| Droga anti-alcoolismo Amplamente Utilizada é Capaz De Despertar HIV Latente
Por Claudio Souza 9 Oktober 2018 9 Oktober 2018 02577
"Minder aggressiewe" nie-giftige anti-alkoholisme dwelm is 'n alternatief vir ander eksperimentele dwelms
'N Navorsingspan van 'n Australiese maatskappy het gevind dat disulfiram, 'n wydverspreide en veilige middel, hoofsaaklik gebruik word as 'n behandeling vir alkoholafhanklikheid (en bekend onder die handelsnaam Anti-misbruik effek) kan die rustige reservoirs van selle wat met die infeksie besmet is, "wakker maak" MIV en kan daarom as 'n eerste stap in 'n hipotetiese middel vir MIV gebruik word.
Die navorsers het bevind dat die dosis van disulfiram tot vier keer groter as die gelisensieerde dosis beskeie geproduseer, maar volgehoue ​​MIV RNA stygings in die houer selle en die hoër dosis het ook 'n verdubbeling van die hoeveelheid MIV RNA buite die selle, in die bloedstroom.
Dit lewer nie 'n virale lading is opspoorbaar deur standaardtoetse vir enige deelnemer aan die studie, maar dit is 'n aanduiding dat die selle waarin MIV opduik of in werking gestel word en dus aan die immuunstelsel blootgestel word.
Disulfiram deur homself of met ander dwelms, kan die eerste fase van 'n oproep genesing strategie "chutar en van die dood. Dit impliseer dat reservoirselle, wie se MIV-infeksie onsigbaar is vir die immuunstelsel terwyl hulle rustig is, dwing hulle om hulself te openbaar. Die hoop is dat hulle deur die immuunstelsel opgetel kan word of, waarskynlik, deur die effek van 'n terapeutiese entstof wat die immuunstelsel teen hulle sal sintetiseer, of 'n teenliggaam-toksien wat spesifiek gebaseer sal wees op soek na hulle.
Hoof ondersoeker Professor Sharon Lewin van die Universiteit van Melbourne het gesê dat "die dosis van disulfiram, gebruik dit meer as net 'n 'enthousiast' of 'n skop na die virus, maar dit kon nie genoeg wees nie."
In die studie het Lewin se span 30 mense wat met MIV leef, gegee CD4 hoër as 350 selle / mm3 en het ten minste drie jaar antiretrovirale terapie 'n onopspoorbare viruslading gehad (ART), drie verskillende dosisse disulfiram oor drie dae. Tien mense het 500 mg (mg) van die middel ontvang, wat die gelisensieerde dosis is om alkoholafhanklikheid te behandel; tien het 1.000 mg ontvang; en tien het 2000 mg ontvang.
Die 30 deelnemers met 'n gemiddelde ouderdom van 57 jaar (reeks: 26 om 67) en byna al die mans (die ander twee was transgender vroue). Hulle het 'n gemiddelde telling van CD4 562 selle / mm3 (reeks: die 390 1180). Almal het onopspoorbare viruslading in 'n verskeidenheid terapeutiese regimes. Almal was in 'n ruggraat van twee nukleosiedanaloog dwelms (NRTIs), behalwe een persoon met lamivudine in die skema; Twee en twintig gebruik tenofovir / emtricitabine. Die derde dwelm in hul skemas was in vyftien van hulle 'n nie-analoog-nukleosied (NNRTI) tien gebruik is protease-inhibeerders, integrase-inhibeerders in twee, een dra 'n kuns met 'n derde regimen klas (NRTI + + darunavir raltegravir) word gebruik en vier klasse van dwelms (lamivudien, nevirapien, darunavir en raltegravir).
Bloedmonsters vlakke van MIV RNA in die selle en bloed plasma bepaal word op 'n vertoon 'n paar dae voor die eerste dosis van disulfiram en dan onmiddellik 'n nuwe scan voor die eerste dosis. Daar is gevind dat dit aansienlik sal wees (sien onder).
"RNA in bloedplasma is gemeet deur twee toetse," het Sharon Lewin aan aidsmap.com gesê. 'N Analise wat die 20 kopieë opspoor en ook 'n toets wat 'n enkele kopie van virale RNA kan opspoor om enige lae vlak van verandering te identifiseer. "
Die monsters is twee keer geneem, 24 agt uur na die eerste dosis; 24 uur na die tweede (dit wil sê, net voor die derde); Twee agt uur ná die derde 24; en dan, sewe dae na die derde 30. Die dwelm vlakke in die bloed is ook gemeet.
Daar was tien gevalle van 1 (ligte) nadelige gebeurtenisse wat verband hou met dwelmgebruik in die arm van die 1000mg en 2000mg doseringsstudie (nie in die 500mg-arm nie). Die newe-effekte was ligte naarheid, hoofpyn of wangedrag. Daar was geen 2-, 3- of 4-geneesmiddelverwante newe-effekte nie.
Daar was 'n gemiddelde styging van 60-90% vir die sogenaamde Sny nie RNA CD4 selle in MIV tydens behandeling met disulfiram. Die grootste toename van nie sny RNA (90%) was die groep met 1000mg dosis.
Dit dui aktiwiteit op 'n vroeë stadium van virale transkripsie wanneer nuwe genetiese materiaal word gegenereer in die selle, maar dit moet "gelas" naamlik sny in verskillende fases met 'n behoorlike funksionaliteit in alle bijgesneden eenhede, om voort te gaan na die replikasie.
