Pous Alexander se pontifikaat is gekenmerk deur pogings om die Ortodokse en die Roomse Kerke te versoen, die instelling van die Inkwisie in Frankryk, die ondersteuning van die bedelordes en pogings om 'n kruistog teen die Tartare te organiseer na die tweede aanval op Pole in 1259. Op 12 April 1261 gee die pous 'n bul aan koning Hendrik III van Engeland wat hom onthef van sy eed wat die koning geneem het in die Voorsienings van Oxford. Dit het gely tot die tweede baronne-oorlog.