| IAS Vancouver 2015: Doelstellings versprei op soek na genesing vir MIV
Skiet en dood te maak Genesing van vigs en MIV-infeksie Aansteeklike siektes MIV pasiënte PEP - Posblootstelling Profilakse - Dis Mediese Nood! mense
Por Claudio Souza 4 Februarie 2019 4 Februarie 2019 03906
Die twee dae van simposium op soek na 'n kuur vir MIV / vigs het 'n wedstryd geword voor die konferensies en verlede week se vergadering by die Internasionale Vigsverenigingskonferensie in Vancouver, wat die meer gevarieerde reeks eksperimentele benaderings beklemtoon as ooit tevore om maniere te vind om MIV-infeksie uit die liggaam te elimineer.
Daniel Kuritzkes van die Harvard Mediese Skool, in sy intreerede, het aan afgevaardigdes gesê dat die verspreiding van verskillende benaderings tot 'n sekere mate toe te skryf het aan die aanvang van wanpraktyke vir genesing. Ons het nog net een persoon, Timothy Ray Brown (die Berlynse Patient) wat van MIV genees is; Ses ander kankerpasiënte waarin dieselfde tipe stamseloorplantingsterapie probeer is, is dood - 'n herinnering dat so 'n veeleisende prosedure, soos 'n beenmurgoorplanting, nooit 'n benadering sal wees wat in een gebruik kan word nie. oor die algemeen.
Die belangrikste benadering tot genesing waaraan ondersoekers nog werk, is die strategie genaamd "kick and kill". Dit gebruik immuunstimulante om die selle waarin latente MIV-huide - die sogenaamde reservoir-selle - weg te kruip. Die hoop is dan dat die aktivering daarvan alleenlik tot die dood lei deur uitputting deur die natuurlike immuunrespons; Indien nie, is die doel om hierdie selle te teiken met middels wat hulle doodmaak. Sonder om hierdie reservoir uit te skakel, sal 'n klein minderheid selle wat in staat is om nuwe kopieë van MIV uit te spoeg, in die liggaam bly en die ervaring het getoon dat MIV weer kan verskyn, selfs as dit nie waarneembaar is met die virusbelasting in die sensitiefste toetse nie, soos in die geval van MIV. drink Mississippi.
Sedert die kick-and-kill-strategie groot belang gekry het, was daar ook teleurstellings: die eksperimentele ontwerp van middels wat gebruik word om die sogenaamde virale "latency" om te keer, het beslis die produksie van die virus deur selle gestimuleer, maar dit het tot gevolg gehad dat die virale reservoirgrootte daal. . Dit blyk te wees as gevolg van die geneesmiddel wat u gekies het - as panobinostat HDAC-remmers of Romidepsin Daar is ander onvoorsiene effekte en immunologiese effekte, insluitend die onderdrukking van die CD8-selaktiwiteit wat 'n bydrae kan lewer tot die doodmaak, wat deel uitmaak van die proses.
Maar Kuritzkes gesê vir die oomblik "Terugskakeling van latency is 'n noodsaaklike voorwaarde, indien nie 'n voldoende voorwaarde om die reservoir van MIV-geïnfekteerde selle te verminder nie." Kuritzkes het aan AIDSMAP gesê: "Die meeste ingrypings wat waarskynlik besmette selle kan uitskakel, is nodig dat die virus sigbaar is vir die stelsel. immuun. Die alternatiewe idee, wat virale produksie in reservoarselle permanent onderdruk "-- - soos in die studie wat verlede week gepubliseer op die inhibeerder van Tat "op die oomblik lyk dit asof hulle elke dag 'n latente-onderdrukkende pil behels in plaas van antiretrovirale terapie. Dit is nie 'n genesing nie. '
Ander genesingsnavorsing het ondersoek ingestel na immuunrespons by beide spontane elite-MIV-beheerders - wat lae virusbelasting en 'n hoë CD4-telling handhaaf wanneer die aanvang van hul infeksie gevorm word - en sogenaamde 'nabehandelingskontroles' soos ledemate. van Cohort viscontwat vroeg met MIV-terapie begin, maar dan virale periodes beheer sonder behandeling. Hierdie gevalle is vir navorsers fassinerend, dit boots die 'funksionele kuur' van MIV na, wat een van die navorsingsdoelwitte vir genesing is. 'N Genesende simposium wat gehoor is van 'n ander saak, hierdie keer oor 'n jong vrou wat nou 18 is gehandhaaf virale lading onder beheer vir die afgelope twaalf jaar.
