17.3: Adaptiewe immuniteit - Inligting - 2022
17.3: Aanpasbare Immuniteit - Biologie
Die aanpasbare, of verworwe, immuunrespons neem dae of selfs weke om gevestig te word—baie langer as die aangebore reaksie; Aanpasbare immuniteit is egter meer spesifiek vir 'n indringende patogeen. Aanpasbare immuniteit is 'n immuniteit wat plaasvind na blootstelling aan 'n antigeen van 'n patogeen of 'n inenting. 'n Antigeen is 'n molekule wat 'n reaksie in die immuunstelsel stimuleer. Hierdie deel van die immuunstelsel word geaktiveer as die aangebore immuunrespons onvoldoende is om 'n infeksie te beheer. Sonder inligting van die aangebore immuunstelsel kon die aanpasbare reaksie eintlik nie gemobiliseer word nie. Daar is twee tipes adaptiewe reaksies: die selgemedieerde immuunrespons, wat deur geaktiveerde T-selle beheer word, en die humorale immuunrespons, wat beheer word deur geaktiveerde B-selle en teenliggaampies. Geaktiveerde T- en B -selle waarvan die oppervlakbindingsplekke spesifiek is vir die molekules op die patogeen, neem baie toe en val die indringende patogeen aan. Hulle aanval kan patogene direk doodmaak, of hulle kan teenliggaampies afskei wat die fagositose van patogene versterk en die infeksie versteur. Aanpasbare immuniteit behels ook 'n geheue om die gasheer langtermynbeskerming te gee teen herinfeksie met dieselfde tipe patogeen; By herblootstelling sal hierdie gasheergeheue 'n vinnige en kragtige reaksie vergemaklik.
B- en T -selle
Limfosiete, wat witbloedselle is, word saam met ander bloedselle in die rooi beenmurg gevorm wat in baie plat bene, soos die skouer- of bekkenbene, voorkom. Die twee tipes limfosiete van die adaptiewe immuunrespons is B- en T -selle (Figuur 17.3.1). Of 'n onvolwasse limfosiet 'n B-sel of T-sel word, hang af van waar in die liggaam dit volwasse word. Die B-selle bly in die beenmurg om volwasse te word (vandaar die naam "B" vir "beenmurg"), terwyl T-selle na die timus migreer, waar hulle volwasse word (vandaar die naam "T" vir "timus").
Volwassenheid van 'n B- of T-sel behels om immunokompetent te word, wat beteken dat dit 'n spesifieke molekule of antigeen kan herken deur te bind (hieronder bespreek). Tydens die rypwording word B- en T -selle wat te sterk aan die liggaam se eie selle bind, uitgeskakel om 'n immuunrespons teen die liggaam se eie weefsels te verminder. Daardie selle wat swak op die liggaam se eie selle reageer, maar hoogs spesifieke reseptore op hul seloppervlaktes het wat hulle toelaat om 'n vreemde molekule, of antigeen te herken, bly oor. Hierdie proses vind plaas tydens fetale ontwikkeling en gaan deur die lewe voort. Die spesifisiteit van hierdie reseptor word bepaal deur die genetika van die individu en is teenwoordig voordat 'n vreemde molekule in die liggaam ingebring of teëgekom word. Dit is dus genetika en nie ervaring nie wat aanvanklik 'n groot verskeidenheid selle verskaf, wat elkeen in staat is om aan 'n ander spesifieke vreemde molekule te bind. Sodra hulle immunokompetent is, sal die T- en B-selle na die milt en limfknope migreer waar hulle sal bly totdat hulle tydens 'n infeksie opgeroep word. B-selle is betrokke by die humorale immuunrespons, wat patogene wat in bloed en limf los is, teiken, en T-selle is betrokke by die selgemedieerde immuunrespons, wat op besmette selle gerig is.
Soos genoem, is 'n antigeen 'n molekule wat 'n reaksie in die immuunstelsel stimuleer. Nie elke molekule is antigene nie. B-selle neem deel aan 'n chemiese reaksie op antigene wat in die liggaam teenwoordig is deur spesifieke teenliggaampies te produseer wat deur die liggaam sirkuleer en met die antigeen bind wanneer dit ook al teëgekom word. Dit staan ​​bekend as die humorale immuunrespons. Soos bespreek, word 'n stel hoogs spesifieke B -selle geproduseer tydens rypwording van B -selle wat baie antigeenreseptormolekules in hul membraan het (Figuur 17.3.2).
Elke B -sel het slegs een soort antigeenreseptor, wat elke B -sel anders maak. Sodra die B-selle in die beenmurg volwasse is, migreer hulle na limfknope of ander limfatiese organe. As 'n B -sel die antigeen teëkom wat aan sy reseptor bind, word die antigeenmolekule deur endositose na die sel gebring en verskyn dit weer op die oppervlak van die sel wat gebind is aan 'n MHC klas II molekule. Wanneer hierdie proses voltooi is, is die B-sel sensitief. In die meeste gevalle moet die sensitiewe B -sel dan 'n spesifieke soort T -sel, 'n helper T -sel, teëkom voordat dit geaktiveer word. Die helper T-sel moes reeds geaktiveer gewees het deur 'n ontmoeting met die antigeen (hieronder bespreek).
Die helper T-sel bind aan die antigeen-MHC klas II-kompleks en word veroorsaak dat sitokiene vrygestel word wat veroorsaak dat die B-sel vinnig verdeel, wat duisende identiese (klonale) selle maak. Hierdie dogterselle word óf plasmaselle óf geheue B-selle. Die geheue B-selle bly op hierdie stadium onaktief, totdat 'n ander latere ontmoeting met die antigeen, veroorsaak deur 'n herinfeksie deur dieselfde bakterieë of virus, daartoe lei dat hulle in 'n nuwe populasie plasmaselle verdeel. Die plasmaselle daarenteen produseer en skei groot hoeveelhede, tot 100 miljoen molekules per uur, teenliggaammolekules af. 'N Teenliggaam, ook bekend as 'n immunoglobulien (Ig), is 'n proteïen wat deur plasmaselle geproduseer word na stimulasie deur 'n antigeen. Teenliggaampies is die agente van humorale immuniteit. Teenliggaampies kom in die bloed, in maag- en slymafskeidings en in borsmelk voor. Teenliggaampies in hierdie liggaamsvloeistowwe kan patogene bind en dit merk vir vernietiging deur fagosiete voordat hulle selle kan besmet.
Hierdie teenliggaampies sirkuleer in die bloedstroom en limfatiese stelsel en bind met die antigeen wanneer dit ook al teëgekom word. Die binding kan infeksie op verskeie maniere bestry. Teenliggaampies kan aan virusse of bakterieë bind en inmeng met die chemiese interaksies wat nodig is vir hulle om te besmet of aan ander selle te bind. Die teenliggaampies kan brûe skep tussen verskillende deeltjies wat antigene bevat, wat hulle almal saamtrek en verhoed dat hulle behoorlik funksioneer. Die antigeen-teenliggaamkompleks stimuleer die komplementstelsel wat voorheen beskryf is, en vernietig die sel wat die antigeen dra. Fagositiese selle, soos dié wat reeds beskryf is, word aangetrek deur die antigeen-teenliggaampomplekse, en fagositose word verbeter wanneer die komplekse teenwoordig is. Laastens stimuleer teenliggaampies inflammasie, en die teenwoordigheid daarvan in slym en op die vel voorkom dat patogene aanvalle voorkom.
Teenliggaampies bedek ekstrasellulêre patogene en neutraliseer dit deur sleutelblokke op die patogeen te blokkeer wat hul aansteeklikheid verhoog (soos reseptore wat patogene op gasheerselle "dok") (Figuur 17.3.3). Teenliggaamneutralisering kan voorkom dat patogene die gasheer selle binnedring en besmet. Die geneutraliseerde teenliggaambedekte patogene kan dan deur die milt gefiltreer word en in urine of ontlasting uitgeskakel word.
Teenliggaampies merk ook patogene vir vernietiging deur fagositiese selle, soos makrofage of neutrofiele, in 'n proses wat opsonisering genoem word. In 'n proses wat komplementfiksering genoem word, bied sommige teenliggaampies 'n plek waar aanvullingsproteïene kan bind. Die kombinasie van teenliggaampies en komplement bevorder vinnige opklaring van patogene.
Die produksie van teenliggaampies deur plasmaselle in reaksie op 'n antigeen word aktiewe immuniteit genoem en beskryf die gasheer se aktiewe reaksie van die immuunstelsel op 'n infeksie of op 'n inenting. Daar is ook 'n passiewe immuunrespons waar teenliggaampies van 'n buitebron kom, in plaas van die individu se eie plasmaselle, en in die gasheer ingebring word. Byvoorbeeld, teenliggaampies wat in die liggaam van 'n swanger vrou sirkuleer, beweeg oor die plasenta na die ontwikkelende fetus. Die kind baat by die teenwoordigheid van hierdie teenliggaampies vir tot etlike maande na geboorte. Daarbenewens is 'n passiewe immuunrespons moontlik deur teenliggaampies in 'n individu in te spuit in die vorm van 'n teengif teen 'n slangbyt-gifstof of teenliggaampies in bloedserum om 'n hepatitis-infeksie te help beveg. Dit bied onmiddellike beskerming, aangesien die liggaam nie die tyd nodig het om sy eie reaksie op te stel nie.
Anders as B -selle, kan T -limfosiete nie patogene sonder hulp herken nie. In plaas daarvan verswelg en verteer dendritiese selle en makrofage eers patogene in honderde of duisende antigene. Dan, 'n antigeen-presenterende sel (APC) bespeur, verswelg, en lig die aanpasbare immuunrespons oor 'n infeksie. As 'n patogeen opgespoor word, verswelg hierdie APC's dit deur fagositose. Antigeenfragmente sal dan na die oppervlak van die APC vervoer word, waar hulle as 'n aanduiding vir ander immuunselle sal dien. 'N Dendritiese sel is 'n immuunsel wat antigene in die omgewing opdamp en op die oppervlak daarvan voorstel. Dendritiese selle is geleë in die vel, die voerings van die neus, longe, maag en ingewande. Hierdie posisies is ideale plekke om indringerpatogene teë te kom. Sodra hulle deur patogene geaktiveer word en volwasse word om APC's te word, migreer hulle na die milt of 'n limfknoop. Makrofage funksioneer ook as APC's. Na fagositose deur 'n makrofaag, versmelt die fagositiese vesikel met 'n intrasellulêre lisosoom. Binne die resulterende fagolisosoom word die komponente in fragmente afgebreek; die fragmente word dan op die MHC klas II molekules gelaai en na die seloppervlak vervoer vir antigeenvoorstelling (Figuur 17.3.4). Helper-T-selle kan nie behoorlik op 'n antigeen reageer nie, tensy dit verwerk en ingebed word in 'n MHC klas II-molekule. Die APC's druk MHC klas II op hul oppervlaktes uit, en in kombinasie met 'n vreemde antigeen dui hierdie komplekse op 'n indringer.
Kyk na hierdie animasie van Rockefeller Universiteit om te sien hoe dendritiese selle as skildwagte in die liggaam se immuunstelsel optree.
T -selle het baie funksies. Sommige reageer op APC's van die aangebore immuunstelsel en veroorsaak indirek immuunrespons deur sitokiene vry te stel. Ander stimuleer B -selle om die humorale reaksie te begin soos voorheen beskryf. Nog 'n tipe T-sel bespeur APC-seine en maak die besmette selle direk dood, terwyl sommige betrokke is by die onderdrukking van onvanpaste immuunreaksies op onskadelike of "self" antigene.
