels, en geneesmiddelweë op Curate FDA-geneesmiddeletikette wat farmakogenomiese inligting bevat, stel konsortia in staat om belangrike vrae in farmakogenomika te ondersoek. Maak deel aan die skryf van farmakogenoom-gebaseerde medisyne-doseringsriglyne Dra by tot kliniese implementeringsprojekte vir farmakogenomika deur middel van samewerkings Publiseer farmakogenoom-gebaseerde riglyne vir geneesmiddeldosering, baie belangrike farmakogene opsommings en geneesmiddelgesentreerde Wys alle inligting op die webwerf en bied uitgebreide aflaaie
Om toegang tot hierdie data te vergemaklik, integreer STITCH ('soekinstrument vir interaksies van chemikalieë') inligting oor interaksies van metaboliese weë, kristalstrukture, bindingseksperimente en dwelm-teikenverhoudings. Afgeleide inligting van fenotipiese effekte, teksmynbou en chemiese struktuurooreenkoms word gebruik om die verband tussen chemikalieë te voorspel. STITCH laat die netwerk van chemiese verhoudings verder toe, ook in die konteks van geassosieerde bindingsproteïene. Elke voorgestelde interaksie kan teruggevoer word na die oorspronklike databronne. Ons databasis bevat interaksie -inligting vir meer as 68 000 verskillende chemikalieë, insluitend 2200 medisyne, en verbind dit met 1,5 miljoen gene oor 373 genome en hul interaksies in die STRING -databasis.
SuperTarget en Metador
Met 'n gebruikersvriendelike navraag-koppelvlak kan die gebruiker komplekse navrae stel, byvoorbeeld om medisyne te vind wat op 'n sekere pad gerig is, interaksies wat deur dieselfde sitochroom P450 gemetaboliseer word, of middels wat op dieselfde proteïen gerig is, maar deur verskillende ensieme gemetaboliseer word. . Verder bied ons hulpmiddels vir 2D -geneesmiddelondersoek en volgordevergelyking van die doelwitte. Die databasis bevat meer as 2500 teikenproteïene, wat geannoteer word met ongeveer 7300 verwantskappe tot 1500 medisyne; die oorgrote meerderheid inskrywings het verwysings na die onderskeie literatuurbron. 'n Subset van hierdie middels is geannoteer met bykomende bindende inligting en indirekte interaksies en is beskikbaar as 'n aparte hulpbron genaamd Matador.
Pharos is die gebruikerskoppelvlak van die Knowledge Management Centre (KMC) vir die Illuminating the Drugable Genome (IDG)-program wat deur die National Institutes of Health (NIH) Common Fund befonds word. (Grant nr. 5U54CA189205-02). Die doel van KMC is om 'n omvattende, geïntegreerde kennisbasis vir die Druggable Genome (DG) te ontwikkel om die ongekarakteriseerde en/of swak geannoteerde gedeelte van die DG te belig, met die fokus op vier van die algemeenste geneesmiddelgerigte proteïenfamilies: G- proteïen-gekoppelde reseptore (GPCR's); kernreseptore (NR's); ioonkanale (IC's); en kinases. Vir meer inligting oor geleenthede in die dwelmbare menslike genoom sien hierdie plakkaat
KEGG DRUG is 'n omvattende medisyne-inligtingsbron vir goedgekeurde middels in Japan, die VSA en Europa, verenig op grond van die chemiese strukture en/of die chemiese komponente, en geassosieer met teiken-, metaboliserende ensiem- en ander molekulêre interaksienetwerkinligting. Al die middels wat in Japan bemark word, nie net die voorskrifmedisyne nie, maar ook die OTC-middels, word volledig in KEGG DRUG verteenwoordig en geïntegreer met die byvoegselinligting (etikette-inligting). Dit sluit in ru -middels en TCM (Tradictional Chinese Medicine) medisyne.
Die IUPHAR/BPS Gids tot FARMAKOLOGIE (databasis)
Die inligting in die databasis word op twee vlakke aangebied: die aanvanklike aansig of bestemmingsbladsye vir elke teikenfamilie bied kundige saamgestelde oorsigte van die sleuteleienskappe en selektiewe ligande en gereedskapverbindings wat beskikbaar is. Vir geselekteerde teikens is meer gedetailleerde inleidende hoofstukke vir elke gesin beskikbaar saam met saamgestelde inligting oor die farmakologiese, fisiologiese, strukturele, genetiese en patofisiogiese eienskappe van elke teiken. Die databasis word verbeter met hiperskakels na bykomende inligting in ander databasisse insluitend Ensembl, UniProt, PubChem, ChEMBL en DrugBank, sowel as saamgestelde chemiese inligting en literatuurverwysings in PubMed.