Per definisie, maar die meeste mense met MIV kan nie aftertreatment kontroleerder sedert, in die algemeen, die bestuurders is persone wat vroeë behandeling te inisieer, en selfs so sou waarskynlik 'n te ontwikkel spesifieke immuun reaksie op MIV moontlik ietwat makliker om voorkomende entstof veroorsaak as met post-infeksie behandeling.
Om hierdie redes, terwyl die simposium aanbiedings bevat oor romidepsien en ander medisyne wat ontwerp is om latency as ingenol om te keer - 'n familielid van die prostratien latency omkering, was daar meer opgewondenheid oor die medisyne wat bedoel was om te voorkom dat selle kalm word (gevoelloos) en moet nooit die vertragingsfase betree nie.
Dit impliseer dat die aktiwiteit van die latensie promotors, soos die sellulêre proteïen, belemmer word PD-1, wat die geaktiveerde T selle sny, wat hulle onzichtbaar maak vir die immuunstelsel. PD-1 is nie die enigste promotor latency en Colleen McGary Emory Universiteit voorgestel dat middels wat die PD-1 en ander promotor latency genoem CTLA-4 (CD152) aan die latency vermy blok gebruik, aangesien selle uitdrukking beide reseptore is baie meer doeltreffend op te neem MIV RNA in vergelyking diegene wat een of geen van die ontvangers te druk. A blokkeer CTLA-4, ipilimumab, word reeds vir melanoom. PD-1 in die besonder is egter 'n alomteenwoordige proteïen in die immuunstelsel en middels wat sy aktiwiteit blokkeer, het bewys dat dit baie giftig is wanneer dit in kankernavorsing gebruik word.
Nog 'n doelwit is 'n sellulêre proteïen genaamd SAMHDI, wat reeds geteiken word deur 'n anti-leukemiese middel wat dasatinib genoem word. Jose Alaci van die Carlos III-gesondheidsinstituut van Spanje het aan die kongres gesê dat SAMDHI selverdeling verminder en in T-selle hul vermoë om nuwe virusse te produseer, verminder; maar dit werk gewoonlik net vir 'n klein deel van die immuunsiklus en word dan gefosforileer, of word inert.[Nota van die vertaler: Ek het gesoek na die gefosforileerde inskrywing en het die volgende definisie gevind: fosforileer is om 'n fosfaat groep toe te voeg tot 'n proteïen wat in 'n belangrike regulerende meganisme aktiveer of deaktiveer 'n biologiese funksie] Dasatinib onderbreek hierdie fosforilering en hou SAMHDI aktiwiteit, wat beteken dat dit verhoed dat virale transkripsie plaasvind binne die sel, wat daarop dui dat dit kan dien as 'n omgekeerde transcriptase inhibitor, maar dit dien op die sellulêre reaksie teen MIV .
Oes teenliggaampie-geïnfekteerde selle ...
Ons het ook 'n beter manier om die immuunstelsel te herken en dood te maak van die reservoir-selle van MIV-geïnfekteerde mense wat gedwing word om weg te kruip, en om te voorkom dat selle vertraag word. Slegs 'n klein minderheid reservoarselle word nooit wakker nie en begin al die replisering van virusse wat "heraktiveringsgebeure" genoem word, produseer. 'N Plakkaat tydens die simposium van genesingsnavorsers aan die Universiteit van Nieu-Suid-Wallis het beraam dat daar gemiddeld een "heraktiveringsgebeurtenis" in besmette MIV-reservoir-selle elke 5 tot 8 dae is, hoewel hulle nooit onder effektiewe antiretrovirale terapie is nie. word gebeure wat 'ware infeksie' genereer wat lei tot 'waarneembare viremie'. Elke heraktiveringsgebeurtenis word letterlik deur 'n enkele sel begin en beëindig. Volgens die navorsers het AIDSMAP gesê dat die gemiddelde tydsduur dat 'n individuele CELL-reservoir rustig bly voordat dit 'n 50% -kans het op 17.000 jaar is.