Daar is twee hooftipes T -selle: helper T -limfosiete (TH) en die sitotoksiese T -limfosiete (TC). Die T.H limfosiete funksioneer indirek om ander immuunselle van potensiële patogene te vertel. TH limfosiete herken spesifieke antigene wat aangebied word deur die MHC klas II komplekse van APC's. Daar is twee bevolkings van TH selle: TH1 en T.H2. TH1 selle skei sitokiene af om die aktiwiteite van makrofage en ander T -selle te verbeter. TH2 selle stimuleer naïewe B -selle om teenliggaampies af te skei. Of 'n T.H1 of 'n TH2 Die immuunrespons ontwikkel hang af van die spesifieke soorte sitokiene wat afgeskei word deur selle van die aangebore immuunstelsel, wat weer afhang van die aard van die indringerpatogeen.
Sitotoksiese T -selle (T.C) is die belangrikste komponent van die selgemedieerde deel van die adaptiewe immuunstelsel en val besmette selle aan en vernietig dit. TC selle is veral belangrik om te beskerm teen virusinfeksies; dit is omdat virusse binne -in selle repliseer waar hulle beskerm word teen ekstrasellulêre kontak met teenliggaampies wat in omloop is. Sodra dit geaktiveer is, het die TC skep 'n groot kloon van selle met een spesifieke stel seloppervlakreseptore, soos in die geval met die verspreiding van geaktiveerde B-selle. Soos met B-selle, sluit die kloon aktiewe T inC selle en onaktiewe geheue TCselle. Die gevolglike aktiewe TC selle identifiseer dan besmette gasheerselle. As gevolg van die tyd wat nodig is om 'n populasie van klonale T- en B -selle te genereer, is die adaptiewe immuunrespons vertraag in vergelyking met die aangebore immuunrespons.
TC selle probeer om besmette selle te identifiseer en te vernietig voordat die patogeen kan repliseer en ontsnap, en sodoende die vordering van intrasellulêre infeksies stop. TC selle ondersteun ook NK -limfosiete om vroeë kankers te vernietig. Sitokiene wat deur die TH1-reaksie wat makrofage stimuleer, stimuleer ook TC selle en verbeter hul vermoë om besmette selle en gewasse te identifiseer en te vernietig. 'N Opsomming van hoe die humorale en selgemedieerde immuunreaksies geaktiveer word, verskyn in Figuur 17.3.5.
B plasmaselle en TC selle word gesamentlik effektorselle genoem omdat hulle betrokke is by die "werking" van die immuunrespons van die doodmaak van patogene en besmette gasheerselle.
Die adaptiewe immuunstelsel het 'n geheuekomponent wat 'n vinnige en groot reaksie moontlik maak wanneer dieselfde patogeen hernu word. Tydens die aanpasbare immuunrespons op 'n patogeen wat nog nie voorheen teëgekom het nie, bekend as die primêre immuunrespons, neem plasmaselle wat teenliggaampies afskei en gedifferensieerde T -selle toe, mettertyd plato. Soos B- en T-selle tot effektorselle verouder, differensieer 'n subset van die naïewe populasies in B- en T-geheue-selle met dieselfde antigeenspesifisiteite (Figuur 17.3.6). 'n Geheuesel is 'n antigeen-spesifieke B- of T-limfosiet wat nie tydens die primêre immuunrespons tot 'n effektorsel differensieer nie, maar wat onmiddellik 'n effektorsel kan word by herblootstelling aan dieselfde patogeen. Namate die infeksie uit die weg geruim word en patogene stimuli verdwyn, is die effektore nie meer nodig nie en ondergaan hulle apoptose. Daarteenoor bly die geheueselle in die sirkulasie voort.
Die Rh-antigeen word op Rh-positiewe rooibloedselle gevind. 'n Rh-negatiewe wyfie kan gewoonlik sonder moeite 'n Rh-positiewe fetus tot termyn dra. As sy egter 'n tweede Rh-positiewe fetus het, kan haar liggaam 'n immuunaanval kry wat hemolitiese siekte by die pasgebore baba veroorsaak. Hoekom dink jy is hemolitiese siekte slegs 'n probleem tydens die tweede of daaropvolgende swangerskappe?
As die patogeen nooit weer tydens die individu se leeftyd teëgekom word nie, sal B- en T-geheue-selle vir 'n paar jaar of selfs 'n paar dekades sirkuleer en sal geleidelik afsterf, nadat hulle nooit as effektorselle gefunksioneer het nie. As die gasheer egter weer aan dieselfde patogeen tipe blootgestel word, sal sirkulerende geheueselle onmiddellik differensieer in plasmaselle en TC selle sonder insette van APC's of TH selle. Dit staan ​​bekend as die sekondêre immuunrespons. Een rede waarom die aanpasbare immuunrespons vertraag word, is omdat dit tyd neem vir naïewe B- en T-selle met die toepaslike antigeenspesifisiteite om geïdentifiseer, geaktiveer en te vermeerder. By herinfeksie word hierdie stap oorgeslaan, en die gevolg is 'n vinniger produksie van immuunverdediging. Geheue B-selle wat in plasmaselle differensieer, lewer tientalle tot honderdvoudig groter teenliggaamhoeveelhede as wat tydens die primêre reaksie afgeskei is (Figuur 17.3.7). Hierdie vinnige en dramatiese teenliggaampeaksie kan die infeksie stop voordat dit selfs gevestig kan word, en die individu sal dalk nie besef dat hulle blootgestel is nie.
Inenting is gebaseer op die kennis dat blootstelling aan nie -aansteeklike antigene, afkomstig van bekende patogene, 'n ligte primêre immuunrespons veroorsaak. Die immuunrespons op inenting word dalk nie deur die gasheer as siekte beskou nie, maar verleen steeds immuungeheue. As dit blootgestel word aan die ooreenstemmende patogeen waarteen 'n individu ingeënt is, is die reaksie soortgelyk aan 'n sekondêre blootstelling. Omdat elke herinfeksie meer geheue selle en verhoogde weerstand teen die patogeen genereer, behels sommige entstofkursusse een of meer boostervaksings om herhaalde blootstelling na te boots.
Limf is die waterige vloeistof wat weefsels en organe bad en bevat beskermende witbloedselle, maar bevat nie eritrosiete nie. Limf beweeg deur die liggaam deur die limfatiese stelsel, wat bestaan ​​uit vate, limfkanale, limfkliere en organe, soos mangels, adenoïede, timus en milt.
Alhoewel die immuunstelsel gekenmerk word deurdat selle deur die liggaam sirkuleer, vind die regulering, rypwording en interkommunikasie van immuunfaktore op spesifieke plekke plaas. Die bloed sirkuleer immuunselle, proteïene en ander faktore deur die liggaam. Ongeveer 0,1 persent van alle selle in die bloed is leukosiete, wat monosiete (die voorloper van makrofage) en limfosiete insluit. Die meeste selle in die bloed is rooibloedselle. Selle van die immuunstelsel kan tussen die onderskeie limfatiese en bloedsomloopstelsels beweeg, wat deur interstisiële ruimte geskei word, deur 'n proses genaamd ekstravasasie (deur na omliggende weefsel).
Onthou dat selle van die immuunstelsel afkomstig is van stamselle in die beenmurg. Rypwording van B -selle vind plaas in die beenmurg, terwyl die stamselle uit die beenmurg migreer en ontwikkel en verouder tot naïewe T -selle in die orgaan wat die timus genoem word.
By rypwording sirkuleer T- en B -limfosiete na verskillende bestemmings. Limfkliere wat deur die liggaam versprei is, huisves groot bevolkings van T- en B -selle, dendritiese selle en makrofage (Figuur 17.3.8). Limf versamel antigene terwyl dit uit weefsels dreineer. Hierdie antigene word dan deur limfknope gefiltreer voordat die limf na die sirkulasie terugkeer. APC's in die limfknope vang en verwerk antigene en lig limfosiete in die omgewing in oor moontlike patogene.
Die milt huisves B- en T -selle, makrofage, dendritiese selle en NK -selle (Figuur 17.3.9). Die milt is die plek waar APC's wat vreemde deeltjies in die bloed vasgevang het, met limfosiete kan kommunikeer. Teenliggaampies word gesintetiseer en afgeskei deur geaktiveerde plasmaselle in die milt, en die milt filtreer vreemde stowwe en teenliggaam-komplekse patogene uit die bloed. Funksioneel is die milt in die bloed, soos limfknope na die limf.
Die aangebore en aanpasbare immuunrespons bestaan ​​uit die sistemiese immuunstelsel (wat die hele liggaam beïnvloed), wat verskil van die slymvlies -immuunstelsel. Mucosa -geassosieerde limfoïede weefsel (MALT) is 'n belangrike komponent van 'n funksionele immuunstelsel omdat mukosale oppervlaktes, soos die neusgange, die eerste weefsels is waarop ingeasemde of ingeneemde patogene neergelê word. Die slymvliesweefsel sluit die mond, farinks en slukderm, en die spysverteringskanaal, respiratoriese en urogenitale kanaal in.
Mukosale immuniteit word gevorm deur MALT, wat onafhanklik van die sistemiese immuunstelsel funksioneer, en wat sy eie aangebore en aanpasbare komponente het.MALT is 'n versameling limfweefsel wat gekombineer word met epiteelweefsel wat die slymvlies deur die hele liggaam beklee. Hierdie weefsel funksioneer as die immuunversperring en reaksie in areas van die liggaam met direkte kontak met die eksterne omgewing. Die sistemiese en mukosale immuunstelsels gebruik baie van dieselfde seltipes. Vreemde deeltjies wat na MALT gaan, word deur absorberende epiteelselle opgeneem en afgelewer by APC's wat direk onder die slymvliesweefsel geleë is. APC's van die mukosale immuunstelsel is hoofsaaklik dendritiese selle, met B-selle en makrofage wat klein rolle het. Verwerkte antigene wat op APC's vertoon word, word opgespoor deur T -selle in die MALT en by die mangels, adenoïede, blindederm of die mesenteriese limfknope van die ingewande. Geaktiveerde T -selle migreer dan deur die limfstelsel en in die bloedsomloopstelsel na mukosale infeksieplekke.
Die immuunstelsel moet gereguleer word om verkwistende, onnodige reaksies op onskadelike stowwe te voorkom, en nog belangriker, sodat dit nie "self" aanval nie. Die verworwe vermoë om 'n onnodige of skadelike immuunrespons te voorkom op 'n bespeurde vreemde stof wat bekend is dat dit nie siektes veroorsaak nie, of self-antigene, word beskryf as immuunverdraagsaamheid. Die primêre meganisme vir die ontwikkeling van immuunverdraagsaamheid teenoor self-antigene vind plaas tydens die seleksie van swak selfbindende selle tydens rypwording van T- en B-limfosiete. Daar is bevolkings van T-selle wat die immuunrespons op self-antigene onderdruk en die immuunrespons onderdruk nadat die infeksie verdwyn het om skade aan die gasheer wat veroorsaak word deur inflammasie en selise, tot die minimum te beperk. Immuunverdraagsaamheid is veral goed ontwikkel in die slymvlies van die boonste spysverteringstelsel as gevolg van die groot aantal vreemde stowwe (soos voedselproteïene) wat APC's van die mondholte, farinks en spysverteringskanaal van die spysverteringskanaal teëkom. Immuunverdraagsaamheid word veroorsaak deur gespesialiseerde APC's in die lewer, limfknope, dunderm en long wat onskadelike antigene vir 'n uiteenlopende bevolking van regulatoriese T (T)reg) selle, gespesialiseerde limfosiete wat plaaslike inflammasie onderdruk en die afskeiding van stimulerende immuunfaktore inhibeer. Die gesamentlike resultaat van Treg selle is om immunologiese aktivering en ontsteking in ongewenste weefselkompartemente te voorkom en om die immuunstelsel in plaas daarvan op patogene te fokus.
