Ná sy terugkeer in Suid-Afrika is hy op 17 April 1851 gelegitimeer en het hy beroepe ontvang na die NG gemeente Pietermaritzburg en Prins Albert. Hy aanvaar die beroep na sy grootwordgemeente, waar hy in Junie deur Andrew Murray, predikant van die NG gemeente Bloemfontein, bevestig is. Ná ongeveer vyf maande het hy saam met Murray op 'n besoekreis na Transvaal gegaan, tot aan die Soutpansberg, en 'n breedvoerige verslag opgestel wat in De Kerkbode (2 Oktober 1852 en 30 April 1853) verskyn het.
Hy was die stukrag agter die bou, volgens 'n plan van die argitek Carl Otto Hager van die bekende moederkerk van Stellenbosch wat op 31 Oktober 1863 ingewy is en waarheen hy die lede van die Sinode uitgenooi het. Sy neef, Hendrik Ludolph Neethling, wat ook in die bestuur van die Gymnasium gedien het, was sekretaris van 'n "bazaar commissie" wat geld vir die kerkbou ingesamel het.
Reeds tydens sy bediening op Prins Albert het hy saam met N.J. Hofmeyr en J.M. Brink, die oue, as medeskrywer sy bydrae gelewer tot die polemiek in die Kaapse kerkstryd wat sou volg: Bezwaren tegen bezwaren of dr. A.N.E. Changuion weerlegd (Kaapstad, 1854). Daarna het hy in die Sinode, en ook met briewe en artikels, die liberalisme beveg, terwyl hy aktief meegewerk het aan die totstandkoming van die maandblad De Volksvriend in 1861, wat hierdie rigting moes bestry. Ter verdieping van die geestelike lewe gee hy van 1859 af die maandblad De Wekker uit, wat tegelyk die standpunt van die ortodoksgesindes in die kerklike twis van die tyd moes weerspieël. Hierdie blad sou ná sy dood tot 1925 deur sy dogter Ella Neethling voortgesit word.
Ds. Neethling was ook mede-organiseerder van die konferensie van 1860 oor die geestelike lewe op Worcester en hy was lid van die reëlingskomitee vir die besoek van L.D. Wishard, wat in 1896 die Christenstudentevereniging in Suid-Afrika kom stig het.