Marcus Altfeld van Harvard Mediese Skool het 'n interessante aanbieding waarin hy beskryf die verskillende stadiums van voortplanting van MIV, wat onlangs gestimuleer selle reservoir. Soos reeds genoem, is die regte regstelling baie skaars. Die selle kan eintlik stuur virale deeltjies georiënteerde passiewe immunisering met die gebruik van monoklonale teenliggaampies, en John Mascola van die Amerikaanse National Institutes of Health het gesê dat teenliggaampies wat velkanker behandel reeds voorberei ten einde 'n moet halfleeftyd in die bloed vir meer as 6 maande.
Dit sou natuurlik nie 'n kuur teen die MIV-virus wees nie. Om die vlakke van teenliggaampies in die bloed wat 'n terapeutiese entstof benodig, te stimuleer om die produksie van antiliggame te stimuleer, is die probleem met MIV-teenliggaampies dat dit nog altyd net 'n enkele stam van die virus was. Mascola het gesê dat die meeste neutraal teenliggaampies nou in staat is om 90% van die virale stamme te vernietig of selle vir vernietiging te merk as om dit uit te voer. Terwyl 10% van die ontsnapende stamme voldoende sou wees om 'omgekeerde genesing' te maak, het hy die ontwikkeling van die nuwe "bispesifieke" teenliggaampies beskryf. [Translator's note: die naaste wat ek kon kom met hierdie term is "bi-spesifieke en het die woord nie uit te vind van die wetenskaplike konteks en meer objektiewe, net gevind in die plekke wat hierdie item verwys word. Dit is as spesifieke bi totdat ek iets om hom te vervang kan vind; egter die kontinuïteit van die teks lyk die uitdrukking regverdig] wat kan pas 2, elk met 90% neutralisasie kapasiteit, in 'n een molekule of kan 'n virale neutraliserende kombineer met 'n neutraliserende teenliggaampies om CD8 selle te lok om te kom en aanval op die besmette sel, dit te vernietig, en met dit, die virus .
... En met CD8-selle ...
Die meeste reservoir selle produseer virale proteïene of virale RNA-reekse sonder om ooit die volledige samestelling van die virus te genereer. Hulle vertoon egter "epitope" of klein uittreksels virale proteïene op hul oppervlak wat as noodwaarskuwings optree om CD8-selle te lok wat besmette selle vernietig. Die probleem met MIV CD8-selreaksies, soos die teenliggaamrespons, is weer eens dat die virus buite werking kan muteer. Maar hoogs onderdrukkende breëspektrum-terapeutiese entstowwe na antiretrovirale terapie (ART) het die viruslading sover moontlik gedryf en daar word verwag dat hulle sulke doeltreffende selreaktiveringsgebeurtenisse sal opspoor dat dit voorheen vasgelê sou word MIV kan die kans hê om immuunbewaking te ontsnap.
Sarah Fidler van die UK Genesing Navorsing Konsortium Gérub beskryf 'n studie waarin twee ander CD8-inducerende entstowwe tydens 24 en 32 weke na die aanvang van ART gegee word. Nog 'n entstof wat in hierdie konteks nuttig kan wees, is die cytomegalovirus (CMV) -gebaseerde entstof wat die afgelope jaar 'n groot omwenteling veroorsaak het, met sy oënskynlike vermoë om 'n funksionele geneesmiddel of selfs volledige geneesmiddel in ape te bewerkstellig.Fase 1 toetse is aan die gang in die mens.
