Ugo Boncompagni is tot pous verkies binne 24 uur na die dood van sy voorganger Pous Pius V. Vermoedelik het die invloed van die Spaanse koning daartoe bygedra. Hy kies die naam Gregorius XIII en in teenstelling met sy voorgangers het hy baie sober gelewe en sy persoonlike lewe was onberispelik. Sy briljante juridiese kennis en sy bestuursvermoë het die kerk goed te staan gekom. Na sy kroning het hy onmiddellik aan die kerkhervorming begin werk. Hy het hom daartoe verbind om die aanbevelings van die konsilie van Trente te implementeer. Kardinale en biskoppe moet in hulle streke woon en werk. Die kerkreg word versterk met die uitgawe van die "Corpus Juris canonici". Hy sentraliseer mag en vervang die konsistorie van kardinale met kolleges wat vir spesifieke take benoem word. Dit het die mag van die pous aansienlik versterk en die mag van die kardinale laat afneem.
Pous Gregorius XIII was 'n liberale beskermer van die Jesuïete. Die kollege van die Jesuïte in Rome het onder sy beskerming gegroei tot 'n belangrike sentrum van kennis in sy tyd. Dit staan tans bekend as die Pontifikale Gregoriaanse Universiteit. Die pous het ook talle seminaries (teologiese skole) gestig onder andere die Duitse seminarie op 6 Augustus 1573, die Griekse seminarie op 13 Januarie 1577, die seminarie vir bekeerde Jode en heidene in 1577, die Engelse seminarie op 1 Mei 1579, die Maroniete seminarie op 27 Junie 1584 en die Hongaarse seminarie in 1589. In 1575 gee hy amptelike status aan die Kongregasie van die Oratorium, 'n priesterorde sonder gelofte, gewy aan gebed en prediking. Die orde is gestig deur die heilige Filippo Neri. In 1580 gee hy opdrag aan onder andere Inazio Danti om die verfraaiing van die Vatikaan klaar te maak en om die kaartgalery op te rig. In 1578 laat hy 'n sterrewag oprig wat tans nog as die Vatikaanse Sterrewag bestaan.
Na afloop van die Sint Bartolomeus-nag bloedbad  op Sondag 24 Augustus 1572 in Frankryk teen die Hugenote, het pous Gregorius 'n plegtige "Te Deum"-mis opgedra in danksegging. Daar word algemeen aanvaar dat die pous onkundig was oor die ware toedrag van sake en gedink het dat 'n staatsgreep deur die Hugenote gefnuik is.
Op 22 Maart 1585 ontvang die pous vier ambassadeurs van Japan wat deur die bekeerde konings Bungo, Arima en Omura gestuur is. Hulle het die pous bedank vir die sendelinge wat hy na hulle gestuur het.
In Rome het Pous Gregorius XIII die pragtige Gregoriaanse kapel van die Sint Pieterskerk laat bou. Hy het die Quirinaal-paleis vergroot in 1580 en die baddens van Diocletianus in 'n graanskuur laat ombou in 1575.
Die pous het sy buite-egtelike seun Giacomo (gebore in Bologna voor die pous se klerikale loopbaan begin het en gelegitimeer op 5 Julie 1548 deur die biskop van Feltre) kasteelheer van Sint Angelo gemaak. Koning Filips II van Spanje maak Giacomo 'n generaal in sy leër. Pous Gregorius het hom ook gehelp om 'n leenheer te word deur die verkryging van die hertogdom Sora op die grens van die pouslike staat en die koninkryk van Napels.