Die geneesbare genoom kan gedefinieer word as die gene of geenprodukte waarvan bekend is of voorspel word dat dit met medisyne in wisselwerking sal tree, ideaal met 'n terapeutiese voordeel vir die pasiënt. Sulke gene is veral van belang vir grootskaalse pogings tot kankerprofielering, soos TCGA, ICGC en ander wat lyste van moontlike kankerbestuurdergene identifiseer uit 'n hoë deursetvolgorde en ander genoomwye data. In kankerterapie maak die toenemende aantal geteikende middels - dié wat ontwerp is om proteïene wat aktiveerende aminosuurveranderinge dra, soos bepaal deur mutasie-ontledings, te inaktiveer - die behoefte aan 'n soekbare databasis van geneesmiddel-geen-interaksies, wat hier beskikbaar is, meer dwingend.
Daar is baie meer databasisse, miskien sal hierdie skakels u help:
Dwelmteikensamespel: 'n Netwerkgebaseerde ontleding van menslike siektes en die dwelmteikens
Sifting en identifisering van 'n siekte-spesifieke nuwe geneesmiddelteiken is die eerste stap na 'n rasionele geneesmiddelontwerpbenadering. As gevolg van die koms van tegnieke vir die generering van hoë deursetdata, het die proteïensoekruimte nou meer as 24,500 menslike proteïen -koderende gene, wat ongeveer 1804 proteïene kodeer, oorskry. Hierdie werk is daarop gemik om die verband tussen teikenproteïene, medisyne en siektesgene uit te vind deur middel van 'n netwerkgebaseerde stelselbiologie-benadering. 'N Netwerk van alle medisyne wat deur die FDA goedgekeur is, asook hul doelwitte, is gebruik om die voorgestelde Drug Target (DT) netwerk op te stel. Verder is die eksperimentele middels in die DT -netwerk gekarteer om die funksionele verband af te lei deur die onderskeie netwerkkenmerke te gebruik. Soortgelyk aan die DT-netwerk, is 'n netwerk van siekte-gene geskep deur OMIM Gene Map en Morbid Map, om die binêre assosiasies van siektes-gene te verbind. In die voorgestelde model van Human Interactome Network, is die kortste padlengte tussen die teikenproteïen en siektegeen gebruik om die korrelasie tussen 'Drug Targets' en 'Siekte-Geen' af te lei. Hierdie netwerkgebaseerde studie sal navorsers help om siekte-spesifieke nuwe geneesmiddelteikens te ontleed, af te lei en te identifiseer deur gebruik te maak van die grafiekteorie-gebaseerde netwerkkenmerke.
Sleutelwoorde: Siekte-gene dwelm teiken FDA Menslike siekte OMIM Proteïen-proteïen interaksie Doelproteïen ..
Moderne geneesmiddelontdekking vereis die begrip van chemogenomika, die komplekse interaksie van chemiese verbindings en geneesmiddels met 'n wye verskeidenheid proteïenteikens en gene in die liggaam. 'N Groot hoeveelheid data wat verband hou met sulke verhoudings, bestaan ​​in openbaar toeganklike datastelle, maar dit word opgeskort en dus onmoontlik om geïntegreerd te gebruik. In hierdie werk het ons 'n groot hoeveelheid openbare data geïntegreer en semanties geannoteer uit 'n wye verskeidenheid databasisse, insluitend saamgestelde gene, dwelm-geneesmiddel, proteïen-proteïene, newe-effekte van medisyne, ensovoorts, om 'n komplekse netwerk van interaksies te skep wat verband hou met verbindings en proteïendoelwitte. Ons het 'n statistiese algoritme genaamd Semantic Link Association Prediction (SLAP) ontwikkel vir die voorspelling van "vermiste skakels" in hierdie datanetwerk: dit wil sê saamgestelde-teiken-interaksies waarvoor daar geen eksperimentele data is nie, maar wat statisties waarskynlik is gegewe die ander verwantskappe wat in hierdie stel bestaan . Ons bied validasie -eksperimente aan wat toon dat hierdie metode met 'n hoë akkuraatheid werk, en demonstreer ook hoe dit gebruik kan word om 'n netwerk van gelykvormighede te skep om voorspellings te maak van nuwe indikasies vir bestaande medisyne.
