Die grondgebied van Skopje bestaan al sedert ten minste 4000 v.C.; oorblyfsels van die Neolitiese nedersettings is in die ou Kale-vesting, wat uitkyk oor die moderne middestad, gevind. Op die vooraand van die 1ste eeu n.C., is die nedersetting in beslag geneem deur die Romeine en het dit 'n militêre kamp geword. Toe die Romeinse Ryk in Oos- en Weshelftes verdeel word in 395 n.C., kom Scupi onder die Bisantynse heerskappy van Konstantinopel. Gedurende die grootste deel van die vroeë Middeleeuse tydperk was die dorp 'n geskilpunt tussen die Bisantyne en die Bulgaarse Ryk, wie se hoofstad dit was tussen 972 en 992. Vanaf 1282 was die dorp deel van die Serwiese Ryk en sy hoofstad vanaf 1346. In 1392 is die stad verower deur die Ottomaanse Turke wat die dorp na Üsküp herdoop. Die dorp bly onder Ottomaanse beheer vir 500 jaar, waartydens dit dien as die hoofstad van Üsküb en later die Vilayet van Kosovo.
Die stad het vinnig ontwikkel ná die Tweede Wêreldoorlog, maar hierdie groei word onderbreek in 1963 toe dit deur 'n rampspoedige aardbewing getref is. Sedert 1991 is dit die hoofstad van 'n onafhanklike Masedonië.