Tydens die Eerste Wêreldoorlog is veral Durban en Kaapstad druk deur skepe besoek. Dit was weens die Kaap die Goeie Hoop se strategiese ligging in die wêreld en die land se wêreldwye handelsbande. Verskeie troepeskepe met soldate wat die griep onderlede gehad het, het by die hawens aangedoen. In September 1918 het die skip Salamis vanaf die ooskus van Afrika by Durban en die skepe Jaroslav en Veroney vanaf Sierra Leone in Tafelbaai aangekom. Die Portugese posboot Lourenço Marques was in die tyd in die Kaapse hawe onderweg na Portugal. Tussen Kaapstad en Lissabon het 200 van die opvarendes op see aan die griep gesterf. Weens die vir die tyd moderne vervoernetwerk (ontwikkel danksy die mynbedryf) het die griep vinnig na die binneland versprei. In die afgesonderde plattelandse gebiede met 'n swak infrastruktuur (soos in die Trans- en Ciskei) was die verspreiding daarenteen stadig.
Verskeie gerugte oor die oorsprong van die griep het die ronde gedoen. Daar is beweer dat die siekte nie griep is nie, maar longpes. Ander bewerings was dat die oorsprong lê in kieme wat deur die Duitsers se gifgas versprei word. Teenswoordig word vermoed dat die pandemie waarskynlik sy oorsprong in die voëlgriep gehad het.
Vir die pasgevormde Unie van Suid-Afrika het die Spaanse griep op 'n besonder ongunstige tydstip gekom. Dit was oorlogstyd en boonop maar kort na die Tweede Vryheidsoorlog met sy konsentrasiekampe en daarna die Maritz-rebellie. Die armblanke-probleem en die ongesonde toestande in die mynskagte en mynkampongs was nog nie opgelos nie. Daarby het die ekonomie gesukkel weens die oorlog, die kwaai droogte van 1914–1916 en die daaropvolgende vloede van 1916 en 1917. Baie Suid-Afrikaanse soldate het oorsee geveg en is vergesel deur mediese personeel. Dus was daar baie minder dokters en ander gesondheidswerkers in die land beskikbaar. Uit vrees vir die siekte het baie trekarbeiders terug na hul gebiede van herkoms gevlug en so die siekte daarheen versprei.
Twee persent van die hele bevolking van Afrika het binne ses maande aan die Spaanse griep gesterf. Binne die 7 weke van September-Oktober 1918 sterf in Suid-Afrika amptelik 140 000 en is 2,6 miljoen mense siek aan die griep uit 'n bevolking van 6 miljoen. Van die getal sterftes was 62% in die destydse Kaapprovinsie. In Kaapstad alleen sterf 6 000 binne 2 weke en is 120 000 mense siek. Hierdie syfers is egter almal beramings, want in die nuwe land, die Unie van Suid-Afrika, is daar van geboortes en sterfgevalle toe nog nie noukeurig boekgehou nie. En veral nie in die landelike gebiede nie. Baie sterfgevalle in daardie tyd was boonop nie weens die griep nie, maar weens die gevolglike longontsteking. Die kwesbaarste groep mense was tussen die ouderdomme van 25 en 45 jaar, dus juis die kern van die ekonomies-aktiewe groep in die gemeenskap. Jonger en ouer persone het vreemd genoeg blykbaar oor 'n effense immuniteit beskik. Ook het opvallend meer mans as vroue gesterf en ras was geen faktor in die sterftesyfer nie. Onder verwagtende vroue en mynwerkers was die getal siekes opvallend hoog en waarskynlik te wyte aan 'n lae immuniteit. Blankes gebore in Suid-Afrika was weer meer vatbaar vir die griepvirus as die blankes in Suid-Afrika wat in Europa gebore is. Daar was amper geen dorp sonder slagoffers nie. In Kimberley was die ergste uitbraak. In Bloemfontein, Touwsrivier en Beaufort-Wes (dus langs die spoorlyne) was daar baie siekes. In Natal was die getalle weer opvallend minder. Daar word vermoed dat die premier, genl. Louis Botha, waarskynlik ook aan die griep gesterf het.
Siener van Rensburg het vroeg in 1918 verklaar dat 'n groot plaag die wêreld sal tref en ook in Suid-Afrika sy spoor sal laat.