Honorius III: detail van 'n mosaïek in die apsis van die basiliek St. Paulus buite die mure. (1220) Rome, Italië
Die vyfde kruistog is aangekondig deur die vierde Lateraanse konsilie van 1215 en Honorius het voorbereidings getref om die kruistog in 1217 te laat begin. Om genoeg geld te bekom sou die pous en die kardinale 'n tiende en alle ander geestelikes 'n twintigste deel van hulle inkomste vir die doel bydra. Hoewel die bedrag wat sodoende bekom is, aansienlik was, was dit geensins genoeg nie. Dit het gelyk of die kruistog 'n sukses sal word toe die pous vir Pierre de Courtenay as Latynse keiser van Konstantinopel kroon in April 1217, maar die nuwe keiser is gevange geneem op sy reis na die Ooste en sterf in gevangeskap. Die keiser Frederik II se deelname was noodsaaklik om die kruistog 'n sukses te maak. Hoewel die keiser 'n eed gesweer het om na die Heilige Land te vertrek in 1217, het Frederik getalm en die pous moes die kruistog keer op keer uitstel. Op 22 November 1220 is Frederik gekroon as keiser van die Heilige Romeinse Ryk, maar die keiser het steeds nie op kruistog vertrek nie. Damietta het op 8 September 1221 geval, maar die meeste Europese vorste het hulle eie oorloë gehad om te voer en kon nie lank hulle eie lande verlaat nie. Andries II van Hongarye en 'n vloot van kruisvaarders van die Benede-Ryn vertrek uiteindelik na die Heilige Land. Hulle herower Damietta, maar as gevolg van interne struwelinge misluk die kruistog uiteindelik. Uiteindelik word op 24 Junie 1225 besluit as die datum waarop Frederik na die Heilige Land sou vertrek en Honorius het die keiser se huwelik met Isabella, erfgenaam van die koninkryk van Jerusalem bespoedig. Die verdrag van San Germano in Julie 1225 het egter vir nog twee jaar vertraging gesorg. Honorius is uiteindelik dood voordat die kruistog vertrek het.
Behalwe vir die herowering van die Heilige Land het die pous die Kathare vervolg. Hy het Simon de Montfort bevestig as die heerser oor die gebied van Raymond VI van Toulouse en het dit reggekry om die Franse koning by die konflik te betrek. Avignon is verower in weerwil van Frederik II se aansprake op die stad.