Die aanpasbare immuunrespons is 'n stadiger werkende, langerdurige en meer spesifieke reaksie as die aangebore reaksie. Die aanpasbare reaksie vereis egter dat inligting van die aangebore immuunstelsel funksioneer. APC's vertoon antigene op MHC -molekules aan naïewe T -selle. T-selle met sel-oppervlak reseptore wat 'n spesifieke antigeen bind, sal aan daardie APC bind. In reaksie hierop differensieer en prolifereer die T-selle en word TH selle of TC selle. TH selle stimuleer B-selle wat patogene-afgeleide antigene verswelg en voorgehou het. B -selle onderskei in plasmaselle wat teenliggaampies afskei, terwyl TC selle vernietig besmette of kankerselle. Geheueselle word geproduseer deur geaktiveerde en vermeerderende B- en T -selle en bly voort na 'n primêre blootstelling aan 'n patogeen. As herblootstelling plaasvind, differensieer geheueselle in effektorselle sonder insette van die aangebore immuunstelsel. Die slymvlies -immuunstelsel is grootliks onafhanklik van die sistemiese immuunstelsel, maar funksioneer parallel om die uitgebreide slymvliesoppervlakke van die liggaam te beskerm. Immuunverdraagsaamheid word veroorsaak deur T.reg selle om reaksies op onskadelike antigene en die liggaam se eie molekules te beperk.
Figuur 17.3.6 Die Rh-antigeen word op Rh-positiewe rooibloedselle aangetref. Hoekom dink jy is hemolitiese siekte slegs 'n probleem tydens die tweede of daaropvolgende swangerskappe?
Figuur 17.3.6 As die bloed van die moeder en fetus meng, kan geheueselle wat die Rh-antigeen van die fetus herken, laat in die eerste swangerskap by die moeder vorm. Tydens daaropvolgende swangerskappe begin hierdie geheueselle 'n immuunaanval op die fetale bloedselle van 'n Rh-positiewe fetus. Inspuiting van anti-Rh teenliggaam tydens die eerste swangerskap verhoed dat die immuunrespons voorkom.
'n immuniteit wat plaasvind as gevolg van die aktiwiteit van die liggaam se eie selle eerder as teenliggaampies wat van 'n eksterne bron verkry word
'n spesifieke immuunrespons wat plaasvind na blootstelling aan 'n antigeen hetsy van 'n patogeen of 'n inenting
'n proteïen wat deur plasmaselle geproduseer word na stimulasie deur 'n antigeen; ook bekend as 'n immunoglobulien
'n makromolekule wat reageer met selle van die immuunstelsel en wat al dan nie 'n stimulerende effek het nie
antigeen-aanbiedende sel (APC)
'n immuunsel wat die aanpasbare immuunrespons oor 'n infeksie opspoor, verswelg en inlig deur die verwerkte antigeen op sy seloppervlak aan te bied
'n limfosiet wat in die beenmurg ryp word
'n aanpasbare immuunrespons wat deur T-selle beheer word
sitotoksiese T -limfosiet (TC)
'n aanpasbare immuunsel wat besmette selle direk doodmaak via ensieme, en wat sitokiene vrystel om die immuunrespons te versterk
'n immuunsel wat antigeenmateriaal verwerk en dit op die oppervlak van sy sel in MHC klas II molekules voorstel en 'n immuunrespons in ander selle veroorsaak
'n limfosiet wat gedifferensieer het, soos 'n B-sel, plasmasel of sitotoksiese T-sel
helper T limfosiet (TH)
'n sel van die adaptiewe immuunstelsel wat APC's bind via MHC klas II molekules en B -selle stimuleer of sitokiene afskei om die immuunrespons te begin
die adaptiewe immuunrespons wat beheer word deur geaktiveerde B -selle en teenliggaampies
'n verworwe vermoë om 'n onnodige of skadelike immuunrespons op 'n opgespoorde vreemde liggaam te voorkom wat bekend is dat dit nie siekte veroorsaak nie
die waterige vloeistof teenwoordig in die limfatiese bloedsomloopstelsel wat weefsels en organe met beskermende witbloedselle baai en nie eritrosiete bevat nie
'n antigeen-spesifieke B- of T-limfosiet wat nie differensieer na 'n effektorsel tydens die primêre immuunrespons nie, maar wat onmiddellik 'n effektorsel kan word by herblootstelling aan dieselfde patogeen
groot histoversoenbaarheidsklas (MHC) II-molekule
'n proteïen wat op die oppervlak van antigeen-presenterende selle gevind word wat aan immuunselle sein of die sel normaal is of besmet of kankeragtig is; dit verskaf die toepaslike sjabloon waarin antigene gelaai kan word vir herkenning deur limfosiete
'n immuniteit wat nie voortspruit uit die aktiwiteit van die liggaam se eie immuunselle nie, maar deur die oordrag van teenliggaampies van een individu na 'n ander
die reaksie van die aanpasbare immuunstelsel op die eerste blootstelling aan 'n antigeen
die reaksie van die adaptiewe immuunstelsel op 'n tweede of later blootstelling aan 'n antigeen wat deur geheueselle bemiddel word
Hoërskoolbiologie: Begrip van adaptiewe immuniteit
Die milt is 'n intra-abdominale orgaan waarvan die funksie __________ is.
verband hou met die regulering van liggaamsvetmetabolisme
uitskeiding van vloeibare afval
verwant meestal aan immunologiese vermoëns
die produksie van gastrien, wat dit aan die maag lewer
hou meestal verband met immunologiese vermoëns
Die milt is soos 'n reuse limfknoop, en dit word op 'n ietwat soortgelyke manier georganiseer. Alhoewel dit chirurgies verwyder kan word as dit beskadig word, loop sulke pasiënte lewenslange risiko vir dood as gevolg van redelik gewone aansteeklike prosesse. Die milt is 'n reservoir van immuunbevoegdheid. Bloed gaan deur die milt vir blootstelling aan witbloedselle. Wanneer die witbloedselle antigene of vreemde deeltjies in die bloed opspoor, begin hulle die immuunrespons. Die milt is in wese 'n siftingsentrum om die bloed op besoedeling te kontroleer.
Voorbeeldvraag #2: Immuunstelsel
Wanneer 'n persoon aan 'n organisme blootgestel word en spesifieke teenliggaampies daarteen produseer, word na hierdie tipe immuniteit verwys as __________ .
Adaptiewe immuniteit vind plaas wanneer teenliggaampies geproduseer word as gevolg van blootstelling aan 'n patogeen of immunisering. Hierdie teenliggaampies is spesifiek vir die spesifieke mikro -organisme en geheueselle word geproduseer. Selgemedieerde immuniteit is 'n direkte vorm van verdediging gebaseer op die werking van limfosiete om vreemde selle aan te val en te vernietig. Kongenitale immuniteit is immuniteit waarmee 'n mens gebore word. Dit kan die gevolg wees van teenliggaampies wat uit die moeder se bloed ontvang word. Aangebore immuniteit is nie patogeen-spesifiek nie en sluit die afskeiding van proteïene en die aktiwiteite van natuurlike moordenaarselle in. Passiewe immuniteit behels die bekendstelling van vooraf gevormde teenliggaampies in 'n onbeskermde individu. Dit kan gebeur deur infusie van immuunglobulien of teenliggaampies wat van die moeder na die fetus deur die plasenta oorgaan.
Voorbeeldvraag #3: Immuunstelsel
Hoe is VDJ-rekombinasie onontbeerlik vir aanpasbare immuniteit?
Dit verhoed integrasie van virale DNA in gasheer -DNA
VDJ-rekombinasie is nie betrokke by adaptiewe immuniteit nie
Dit bevorder stolling en rekrutering van makrofage na wonde
Dit maak voorsiening vir die opwekking van uiteenlopende en veranderlike teenliggaampies wat 'n groot aantal antigene kan herken
Dit maak voorsiening vir die generering van diverse antigene om baie teenliggaampies te herken
VDJ-rekombinasie vind plaas tydens vroeë rypwording van B- en T-selle, wat lei tot uiteenlopende teenliggaampies en T-selle. Hierdie DNA-rekombinasie vind plaas tussen die V-, D- en J-segmente van die teenliggaam of T-sel voordat transkripsie plaasvind. As gevolg hiervan word 'n unieke volgorde gegenereer, getranskribeer en dan vertaal na 'n funksionele proteïen. Hierdie rekombinasie is verantwoordelik vir die skep van die unieke reeks teenliggaampies wat die liggaam in staat is om te produseer om die verskillende antigene wat deur vreemde patogene verteenwoordig word, op te spoor.
Voorbeeldvraag #4: Immuunstelsel
Watter van die volgende is waar met betrekking tot B-sel- en T-selinteraksies?
Beide B -selle en T -selle kan mekaar aktiveer
B -selle en T -selle aktiveer mekaar nie
T -selle kan B -selle aktiveer, maar B -selle kan nie T -selle aktiveer nie
B-selle kan T-selle aktiveer, maar T-selle kan nie B-selle aktiveer nie
B -selle en T -selle is albei deel van die adaptiewe immuniteit. B -selle skei teenliggaampies af wat aan vreemde antigene bind. By binding aan 'n spesifieke antigeen kan B -selle deur T -selle geaktiveer word, wat die sintese van spesifieke teenliggaampies vir die antigeen vergemaklik. Dit verhoog die teenliggaampie-antigeenbinding en sorg vir 'n beter immuunrespons. T-selle het reseptore op hul oppervlak wat antigene opspoor. Sodra hulle die antigeen opspoor, kan T -selle B -selle en ander immuunstelsel selle (soos makrofage en neutrofiele) aktiveer om die vreemde antigeen uit te skakel. B -selle speel nie 'n rol in die aktivering van T -selle nie.
Voorbeeldvraag #1: Begrip van adaptiewe immuniteit
'N Navorser ontleed 'n spesifieke immuunkompleks wat bestaan ​​uit 'n teenliggaam-antigeen-kompleks. Wat kan die navorser tot die gevolgtrekking kom oor hierdie immuunrespons?
Dit behels B-selle en 'n sel-gemedieerde immuunrespons.
Dit behels T-selle en 'n sel-gemedieerde immuunrespons.
Dit behels T -selle en 'n humorale immuunrespons.
Dit behels B -selle en 'n humorale immuunrespons.
Dit behels B-selle en 'n humorale immuunrespons.
Die vraag stel dat die immuunkompleks teenliggaampies het wat aan antigene gebind is. Onthou dat B -selle patogene uitskakel deur teenliggaampies af te skei. Hierdie teenliggaampies bind aan antigene en stel faktore vry wat sitokiene genoem word. Sitokiene werf fagositiese selle soos makrofage en neutrofiele wat die besmette sel doodmaak. Hulle aktiveer ook 'n deel van die aangebore immuunstelsel wat die komplement genoem word, wat help met die uitskakeling van die patogeen. Hierdie tipe immuunrespons word 'n humorale immuunrespons genoem. Eliminasie van die patogeen met behulp van T-selle word 'n sel-gemedieerde immuunrespons genoem.
