Terwyl die konsilie nog besig was met 'n nuwe kruistog en kerkhervormings, het die nuwe Franse koning Frans I probeer om Milaan en die koninkryk van Napels te herower. Pous Leo het 'n nuwe liga gestig met die koning van Spanje en om Engelse steun te verseker maak hy Thomas Wolsey 'n kardinaal. Frans I het Italië binnegeval en op 14 September 1513 wen hy die slag van Marignano. In Oktober sluit die pous vrede met die Franse.
Die oorlog teen Urbino het 'n krisis in die verhouding van die pous ten opsigte van die kollege van kardinale veroorsaak. Die kardinale het toenemend wêrelds geword sedert die tyd van Pous Sixtus IV. Leo het 'n mislukte komplot om hom te vergiftig gebruik om die kardinale by te kom. Hy het een tereggestel en verskeie ander gevange geneem. Op 3 Julie 1517 benoem hy 31 nuwe kardinale. Verskeie Romeinse adellikes en lede van ryk families is aangestel.
Leo wou ook die opmars van sultan Selim I stuit en het groot planne vir 'n kruistog gemaak. 'n Wapenstilstand is vir die Westerse wêreld uitgeroep en die Duitse keiser en die Franse koning sou die kruistog aanvoer. Engeland, Spanje en Portugal sou die vloot verskaf en die gesamentlike magte sou Konstantinopel aanval. Die pous se diplomasie het nie geslaag nie. Kardinaal Wolsey het bemiddel tussen Frankryk en Duitsland en die ingesamelde geld is vir ander doeleindes aangewend.
Die pontifikaat van Pous Leo X is gekenmerk deur die opkoms van die Protestantisme. In 1517 spyker Martin Luther sy 95 stellings aan die kerkdeur in Wittenberg. Dit het vinnig geëskaleer tot 'n wydverspreide opstand teen die Kerk. Pous Leo het die beweging nie goed verstaan nie en in Februarie 1518 gee hy die owerste van die Augustyne opdrag om sy monnike die swye op te lê. Op 30 Mei 1518 stuur Luther 'n verduideliking van sy stellings aan die pous en op 7 Augustus word hy na Rome ontbied. Luther gaan egter na Augsburg in Oktober om die pouslike legaat kardinaal Cajetan te ontmoet. Op 9 November 1518 publiseer Leo 'n bul waarin alle Christene verplig word om te glo dat die pous aflate kan toestaan. Luther weier om sy standpunt te wysig. In nog 'n bul van 15 Junie 1520 word een-en-veertig van Luther se stellings veroordeel en op 3 Januarie 1521 word Luther geëkskommuniseer. Die pous vra ook die keiser om energiek teen die dwalinge op te tree.