Ruffalo het homself al as ’n gelukkige kind beskryf, hoewel hy as kind en jong volwassene aan ongediagnoseerde disleksie en aandaggebrek-hiperaktiwiteitsteuring (AGHS) gelei het. Hy het in Virginië grootgeword, waar sy pa gewerk het, en het op skool aan stoei deelgeneem. Hy het saam met sy gesin na San Diego in Kalifornië verhuis en daarna na Los Angeles. Hy was vir ’n paar produksies vir die Orpheus Theatre Company skrywer, regisseur en akteur en het amper ’n dekade lank as kroegman gewerk.
Ná die voltooiing van die prent The Last Castle in 2001 is Ruffalo gediagnoseer met ’n soort breingewas en is hy geopereer. Die gewas was goedaardig, maar het gelei tot ’n tydperk van gedeeltelike gesigsverlamming. Hy het van die verlamming herstel, maar is sedertdien doof in sy linkeroor.
Op 4 Oktober 2006 het hy op die daaglikse nuusprogram Democracy Now! verskyn en gepraat teen die oorlog in Irak, marteling en die administrasie van George W. Bush. Hy het op 14 Augustus 2008 op ’n program van Penn & Teller: Bullshit! verskyn met die titel "Wêreldvrede" en is ’n voorstander van keuses vir ’n mens. Hy het gesê hy wil nie hê die tyd moet teruggaan na waar vroue hul swangerskappe onwettig laat beëindig het nie.
Hy is ook ’n ondersteuner van LGBT-regte en is gekant teen hidrobreking (fracking). In 2008 het hy die bekendste teenstander daarvan geword nadat hy sy eie ondersoek oor die onderwerp gedoen het. Hy het in verskeie programme verskyn om daaroor te praat. In 2014 het hy ’n rol in ’n dokumentêr gespeel oor die gevolge van ’n groot olielekking.