Mantegna is gebore in Isola di Carturo, Republiek Venesië naby Padua (nou Italië) as die tweede seun van 'n timmerman genaamd Biagio. Op elfjarige ouderdom het hy 'n vakleerling van die Paduaanse skilder Francesco Squarcione geword. Squarcione se oorspronklike beroep was kleremaker. Dit wil egter voorkom asof Squarcione 'n merkwaardige entoesiasme gehad het vir die antieke kuns, asook 'n aanvoeling vir toneelspel. Net soos sy beroemde landgenoot Petrarca, was Squarcione 'n entoesias van Antieke Rome: hy het in Italië rondgereis, en in alle waarskynlikheid ook na Griekeland, waar hy antieke standbeelde, reliëfs, vase, en ander relikwieë versamel het. Hy het selfs tekeninge daarvan gemaak en sy versameling beskikbaar gestel vir andere om te studeer. Terselfdertyd het hy voortgegaan om opdragte te aanvaar waartoe sy leerlinge ook bygedra het. 
Hierdie reeks is byna geheel en al vernietig tydens die geallieerde bomaanvalle in 1944 van Padua. Die mees dramatiese werk van die fresko-siklus was Jakobus word gelei tot sy teregstelling. (Vir 'n voorbeeld van Mantegna se gebruik van 'n verlaagde oogpunt, sien die beeld regs van die heilige Petrus en die Apostel Paulus. Alhoewel dit baie minder dramaties is wat die perspektief daarvan betref as bv. die beeld van die heilige Jakobus, is die San Zeno Altaarstuk in ongeveer 1455 geskilder, dit wil sê nie lank nadat die Jakobus-siklus voltooi is nie (en gebruik dit baie van dieselfde tegnieke, waaronder 'n argitektoniese struktuur gebaseer op die klassieke oudheid.).
Die skets vir die heilige Stefaans-fresko bestaan steeds en is die vroegste bekende voorlopige skets wat met die ooreenstemmende fresko vergelyk kan word. Die tekening is bewys daarvan dat naakfigure - wat later as gekleed geverf is - gebruik is tydens die konsepsie van werke gedurende die Vroeë Renaissance. In die voorlopige skets is die perspektief minder ontwikkel en egter nader aan die van 'n meer gemiddelde perspektief. Ondanks die outentieke klassieke voorkoms daarvan, is dit nie 'n afskrif van enige bekende Romeinse struktuur nie. Mantegna het ook die nat-drapeer patrone van die Romeine vir die bekleding van sy figure gebruik, welke tegniek die Romeine vanaf die Grieke verkry het, alhoewel die gespanne figure en interaksies verkry is van die werk van Donatello.
Mantegna is opgelei in die bewerking van marmer, en het verklaar dat hy antieke kuns as superieur tot die naturalistiese skool beskou, synde dat dit volgens hom oor 'n meer eklektiese vorm beskik. Daarom het hy met 'n groot mate van presisie die buitelyne van sy figure geskets, wat in die geheel die gevolg het dat Mantegna se werk na rigiditeit en styfheid neig; welke sy figure vooropstel. Hierdie benadering het 'n sobere geheelbeeld eerder as die grasieuse uitbeelding van figure tot gevolg. Sy drapeerwerk is rigied en styf, synde dat (so word daar gesê) dit bestudeer is van modelle wat in papier gedrapeer is en waarvan die materiaal in plek vasgeplak is. Sy figure is skraal, gespierd en benerig; die handelinge wat uitgebeeld word is onstuimig maar terughoudend van aard. Sy taankleurige of geelbruin landskappe, sanderig met verstrooide klippe, merk die atletiese hooghartigheid van sy styl.
Mantegna het nooit die styl wat hy in Padua opgetel het gewysig nie, alhoewel sy kleurskakerings - van 'n aanvanklike neutrale en onbesliste karakter - met tyd versterk en verouder het. Daar is regdeur sy werke meer balansering van kleur as fynheid van toon te bespeur. Een van sy grootste doelstellings was optiese illusie, wat uitgevoer is deur 'n bemeestering van perspektief wat, alhoewel dit nie altyd wiskundig korrek is nie, 'n verstommende uitwerking op sy tydgenote gehad het.
Hy het tussen 1457 en 1459 'n groot altaarstuk (die altaarstuk van San Zero) vir die kerk van San Zeno Maggiore gemaak. Die altaarstuk beeld 'n Madonna en engele uit, met vier heiliges aan elke kant. Dit was waarskynlik die eerste goeie voorbeeld van Renaissance-kuns in Verona, en die inspirasie agter 'n soortgelyke skildery deur die Veronese kunstenaar Girolamo dai Libri.