'N Ander manier om te verhoed dat die virus immuunbewaking ontwyk, is om 'n immuunreaksie uit te lok op hoogs gekonserveerde dele van die virus - die dele wat die virus nie kan muteer sonder om die virus te muteer nie. By MIV word hierdie gebiede dikwels buite sig van die immuunstelsel weggesteek. Wanneer MIV aan die CD4-molekule in selle bind, moet die gp160-proteïen wat die CD4-bindingswerk doen, egter van vorm verander om 'n baie behoue ​​deel van die gp41-fusieproteïne vir 'n baie kort tyd bloot te stel. Die "wenke" kan in die algemeen bewaarheid van teenliggaampies bereik en dit kan vasgeheg word aan hierdie bewaargebied; In die vroeë dae van VIGS is oplosbare CD4 proteïene eksperimenteel gebruik in 'n poging om hierdie konformasionele verandering van gp160 te dwing. Andres Finzi van McGill University het 'n nuwe klein analoog CD4-molekule met die naam JP-III-48 beskryf, wat, anders as oplosbare CD4, 'n mondelinge pil kan wees. Die opeenhoping sou die gp160-molekule oopmaak en die gekonserveerde dele vir die CD8-selle blootstel om te patrolleer en sodoende die reservoirgrootte te krimp.
Killer selle is wit bloed selle van die immuunstelsel wat die funksie van die moord siek selle, soos kanker, byvoorbeeld het, of merk sodat hulle is uitgewis deur ander antigene. Hulle is ook bekend om T-selle Killers (T-moordenaar)
… En met Natural Killers-selle
Een van die uitdagendste uitdagings van die genesing van navorsing is om maniere te vind om die aandag van die immuunstelsel vinnig na selle te lei, vanaf die aanvangsfase van 'n reaktiveringsgebeurtenis. Op hierdie punt begin hulle pro-virus DNA om te skryf wat geïntegreer is in stukke RNA wat gesny of gesplitste is. Hierdie gesplete RNA deeltjies sal dan dien as die individuele virale komponent templates. Mense met selle wat groot hoeveelhede onverdeelde MIV-RNA bevat, is minder geneig om reaktiveringsgebeure te ondergaan as mense wie se selle gesplitste DNA-dele bevat. Aangesien Tat proteïen absoluut noodsaaklik is in die proses dat die DNA-splitsing van MIV dat die aankondiging verlede week van 'n klein molekule-inhibitor van die Tat-proteïen besonder interessant was.
Dit is egter nie die enigste MIV-virusproteïen wat ontwerp kan word om te voorkom dat reservoarselle hierdie fase oorskry nie. Selle begin RNA produseer wat 'stresproteïene' op hul oppervlak vertoon, wat, hoewel dit nie duidelik uitwendig is nie en dus 'n sellulêre immuunrespons het, ook die aandag trek van die aangebore immuunstelsel - die evolusionêr oudste. , minder selektief, maar met 'n sterker en vinniger immuunrespons.
Hierdie stresproteïene bind aan 'n sellulêre reseptor genaamd NKG2D, wat deur natuurlike moordenaarselle, skok troepe van die aangebore immuunstelsel aangebied word. MIV het egter 'n proteïen genaamd nef, waarvan een van sy eienskappe die uitdrukking van stresproteïene wat natuurlike moordenaarselle aantrek, onderdruk. 'N Klein molekule inhibitor van Nef of anti-Nef entstof kan die aktiwiteit van die NEF blok, die verhoging van uitdrukking van sellulêre stres proteïene en genereer 'n ingebore immuun reaksie kan die selle van die reservoir te val op 'n baie vroeë stadium van die aktiwiteit.
Wou die immuun selle van MIV
Laastens is daar die opsie om gentherapie te gebruik om die immuunstelsel te probeer herbevolk met selle wat nie die nodige reseptor (s) vir replikasie het nie - veral die CCR5-reseptor wat deur die meeste gebruik word van oordraagbare virusse. Dit was die basis van Timothy Brown se genesing: sy nuwe stel beenmurgselle kom van 'n skenker wat natuurlik nie die CCR5-reseptor het nie. Let weer daarop dat ses pogings aangewend is om die proses te herhaal en almal tot die dood gelei het.
