Leiden het in die 16de en 17de eeue floreer en was tydens die 'Goue Eeu' die tweede grootste stad naas Amsterdam. Teen die einde van die 15de eeu het die tekstielbedryf 'n belangrike rol in die Leidense ekonomie gespeel en na die uitsetting van die Spanjaarde het Leidse kledingstowwe oral bekend geword. Hierdie nywerhede het ook 'n belangrike rol tydens die Tagtigjarige Oorlog gespeel toe die Spanjaarde die stad van Mei tot Oktober 1574 beset het. Die inwoners van Leiden het egter weerstand teen die belegging gebied en die stad weer ontset. Vir hulle heldhaftige verdediging van die stad het Prins Willem van Oranje 'n jaar later in 1575 die Universiteit van Leiden gestig.
In 1866 het 'n cholera-epidemie die stad getref wat in 1868 tot die oprigting van 'n Akademiese hospitaal (waar die Nasionale Volkekundige museum vandag staan) gelei het.
In 1883 is ganse Nederland geskud deur die arrestasie van die Leidse moordenares, Maria Catharina Swanenburg, ook bekend as die 'gifmengster' of die Goeie Mie. Sy het haar slagoffers, waarvan 27 dood en 'n verdere 54 kroniese gesondheidsprobleme ontwikkel het, met arseen vergiftig ten einde hulle versekerings- en erfgelde te eis. Sy is daarna skuldig bevind en in 'n gevangenis aangehou waar sy in 1915 gesterf het.
Leiden is ook bekend vir sy muurgedigte in vele tale, wat in 1992 as 'n stadsprojek geloods is en fokus op die verhouding tussen taal en beeld.
Die Rapenburg is een van die mooiste en bekendste gragte in Leiden en is ongeveer in 1250 as 'n vestingsgrag gegrawe om die stad te beskerm. Talle statige geboue is sedertdien langs die grag gebou en die jaarlikse Rapenburgkonsert word op die grag gevier.
Fransjohan Pretorius: Bekende geskiedkundige op die gebied van die Boere-oorlog het 'n doktorsgraad in Leiden voltooi.