Een van die eerste handelinge van Pous Sixtus V  was om sy kleinneef Alessandro Damasceni, die toe veertien jaar oud was, tot kardinaal te bevorder. Die pous het 'n duidelike visie oor die Kerk en Rome as die spirituele sentrum van die wêreld. Hy onderneem stappe om die posisie van die Kerk in Europa te verbeter deur die mag van die Kerk in Frankryk te vergroot en die planne van die Hugenote om die Protestantisme te verbrei te vernietig. Hy bestry ook die bandiete in die Pouslike Staat met 'n yster hand. Op die dag van sy kroning het hy gevange bandiete tereggestel en hulle lyke op die brug van die Engeleburg ten toon gestel. Hy stel die doodstraf in vir egskeiding, homoseksualiteit en inses. Hy verbeter die lewenskwaliteit van die inwoners van Rome deur verbetering aan die infrastruktuur en stabilisering van die voedselvoorsiening. Met sy pouslike bul "Postquam verus" van 3 September 1586 stel hy die maksimum aantal kardinale vas op 70. Eers in 1958 sou Pous Johannes XXIII die aantal verhoog. Sixtus het die werking van die kurie verander deur op 11 Februarie 1588 15 "kongregasies" (eintlik kerklike staatsdepartemente) te stig. Hulle het voortaan onder voorsitterskap van die pous die kerklike sake bestuur en dit is vandag nog die geval, hoewel die aantal en spesifieke kongregasies verander het. Die kongregasies wat Sixtus gestig het was:
Op 1 Augustus 1589 stig hy 'n kollege vir elf Slawiese priesters met sy bul "Sapientiam Sanctorum". Sixtus V verhoog die belasting sterk en teen die einde van sy kort pontifikaat was hy een van die rykste vorste van Europa.