São Luís het sy oorsprong in 'n Franse fort wat 1612 opgerig is en ter ere van koning Lodewyk XIII Saint-Louis genoem is - in 'n tydperk toe Portugal nog min in die noordooste van Brasilië belanggestel het. Frankryk het vervolgens aanspraak gemaak op hierdie gebied, die plaaslike Tupinambi-Indiane van hul grond ontneem en hulle genoodsaak om die eed van trou aan die Franse koning af te lê.
Dit was juis die plantasies met hul onversadigbare behoefte aan mannekrag wat tot die verslawing van plaaslike Indiane gelei het - 'n praktyk wat ongeag 'n aantal beperkings tot in die 18de eeu wettig was. Maar hulle was minder geskik vir die dwangarbeid op plantasies so dat Afrikane ingevoer moes word, en dit was juis slawehandel wat aan São Luís sy rykdom besorg het. So was die stad ná die afskaffing van slawerny in 1888 in 'n staat van ongekende ekonomiese agteruitgang.