Nuwe skakel ontdek tussen Alzheimer se siekte en immuunseldisfunksies
Tuis » Nuutste nuus » Klik hier as dit jou persverklaring is! » Nuwe skakel ontdek tussen Alzheimer se siekte en immuunseldisfunksies
Om die komplekse oorsake van Alzheimer se siekte te bestudeer, en hoe om hierdie toestand te behandel en te voorkom, is soos om 'n legkaart op te los, met wetenskaplikes wat elkeen 'n klein gedeelte aanpak, onseker oor hoe dit in die groter prentjie kan inpas. Nou het navorsers by Gladstone Institute vasgestel hoe 'n handvol voorheen nie-verbonde legkaartafdelings bymekaar pas.
In 'n studie gepubliseer in die joernaal iScience, die span demonstreer dat subtiele epileptiese aktiwiteit abnormale breinontsteking aanmoedig in muismodelle wat sleutelaspekte van Alzheimer se siekte simuleer. Die wetenskaplikes toon dat verskeie bekende spelers in Alzheimer se siekte inpas by hierdie interessante skakel tussen die senuweestelsel en die immuunstelsel, insluitend die proteïen tau, wat dikwels verkeerd gevou en saamgevoeg word in siek breine, en TREM2, 'n genetiese risikofaktor vir die siekte.
"Ons bevindinge dui op maniere om Alzheimer-verwante abnormaliteite in beide breinnetwerke en immuunfunksies te voorkom en om te keer," sê Lennart Mucke, besturende direkteur, direkteur van die Gladstone Instituut vir Neurologiese Siektes en 'n senior skrywer van die nuwe studie. "Hierdie ingrypings kan siektesimptome verminder en kan selfs help om die verloop van die siekte te verander."
Verbind epileptiese aktiwiteit en breinontsteking
Wetenskaplikes weet al 'n rukkie dat Alzheimer se siekte met chroniese inflammasie in die brein geassosieer word. 'n Bestuurder van hierdie ontsteking blyk die ophoping van amiloïedproteïene in die vorm van "plate", 'n neuropatologiese kenmerk van die siekte, te wees.
In die nuwe studie het die navorsers nie-konvulsiewe epileptiese aktiwiteit geïdentifiseer as nog 'n kritieke drywer van chroniese breinontsteking in 'n Alzheimer-verwante muismodel. Hierdie subtiele tipe epileptiese aktiwiteit kom ook voor in 'n aansienlike deel van mense met Alzheimer se siekte en kan 'n voorspeller wees van vinniger kognitiewe agteruitgang in die pasiënte.
"Een manier waarop hierdie subkliniese epileptiese aktiwiteit kognitiewe agteruitgang kan versnel, is deur breinontsteking te bevorder," sê Melanie Das, PhD, 'n wetenskaplike in Mucke se groep en hoofskrywer van die artikel. "Ons was opgewonde om twee terapeutiese intervensies te vind wat beide epileptiese aktiwiteit en breinontsteking onderdruk het."
In die muismodel het die wetenskaplikes albei abnormaliteite voorkom deur genetiese ingenieurswese te gebruik om die proteïen tau uit te skakel, wat neuronale hiperprikkelbaarheid bevorder (die afvuur van te veel neurone op dieselfde tyd). Hulle was ook in staat om veranderinge aan die neurale netwerk en immuunselle te keer, ten minste gedeeltelik, deur muise met die anti-epileptiese middel levetiracetam te behandel.
'n Onlangse kliniese proef van levetiracetam wat uit Mucke se vorige werk na vore gekom het, het kognitiewe voordele in pasiënte met Alzheimer se siekte en subkliniese epileptiese aktiwiteit aan die lig gebring, en tau-verlagende terapieë is onder ontwikkeling, wat ook voortbou op navorsing in Mucke se laboratorium. Die nuwe studie bevestig weer hoe belowend hierdie behandelings vir mense in die vroeë stadiums van Alzheimer se siekte kan wees.
Nuwe funksie van 'n impakvolle Alzheimer-risiko-gen
Inflammasie is nie almal dieselfde nie; dit kan siektes veroorsaak, soos die geval is in toestande soos rumatoïede artritis, of dit kan die liggaam help genees, byvoorbeeld na 'n sny.
"Dit is belangrik om te onderskei of Alzheimer se siekte veroorsaak te veel slegte inflammasie, 'n mislukking van goeie inflammasie, of albei," sê Mucke, wat ook die Joseph B. Martin Distinguished Professor in Neurowetenskap en professor in neurologie aan UC San Francisco. "Om na die aktivering van inflammatoriese selle in die brein te kyk, vertel jou nie dadelik of die aktivering goed of sleg is nie, daarom het ons besluit om verder te ondersoek."
Mucke en sy kollegas het ontdek dat, toe hulle epileptiese aktiwiteit in die muisbrein verminder het, een van die inflammatoriese faktore wat die meeste geraak is, TREM2 was, wat geproduseer word deur mikroglia, die brein se inwonende immuunselle. Mense met genetiese variante van TREM2 is twee tot vier keer meer geneig om Alzheimer se siekte te ontwikkel as mense met normale TREM2, maar wetenskaplikes probeer steeds die presiese rolle wat hierdie molekule in gesondheid en siekte speel, ontsyfer.
Die wetenskaplikes het eers getoon dat TREM2 verhoog is in breine van muise met amiloïde gedenkplate, maar verminder na onderdrukking van hul epileptiese aktiwiteit. Om uit te vind hoekom, het hulle ondersoek of TREM2 die vatbaarheid van muise beïnvloed vir lae dosisse van 'n middel wat epileptiese aktiwiteit kan veroorsaak. Muise met verlaagde vlakke van TREM2 het meer epileptiese aktiwiteit getoon in reaksie op hierdie middel as muise met normale TREM2-vlakke, wat daarop dui dat TREM2 help om mikroglia abnormale neuronale aktiwiteite te onderdruk.
"Hierdie rol van TREM2 was redelik onverwags en dui daarop dat verhoogde vlakke van TREM2 in die brein eintlik 'n voordelige doel kan dien," sê Das. "TREM2 is hoofsaaklik bestudeer in verband met patologiese kenmerke van Alzheimer se siekte soos gedenkplate en tangles. Hier het ons gevind dat hierdie molekule ook 'n rol speel in die regulering van neurale netwerkfunksies."
"Die genetiese variante van TREM2 wat die risiko vir Alzheimer se siekte verhoog blyk sy funksie te benadeel," voeg Mucke by. "As TREM2 nie behoorlik werk nie, kan dit vir immuunselle moeiliker wees om neuronale hiperprikkelbaarheid te onderdruk, wat op sy beurt kan bydra tot die ontwikkeling van Alzheimer se siekte en kognitiewe agteruitgang kan versnel."
Verskeie farmaseutiese maatskappye ontwikkel teenliggaampies en ander verbindings om die funksie van TREM2 te verbeter, hoofsaaklik om die verwydering van amiloïedplate te verbeter. Volgens Mucke kan sulke behandelings ook help om abnormale netwerkaktiwiteit in Alzheimer se siekte en verwante toestande te onderdruk.