Benaderings met behulp van CD4 selle van die individu met die gene hul CCR5 ontvanger verwyder en word dan reinfused in die pasiënt sonder drastiese stap van die eerste verwydering van al die immuunstelsel ondergaan, en was een van die eerste genesing eksperimente uitgevoer in die mens. Matt Sharp, was een van die eerste vrywilligers in hierdie studie oor genesing, en hierdie [studie] is beskryf as die een met die mees blywende voordele - min newe-effekte en 'n lang hupstoot in die ontwikkeling van die CD4-sel.
Een van die probleme met die uitsluiting van CCR5 reseptor op immuunselle is dat MIV ander CXCR4 ontvanger kan gebruik, en inderdaad virusse wat CXCR4- ontvangers gebruik het verskyn in ten minste een van die mislukte eksperimente wat probeer om die genesing Tim Brown reproduseer die Berlynse pasiënt. Ongelukkig, terwyl mense sonder CCR5 in goeie gesondheid kan bly, CXCR4 is veel meer noodsaaklike deel van die immuunstelsel, en CXCR4 blokkers gebruik as behandeling vir MIV misluk weens onaanvaarbare toksisiteit.
'N Universiteit van Pennsylvania het egter suksesvol CD4-selle ontwerp wat 'n "gesmelte peptied" op hul oppervlak dra, wat soos 'n kraag is, 'n kombinasie van 'n deel van die HIV gp41-fusieproteïne met CXCR4-reseptore. of CCR5-ontvangers. Daar is geen CCR5-reseptore en / of CXCR4-reseptore in selle wat hierdie versmelte peptied uitdruk nie en is dus bestand teen MIV-infeksie.
Die behoud van die genesing van MIV as 'n prioriteit
Hierdie is net 'n klein voorbeeld van die talle genesingstrategieë en dwelmteikens wat tydens die 2-dag van die genesingswerkswinkel ondersoek is. Daar is twee ander terapeutiese entstowwe wat in ape getoets word, en albei is belowend op die gebied van immuunresponse. Daar is ook baie eksperimente in mikrobes in die sel induksie adressering van die selle kwesbaarheid vir infeksie en latensie studies. Verskeie ander teikens oor belowende dwelms en entstowwe is beskryf.
Wat hierdie jaar ontbreek, sou 'n enkele belangrike deurbraak of leiding wees vir genesingsnavorsing: genesingsnavorsing is besig om tot baie belowende feite te lei, maar dit het nie 'n sterk teken om aan te dui dat 'n verskeidenheid strategieë, daar was een in die strewe na genesing. Soos Marcus Altfeld aan die begin van die simposium herinner, het ons waarskynlik 'n kombinasie van benaderings. Sharp het aan die Kongres gesê dat dit nie nou die tyd was om 'n besluit oor enige individuele genesingsbenadering te neem nie.
Hy het bygevoeg dat dit noodsaaklik is om navorsing vir genesing in enige bespreking van die term VIGS in te sluit. Hy was bekommerd, en hy het so gesê dat onlangse praat oor toegang tot behandeling, behandeling soos voorkoming en pre-blootstelling-profylaxis (PrEP), en die gebrek aan melding doelwitte as 90-90-90.
Om MIV te genees, is wat hy nie wil sien nie, uit die agenda kom, of gaan die lys van befondsers se prioriteite uit. Terwyl die voorkoms van MIV op plekke so uiteenlopend as San Francisco en Botswana verminder word, is dit welkom, voeg Sharp toe: net genees sowel as MIV-behandeling en voorkoming is wat werklik 'n einde kan maak aan die epidemie.
'Hoe kan ons die VIGS-epidemie beëindig sonder genesing?' Het hy gevra.
Geskryf deur Gus Cairns in 'n gesamentlike optrede van aidsmap en MIV & Hepatites.Com is gepubliseer in Gepubliseer op Vrydag, Julie 31 2015 dag
Vertaal uit die oorspronklike Engels: IAS 2015: Teikens vermenigvuldig in MIV Cure Navorsing Por Claudio Souza en hersien deur Mara Macedo in Augustus 05 2015
Teenoor MIV Cure 2015 en Simposium. Vancouver, Julie 18-19, 2015.
Aanbiedings is beskikbaar by www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. Die simposium program is beskikbaar bywww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf