Meeste gevalle van lewerkanker is as gevolg van 'n hepatitis B infeksie op 'n vroeë ouderdom. Dit word aangehelp deur metaboliese afwykings. Dit wil voorkom of inentings teen die virus baie suksesvol is in die voorkoming hiervan.
Nog 'n oorsaak is lewersirrose, of dit nou weens alkohol of 'n virus is. Nou en dan speel sekere chemiese middels ook 'n rol in lewerkanker. Dit word veral gevind onder jong mans wat anaboliese steroïede gebruik. Blootstelling aan aflatoksien, 'n giftige stof wat vervaardig word in die spore van 'n fungus wat op grondbone voorkom, kan ook kanker veroorsaak.
Sekere oorgeërfde lewersiektes soos hemochromatose ('n siekte wat veroorsaak dat die lewer te veel yster stoor) en Wilson-siekte kan ook lei tot lewerkanker.