Let daarop dat beide die humorale en die selgemedieerde immuunrespons baie spesifieke reaksies is wat deel uitmaak van die adaptiewe immuniteit. Aangebore immuniteit behels nie-spesifieke immuunreaksies via makrofage, granulosiete (neutrofiele, eosinofiele en basofiele), komplementstelsel en NK-selle.
Voorbeeldvraag #6: Immuunstelsel
Watter van die volgende is kenmerkend (e) van T -selle?
I. T-selle kan in plasmaselle differensieer.
II. T -selle kan differensieer in selle wat die aktiwiteit van ander T -selle belemmer.
III. MIV val hulp-T-selle aan.
Plasmaselle is sirkulerende selle wat deel vorm van aanpasbare immuniteit wat teenliggaampies teen spesifieke antigene afskei. Hierdie selle ontstaan ​​uit naïewe B-selle. Breedspesifieke naïewe B-selle het die vermoë om aan verskeie antigene te bind. Sodra dit gebind is, differensieer hierdie naïewe B-selle in plasmaselle wat teenliggaampies afskei wat baie spesifiek vir die antigeen is. T-selle fasiliteer hierdie differensiasie, maar slegs B-selle gee aanleiding tot plasmaselle.
'n Naïewe T-sel het die vermoë om in drie soorte selle te differensieer. Eerstens kan dit in 'n helper-T-sel differensieer. Hierdie selle fasiliteer die aktivering van ander immuunselle soos B-selle, makrofage en granulosiete. Tweedens kan 'n naïewe T-sel differensieer na 'n sitotoksiese T-sel. Hierdie selle bind aan besmette selle en veroorsaak hul dood. Derdens kan 'n naïewe T-sel differensieer in 'n regulerende T-sel. Hierdie T -selle bind aan dieselfde antigene as die eerste twee selle, maar in plaas van 'n immuunrespons te begin, reguleer hulle dit deur die aktiwiteit van T -selle te onderdruk.
MIV is 'n virus wat graag in die helper T -selle woon. 'N Persoon wat met MIV besmet is, sal 'n verminderde helper-T-seltelling hê, wat die persoon meer vatbaar maak vir ander opportunistiese infeksies (infeksies wat slegs by immuungekompromitte voorkom). 'N Pasiënt met 'n baie lae helper -T -seltelling ontwikkel VIGS en sterf dikwels as gevolg van hierdie opportunistiese infeksies.
Voorbeeldvraag #7: Immuunstelsel
CD8 is 'n oppervlak glikoproteïen wat in baie T-selle voorkom. Watter van die volgende T-selle sal NIE 'n CD8 hê nie?
Al hierdie T-selle sal CD8 hê.
'n T-sel wat deelneem aan die uitskakeling van ekstrasellulêre bakteriële selle
'n T-sel wat deelneem aan die uitskakeling van virus-geïnfekteerde selle
'N T -sel wat deelneem aan die uitskakeling van kankerselle
'N T -sel wat deelneem aan die uitskakeling van ekstrasellulêre bakteriese selle
Daar is drie soorte T -selle: helper -T -selle, sitotoksiese T -selle en regulerende T -selle. Alle T -selle het glikoproteïene op hul oppervlaktes wat as reseptore optree. CD4 en CD8 is twee glikoproteïene wat op T -selle gevind kan word. Helper T-selle en regulatoriese T-selle het CD4-glikoproteïene, terwyl sitotoksiese T-selle CD8 het. Hierdie glikoproteïene dien as merkers om tussen T -seltipes te onderskei.
Die vraag is oor CD8, of sitotoksiese, T-selle. Onthou dat sitotoksiese T-selle aan besmette selle bind en hul dood veroorsaak. Sitotoksiese T -selle bind gewoonlik aan besmette selle wat die patogeen in hulle het (wat intrasellulêre patogene beteken). Intrasellulêre patogene sluit virusse en intrasellulêre bakterieë in; daarom sal T -selle wat hierdie selle aanval, CD8 -selle wees. Daarbenewens val sitotoksiese T -selle ook kankerselle aan, daarom sal hierdie T -selle ook CD8 -selle wees.
Ekstrasellulêre bakteriële selle infekteer nie gasheerselle nie, daarom word hierdie bakterieë uitgeskakel via die helper T-selle. Hierdie T -selle bind aan die bakterieë en aktiveer ander immuunselle soos B -selle, makrofage en granulosiete wat die bakterieë uitskakel.
Alle hulpbronne vir biologie in die hoërskool
Gee 'n probleem met hierdie vraag aan
As jy 'n probleem met hierdie vraag gevind het, laat weet ons asseblief. Met die hulp van die gemeenskap kan ons voortgaan om ons opvoedkundige hulpbronne te verbeter.
Antigeen -aanbieding en dendritiese selle
Konsepte: Skakel tussen aangebore immuniteit en aanpasbare immuniteit, MHC-I en MHC-II-gemedieerde aktivering, funksie en rypwording van dendritiese selle, antigeen-kruisaanbieding, aktivering van T-selle deur dendritiese selle, T-selverdraagsaamheid en regulatoriese T-selle (Tregs)
Kyk asseblief na die oorspronklike video van tyd 00:00 tot 25:33 (Klipskakel).
00: 00: 01.00 Hallo, Ira Mellman weer van Genentech. Ek wil graag ons gesprek voortsit
00: 00: 05.24 van die selbiologie van die immuunrespons, hierdie keer na spesifiek
00:00:09.22 die probleem van antigeenaanbieding en die rol van dendritiese selle
00: 00: 13.17 om die twee aspekte van die immuunrespons te koppel
00:00:16.06 wat ons reeds bespreek het, aangebore immuniteit en aanpasbare immuniteit.
00:00:19.00 Metchnikoff het aangebore immuniteit ontdek
00: 00: 21.29 en adaptiewe immuniteit deur Ehrlich, ongeveer 100 jaar gelede.
00:00:25.00 Nou sodat T-selle hul werk kan doen om B-selle te help reageer deur
00:00:31.15 teenliggaampies te maak en ook deur te help om virusbesmette selle en ander soorte patogene dood te maak,
00:00:37.13 hulle self benodig 'n aansienlike hoeveelheid hulp, wat verskaf word
00:00:43.03 deur die sogenaamde antigeenpresenterende selle of APC's. Nou erkenning van T-sel
00: 00: 49.17 reseptore van hul doelwitte lei nie noodwendig tot selmoord nie.
00: 00: 55.00 Dit is eintlik 'n interaksie wat moet plaasvind om 'n voldoende aantal te genereer
00:01:00.01 van T-selle om die immuunrespons in die eerste plek te bemiddel. Dus die sein
00: 01: 04.01 wat deur die T-selreseptor na die T-sel gestuur word, is 'n gevolg
00:01:08.22 om sy ligand te sien dien om die sel te aktiveer om nie net dood te maak nie, maar ook om te onderskei
00: 01: 16.21 en verdeel weer, afhangende van die tipe T-sel wat jy toevallig is.
00: 01: 20.00 Hierdie tipe seine saam met ander soorte seine wat deur ander soorte
00: 01: 25.07 membraanproteïene waarna verwys word as ko-stimulerende molekules,
00:01:28.21 word verskaf deur 'n klas selle waarna verwys word as APC's of antigeen-presenterende selle.
00:01:35.00 Soos ons in die laaste lesing hersien het, sien T-selreseptore twee verskillende tipes
00: 01: 40,29 peptiede, peptiede gebind óf aan MHC klas II molekules óf gebonde peptiede
00: 01: 46.09 aan MHC klas I molekules. CD8 T-selle wat die klas I molekules herken,
00:01:51.16 CD4 T-selle wat die klas II-molekules herken. Dit is 'n strukturele
00:01:56.20 voorstelling van hoe die herkenning van die peptied MHC-komplekse deur T-selreseptore werklik plaasvind.
00:02:04.00 So hier in die boonste vlak sien jy die T-sel reseptor self,
00: 02: 07.07 die twee belangrikste antigeenherkenningselemente daarvan, die alfaketting en die beta -ketting,
00: 02: 12.00 wat 'n kompleks vorm wat spesifiek aangepas is om 'n spesifieke peptied te herken
00: 02: 17.03 gebind aan 'n spesifieke MHC -molekule, so hier kan u die peptied sien,
00: 02: 21.04 wat gewoonlik tussen 9 en 10 of meer aminosure in lengte is,
00:02:26.21 geleë in 'n baie spesifieke peptiedbindingsspleet wat in hierdie geval in 'n MHC klas I molekule gevind word
00: 02: 34.00 wat uitgedruk word deur die sel wat die antigeen aanbied, wat die antigeen op sy beurt uitdruk
00:02:39.18 wat hierdie spesifieke peptied afgelei is. Om hierdie stelsel te laat werk,
00: 02: 43.23 dit moet versterk word, dit moet gekies word, die T-selle moet versterk word
00: 02: 48.11 en moet gekies word en affiniteit op so 'n manier moet volgroei
00:02:51.28 dat hulle hul peptiede met hoër en hoër affiniteit kan opspoor
00:02:55.14 deurlopend weer hierdie T-selreseptore te beeldhou. Produseer nou
00: 03: 00.23 die peptied -MHC -kompleks, wat natuurlik die sleutel tot hierdie hele proses is
00: 03: 04.00 is 'n werk van die antigeen -sel. Nou hoe doen die antigeen-presenterende sel dit?
00:03:10.27 Ons het reeds gepraat oor die feit dat daar beide 'n klas I en 'n klas II is
00:03:15.28 afhanklike pad of beperkte pad van antigeenaanbieding.
00: 03: 21.00 Die klas II -pad is oorwegend aangepas om die molekules voor te stel
00: 03: 26.27 afkomstig van ekstrasellulêre patogene soos ekstrasellulêre bakterieë of proteïene,
00:03:33.11 gifstowwe, wat ook al van bakterieë vrygestel word. So in hierdie gevalle gebeur dit
00: 03: 38.16, soos ons reeds bespreek het in die geval van B-selle, bind die antigene aan die oppervlak
00: 03: 42,26 van die sel, word die antigeen -selle opgeneem en neergesit
00: 03: 47,16 binne endositiese vesikels binne die sitoplasma van die APC.
00: 03: 53.11 Hier word die antigene ontvou, afgewikkel en uiteindelik in peptiede afgebreek
00: 03: 59.04 wat ook in endositiese vesikels op die klas II -molekules self gelaai word.
00: 04: 03.00 Nou hoe die klas II -molekules daar kom, is 'n nogal merkwaardige verhaal
00: 04: 08.01 en 'n merkwaardige stuk selbiologie en membraanverkeer in eie reg.
