Keiser Konstantyn die Grote het die basiliek na aanvang van die Edik van Milaan in 313 begin. Dit maak dit die oudste kerkgebou in Rome. Met 'n lengte van 100 meter en 'n breedte van 65 meter was hierdie kerk 'n groot basiliek, selfs vir Romeinse standaarde van die dag. Die inisiasie daarvan het in 324 plaasgevind. In 869 is die gebou deur 'n aardbewing vernietig. Daar is min oorblyfsels van die oorspronklike basiliek oor.
Die huidige gebou dateer uit 1650. In die jaar het Pous Innocentius X die argitek Francesco Borromini ter herdenking van die Heilige Jaar opdrag gegee om die bouvallige en herboude ou Middeleeuse kerk tot 'n moderne kerk te omskep. Borromini het die vloerplan en struktuur van die oorspronklike kerk ongeskonde gelaat, en die huidige Barok-kerkruimte daarop ontwerp. Die houtplafon van die ou basiliekruimte wat die pous bewaar wou hê, skep 'n skerp kontras. Die Gotiese baldakyn bo die hoë altaar uit die 14de eeu is ook bewaar. In 1733-1736 is die huidige kenmerkende vooraansig deur Alessandro Galilei bygevoeg. Die pous se setel was in dié basiliek geleë, maar die funksie is in die Middeleeue oorgeneem deur die Sint Pieterskerk in die Vatikaanstad. Die basiliek met die gepaardgaande Lateraanse paleis, asook die voormalige woning van die pous, is sedert 1929 in besit van die Heilige Stoel.
Die fees van die inwyding van die basiliekruimte op 9 November word daarom regdeur die kerk gevier. As hierdie fees derhalwe op 'n Sondag val, kry dit voorrang bo die gewone Sondagliturgie.
Borromini se basiliek uit 1650 bestaan uit 'n skip met twee gange aan weerskante. Die doopkapel wat in die 5de eeu herbou is, is die enigste middeleeuse oorblyfsel. Die agterliggende geboue is vir 'n tydperk deur die pous as woning gebruik.
Die plein oorkant die Aartsbasiliek van Sint Johannes Lateraan bied 'n uitsig oor die "Scala Sancta" of Heilige Trappe wat Jesus tydens sy verhoor geklim het. Die oorspronklike trap is met hout bedek en mag nie per voet bestyg word nie. Die trap lei na die Heiligste van Heiligstes en word met die knieë bestyg as 'n vorm van boetedoening.