Mutante stamselle trotseer ontwikkelingsreëls |
Plek: Tuis » plasing » Draad Nuus » Mutante stamselle trotseer reëls van ontwikkeling
Die verwydering van een geen van ontwikkelende hartselle laat hulle skielik in breinselvoorlopers verander, wat Gladstone-navorsers laat heroorweeg oor sellulêre identiteit.
Stel jou voor jy bak 'n koek, maar jy het min sout. Selfs met die ontbrekende bestanddeel, lyk die beslag steeds soos koekbeslag, so jy steek dit in die oond en kruis jou vingers, en verwag om met iets mooi na aan 'n normale koek te eindig. In plaas daarvan kom jy 'n uur later terug om 'n volledig gaar steak te vind.
Dit klink soos 'n praktiese grap, maar hierdie soort skokkende transformasie is wat werklik met 'n gereg muisstamselle gebeur het toe wetenskaplikes by Gladstone Institute net een geen verwyder het—stamselle wat bestem is om hartselle te word, het skielik soos die voorlopers van breinselle gelyk. Die wetenskaplikes se toevallige waarneming verhoog wat hulle gedink het hulle weet oor hoe stamselle in volwasse selle verander en hul identiteit behou soos hulle volwasse word.
"Dit daag werklik fundamentele konsepte uit oor hoe selle die kursus bly sodra hulle hul pad begin om hart- of breinselle te word," sê Benoit Bruneau, PhD, direkteur van die Gladstone Instituut vir Kardiovaskulêre Siektes en 'n senior skrywer van die nuwe studie gepubliseer in Aard.
Embrionale stamselle is pluripotent - hulle het die vermoë om te differensieer, of te transformeer, in elke tipe sel in 'n volledig gevormde volwasse liggaam. Maar dit verg baie stappe vir stamselle om aanleiding te gee tot volwasse seltipes. Op hul pad om hartselle te word, onderskei embrioniese stamselle byvoorbeeld eers in mesoderm, een van drie primitiewe weefsels wat in die vroegste embrio's gevind word. Verder op die pad vertak die mesoderm-selle om bene, spiere, bloedvate en kloppende hartselle te maak.
Dit word algemeen aanvaar dat sodra 'n sel op een van hierdie paaie begin differensieer, dit nie kan omdraai om 'n ander lot te kies nie.
"Byna alle wetenskaplikes wat oor sellelot praat, gebruik 'n prentjie van die Waddington-landskap, wat baie lyk soos 'n ski-oord met verskillende ski-hellings wat in steil, geskeide valleie afdaal," sê Bruneau, wat ook die William H. Younger Chair is. in Kardiovaskulêre Navorsing by Gladstone en 'n professor in pediatrie aan UC San Francisco (UCSF). "As 'n sel in 'n diep vallei is, is daar geen manier vir dit om oor te spring na 'n heeltemal ander vallei nie."
'n Dekade gelede het Gladstone Senior Ondersoeker Shinya Yamanaka, MD, PhD, ontdek hoe om volledig gedifferensieerde volwasse selle te herprogrammeer in geïnduseerde pluripotente stamselle. Alhoewel dit nie selle die vermoë gegee het om tussen valleie te spring nie, het dit wel opgetree soos 'n skilift terug na die bopunt van die differensiasielandskap.
Sedertdien het ander navorsers ontdek dat met die regte chemiese leidrade sommige selle in nouverwante tipes omskep kan word deur 'n proses genaamd "direkte herprogrammering" - soos 'n kortpad deur die bos tussen naburige ski-roetes. Maar in geen van hierdie gevalle kon selle spontaan tussen drasties verskillende differensiasiepaaie spring nie. Mesodermselle kon veral nie die voorlopers word van sulke verafgeleë tipes soos breinselle of dermselle nie.
Tog, in die nuwe studie, wys Bruneau en sy kollegas dat, tot hul verbasing, hartselvoorlopers inderdaad direk in breinselvoorlopers kan transformeer - as 'n proteïen genaamd Brahma ontbreek.
'n Verrassende waarneming
Die navorsers het die rol van die proteïen Brahma in die differensiasie van hartselle bestudeer, omdat hulle in 2019 ontdek het dat dit saamwerk met ander molekules wat met hartvorming geassosieer word.
In 'n skottel van muis-embrioniese stamselle het hulle CRISPR-genoomredigeringsbenaderings gebruik om die geen Brm (die een wat die proteïen Brahma produseer) af te skakel. En hulle het opgemerk dat die selle nie meer differensieer na die normale hartselvoorlopers nie.
"Na 10 dae se differensiasie klop normale selle ritmies; dit is duidelik hartselle," sê Swetansu Hota, PhD, eerste skrywer van die studie en 'n personeelwetenskaplike in die Bruneau Lab. "Maar sonder Brahma was daar net 'n massa inerte selle. Geen pakslae nie."
Ná verdere ontleding het Bruneau se span besef die rede waarom die selle nie klop nie, was omdat die verwydering van Brahma nie net gene wat vir hartselle nodig is, afgeskakel het nie, maar ook gene wat in breinselle nodig is, geaktiveer het. Die hartvoorloperselle was nou breinvoorloperselle.
Die navorsers het toe elke stap van differensiasie gevolg, en onverwags ontdek dat hierdie selle nooit na 'n pluripotente toestand teruggekeer het nie. In plaas daarvan het die selle 'n veel groter sprong tussen stamselpaaie geneem as wat nog ooit tevore waargeneem is.
"Wat ons gesien het, is dat 'n sel in een vallei van die Waddington-landskap, met die regte toestande, in 'n ander vallei kan spring sonder om eers 'n hysbak terug na die kruin te neem," sê Bruneau.
Lesse vir Siekte
Terwyl die omgewing van selle in 'n laboratoriumskottel en in 'n hele embrio heel anders is, hou die navorsers se waarnemings lesse oor selgesondheid en siektes in. Mutasies in die geen Brm is geassosieer met aangebore hartsiekte en met sindrome wat breinfunksie behels. Die geen is ook betrokke by verskeie kankers.
"As die verwydering van Brahma mesodermselle (soos hartselvoorlopers) in ektodermselle (soos breinselvoorlopers) in die skottel kan verander, dan is dit miskien mutasies in die geen Brm wat sommige kankerselle die vermoë gee om hul genetiese program grootliks te verander," sê Bruneau.
Die bevindinge is ook belangrik op 'n basiese navorsingsvlak, voeg hy by, aangesien dit lig kan werp op hoe selle hul karakter kan verander in siektetoestande, soos hartversaking, en vir die ontwikkeling van regeneratiewe terapieë, deur byvoorbeeld nuwe hartselle te induseer.
"Ons studie vertel ons ook dat differensiasiepaaie baie meer ingewikkeld en broos is as wat ons gedink het," sê Bruneau. "'n Beter kennis van die paaie van differensiasie kan ons ook help om aangebore hart- en ander-defekte te verstaan, wat deels ontstaan ​​deur gebrekkige differensiasie."