Met sy aankoms het hy La Malinche, 'n Asteekse meisie, ontmoet. Sy het sy vriendin, assistente en tolk geword en hom op sy veroweringstog deur die Asteekse Ryk vergesel. Hy het Veracruz Llave gestig sodat hy nie meer van Velázquez afhanklik hoef te gewees het nie. Daarna het hy na die binneland ingetrek. Hy het in Tlaxcala op weerstand gestruikel. Nadat hy die Tlaxcalteekse leër verslaan het, het die Tlaxcalteke, wat aartsvyande van die Asteke was, hulle by hom aangesluit. Hy het na Cholula, een van die grootste stede in die Asteekse Ryk en 'n belangrike religieuse sentrum, deurgetrek. Toe hy daar van 'n komplot hoor om hom te vermoor, hy het 'n slagparty onder die bevolking laat aanrig.
Na die Spaanse verowering van die Asteekse Ryk het Cortés nog 'n weinig suksesvolle ekspedisie na Honduras (1524–1526) gemaak. Hy het so lank weggebly dat daar vermoed is dat hy dood was. Tussen 1532 en 1536 het hy nog 'n ekspedisie na Neder-Kalifornië onderneem en hy het die titel Markies van die Oaxacavallei gekry.
↑ Cortés se agternaam word soms as Cortez geskryf. Dit is egter foutief en 'n vorm van hiperkorreksie. Baie Spaanse name wat op -ez eindig, soos González of Sánchez, is van patroniemse oorsprong. Cortés is egter nie, maar aangesien gelykklinkende name wel met -ez geskryf word, word Cortés soms so gepel.