Aanhaling: Chen B, Ding Y, Wild DJ (2012) Assessing Drug Target Association Using Semantic Linked Data. PLoS Comput Biol 8(7): e1002574. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002574
Redakteur: Alexander Tropsha, Universiteit van Noord -Carolina, Verenigde State van Amerika
Ontvang: 22 November 2011 Aanvaar: 7 Mei 2012 Gepubliseer: 5 Julie 2012
Kopiereg: © 2012 Chen et al. Dit is 'n oop toegangsartikel wat versprei word onder die voorwaardes van die Creative Commons Erkenningslisensie, wat onbeperk gebruik, verspreiding en reproduksie in enige medium moontlik maak, mits die oorspronklike outeur en bron erken word.
Befondsing: BC en DJW is ondersteun deur 'n onbeperkte toelae van Pfizer Global Research and Development. YD word ondersteun deur NIH -befondsde VIVO -projek (UF09179). Die befondsers het geen rol gehad in studie-ontwerp, data-insameling en -ontleding, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip nie.
2.1 Dwelm-teiken interaksie data
Ons het inligting oor die interaksies tussen geneesmiddels en teikenproteïene van die KEGG BRITE (Kanehisa et al., 2006), BRENDA (Schomburg et al., 2004), SuperTarget (Gunther et al., 2008) en DrugBank (Wishart et al., 2008) databasisse. Ten tyde van die skryf van Yamanishi et al. (2008) is gevind dat die aantal bekende middels wat ensieme, ioonkanale, GPCR's en kernreseptore teiken onderskeidelik 445, 210, 223 en 54 is. Daar is gevind dat die aantal teikenproteïene in hierdie klasse 664, 204, 95 en 26 was en die aantal bekende interaksies was onderskeidelik 2926, 1476, 635 en 90. Ons het met presies dieselfde datastel as Yamanishi gewerk et al. (2008) ten einde maatstafvergelykings tussen die twee metodes te vergemaklik. Verdere besonderhede oor die samestelling van hierdie data tesame met verskeie statistieke oor die eienskappe van die vier geneesmiddel-teiken-interaksienetwerke word in Yamanishi gegee et al. ( 2008).
2.2 Chemiese data
Chemiese strukture van die verbindings kom uit die DRUG en COMPOUND afdelings in die KEGG LIGAND databasis (Kanehisa et al., 2006). Ons het die chemiese struktuurooreenkoms tussen verbindings bereken deur SIMCOMP (Hattori et al., 2003), wat 'n wêreldwye ooreenkoms telling bied gebaseer op die grootte van algemene substrukture tussen verbindings met behulp van 'n grafiekbelyning algoritme. In hierdie algoritme, die ooreenkoms tussen verbindings c en c'Word gegee deur sc(c, c′)=|c∩c′|/|c∪c"|. Deur hierdie bewerking op alle saamgestelde pare toe te pas, het ons 'n ooreenkomsmatriks saamgestel wat aangedui word deur Sc, wat beskou word om die chemiese ruimte voor te stel.
2.3 Genomiese data
Aminosuurvolgordes van die teikenproteïene is verkry vanaf die KEGG GENES databasis (Kanehisa et al., 2006). In hierdie studie het ons op menslike proteïene gefokus. Ons het volgordeooreenkomste tussen proteïene bereken met behulp van 'n genormaliseerde weergawe van Smith – Waterman -tellings (Smith en Waterman, 1981). Die genormaliseerde Smith – Waterman -telling tussen twee proteïene g en g′ Word gegee deur ⁠, waar SW (·, ·) die oorspronklike Smith – Waterman -telling beteken. Deur hierdie bewerking op alle proteïenpare toe te pas, het ons 'n ooreenkomsmatriks saamgestel Sg, wat beskou word as die genomiese ruimte.
Die proses vir die ontdekking van dwelms bly 'n ingewikkelde uitdaging waarin sistematiese data -integrasie nuwe bevindings kan help ontrafel. Alhoewel daar vordering gemaak is met die verbetering van datastandaarde (byvoorbeeld deur pogings soos die Global Alliance for Genomics and Health (https://www.ga4gh.org/genomic-data-toolkit/), Elixir (https: // elixir- europe.org/services/tag/interoperability-and-standards), en die Gene Curation Coalition https://thagencc.org/), is die harmonisering van verskillende biomediese datastelle steeds een van die belangrikste knelpunte wanneer dit kom by die interpretasie van die beskikbare kennis. Verskeie ander hulpbronne, waaronder Pharos (35), Disgenet (36) of CanSAR (37), het onlangs die teikenprioriteringsprobleem benader, wat 'n komplimentêre siening gee gegewe hul onderskeie kundigheidsgebiede (38). Die Open Targets-platform het ten doel om hierdie uitdaging aan te spreek deur gebruikers 'n opgedateerde sistematiese interpretasie van die relevante hulpbronne op terapeutiese gebiede te gee en uiteindelik die kennisgaping met data wat binne die Open Targets-konsortium gegenereer is, te voltooi.
