Ná die dood van Toulouse-Lautrec se broer is sy ouers geskei en ’n oppasser het hom grootgemaak. Op agtjarige ouderdom het hy by sy ma in Parys gaan woon waar hy sketse en karikatuursketse in sy oefeningboeke gemaak het. Sy familie het gou besef hy is kunstig. ’n Vriend van sy pa, René Princeteau, het hom soms besoek en vir hom informele lesse gegee. Van Toulouse-Lautrec se vroeë skilderye is van perde, ’n spesialisgebied van Princeteau en ’n onderwerp wat Toulouse-Lautrec weer aangepak het in sy "Sirkusskilderye".
In 1875 het Toulouse-Lautrec na Albi teruggekeer omdat sy ma besef het hy het gesondheidsprobleme. Sy het dokters geraadpleeg in haar soeke na ’n oplossing vir sy groei- en ontwikkelingsprobleme.
Op 13 het Toulouse-Lautrec sy regterdybeen gebreek en op 14 sy linkerdybeen. Die breuke het nie heeltemal genees nie. Moderne dokters skryf dit toe aan ’n onbekende genetiese afwyking, moontlik piknodisostose (ook bekend as Toulouse-Lautrec-sindroom), of ’n afwyking verwant aan osteopetrose, akondroplasie of osteogenesis imperfecta. Sy bene het ophou groei en hy was as ’n volwassene baie kort (1,42 meter). Hy het die bolyf van ’n volwassene gehad, maar die bene van ’n kind. Hy het na berig word hipertrofiese geslagsdele gehad, waar die organe in grootte toeneem weens die vergroting van die volume van die afsonderlike selle.
Omdat hy fisiek nie kon deelneem aan die aktiwiteite wat die mans van sy tyd geniet het nie, het Toulouse-Lautrec hom in sy kuns verdiep. Hy het ’n belangrike Post-Impressionistiese skilder, Art Nouveau-illustreerder en litograaf geword, en het in sy kuns baie besonderhede oor die laat 19de-eeuse Boheemse leefstyl in Parys uitgebeeld. Hy het in die middel van die 1890's verskeie illustrasies gelewer vir die tydskrif Le Rire.
Terwyl hy in Nice gebly het, het sy vordering met skilder- en tekenwerk Princeteau beïndruk, en hy het Toulouse-Lautrec se ouers oorreed om hom na Parys te laat terugkeer om onder die gesiene portretskilder Léon Bonnat te studeer. Toulouse-Lautrec se ma het hoë ambisies gehad en met die hoop dat haar seun ’n bekende en gerespekteerde skilder sou word, het sy die familie se invloed gebruik om Toulouse-Lautrec by Bonnat sy ateljee in te kry.
Toulouse-Lautrec het gehou van Montmartre, die deel van Parys wat bekend was vir sy Boheemse leefstyl en die uithangplek van kunstenaars, skrywers en filosowe. Sy studies by Bonnat het hom in die hart van Montmartre geplaas, ’n gebied wat hy in die volgende 20 jaar selde verlaat het. Nadat Bonnat ’n nuwe werk gekry het, het Toulouse-Lautrec in 1882 na die ateljee van Fernand Cormon verskuif en nog vyf jaar studeer. Hy het ’n groep mense bevriend met wie hy vir die res van sy lewe kontak behou het. In dié tyd het hy Émile Bernard en Vincent van Gogh ontmoet. Cormon, wat meer toegeeflik as Bonnat was, het sy studente toegelaat om deur Parys te loop en onderwerpe te soek om te skilder. In dié tyd het Toulouse-Lautrec sy eerste ontmoeting met ’n prostituut gehad (wat na bewering deur sy vriende betaal is), en dit het gelei tot sy eerste skildery van prostitute in Montmartre, ’n vrou wat glo Marie-Charlet genoem is.
