Vasco Núñez de Balboa het van plaaslike inwoners van die Suidsee gehoor terwyl hy aan die Karibiese kus gevaar het. Op 25 September 1513 het hy die Stille Oseaan gesien. In 1519 is die dorp Panamá naby ’n klein inheemse nedersetting aan die kus gevestig. Ná die ontdekking van Peru het dit tot ’n belangrike handelshawestad ontwikkel en ’n administratiewe sentrum geword. In 1671 het die Walliese kaapvaarder Henry Morgan die Panamalandengte van die Karibiese kant af oorgesteek en Panamá verwoes. Dit is daarna ’n paar kilometer ver na ’n klein skiereiland in die weste verskuif. Die ruïnes van die ou stad, Panamá Viejo, word bewaar en is sedert 1997 ’n Unesco-wêrelderfenisterrein.