Deur die Open Targets -platform uit te brei na nuwe entiteite soos dwelms, hoop ons dat ons datamodel die vermoë kan versterk om inligting vas te lê om die regte wêreldvrae beter te beantwoord. Dit het ons in staat gestel om belangrike geneesmiddel- en saamgestelde inligting op te neem, soos die werkswyse, goedgekeurde en eksperimentele aanduidings, voorstellings van klein molekules sowel as die analise van na-bemarking ADR's. Verbeterde teikeninligting sluit inligting oor chemiese sonde en teikenaktiverende pakkette in. Die aanneming van EFO -weergawe 3 was van deurslaggewende belang in die uitbreiding van die aantal teikensiekteverenigings binne die platform. Die uitgebreide ontologie laat nuwe direkte teikensiekteverenigings toe uit die databronne, sowel as 'indirekte' assosiasies waar bewyse toegepas word in die ontologiese struktuur van siekteklassifikasie. As 'n voorbeeld kan dit nuttig wees vir gebruikers wat belangstel in teikens wat geassosieer is met 'n breë terapeutiese area, of omgekeerd 'n baie spesifieke siekte. Dit laat ook die versameling van bewyse toe vir 'n teiken vir 'n gegewe terapeutiese gebied, wanneer die getuienisaantekeninge yl kan wees vir individuele siektes wat hieronder val.
Ons het voortgegaan om bewyse vir teiken-siekte-assosiasies by te werk deur roetine-vrystellings van ons dataverskaffers, sowel as bykomende eksperimentele bewyse wat deur Open Targets-projekte gegenereer is (soos Project Score) en die statistiese genetiese ontledings van die Open Targets Genetics Portal. Dit bevat inligting oor kliniese toetse en medisyne vir COVID-19 om die doelwitte te identifiseer vir die hergebruik van bestaande medisyne of die ontwikkeling van nuwe behandelings om die pandemie te beveg. Ons het ons telling van bewyse hersien en herhaal, en die prioritisering van teikens vir spesifieke siektes verbeter met die byvoeging van hanteerbaarheid en veiligheidsinligting wat deur Open Targets-informatikaprojekte gegenereer word. Ons implementeer 'n herontwerp van die portaalinfrastruktuur, datapypleidings en frontend om die bruikbaarheid te verbeter en die data vir die toekoms meer kompleks te maak.
Die opkoms van nuwe grootskaalse tegnologieë met groter bewyse (byvoorbeeld scRNAseq of CRISPR), sowel as die toenemende belangstelling om siektes te stratifiseer op grond van hierdie of ander fenotipiese uitlees, stel uitdagings voor wat die platform in die nabye toekoms sal probeer aanspreek deur middel van aanpassing van ons datamodel en nuwe maniere om data voor te stel. Om die relatiewe belangrikheid van verskillende bewysstukke te bepaal wanneer die beskikbare inligting kombineer om potensieel suksesvolle teikens vir geneesmiddelontdekking voor te stel, is 'n verdere uitdaging. Die insluiting van nuwe sistematiese databronne, soos die nuutste GWAS-data van Open Targets Genetics Portal, het die behoefte aan die lig gebring om die puntetelling van bewyse teen ander ortogonale databronne toepaslik te weeg en te meet, 'n uitdagende taak as gevolg van die gebrek aan gepaste goudstandaarde. Boonop het onlangse studies die nut van die uitbreiding van eksperimenteel vasgestelde bewyse met behulp van proteïeninteraksienetwerke bepaal (39, 40). Netwerksdata kan help om kwessies soos nie-verhandelbare teikens of veiligheidsaanspreeklikhede te omseil, sowel as om funksionele gekoppelde nuwe teikens te identifiseer sonder vooraf bewyse. Ons ondersoek dus verskillende benaderings om die platform -teikensiekte -bewyse verder te ontgin in die konteks van hul molekulêre interaksies.