00:04:11.00 Klas II-molekules is membraanproteïene en soos byna alle ander membraanproteïene
00:04:15.27 hul lewens begin op die vlak van die growwe endoplasmiese retikulum,
00: 04: 19.05 waar dit gesintetiseer en oor die ER -membraan geplaas word
00:04:23.00 en saamgestel met 'n chaperone genaamd die onveranderlike ketting in die ER
00: 04: 28.04, wat dan na die montering plaasvind, vervoer word
00: 04: 32.06 die endoplasmatiese retikulum in die cis-golgi, deur die golgistapel, wat na vore kom by die
00: 04: 37.13 oorkant van die golgi-kompleks, maar anders as proteïene waarvoor dit bestem is
00: 04: 44.10 afskeiding of bestem om in die plasmamembraan geplaas te word,
00: 04: 48.02 MHC -molekules word afgelei van hierdie konstituerende sekretoriese weg en in plaas daarvan
00:04:52.28 word in die endositiese kompartement geneem waar die onveranderlike ketting verwyder word
00: 04: 57.15, en ons kom binnekort daarop terug, en die klas II -molekule word toeganklik gemaak
00:05:01.11 aan die peptiede wat van die inkomende antigeen afgelei kan word.
00:05:05.17 Na binding van die peptied aan die klas II-molekule, word hierdie kompleks na die seloppervlak geneem
00: 05: 11.15 waar dit nou herken kan word deur CD4+ T-selle.
00:05:16.00 Nou is die klas I-pad soos ons dienste bespreek het, hoofsaaklik daardie antigene
00: 05: 21.24 wat deur 'n gegewe sel self gesintetiseer word. Dit kan natuurlik insluit
00: 05: 28.01 enige membraanproteïen of sitosoliese proteïen wat as 'n
00: 05: 33.01 gevolg van die virusinfeksie. In die geval van sitosoliese proteïene word hierdie proteïene gemaak,
00: 05: 39.06 ubiquitineer, in die sitosol afgebreek deur die proteosoom en peptiede
00: 05: 43.25 wat deur die proteosoom geproduseer word, is na die ER vervoer, waar dit dan gebind word
00: 05: 48.07 na klas I molekules wat weer van die ER na die golgi vervoer word
00: 05: 52.05 maar nou eerder as om na die endositiese kompartement te gaan,
00:05:55.00 in plaas daarvan gaan die klas I-molekules direk na die seloppervlak. Nou alle antigeen -selle
00: 06: 00.20 word nie gelyk geskep nie. Daar is amateurs en daar is professionele persone.
00: 06: 04.00 Amateurs kan in die meeste gevalle klas I reageer, want MHC klas I molekules
00: 06: 10.23 word uitgedruk deur feitlik alle kerne selle in die liggaam, dus feitlik
00: 06: 15.09 alle kerne selle word deur die immuunstelsel beskerm teen infeksie
00: 06: 19.22 deur virusse, wat goed is. Die MHC klas II-stelsel aan die ander kant
00: 06: 24.20 word slegs deur 'n relatief beperkte aantal selle gesintetiseer en uitgedruk
00:06:29.14 in die liggaam. In die meeste gevalle is ons selle wat gespesialiseerde selle in die immuunstelsel is
00: 06: 35.05 B-selle, makrofage, en die belangrikste hierdie dendritiese selle
00: 06: 39.23 wat ons vroeër genoem het. Nou is dendritiese selle baie spesiaal
00:06:43.24 en in werklikheid is die professionele professionele persone. Hulle is die Tiger Woods
00:06:48.05 van die antigeen-presenterende selheelal. Hoekom? Omdat hulle verreweg die doeltreffendste is.
00:06:54.14 Hulle kan byna betekenislose en nie-bestaande hoeveelhede antigene vasvang
00:06:58.22 en verander daardie antigene in klein peptiede wat T-selreaksies kan stimuleer. Hulle het
00:07:05.28 die taamlik unieke kapasiteit om antigeen van te kan vang
00: 07: 10.17, oral in die liggaam, word antigeen die eerste keer ingebring,
00: 07: 14.12 in die vel, in die long, in die ingewande, oral waar die antigeen vasgevang word
00:07:19.07 en dan is dit nie net oorgelaat aan passiewe vervoer deur die limfaat om terug te gaan na die limfknope nie,
00: 07: 25.05, maar hierdie selle is eerder aangepas om die limfatiese middels in te skerp en 'n byelyn te maak
00:07:30.10 in die limfknope waar die dendritiese selle 'n groot opeenhoping kan vind
00:07:35.29 van beide T-limfosiete en B-limfosiete en help om hul stimulerende gebeure te laat plaasvind.
00: 07: 42.12 Miskien is die belangrikste, dendritiese selle die enigste selle in die immuunstelsel,
00: 07: 47.13 die enigste sel wat teenliggaam teenwoordig is wat die antigeenspesifieke inisieer
00: 07: 51.10 immuunrespons. Met ander woorde, voor die koms van die eerste van 'n antigene soort
00:08:00.15 ingekom voordat jy jou heel eerste infeksie met griep gehad het
00:08:05.12 jy het dalk T-selle wat in staat is om op griepvirus te reageer,
00: 08: 09.00, maar hulle is naïef, hulle weet nie regtig wat om te doen nie. Slegs die dendritiese sel kan wakker word
00: 08: 14.16 hulle op. As u dendritiese selle met 'n variëteit uit 'n muis verwyder
00: 08: 20.07 van genetiese uitklophoue, vind u dat die muise byna heeltemal onbekwaam is
00: 08: 24,12 van toenemende antigeenspesifieke immuunreaksies. Hoekom? Want net
00: 08: 29.08 kan die dendritiese sel 'n antigeen teen 'n voldoende doeltreffendheidsvlak en met
00: 08: 36.27 voldoende stimulasie wat aan die T-sel verskaf word om die T-sel wakker te maak
00: 08: 41.29 en begin met die reaksie van die T-sel. Maar nou die ander kant van die muntstuk hier
00:08:48.02 is die kwessie van verdraagsaamheid in die sin dat onthou een van die sleutelvermoëns
00: 08: 54.03 van die immuunstelsel is om virulente sitotoksiese reaksies te kan opbou
00:09:00.03 beskermende reaksies op indringer patogene, maar op een of ander manier verminder
00:09:05.01, indien nie, vermy heeltemal vernietigende komponente wat direk teen ons eie antigene is
00: 09: 12.00 met ander woorde ons eie weefsels en ons self. Dendritiese selle speel ook 'n sleutelrol
00: 09: 17.09 om te verseker dat ons immuunstelsel verdraagsaam is teenoor selfantigene
00:09:22.21 en ons sal heel aan die einde terugkom om sommige van die meer onlangse idees te bespreek
00:09:27.21 oor hoe ons dink dit plaasvind. Nou seker al die belangrikste
00: 09: 33.02 die belangrikste konseptuele element van hoe die dendritiese selstelsel werk
00:09:37.16 en waarom dendritiese selle so 'n rol speel wat so belangrik is om die aangebore en
00: 09: 42.27 adaptiewe reaksie is dat net soos selle van die aangebore reaksie, aangebore immuunrespons,
00: 09: 48,13 dendritiese selle kan op presies dieselfde tipe mikrobiese seine reageer
00: 09: 52.12, net soos die makrofage. Weereens, op grond van die feit dat hulle uitdruk
00:09:57.07 dieselfde klasse tolagtige reseptore wat makrofage doen, maar in plaas van onder
00: 10: 02.28 die meeste omstandighede wat sitotoksiese verbindings uitstraal as gevolg daarvan,
00:10:07.01 hulle draai die inligting en die koms van mikrobiese patogene
00: 10: 14.05 kom in die stelsel in die peptiedtaal wat deur T-selle verstaan ​​kan word,
00: 10: 19.08, waardeur die aktivering van die adaptiewe reaksie gekoppel word
00: 10: 25.09 tot die aktivering van die aangebore reaksie. As ek dan in woorde noem,
00:10:30.18 soos jy hier kan sien, speel dendritiese selle hierdie baie belangrike ontbrekende skakel
00: 10: 35.21 wat aangebore immuniteit intiem verbind met adaptiewe immuniteit wat reageer
00: 10: 41.04 na die aangebore seine en die omskakeling van die seine in die taal van die adaptiewe immuunrespons.
00:10:47.00 Dit is nou 'n konsep wat relatief nuut is en beslis nie naastenby so nie
00: 10: 54,13 ou betekenis 100 jaar, as die eerste ontdekking van die aanpasbare reaksie
00:11:00.14 en die aangebore reaksie. Dit het byna 80 tot 100 jaar later geneem om dit regtig uit te vind,
00:11:05.26 en dit is gedoen deur hierdie meneer sonder baard, Ralph Steinman,
00: 11: 10.20 wat aan die Rockefeller Universiteit werk, wat werklik een van die heel eerste was
00: 11: 14.23 om te besef dat dendritiese selle hierdie merkwaardige rol speel om 'n kritiese element te kan hê
00: 11: 23.15 om die aangebore en aanpasbare reaksies te verbind deur net so kragtig en so spesiaal te wees
00:11:29.23 en so vaardig om T-selreaksies te genereer in reaksie op antigene
00: 11: 37.05 en in reaksie op byvoegmiddels of mikrobiese produkte. Nou is die basiese logika van
00:11:42.11 die dendritiese selstelsel word hier gewys, en dit is verskriklik ryk en kompleks
00: 11: 46.23 maar inderdaad baie verstaanbaar. Die idee is soos volg, dendritiese selle bestaan
00: 11: 52.22 as onvolwasse wagte in 'n verskeidenheid perifere weefsels, eintlik al ons perifere weefsels
00: 11: 58.05 bevat dendritiese selle. Hier kyk ons ​​na die vel, na die epidermis,
00:12:02.02 waar dendritiese selle op verskillende vlakke in die vel geïntegreer word,
00: 12: 06.27 die interessantste in die epidermis self waar hierdie lang stellatselle
00:12:12.00 word tussen die veel meer talle keratinosiete geïntegreer. Inderdaad, die feit dat hierdie dendritiese selle
00:12:19.18 in die vel bestaan ​​het, is eintlik 'n redelik ou waarneming wat deur Paul Langerhans gemaak is
00: 12: 25.15 ook wie verantwoordelik was vir die eerste identifisering van die eilandjies Langerhans in die pankreas,
00: 12: 31.07, maar Langerhans het nie geweet wat hierdie selle doen nie, maar hy het wel geïdentifiseer dat hulle daar was.
00: 12: 36.01 Ons weet nou dat dit in die vel voorkom vir immuunbewaking.
Hulle is daar om inkomende antigene vas te vang, om inkomende patogene vas te vang,
00: 12: 47.18 en nadat die opname plaasgevind het, migreer hulle uit die vel, gaan die limfatika binne,
00:12:52.28 en uiteindelik, soos ek reeds genoem het, hul weg in limfoïede organe vind
00: 12: 58.26 waar hulle ook nou begin interkaleer met limfosiete T-selle en B-selle.
00:13:06.00 Nou teen die tyd dat hulle onder meeste omstandighede by limfoïede organe kom,
00: 13: 10.24 hierdie dendritiese selle verander in hul eienskappe, hulle word volwasse.
00: 13: 16.21 Die verskil tussen 'n onvolwasse sel en 'n volwasse sel blyk die sleutel te wees
00:13:21.25 om presies te verstaan ​​wat gebeur en ons sal binne 'n oomblik daarby uitkom.
00: 13: 26.00 Onvolwasse dendritiese selle en volwasse dendritiese selle verskil van mekaar
00: 13: 31.17 op 'n paar baie belangrike maniere. Onvolwasse dendritiese selle word hier getoon
00:13:36.05 in 'n immunofluoressensie-prentjie. Wat u kan sien, is dat al die MHC -molekules,
00:13:40.24 veral die MHC klas II molekules wat uitgedruk word deur
00:13:43.28 onvolwasse dendritiese selle word binne-in die sel in lisosome en laat endosome gesekwestreer.