Van 1889 tot 1894 het Toulouse-Lautrec op ’n gereelde basis deelgeneem aan die "Société des Artistes Indépendants". Hy het verskeie landskappe van Montmartre geskilder. Diep binne-in Montmartre was die tuin van Monsieur Pere Foret, waar Toulouse-Lautrec ’n reeks skilderye gemaak het van Carmen Gaudin, dieselfde rooikop wat in Die Wasvrou verskyn. In dié tyd het die Moulin Rouge geopen. Toe die restaurant se kabaret open, is Toulouse-Lautrec gevra om ’n reeks plakkate te maak. Sy ma het Parys verlaat en hoewel hy ’n inkomste van sy familie gekry het, het die plakkate aan hom sy eie inkomste besorg. Ander kunstenaars het op sy werk neergesien, maar Toulouse-Lautrec het hulle geïgnoreer. Die kabaret het vir hom ’n plek uitgehou en sy skilderye uitgestal.
Toulouse-Lautrec se familie was versot op Engeland. Hoewel hy nie so goed Engels gepraat het as wat hy voorgegee het nie, was sy Engels goed genoeg om na Londen te reis. Terwyl hy daar was, het hy ’n kommissie van die J. & E. Bella-maatskappy gekry om ’n plakkaat te maak om hul konfetti te adverteer (dit is later verbied ná die Mardi Gras van 1892) asook vir die fietsadvertensie La Chaîne Simpson.
Toulouse-Lautrec is gespot oor sy kort figuur en fisieke voorkoms, en dit het daartoe gelei dat hy begin drink het. Hy het aanvanklik net bier en wyn gedrink, maar eindelik het hy na die sterk drank absint oorgeslaan. Die skemerkelkie "Aardbewing" (Tremblement de Terre) word aan Toulouse-Lautrec toegedig: dit is ’n sterk mengsel van die helfte absint en die helfte konjak (in ’n wynglas, soms voorgesit met ysblokkies en soms geskud met ys). Om seker te maak hy het altyd alkohol by hom, het Toulouse-Lautrec sy wandelstok (wat hy nodig gehad het om te loop) uitgehol en met drank gevul.
Hy het ook daarvan gehou om prostitute te besoek. Hy was gefassineer deur hul leefstyl en die leefstyl van die stedelike laer klasse; hy het hulle later in sy skilderye uitgebeeld. Sy mede-skilder Édouard Vuillard het later gesê "die ware rede vir Toulouse-Lautrec se gedrag was moreel van aard – hy was te trots om sy lot te aanvaar as ’n fisieke frats, ’n aristokraat wat afgesny is van sy soort weens sy groteske voorkoms. Daar was vir hom ’n ooreenkoms tussen sy eie toestand en die prostitute se gebrek aan moraal."
Teen Februarie 1899 het die alkohol sy tol begin eis, en Toulouse-Lautrec het inmekaargesak weens uitputting en die gevolge van alkoholisme. Sy familie het hom vir drie maande in die Folie Saint-James, ’n sanatorium in Neuilly, laat opneem. Terwyl hy daar was, het hy 39 "Sirkusskilderye" voltooi. Ná sy vrylating het hy vir ’n ruk na Parys teruggekeer en toe deur Frankryk gereis. Sy fisieke en geestelike gesondheid het vinnig begin agteruitgegaan weens alkoholisme en sifilis, wat hy glo gekry het by Rosa La Rouge, die prostituut wat die onderwerp van verskeie van sy skilderye was.
Ná sy dood het sy ma en sy kunshandelaar, Maurice Joyant, sy kuns bevorder. Sy ma het geld geskenk vir ’n museum in Albi, sy geboorteplek, om sy werk uit te stal. Die Toulouse-Lautrec-museum besit die grootste versameling van die kunstenaar se werk in die wêreld.
Hy het daarin uitgeblink om mense in hul werkomgewing uit te beeld, met die kleur en beweging van die opgesmukte naglewe, maar sonder die glans. Hy was meesterlik in die uitbeelding van ’n skare waarin die figure hoogs geïndividualiseer is. In die tyd waarin hy geskilder het, kon die individuele figure in sy groter skilderye bloot aan hul silhoeët uitgeken word, en die name van baie van hierdie karakters is opgeteken. Sy behandeling van sy onderwerpe, of dit portrette, naglewetonele of intieme studies was, word beskryf as beide simpatiek en onpartydig.
Toulouse-Lautrec se talentvolle uitbeelding van mense was vanweë sy spesifieke styl, wat uiters liniêr is en groot klem op kontoere lê. Hy het die verf dikwels in lang, dun hale aangewend wat ’n groot deel van sy doek laat deurskyn het. Baie van sy werke kan beskryf word as tekeninge in kleurverf.