Om 'n uiteenlopende stel uitdagings aan te spreek, en om te verseker dat die data binne die platform op die voorpunt bly om besluitneming oor geneesmiddelontdekking in te lig, sal ons saam met ons dataverskaffers en die Open Targets-konsortiumlede werk om innoverende oplossings vir die sistematiese identifisering en prioritisering van teikens gebaseer op diverse en komplekse publiek beskikbare data.
Met die doelwit-databasis kan navorsers ou medisyne pas by nuwe gebruike
Daar is duisende middels wat baie duisende kankerveroorsakende genetiese abnormaliteite stilmaak. Sommige van hierdie middels word nou gebruik, maar baie van hierdie middels staan ​​op rakke of kan buite die siekte gebruik word waarvoor dit oorspronklik goedgekeur is. Die hergebruik van hierdie middels hang af van die ooreenstemming van die medisyne by die doelwitte.
'N Studie wat onlangs in die tydskrif gepubliseer is Bioinformatika beskryf 'n nuwe databasis en patroon-ooreenstemmende algoritme wat navorsers in staat stel om rasionele middels en geneesmiddelkombinasies te evalueer, en beveel ook 'n nuwe geneesmiddelkombinasie aan vir die behandeling van geneesmiddelweerstandige nie-kleinsellige longkanker.
"Die meeste kankers het meer as een genetiese afwisseling. En selfs geneties geteikende middels is geneig om meer as net hul gestelde doelwit te beïnvloed. Daarom is die uitdaging om medisyne met baie gevolge te pas by kankers met baie oorsake op 'n manier wat die effek van die geneesmiddel die beste in kaart bring. op die beoogde teikens, "sê Aik Choon Tan, PhD, ondersoeker by die University of Colorado Cancer Center en medeprofessor in Bioinformatika aan die CU School of Medicine.
Daar is ongeveer 500 kinases in die menslike genoom, wat elkeen 'n potensieel belangrike geneesmiddelteiken verteenwoordig. Tan beskryf die databasis as 'n sigblad met 500 kolomme, elke kolom verteenwoordig 'n kinase. Opskrif elke ry is 'n geneesmiddel en dan in elke kolom sel is daardie geneesmiddel se aktiwiteit teen die kinase.
"Stel jou voor jy weet 'n kanker word veroorsaak deur vyf kinases wat in harmonie optree," sê Tan. "Ons benadering sal jou toelaat om die databasis navraag te doen vir hierdie patroon en die dwelm of kombinasie van dwelms te ontdek wat die beste by die genetiese behoeftes pas."
Omdat baie van hierdie middels reeds deur die FDA goedgekeur is vir gebruik in ander siektes, is die proses om hierdie middels vir nuwe siektes te herposisioneer, baie minder betrokke en duur as as dwelmontwikkelaars nuut begin het.
Tan en kollegas het die tegniek gebruik om middels aan te beveel wat die kinases kan afskakel wat nie-kleinselle longkanker gebruik om weerstand te skep bestaande behandelings. Dit was 'n belangrike vraag-baie longkanker is afhanklik van die ooraktivering van die EGFR-geen, maar as EGFR-remmers soos gefitinib of erlotinib gebruik word, is die kanker geneig om ander "kinases" te aktiveer wat die kanker toelaat om te omseil. hierdie afhanklikheid. Tan en kollegas het gevra wat hierdie kinases is wat longkanker toelaat om gefitinib te ontduik, en watter ander middels hulle kan afskakel.
Die antwoord kan wees in die middel bosutinib, ontwikkel deur Pfizer, wat FDA-goedkeuring in 2013 vir die behandeling van chroniese myeloïede leukemie verdien het. Die geneesmiddel kompeteer die liggaam se energiebron, ATP, om ruimte in kinases en voorkom dat dit geaktiveer word. En dit blyk dat bosutinib die aktiwiteit van presies die kinases kan inhibeer wat EGFR-afhanklike longkankers nodig het om te muteer rondom die uitdaging van EGFR-inhibeerders.
In toetse op EGFR-afhanklike sellyne van longkanker toon Tan en kollegas dat die geneesmiddels gefitinib en bosutinib "toevoegende en sinergistiese effekte toon."
In 'n meganisme wat Tan hoop algemeen sal word, sal sy groep hierdie rasionele kombinasie nou aan ander navorsers by die CU Cancer Center en elders oorhandig, wat die middels na 'n menslike kliniese proef sal lei.