00: 13: 50.00 Hulle is nie aan die oppervlak nie, daarom is hierdie onvolwasse DC's relatief gesproke
00:13:57.08 nie in staat om T-selle te stimuleer nie. Daarbenewens druk hulle nie ko-stimulerende uit nie
00: 14: 02.27 molekules, hulle is baie swak daarin om sitokiene af te skei en dit is
00: 14: 07.03 relatief nie-beweeglik, daarom is hulle baie swak in T-selstimulasie.
Waarmee hulle wel goed is, is antigeenophoping. So ons sien hierdie
00: 14: 16.15 selle as die wagte wat die eerstes is wat antigeen in die periferie teëkom
00:14:20.18 en dan as gevolg van die opsporing van antigeen en ook oor die vermoë
00: 14: 27.09 om die aangebore seine op te spoor wat in daardie antigene ingesluit of gekodeer is
00: 14: 32.06 via tolagtige reseptore en ander reseptore vir inflammatoriese produkte
00:14:37.20 dendritiese selle verander hul morfologie en verander ook hul funksie
00:14:41.10 dramaties en kan dit regtig in 'n merkwaardige kort tydperk doen.
00: 14: 45.16 Ons vind dat slegs 'n relatief paar uur nodig is om 'n sel te transformeer
00: 14: 51.14 wat so lyk na 'n sel wat so lyk, een wat groot uitstrek
00:14:57.00 dendriete wat hulle hul naam gee, wat nou al die
00:15:01.12 klas MHC-molekules wat in lisosome aan die oppervlak van die selle teenwoordig was
00:15:06.11 en veroorsaak ook die uitdrukking van 'n verskeidenheid ander belangrike molekules
00:15:11.14 soos hierdie ko-stimulerende molekules wat nodig is vir optimale T-sel stimulasie.
Die volwasse dendritiese sel is dus die sel wat die beste is in antigeenaanbieding
00: 15: 24.00 en antigeenstimulasie. Hierdie omskakeling van die onvolwasse na die volwasse toestand
00:15:28.27 is intiem gekoppel aan die feit dat die onvolwasse dendritiese sel uitdruk
00:15:34.14 hierdie Tol-agtige reseptore. Was dit nie die feit nie, nie die feit nie
00: 15: 39.07 hierdie selle wat intiem verband hou met die adaptiewe reaksie
00:15:42.22 het ook die vermoë om te reageer op die mees fundamentele en
00: 15: 47.24 elementêre element van die aangebore reaksie, ons sou nie hierdie skakel hê nie. So is dit eintlik
00:15:54.14 volwassenheid wat dit doen. Nou as selbioloë wat belangstel in membraanverkeer
00:15:58.19 ons was baie geïnteresseerd oor die jare soos baie ander groepe
00: 16: 02.16 om te probeer verstaan ​​wat verantwoordelik is vir hierdie dramatiese morfogenetika
00: 16: 07.00 verandering wat dendritiese selle vertoon en hoe hou dit verband met die funksie
00: 16: 11.18 van hierdie selle en hoe hierdie funksies verband hou met die algehele beheer
00:16:15.18 van die immuunrespons. Hier aan die linkerkant kyk u na 'n diagram
00:16:20.09 van die membraanverkeer fenotipe as jy wil van 'n onvolwasse dendritiese sel.
00: 16: 25.07 Dit is selle wat hoogs endosities is, wat baie antigeen opneem
00: 16: 29.20 deur 'n verskeidenheid verskillende meganismes van endositose, waaruit die antigene kom
00: 16: 33.25 die buitekant, vind hul weg na endosome en uiteindelik na lysosome
00:16:37.13 waar hulle nogal merkwaardig sit anders as die meeste ander selle wat afbreek
00:16:41.20 baie vinnig proteïene en nukleïensure en lipiede en koolhidrate
00:16:46.04 wat dit in lisosome maak in onvolwasse dendritiese selle die antigeen wat lisosome binnedring
00: 16: 52,24 word beskerm en beskerm teen agteruitgang. Op dieselfde tyd,
00: 16: 57.24 hierdie selle maak 'n groot aantal MHC molekules, veral MHC klas II molekules
00: 17: 03.17 wat in plaas van na die seloppervlak geneem te word waar hulle sit,
00: 17: 07.26, wat in die meeste ander selle gebeur, nou is hierdie molekules ook gerig op die lysosome
00:17:12.23 maar basies gebeur niks nie, die MHC-molekules sit daar, die antigeen sit daar,
00: 17: 17.10 'n bietjie agteruitgang, 'n bietjie laai van peptied op die MHC -molekules
00: 17: 22.12, maar eintlik vind daar nie te veel plaas totdat hierdie selle blootgestel word aan 'n TLR, 'n tolagtige reseptorligand nie.
00:17:31.26 Met ander woorde, een van die bewaarde molekulêre patrone wat behoue ​​bly
00: 17: 36.13 van mikrobe na mikrobe, dan begin alles verander en begin dit vinnig verander.
00:17:42.07 Een van die eerste dinge wat voorkom, is dat endositose, ten minste baie vorme
00:17:47.27 van endositose tot 'n baie groot mate afgeskakel is, dit weerspieël
00: 17: 53.09 die feit dat hierdie Rho-familie van GTPases veral van die molekules is
00: 18: 00.06 Cdc42 eerder as om in 'n konstitutief aktiewe vorm teenwoordig te wees
00:18:06.06 is nou gedeaktiveer en teenwoordig nie as die GTP-aktiewe vorm nie, maar eerder as die BBP-onaktiewe vorm.
Antigeenopname word dus nie heeltemal afgesny nie, maar word verminder.
00:18:17.15 Die volgende ding wat gebeur, is dat nuut gesintetiseerde klas II-molekules,
00: 18: 21.18 eerder as om heeltemal op lisosome gerig te word, word dit nou van die golgi na endosome geneem
00: 18: 28.01 en soos in ander selle, is ander soorte molekules gerig op die seloppervlak.
00: 18: 33.06 Daar is baie redes hiervoor, ons kom terug na een van die belangrikste
00:18:37.01 binne 'n minuut, maar baie daarvan het ook te doen met veranderinge in die metabolisme
00: 18: 43.02 van hierdie klas II -geassosieerde chaperone waarna verwys word as die onveranderlike ketting. So lank
00:18:48.06 as die klas II-molekules wat met die onveranderlike ketting geassosieer word, die klas II-molekule
00: 18: 52.17 word na lysosome geneem. As die onveranderlike ketting verwyder word, kan die klas II-molekule
00: 18: 57.22 gaan nou uit na die seloppervlak. Dit gebeur om verskeie redes,
00: 19: 02.06, nie die minste nie as gevolg van afregulering van 'n antiprotease
00: 19: 06.13 genoem sistatin c, wat die proteolitiese ensiem wat normaalweg verantwoordelik is, uitskakel
00: 19: 12.01 vir die vernedering van hierdie onveranderlike ketting. In werklikheid word die lysosome geaktiveer
00:19:17.27 heeltemal in hierdie geval om 'n verskeidenheid redes, waarskynlik een van die mees
00:19:23.06 interessant is die aktivering van lisosomale versuring. Normaalweg
00:19:28.16 lisosome is suur vesikels, soos Metchnikoff ons eers vertel het, maar in onvolwasse dendritiese selle
hulle is minder suur as wat hulle hoef te wees. Die rede daarvoor is beskryf
00: 19: 39.22 die afgelope twee of drie jaar, wat twee belangrike gebeurtenisse weerspieël.
00:19:44.04 Een, die vakuolêre protonpomp of die ATPase wat nodig is om protone te beweeg
00: 19: 50.27 van die sitosol in die lumen van die lisosoom, waardeur die pH daal,
00:19:56.01 is onaktief in die onvolwasse dendritiese sel. As gevolg van rypwording,
00:20:00.24 as gevolg van TLR-stimulasie, hierdie protonpomp
00:20:07.00 word geaktiveer deur 'n samestellingsproses aan te skakel, wat nou protone toelaat
00: 20: 12.14 om van die sitosol na die lysosomale lumen getranslokeer te word
00:20:16.05 in ruil vir ATP-hidrolise om sodoende die binnekant van die lisosoom te versuur.
00: 20: 22.10 Sebastian Amigorena in Parys het verder bevind dat dit op sommige maniere soos
00: 20: 26.21 makrofage, dendritiese selle kan inderdaad aktief opwek
00: 20: 30.27 suurstofspesies, maar een van die belangrikste kenmerke hier
00:20:34.23 is nie soseer om die inkomende patogeen dood te maak nie, maar eerder om verder te reguleer
00:20:39.11 die vermoë van lisosome en inkomende fagositiese vesikels om hul lumen te versuur,
00:20:47.02 wat weer beklemtoon hoe belangrik dit vir die dendritiese sel is
00: 20: 51.21 om te verseker dat die pH van die kompartemente wat betrokke is by antigeenaanbieding
00: 20: 56.14 en die verwerking van antigeen word inderdaad noukeurig gereguleer.
00:21:00.08 So dit is basies hoe dit werk, baie eenvoudig die lisosomale pH van
00:21:05.19 onvolwasse dendritiese selle is effens suur, dit het 'n pH van 5,5.
00: 21: 10.07 Die lysosomale pH wat gevind word in organelle van volwasse dendritiese selle
00:21:17.03 is suurder met een hele pH-eenheid, 4.5.
00:21:20.23 Klink nie na baie nie, maar dit blyk dat die meeste van die lisosomale
00: 21: 24.15 proteases en ensieme wat nukleïensuur afbreek en ensieme wat lipied afbreek
00: 21: 30.00 wat in lysosome voorkom, het 'n baie skerp pH -optimum
00: 21: 33.18 en hulle werk regtig nie baie goed nie, tensy die pH waarin hulle werk
00: 21: 38.08 is onder pH 5, sodat die rypwordingsproses die pH dan verlaag
00:21:43.24 vanaf 'n pH wat te hoog is vir optimale aktiwiteit van die lisosomale proteases
00: 21: 48,17 tot 'n pH wat nou reg is, met die goudlokke -effek wat dit moontlik maak
00: 21: 54.03 lysosomale proteas om hul werk op optimale vlakke toe te neem
00: 21: 58.15 die doeltreffendheid waarteen peptiede gegenereer kan word vir assosiasie
00:22:04.12 met MHC klas II-molekules. Nou is dit 'n diagram net vinnig oor hoe dit werk.
00:22:10.08 So hier kan jy 'n klas II-molekule sien wat sy lewe begin geassosieer
00: 22: 15.18 met die onveranderlike ketting soos u in vorige diagramme gesien het,
00:22:19.03 dit bestaan ​​uit twee membraanproteïene, 'n alfa-ketting en 'n beta-ketting,
00:22:23.08 hier is die onveranderlike ketting in groen saam met sy lisosomale teikensein.
00:22:28.00 Die onveranderlike ketting word afgebreek deur 'n reeks proteolitiese splitsings
00: 22: 31.26 waarvan die belangrikste bemiddel word deur 'n ensiem genaamd cathepsin s,
00:22:36.19 wat die meeste voorkom in professionele antigeen-presenterende selle soos dendritiese selle.
