Na 'n kort verblyf in Trier gaan hy na Aquileia waar hy saam met ander 'n asketiese lewe ly. Ongeveer in 373 wil hy 'n pelgrimsreis na Jerusalem onderneem, maar ernstige siekte hou hom vir 'n lang tyd in Antiogië. Hy luister na die voordragte van Appolinarius van Laodisea en leer Grieks. Daarna bring hy drie jaar deur in die woestyn waar 'n Joodse monnik hom Hebreeus leer. Hy word daarna tot priester gewy deur Paulinus, biskop van Antiogië. Hy reis dan na Konstantinopel waar hy die lesings van Gregorius van Nazianze bywoon.
Tussen 383 en 385 werk hy in Rome as sekretaris vir sy vriend Pous Damasus I. In opdrag van die pous skryf hy 'n vertaling van die Bybel in Latyn. Die vertaling wat as die "Vulgaat" bekend staan, is tot by die Reformasie as die standaard Bybel gebruik.
Na die dood van Pous Damasus op 11 Desember 384 vertrek Hieronimus na Palestina en besoek Didimus die Blinde vir 'n maand lank. Hy vestig hom in 386 in Bethlehem waar hy as kluisenaar lewe. Hy hou hom vir 34 jaar besig met die wetenskap en lei 'n klooster. In sy asketiese kring was daar adellike dames soos Marcella, Aselia, Paula en haar dogter Eustochium. Met die hulp van Paula is drie vroue-kloosters en een manne-klooster gestig as ook 'n kloosterskool met 'n groot iblioteek.