Mikrofluïdiese toestelle vir die ontdekking en ontleding van geneesmiddels
Sintese van dwelmbiblioteke
Die erkenning van geneesmiddeldoelwitte het tred gehou met die vinnige vordering in genomiese en proteomiese instrumente. Farmaseutiese ondernemings staan ​​aan die ander kant voor uitdagings om geneesmiddelverbindings teen die vinnigste moontlike prys op 'n goedkoop manier te produseer. Sintese van dwelmbiblioteke is beskryf as die grootste belemmering in die geneesmiddelontdekkingsproses (Jones et al., 2005). Verbeterde metodes in kombinatoriese chemie het gelei tot 'n vinnige sintese van 'n groot aantal chemiese verbindings en het enorme geneesmiddelbiblioteke opgelewer. Dit is verder versnel deur die verbetering in die ontwerp van die mikrofluïdiese reaktore. Hierdie mikrofluïdiese reaktore kan in drie tipes geklassifiseer word, gebaseer op die vloei-patroon, naamlik (i) deurvloeitipe, (ii) druppel- of slak-tipe, en (iii) bondeltipe. Die mees algemene tipe deurvloei maak dit moontlik om veelvuldige reagense by 'n temperatuur te hou en deur die kanale deur druk gedryf te word. Hierdie reaktore is wyd gebruik in ekstraksieprosedures sowel as in veelvuldige chemiese sinteses (Keng et al., 2012).
Parallelle kombinatoriese sintese in veelvuldige mikrofluïdiese reaktore is ook aangetoon deur gebruik te maak van die deurlopende vloei van reagense in mikrofluïdiese kanale. 'N Meervoudige mikrofluïdiese reaktorsamestelling is vervaardig om karbamate te sintetiseer in 'n proses met meerdere trappe (Sahoo et al., 2007). Hierdie metode offer egter die voordele van 'n geïntegreerde stelsel op vir verskeie reaksies wat op 'n enkele skyfie uitgevoer moet word. Navorsers het toe gekyk om 'n gekonsolideerde toestel met veelvuldige lae parallelle skyfies te vervaardig. 'N Meerlaagse glasskyfie is ontwikkel vir 'n parallelle 2 x 2 -reeks sintese (Kikutani et al., 2002). Die kompleksiteit en koste van die vervaardiging van hierdie meerlagige toestel was kommerwekkend. Onlangs het Dexter en Parker parallelle kombinatoriese sintese van verbindings op 'n enkellaag mikrofluïdiese skyfie vertoon (Fig. 7.3a). Hulle het 'n enkellaag PDMS-skyfie vervaardig vir die sintetisering van 'n 2 × 2 reeks amiedvormingsprodukte (Dexter en Parker, 2009).
7.3. Verskillende tipes mikrofluïdiese reaktore. (a) 'n Deurlopende PDMS-gebaseerde mikrofluïdiese vloei reaktor vir 2 × 2 parallelle kombinatoriese sintese. Die buise is by elke in- en uitlaatpoort aangebring (Dexter en Parker, 2009). (b) Optiese mikrograaf van 'n groeptipe mikrofluïdiese reaktor met werklike afmeting (inlas) ( Lee et al., C) Skema van 'n mikrodruppelmanipulator, insluitend funksies vir (i) druppelopwekking, (ii) oordrag van druppels na 'n mikrogolf -skikking, (iii) migrasie van druppels in die putte, (iv) vang van tweede druppels en (v) olieverandering om druppelsamesmelting te veroorsaak (Um et al., 2012 ).
Deurlopende vloei reaktore is egter nie geskik vir meertrap -reaksies nie, veral dié wat opeenvolgende sintese behels. 'N Gewysigde tegniek, genaamd batch -mikrofluidika, waarin spesifieke mikrokleppe die aflewering van reagense in groepe beheer, is ontwikkel. Hierdie geïsoleerde groepe kan op spesifieke tydstip in 'n reaksiesiklus na die mikrofluïdiese reaktorkamer gelewer word, met groter beheer oor die reaksie (Lee et al., 2005). 'n Fluoried radio-gemerkte beeldingsonde, in nano/mikrogram skaal, is gesintetiseer in vyf opeenvolgende prosesse wat fluoriedkonsentrasie, waterverdamping, radiofluorinering, oplosmiddeluitruiling en hidrolitiese ontbeskerming behels (Fig. 7.3b).