00: 22: 43.24 Dit verwyder die lysosomale teikensignaal uit die onveranderlike ketting,
00:22:49.27 wat 'n klein segment van die onveranderlike ketting verlaat wat vinnig verwyder word
00:22:53.14 as gevolg van die aktiwiteit van 'n ander klas II geassosieerde chaperone,
00:22:57.26 nie onveranderlike ketting nie, maar iets wat HLA-DM genoem word,
00:23:00.28 wat die affiniteit van hierdie oorblywende onveranderlike kettingfragment destabiliseer
00: 23: 05.04 na die peptiedbindende spleet van die klas II -molekule,
00: 23: 09.03 sodat die peptied die onveranderlike ketting afgeleide peptied kan bind en verplaas
00: 23: 16.24 en hierdie dan peptied MHC -kompleks kan na die seloppervlak styg.
00: 23: 21.19 Ek het cystatin c voorheen genoem, dit werk op hierdie stadium deur te inhibeer
00:23:26.13 die aktiwiteit van katepsien s, dit vertraag die splitsing, maak die splitsing minder doeltreffend
00:23:32.16 van die onveranderlike ketting wat hierdie molekules minder toeganklik maak vir peptiedlading.
00:23:38.15 In 'n vloeidiagram in terme van wat dit vir membraanverkeer beteken,
00: 23: 43.05 Hier kom die onveranderlike kettingklas II -kompleks uit die golgi -kompleks,
00: 23: 48.06 gaan endosome binne en in onvolwasse dendritiese selle gebeur niks
00: 23: 51.27 omdat die vlak van cathepsine s laag is, is die aktiwiteit van cathepsin s laag omdat
00: 23: 58.17 is die aktiwiteit van sistatin c hoog en ook die pH van hierdie strukture is nie optimaal nie,
00:24:04.17 en in plaas daarvan gaan hierdie klas II-molekules na lisosome. Volwassenheid verminder
00: 24: 09.20 sistatien c aktiwiteit, verhoog katepsien se aktiwiteit en speel 'n rol om te help
00:24:16.09 hierdie klas II-molekules gaan voort na die seloppervlak. Nou die molekules
00:24:20.11 wat dit na lisosome gemaak het, is daar en ook so lank as wat die dendritiese sel
00: 24: 26.15 bly onvolwasse, daar gebeur nie veel nie. Hier is 'n video wat Amy Chow geneem het
00: 24: 32.28 'n paar jaar gelede in ons laboratorium van 'n gekoppelde MHC -molekule
00: 24: 40.13 na die groen fluoresserende proteïen in onvolwasse dendritiese selle, en wat jy
00: 24: 45.02 kyk na lysosome wat net doelloos rondbons
00:24:48.05 in hierdie onvolwasse selle. So soos ek vroeër genoem het,
die klas II-molekules is daar, die antigeen is daar en niks gebeur nie.
00: 24: 56.21 Maar baie gou nadat LPS by hierdie stelsel gevoeg is, 'n ligand vir 'n Tolagtige reseptor,
00: 25: 02.29 spesifiek TLR-4, kry u 'n heel ander effek. Nou wat u kan sien
00:25:07.20 is dat hierdie lisosome buisies en die lisosome begin uitskiet
00: 25: 13.17 begin ophoop in 'n klein kolletjie, wat die hoeveelheid klas II wat dit uitput, uitput
00: 25: 17.29 wat daarmee gepaard gaan, en u kan klas II op die oppervlak sien verskyn
00:25:22.25 van die sel, al hierdie gebeure wat eintlik net oor 'n tydsverloop van
00: 25: 27.20 'n paar uur. Dit is 'n video waarin ons net kan visualiseer
00: 25: 31.24 die beweging van sommige van hierdie lysosoom afgeleide buise van hul plek van
00: 25: 35.10 vorming in lysosome na die periferie van selle en terwyl ek gaan
00:25:39.04 om dit vir jou te wys, is daar verskeie biofisiese tegnieke wat jy kan gebruik
00:25:42.05 om werklik te wys dat hierdie buisies en vesikels wat daaruit afgelei is, sal
00: 25: 45.22 versmelt fisies met die plasmamembraan van die sel, wat nie net lewer nie
00: 25: 50.15 die MHC klas II molekule, maar natuurlik ook die antigeen wat gebind het
00:25:55.28 daaraan as gevolg van die peptiedlaai-gebeurtenis wat plaasgevind het
00: 26: 01.01 in die lysosoom net op die oomblik van dendritiese selveroudering.
00:26:05.08 Al hierdie gebeure vind plaas soos ek gesê het binne 'n paar uur
00: 26: 09.07 as u oornag wag, kan u nou lewendige dendritiese selle sien wat altyd baie lyk
00: 26: 14.29 die statiese beelde wat ek u vroeër gewys het. Hier is 'n sel met al sy MHC klas II molekules
00:26:21.24 op die oppervlak is lisosome nou rooi gekleur omdat nie een van die GFP
00:26:26.14 of groen fluoresserende proteïengekoppelde klas II-molekules is meer in hulle teenwoordig.
00:26:31.21 Wat dit dan beteken, is hier nog 'n onverwagte kenmerk van die stelsel,
00: 26: 38.21, wat beteken dat MHC klas II molekules uit lisosome kan ontsnap
00: 26: 43.21 na die oppervlak van die dendritiese sel, deur 'n pad waarna ons verwys as u retrograde vervoerpad.
00: 26: 49.26 Anterograde vervoer verwys na wat gebeur wanneer molekules
00:26:54.15 soos antigene kom van buite deur endositose in die lisosomale kompartement,
00:26:59.14 retrograde verwys na wat gebeur wanneer hulle uitgaan. Weereens, dit is waarskynlik,
00: 27: 04.06 of byna seker moet ek sê, 'n mikrotubule -gedrewe proses,
00:27:07.15 maar wat die merkwaardigste is, is dat dit hoegenaamd gebeur. Ons konvensionele siening van
00:27:12.00 lisosome word regtig hier opgesom in hierdie vroeë Middeleeuse voorstelling,
00: 27: 16.19 selfs voor Metchnikoff, wat wys dat daar geen ontsnapping is nie.
00: 27: 20.25 Dit is ten minste die konvensionele siening. Proteïene, antigene, watter mikrobes ook al versamel word,
00: 27: 28.03 in lysosome afgelewer en eenvoudig afgebreek. Ons het dus nie regtig verwag nie
00: 27: 34.12 dat daar oral 'n pad in selbiologie sou wees
00: 27: 39.12 wat ons in staat sou stel om te herstel of 'n sel soos 'n dendritiese sel toe te laat
00: 27: 45.04 om molekules op 'n baie selektiewe en baie doeltreffende manier te herwin
00: 27: 49.19 sodat hulle van hierdie afbrekende kompartement na die seloppervlak kan beweeg.
00: 27: 54.00 As hulle nou na die oppervlak kom, waarom bly hulle dan daar?
00: 27: 58.03 Waarom kom hulle nie net terug in lysosome deur endositose nie?
00: 28: 01.05 Wel, u kan sê dat endositose afgeskakel is, en soos ek reeds genoem het,
00: 28: 05.22 dit is 'n gevolg van die afregulering van aktiewe vorme van Rho -familie GTPases,
00: 28: 11.29, soos Cdc42 en Rac, wat almal betrokke is by aktienmontering. Die normale dus
00: 28: 20.02 die vermoë van onvolwasse dendritiese selle om antigeen deur sulke prosesse op te vang
00:28:24.11 as makropinositose of fagositose, wat albei sterk aktiengedrewe is
00: 28: 30.18 prosesse, soos ons in die eerste video gesien het, is inderdaad afgeskakel. Maar opname
00: 28: 36.18 via endositose deur putjies bedekte putte, wat baie kleiner vesikulêre draers is
00:28:43.23 wat ongeveer net 0,2 mikron in deursnee gevorm kan word, in teenstelling met die
00:28:48.17 fagosoom, wat een of twee of drie of selfs vyf mikron in deursnee kan wees,
00:28:52.24 hierdie pad gaan voort. En ons weet inderdaad dat MHC klas II molekules
00:28:57.19 kan selle binnegaan, en kan inderdaad dendritiese selle binnegaan deur clathrin-gemedieerde
00: 29: 03.00 endositose. Waarom is dit dan die geval dat klas II -molekules nie in die volwasse sel binnedring nie?
00: 29: 11.27 Dit bring ons by 'n ander opkomende fundamentele kenmerk van membraanverkeer,
00:29:17.11 en dit is die rol van proteïengebaseerde ubiquitinering in die beheer van die beweging
00:29:22.18 membraanproteïene van een kompartement na die volgende. Oor die laaste paar
00: 29: 27.05 jaar, het 'n groot aantal ondersoekers getoon dat ubiquitin speel
00: 29: 32.21 'n kritieke rol in die sein, óf die endositose van endositiese reseptore in
00: 29: 38.09 putjies bedek met klatrien en/of die vermoë van die reseptore op die vlak van endosome
00: 29: 44.08 om in hierdie taamlik vreemd gevormde strukture geskei te word
00: 29: 48.28 multivesikulêre liggame genoem. Ons weet uit die werk van Scott Ember en ander
00: 29: 54.09 byvoorbeeld wanneer ubiquitien gewysig word of 'n membraanproteïen
00: 29: 59.12 gewysig deur ubiquitin, na aflewering of by aflewering in die endosomale kompartement,
00: 30: 04.19 word hierdie alomteenwoordige membraanproteïene verder vasgelê
00:30:08.25 deur die endosoom gesekwestreer in hierdie klein interne vesikels wat toe
00:30:14.07 word aan laat endosome afgelewer en uiteindelik aan lisosome waar hulle uiteindelik kan
00: 30: 20.22 afgebreek word. Nou gebeur dit in dendritiese selle, want as u eintlik kyk
00: 30: 26.21 deur elektronmikroskopie op 'n foto wat wyle Marc Pypaert geneem het, word hier getoon
00:30:35.11 dat die klas II-molekules nie op die beperkende membraan van lisosome gevind word nie,
00:30:40.11 maar word eerder gevind wat verband hou met 'n eerste instansie met hierdie interne vesikels.
00:30:46.09 Nou dit was 'n ware verrassing, 'n dubbele verrassing omdat ons verder gedink het
00: 30: 51.15 dit sou natuurlik nie net alles wees wat in 'n lisosoom sou ingaan nie
00: 30: 56.06 verval, maar beslis alles wat met die veelvoudige liggaam verband hou
00: 30: 59.24 sou op een of ander manier afgebreek word, dendritiese selle en klas II -molekules het dit agtergekom.
00:31:05.20 Nou dit is hoe die ubiquitin-stelsel werk, en ek sal jou die oplossing wys
00:31:10.21 vir hierdie probleem ten minste die eerste oplossing vir die probleem. Ubiquitin is 'n klein
00: 31: 15.15 proteïen wat nou bekend is as gevolg van 'n reeks of watervalle
00: 31: 22.13 om kovalent gekoppel te wees aan 'n verskeidenheid verskillende aanvaarders, beide sitosoliese proteïene
00: 31: 29.02 sowel as membraanproteïene op grond van die aktiwiteit van ten minste twee groot
00: 31: 34.19 families van die sogenaamde E3 -ligases wat óf in die HECT -familie val óf
00: 31: 40.11 die RING -familie, die besonderhede hiervan is tans nie belangrik nie,
00: 31: 44.10, maar wat belangrik is, is dat beide hierdie E3 -ligases ubiquitienmolekules kan aanbring
00: 31: 49.16 gewoonlik die lysienaanvaarders op 'n verskeidenheid verskillende proteïene.