Lewin het gesê, "Moenie sny RNA bespeur in die meeste mense op ART. Ek het nie verstaan ​​wat dit beteken nie, maar dit is waarskynlik dat 'n lae-vlak virale transkripsie vorms in sommige selle. In latency ommekeer studies is ons hoofsaaklik op soek deur 'n toename in transkripsie van MIV as 'n eerste stap. "
Wat is, miskien, die mees interessante bevinding van hierdie studie is egter dat terwyl die dwelm vlakke in die liggaam verval tot onopspoorbaar binne een of twee weke (vanaf die dosis 2000mg) RNA vlakke sny nie het voortgegaan om te styg en was op hul hoogste vlak in die laaste meting 30 dae na die eerste dosis; hulle was 110% hoër (meer as dubbel as in 500mg en 2000mg en 150% (2,5 keer) hoër in die 100mg Navorsers glo verloor wanneer dit kom by die verduideliking van die voortgesette virale RNA opeenhoping ;. dit sou baie interessant wees indien disulfiram het 'n lang blywende effek gehad.
"Ons het nie die vakke weer gemeet, aangesien die studie beëindig is 30 dae," het Lewin. "Ons is tans doen dit vir ons pasiënte met vorinostat, wat nou in 'n stadium meer as twee jaar van die post-studie."
Vir begunstigdes wat 2000mg ontvang, was daar ook 'n verdubbeling in die bedrag van MIV RNA in bloedplasma. Dit is 'n aanduiding dat die dosis is dwing die selle in die virale replikasie siklus verder te gaan en, in werklikheid, produseer virale deeltjies (wat mag of nie mag nie aansteeklik wees). Maar moenie duplisering (0,3 log) MIV RNA in die bloed nie verteenwoordig 'n beduidende toename in virale lading voldoende standaard verlies detect in virale lading toetse dui, en beslis nie sal lei tot besmette of siekte progressie.
Daar was nog 'n onverwagte bevinding in die studie. Die navorsers het bevind dat hoër vlakke sny nie RNA is gevind in bloedmonsters onmiddellik ingesamel voordat die eerste dosis van disulfiram. Wat natuurlik nie kan veroorsaak word deur die dwelm onder studie, wat gebeur?
Navorsers het twee opsies.:
Moontlik die stres van plan om 'n kliniek, en maak bloed versameling en neem 'n dosis van 'n eksperimentele dwelm genoeg dat hormonale effens stimuleer die immuun selle van mense wat met MIV besmet is.
In 'n ander alternatief, aangesien alle voor-dosisse van die bloedmonsters in die oggend omtrent 9h afgehaal is, sal die natuurlike dagvariasie van die immuunstelsel die oorsaak wees. Die tweede hipotese word ondersteun deur bewyse wat toon dat die proteïene wat die slaap / wakker siklus reguleer ook immuniteitsaktiwiteits-effekte het; jy sal meer geneig wees om virale RNA transkripsie in die oggend te kry.
Sharon Lewin aidsmap.com gesê studies geïnisieer om te bepaal watter van hierdie hipoteses korrek was.
Die onverwagse effek van pre-behandeling verhoog RNA was dat die toename in RNA tydens die eksperimentele terapie met disulfiram sny nie slegs beskeie (20% -60% toename) in 30º dag, as hulle net in vergelyking met die onmiddellike meting op die pre-dosisse. Navorsers het egter 'n ontleding waar hulle het pasiënte wat die hoogste vlakke van disulfiram in hul bloed gehad en het bevind dat in sulke pasiënte 'n toename van 60% in sny nie RNA telling op alle dosisse en gemaak 7º en 30º dag na die eerste dosis.
Die waargenome effek was van 'n minder sterk grootte as dié van die HDAC inhibeerder van die geneesmiddel Romidepsin, maar hoër as wat met die middel waargeneem word vorinostatWie was die eerste HDAC inhibitor bestudeer.
HDAC inhibeermiddels, terwyl die produksie van MIV gestimuleer word, lei nie tot 'n afname in die aantal reservoirselle wat die virus dra nie. Dit lyk asof hulle ander effekte op die immuunstelsel het, en die produksie van CD8-selle onderdruk wat die keuse is van die selle wat besmet is met virusse wat geopenbaar is. Lewin en sy kollegas hoop dat disulfiram nie dieselfde inperkingseffek op CD8-selle het nie.
Nou is hulle voor te berei om disulfiram met ander dwelms en terapeutiese entstowwe ontwerp om die latency (onsigbaarheid) in MIV-besmette selle te keer, pas veral as daar is 'n bewys van die toevoeging gevolge van disulfiram en HDAC inhibitors.
Dit kan egter disulfiram blyk te wees, die grootste verkoopsfaktor is die lae toksisiteit. Professor Steven Deeks, een van die wêreldleiers in MIV-genesing en ander navorsers van dieselfde genre, het gesê: "Die meeste groepe soek 'n kragtige wapen om die virusse uit hul skuilplek te skok." Hierdie benaderings kan skadelik of gevaarlik wees.
"Ek sien disulfiram as 'n gladde manier om dit te bereik dieselfde doel, veral as ons kan wys dat bedryf vir 'n lang tydperk van die tyd wanneer data."
Geplaas in AIDSMAP deur Gus Cairns op 20 November 2015.
Vertaal deur Cláudio Souza in 27 van November van 2015 van die oorspronklike in Wyd gebruik anti-dwelm alkoholisme wakker dormant MIV-besmette selle
Nagegaan deur Mara Macedo
Elliott JH et al. Administrasie kort termyn van disulfiram vir omkeer van latente MIV-infeksie: 'n dosis-eskalasie fase 2 studie. Die Lancet, vroeë aanlyn publikasie. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00226-X. 2015. Kyk hier vir abstrakte.