'n Nuwer tegnologie, bekend as druppelmikrofluidika, het onlangs na vore gekom. Dit is gebaseer op die kompartementalisering van elke toets in 'n klein druppel, gewoonlik in die omvang van 1 pL-10 nL, omring deur 'n onmengbare olie, wat gemanipuleer en verwerk kan word met 'n hoë deurset (Brouzes, 2012). Elkeen van hierdie druppels kan as 'n klein mikrofluïdiese reaktor optree, wat veral die reagensvolumes wat benodig word, verminder. 'N Mikro-skinkbord met 'n gaasontwerp is vervaardig deur Um et al., wat deurlopende toevoeging en vaslegging van pikoliet -enkeldruppels in die mikrogolwe moontlik maak (Fig. 7.3c). As gevolg van miniaturisering bied die toestel hoë deurset sifting van die druppels (Um et al., 2012), maar multi -stap reaksies wat hierdie toestelle gebruik, is steeds 'n groot uitdaging.
Daarbenewens is hierdie mikrofluïdiese reaktors ook gebruik vir die sintese van biologiese molekules, soos DNA. Kort sintetiese oligonukleotiede is onder termiese siklusse in 'n mikrofluïdiese picoArray-toestel verbind om DNS-konstrukte tot 10 kb oombliklik te vorm. Daar is getoon dat die vervaardigde DNA -konstruk relevante proteïene uitdruk en kan op groot skaal gebruik word vir selvrye proteïenuitdrukking (Zhou et al., 2004). Mei et al. het 'n mikrofluïdiese stelsel vir die sintese van chlooramfenikolasetiel-transferase en luciferase ontwikkel, en die opbrengs is 13-22 keer hoër as die wat in 'n mikrosentrifugebuis behaal word, met 'n 5-10 keer langer proteïenuitdrukking. Die toestel bestaan ​​uit 'n verskeidenheid eenhede wat voorsiening maak vir die vervaardiging van verskillende proteïene, proteïenuitdrukking en voedingstowwe. Die toestel kan ook proteïene op 'n enkele skyfie sinteseer en ontleed, wat moontlik die behoefte om proteïene te oes, uitskakel en sodoende vermorsing verminder en die prosesdoeltreffendheid verhoog (Mei et al., 2007). 'N Druppel-gebaseerde mikrofluïdiese metode is onlangs ontwikkel vir proteïensintese op die chip. Vervaardiging van 'n water-in-olie-in-water (W/O/W) emulsie is bewerkstellig deur die vorming van 'n water-in-olie-emulsie op 'n poli (metielmetakrylaat) chip, eers op, gevolg deur volledige emulsievorming op 'n PDMS/glas -mikroskyfie. Die sintese en uitdrukking van 'n groen fluoresserende proteïen uit 'n DNA -sjabloon is suksesvol gedemonstreer met behulp van 'n mikrofluïdiese platform (Wu et al., 2011 ).
Die meeste van die ontwikkelde toestelle gebruik PDMS as substraatmateriaal vanweë die uitstekende optiese eienskappe sowel as die vormbaarheid daarvan. PDMS is egter onversoenbaar met baie organiese oplosmiddels en adsorbeer baie hidrofobiese verbindings as gevolg van sy oppervlak eienskappe. Keng et al. 'n mikrofluïdiese platform vervaardig wat deur elektrobenatting-op-dielektriese (EWOD) bedryf word. Die toestel is gemaak van anorganiese materiale wat met perfluoropolimeer bedek is, en bied buigsaamheid in gebruik met organiese en hidrofobiese reagense (Keng et al., 2012). Daar is getoon dat die toestel geskik is vir diverse chemiese reaksies met minimale verbruik van reagense, met geskiktheid vir meerstapprosedures wat verskeie oplosmiddel-uitruilrondtes vereis.
Hierdie toestelle is doeltreffend gebruik om dwelmbiblioteke te genereer, wat 'n kragtige bron bied wat gekeur moet word om nuwe medisyne te verken. Om hierdie groot kombinatoriese biblioteke met verbindings te ondersoek, het die farmaseutiese industrie die afgelope twee dekades gekyk na metodologieë met 'n hoë deurset (HTS) metode. Konvensionele siftingsmetodes was in staat om 5000–20 000 verbindings oor 'n paar jaar te sift, wat gelei het tot ondoeltreffende sifting van slegs 2–20% van die verbindings in die hele biblioteek. Met HTS, of nuut genoem ultra-hoë deurvoer-sifting (uHTS), is metodologieë egter daarop gemik om 10 000–100 000 verbindings oor 'n tydperk van 24 uur te ondersoek, wat tot 2-18 miljoen siftingsresultate per jaar sal lei (Beggs, 2001) . Hierdie logaritmiese toename in siftingsvermoë het 'n hupstoot gegee aan die tref-tot-lood-ontdekkingsproses.
