The design and synthesis of a pyrrole-carbaldehyde hit family as HIV-1 integrase inhibitors | Traut | Suid-Afrikaanse Tydskrif vir Natuurwetenskap en Tegnologie
Home ▶ Vol 30, No 1 (2011) ▶	Traut
D. Bradley G. Williams2
1 AuTEK Biomed, Advanced Materials Division, Mintek, South Africa
2 Department of Chemistry, University of Johannesburg, South Africa
Private bag X3015, Randburg 2125, South Africa
Traut, T., Hewer, R., Coates, J. & Williams, D.B.G., 2011, ‘Die ontwerp en sintese van ’n belowende reeks pirool-karbaldehiede as potensi�le MIV-1 integrase-inhibeerders‘, Suid-Afrikaanse Tydskrif vir Natuurwetenskap en Tegnologie 30(1), Art. #268, 1 page. http://dx.doi.org/10.4102/
ISSN: 0254-3486 (print)
eISSN: 2222-4173 (online)
Die ontwerp en sintese van ’n belowende reeks pirool-karbaldehiede as potensiële MIV-1 integrase-inhibeerders
In this Abstract...
The design and synthesis of a pyrrole-carbaldehyde hit family as HIV-1 integrase inhibitors
Screening of an HIV-1 IN model against database-derived chemical structures identified pyrrole-carbaldehydes as targets for further development. Chemicalsynthesis using a facile one-pot reaction resulted in the generation of a compound library. Preliminary toxicity and efficacy assays of the water-soluble HCl-salt derivatives of each compound support the in silico predictions Menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 (MIV-1) en die geassosi�erde verworwe immuniteitsgebreksindroom (VIGS) toon alreeds ’n ernstige effek opw�reldsgesondheidsvlakke, asook op die w�reldekonomie. Al het die ontwikkeling van antiretrovirale behandelingstrategie� die verloop van die siekte gestrem, is daar steeds ’n dringende behoefte vir nuwe antiretrovirale middels met alternatiewe meganismes van aksie. MIV-integrase (IN) is ’n gevestigde prote�enteiken in die ontwerp van nuwe antiretrovirale middels, maar slegs een bevestigde inhibeerder is huidiglik kommersieel beskikbaar.
Die ontwerp van medikasies is ’n multidisiplin�re proses wat die toepassing van ’n wye verskeidenheid tegnieke en metodes vereis. Onder andere word in silicometodes, uitgebreide organiese sintese en die intensiewe evaluasie van belowende kandidate in ’n verskeidenheid biologiese sisteme vereis. In hierdie voordragword die in silico-analise van die MIV-1 IN aktiewe sentrum, asook die ontwerp en ontwikkeling van ’n eerste-generasie familie wat hierdie aktiewe sentrum teiken, uiteengesit.
’n Dimeriese model van die MIV-1 IN-proteïen is saamgestel deur gebruik te maak van kristalstrukture wat vryelik beskikbaar is in die ProteïenDataBank (PDB) en die Tripos SybylTM sagtewareprogram. Insluiting van die virale DNA is gebaseer op die bindingsposisie van DNA in die verwante Tn5-transposase/DNAkompleks (PDB 1MM8). Die aktiewe sentrum van die saamgestelde MIV-1 IN-model met DNA is geöptimeer vir die binding van potensiële inhibeerders, en diestrukture van verbindings wat vanuit databasisse van kommersieel beskikbare verbindings verkry is, is in die model se aktiewe sentrum ingepas in ’n poging om die beste pasmaat te vind (in ’n proses genaamd ‛docking’, uitgevoer met die SurflexDockTM sagtewareprogram). Die mees belowende in silico-inhibeerderkandidate is dan verder geanaliseer om die strukturele setel van aktiwiteit in elk te vind. Die belangrikste interaksies tussen die ge�dentifiseerde verbindings en die prote�ense aktiewe sentrum is ondersoek en ’n farmakofoor van gunstige interaksies is saamgestel. Die kernstruktuur van elke kandidaatverbinding is met kommersieelbeskikbare uitgangstowwe gevarieer om families van verbindings met unieke farmakofore te verkry. Hierdie families is weereens in die MIV-1 IN aktiewe sentrum ingepas en volgens bindingsaffiniteit gelys. Ongepaste kandidate (ongewensde ADMET-eienskappe en chemiese haalbaarheid) is uit elke familie ge�limineergebaseer op teoretiese voorspellings.
Die suksesvolle sintese van die pirool-karbaldehied familie het in ’n multikomponent een-pot-kondensasie en sikliseringsreaksie verloop. Die oplosbaarheid vandie verbindings is verbeter deur elk om te skakel na sy verwante HCl-sout. Die suiwer verbindings is, waar moontlik, deur middel van KMR, MS en X-straaldiffraksiekristallografie gekarateriseer.
Sel-gebaseerde (toksisiteit-) en sel-vrye (MIV-1 IN) biologiese toetse is uitgevoer en sekere ADMET-eienskappe van elke verbinding is ondersoek (LogP, LogS en selopname) om uiteindelik ’n unieke biologiese profiel van elke verbinding saam te stel.
’n Eerste-generasie van pirool-karbaldehiedverbindings is ontwerp, gesintetiseer en getoets vir antivirale aktiwiteit deur gebruik te maak van ontwerptegnieke wat op die struktuur van die MIV-1 IN aktiewe sentrum gebaseer is. Die kennis wat uit hierdie eerste groep verbindings verkry is, word tans in die ontwerp van ’n tweede-generasie-verbindings gebruik.
Die outeurs dra graag hul dank oor aan AuTEK Biomed (Mintek en Harmony) vir finansi�le bystand en toestemming tot publikasie.