Databasis vir dwelm-teiken verhouding - Biologie
Alle artikels wat deur MDPI gepubliseer word, word onmiddellik wêreldwyd beskikbaar gestel onder 'n ooptoeganglisensie. Geen spesiale toestemming is nodig om die hele of 'n gedeelte van die artikel wat deur MDPI gepubliseer is, te hergebruik nie, insluitend syfers en tabelle. Vir artikels wat onder 'n oop toegang Creative Commons CC -lisensie gepubliseer word, mag enige deel van die artikel sonder toestemming hergebruik word, mits die oorspronklike artikel duidelik aangehaal word.
Feature Papers verteenwoordig die mees gevorderde navorsing met 'n groot potensiaal vir 'n groot impak in die veld. Speelvraestelle word op individuele uitnodiging of aanbeveling deur die wetenskaplike redakteurs ingedien en ondergaan ewekniebeoordeling voor publikasie.
Voorspelling van geneesmiddel-teikeninteraksie (DTI) is 'n uitdagende stap in verdere herposisionering van geneesmiddels, geneesmiddelontdekking en geneesmiddelontwerp. Die koms van hoëdeursettegnologieë bring gemak met die ontwikkeling van DTI-voorspellingsmetodes. Met die generering van 'n groot aantal datastelle, is baie wiskundige modelle en berekeningsalgoritmes ontwikkel om die potensiële dwelm-teiken-pare te identifiseer. Die meeste bestaande metodes word egter voorgestel op grond van die enkelaansigdata. Deur die geneesmiddel- en doeldata uit verskillende standpunte te integreer, streef ons daarna om meer stabiele en akkurate voorspellingsresultate te kry.
In hierdie vraestel word 'n multiview DTI-voorspellingsmetode wat op groepering gebaseer is, voorgestel. Ons stel eers 'n model bekend vir enkelaansig dwelm-teiken data. Die model is geformuleer as 'n optimaliseringsprobleem, wat daarop gemik is om die trosse in beide geneesmiddelooreenkomsnetwerk en teikenproteïenooreenkomsnetwerk te identifiseer, en terselfdertyd die trosse met meer bekende DTI's aan mekaar verbind te maak. Vervolgens word die model uitgebrei na multiview -netwerkdata deur die konsekwentheid van die trosse in elke aansig te maksimeer. 'n Benaderingsmetode word voorgestel om die optimeringsprobleem op te los. Ons pas die voorgestelde algoritmes toe op twee aansigte van data. Vergelykings met sommige bestaande algoritmes toon dat die multiview DTI voorspellingsalgoritme meer akkurate voorspellings kan produseer. Vir die oorweegde datastel voorspel ons uiteindelik 54 moontlike DTI's. Uit die ooreenstemmingsanalise van die middels/teikens, verryking -analise van DTI's en gene in elke groep, word aangetoon dat die voorspelde DTI's 'n groot moontlikheid het om waar te wees.
In hierdie werk stel ons 'n meervoudige aandagblokmodel voor om (i) relatiewe posisie-inligting tussen atome by die kodering van medisyne te verbeter en (ii) die interaksie tussen geneesmiddelvoorstellings en teikenvoorstellings te modelleer. Empirical results of the drug-target binding affinity prediction task on two benchmark datasets demonstrate the effectiveness of our proposed methods. The extensive analyses suggest that (i) encoding the relative position information is beneficial to drug representations, (ii) modeling the interaction can further improve the performance of predicting the binding affinity of DITs and (iii) the best max relative position length to encode drugs is in 3𠄵 for the KIBA and Davis dataset. Furthermore, we apply our trained model to predict the binding affinity scores of SARS-CoV-2-related genome sequences and FDA-approved drugs to provide some reference for COVID-19-related scientists.
MATT_DTI is a deep learning-based model for drug-target binding affinity score prediction.
In order to encode the correlation between atoms of drugs, MATT_DTI employs a relation-aware self-attention block to enhance the relative information between atoms when encoding drug compounds.
In order to extract interaction feature of drug-target pairs, a multi-head attention block is proposed to model the similarity between drugs and target in MATT_DTI.
Experimental results of DTI prediction on two benchmark datasets show our MATT_DTI outperforms existing models, which is benefit from the correlation and interaction information.
We further apply our model to FAD-approved drugs and COVID-19-related proteins, which could provide a reference to medical expert.