00: 31: 54.04 Nou blyk dit die van al die MHC klas II molekules wat was
00:32:00.26 tot dusver gerangskik is daar enorme diversiteit in terme van die rye
00:32:04.28 wat 'n mens vind in die sitoplasmiese domeine van hierdie molekules
00: 32: 08.13 behalwe vir 'n enkele bewaarde lysienresidu wat hier op posisie 4 in die sitoplasmiese domein getoon word
00:32:16.13 van die beta-ketting van die MHC klas II-molekule. Toe Jeoung-Sook Shin
00: 32: 21.06 wat nou by UCSF is as 'n fakulteitslid in my laboratorium was, het sy dit gemaak
00:32:27.02 besef en verder vermoed dat gee as daar so 'n belangrike
00: 32: 31.21 en goed bewaarde lysienresidu wat in klas II -molekules voorkom,
00:32:35.15 miskien is klas II-molekules onderhewig aan ubiquitinering. En, inderdaad, nie net nie
00: 32: 40.25 het sy gevind dat hulle onderhewig is aan ubiquitinasie, maar dat ubiquitination
00: 32: 45.01 is uitstekend gereguleer. So hier kyk jy
00: 32: 50.09 by 'n SDS -gel wat onderworpe was aan die etiketteringsprosedure van Western blot -teenliggaampies
00: 32: 57.16 om molekules van MHC klas II op te spoor wat óf ubiquitineer is óf nie ubiquitineer nie.
00: 33: 03.29 So hier, soos u kan sien in onvolwasse dendritiese selle, klas II molekules
00: 33: 07.26 op die beta -ketting word mooi alomteenwoordig, maar weer kort na rypwording
00: 33: 12,25 van hierdie selle deur stimulering van die tolagtige reseptorsisteem,
00: 33: 16.20 vind u nou uit dat die ubiquitinemolekules nie meer in klas II voorkom nie
00:33:22.18 ons glo omdat hulle nie meer bygevoeg word nie, maar die belangrikste
00:33:26.14 gevolgtrekking is dat hulle nie daar is nie, en omdat hulle nie daar is nie,
00: 33: 30.03 hulle het nou nie die vermoë om die sel binne te gaan en geskei te word nie
00: 33: 34.06 in multivesikulêre liggame en in lysosome. Die uiteinde is dus dat in
00: 33: 39.21 kort dendritiese sel omdat ubiquitinasie nie voorkom nie,
00: 33: 43.09 die MHC klas II molekule peptiedkomplekse wat deur retrograde vervoer herwin word
00:33:49.16 vanaf die lisosomale kompartement na die plasmamembraan bly sit
00: 33: 53.19 omdat hulle nie die inligting het nie, naamlik die ubiquitin -molekule
00: 33: 57.02 gekoppel aan die klas II wat in onvolwasse dendritiese selle voorkom.
00: 34: 00.23 Hulle ontbreek hierdie ubiquitinemolekuul en gevolglik hierdie klas II peptiedkomplekse
00: 34: 06.08 bly waar hulle die beste van die belang van die immuunstelsel kan dien
00:34:10.07 en beskikbaar wees vir herkenning deur Cd4 positiewe T-selle.
00:34:14.09 En dit is hoe dit lyk. Dendritiese selle word hier in rooi gewys
00: 34: 19.19 kan komplekse met 'n enorme aantal T-selle omdat hulle uitdruk
00:34:24.29 op sulke hoë vlakke hierdie MHC-peptiedkomplekse in die geval van klas II omdat
00: 34: 31.06 die komplekse kan nie na rypwording deur endositose geïnternaliseer word nie.
00: 34: 37.12 Klas I is 'n ander verhaal, en ek wil nou hierop kyk, want dit illustreer
00:34:43.07 'n ander aspek van die sisteem as hoekom dendritiese selle inderdaad so spesiaal is,
00:34:48.15 nie net in terme van die rol wat hulle in die immuunrespons speel nie,
00: 34: 52.17, maar hoe die rol bepaal word deur veranderinge, in werklikheid eerder
00: 34: 57.28 onverwagte veranderinge in membraanverkeer.
00: 35: 01.22 Nou is klas I, soos ek reeds genoem het, 'n pad wat meestal vaardig is
00:35:09.16 om endogene antigene te hanteer. So die beste voorbeeld wat ek jou kan gee
00: 35: 15.23 is as u 'n griepvirusinfeksie en epiteelselle in u lugweg het
00: 35: 23.19 word deur griepvirus besmet, die selle gaan maak
00: 35: 29.12 baie proteïene wat deur die virus gekodeer word. Daardie proteïene gaan afgebreek word
00:35:34.22 in die sitosol, weer na 'n ubiquitinasie-gebeurtenis sal hulle afgebreek word
00:35:38.18 deur die proteosoom in die sitosol, klein peptiede gegenereer vanaf
00: 35: 43.03 die alomteenwoordige proteïene en dan die klein peptiede wat getranslokeer word
00: 35: 48.24 in die lumen van die endoplasmatiese retikulum op grond van die aktiwiteit van 'n eerder
00: 35: 54.04 merkwaardige ATP-aangedrewe membraanpeptied vervoerder genaamd TAP, eintlik TAP1 en TAP2.
00:36:03.06 Dus word die peptied wat in die ER ingaan, op klas I-molekules gelaai
00: 36: 07.13 en dan loop hulle uit na die seloppervlak deur die konstituerende sekretoriese pad.
00: 36: 13.02 Nou is daar 'n fout in hierdie logika. Onthou dat ek net vir jou gesê het dat dit slegs dendritiese selle is
00: 36: 17.08 kan 'n immuunrespons begin. En ek het ook net vir jou gesê dat die oorheersende sel,
00: 36: 22.25 eintlik die enigste sel wat besmet is nadat u besmet geraak het
00: 36: 30.03 griep is epiteelselle. Hoe beskerm ons onsself
00: 36: 36.10 die moontlikheid dat die dendritiese sel nie besmet raak nie?
00: 36: 39.00 Die epiteelselle kan nie 'n robuuste T-selrespons genereer nie,
00:36:43.10 net die dendritiese selle is daartoe in staat, maar die dendritiese selle is nie besmet nie,
00: 36: 48.16 hulle maak nie die griepvirus spesifieke proteïene nie. So hoe doen
00: 36: 54.13 hanteer dendritiese selle dit? Hulle hanteer dit deur te ontwikkel
00: 36: 57.26 'n nogal merkwaardige stelsel vir membraantransport,
00:37:03.00 wat klassiek na verwys word as kruisaanbieding. Dit is regtig die eerste keer beskryf
00: 37: 07.08 deur 'n immunoloog, Mike Bevan. Hier is vermoedelik die geval
00:37:12.04 dat antigene van buite af inkom eerder as om beperk te word
00: 37: 16.29 na die MHC klas II -pad kan oorsteek en in werklikheid toegang hê tot die klas I -pad
00: 37: 23.00 en doen dit deur op een of ander manier uit die endosoom -lisosoomstelsel te breek,
00: 37: 27.03 gaan die sitosol binne en word toeganklik vir die alomteenwoordige proteosoom
00: 37: 32.06 afbraakstelsel wat dan ook verantwoordelik is vir die diens
daardie antigene wat endogeen gesintetiseer word deur die sel. Dus die peptiede
00:37:43.20 dat die vorm van hierdie kruis-aangebied antigene in die ER-lumen kan ingaan
00: 37: 49.09 via die TAP1 TAP2 translocator, op klas I molekules gelaai
00: 37: 54.29 en dan, soos ek beskryf het, na die seloppervlak kom.
00:37:58.09 So die manier waarop dit waarskynlik in die praktyk werk in die geval van virusinfeksies
00: 38: 02.23 word hier voorgestel, onvolwasse dendritiese selle sal opneem en opneem
00: 38: 08.27, net soos 'n ander fagositiese vrag, 'n virusbesmette sel wat doodgemaak is
00: 38: 15.08 as gevolg van die virusinfeksie. Dus dooie selle, apoptotiese selle, nekrotiese selle
00: 38: 21.06 kan goed herken word deur dendritiese selle, gaan in fagosome,
00: 38: 25.09 word hierdie selle dan afgebreek en dan word antigene afkomstig van die besmette sel,
00: 38: 30.00 die belangrikste is dat die virusgeënkodeerde antigene nou in die sitosol uitkom
00:38:35.04 en kan deur die proteosoomstelsel afgebreek word en op die oppervlak aangebied word
00: 38: 39,23 van die dendritiese sel op klas I -molekules. Onthou nou terwyl dit alles aan die gang is,
00: 38: 46.10 proteïene wat ook inherent is aan hierdie self van die besmette sel,
00: 38: 52.14 met ander woorde ons eie proteïene is nie immuun hierteen nie,
00: 38: 56.01 sal hulle ook in die fagosoom en 'n gedeelte daarvan afgebreek word
00: 39: 00.25 wat ons moet dink, sal ook in die sitosol kom en afgebreek word
00: 39: 05.18 en word op klas I -molekules gelaai en nou aangebied
00:39:09.15 CD8 positiewe T-selle op die seloppervlak. So hoe is dit dan so
00: 39: 13.24 kan die dendritiese sel onderskei tussen die virale antigeen en die self -antigeen?
00:39:18.08 Hoe doen die immuunstelsel dit? Hoe doen die immuunstelsel dit?
00: 39: 22.29 Dit is miskien vir sommige van julle duidelik, maar ek moes eintlik weggaan
00: 39: 25.29 en dink 'n bietjie hieroor na, maar dit blyk dat u dit moet verstaan
00: 39: 29.22 hoe die immuunstelsel verdraagsaamheid en immuniteitsreaksies in balans bring
00: 39: 33.18 teenoor self teenoor nie-self het eintlik weer baie te doen met dendritiese selle,
00: 39: 38.02 spesifiek die eienskap van dendritiese selveroudering wat ons nou behoort te hê
00: 39: 42.00, kom terug en kyk 'n bietjie meer in detail om te verstaan ​​hoe
00: 39: 45.12 hierdie selle via die rypwording proses beheer die vordering van die immuunrespons.
00: 39: 50.21 Onthou nou dat rypwording die twee belangrikste dele van die immuunstelsel verbind,
00: 39: 55.24 die aangebore immuunrespons op die adaptiewe immuunrespons
00: 39: 59.13 deur mikrobiese patogene op te spoor en dan van die patogene om te skakel
00: 40: 04.03 die peptiede wat aan T-selle aangebied moet word om adaptiewe immuniteit te genereer.
00:40:08.05 Nou word die rypwordingsproses self in sy eerste instansie beheer deur hierdie familie
00: 40: 14.15 van tolagtige reseptore wat ek genoem het, wat in wese as strepieskode-lesers optree
00:40:19.01 en ek sal binne 'n oomblik daarna terugkom, wat presies identifiseer en dekonstrueer
00: 40: 24.16 watter tipe patogeen gebeur op die tydstip waarop die rypwording gebeur.
00: 40: 30.28 Nou is daar 'n aantal verskillende tolagtige reseptore. Sommige van hulle is
00:40:34.15 hier gediagram. Ongeveer 12 of meer, ek het telling verloor aangesien dit periodiek verander,
00:40:40.19 en waarvoor hierdie Tol-agtige reseptore is dat hulle spesifiek is vir 'n verskeidenheid van
00: 40: 44.13 verskillende komponente wat 'n mens vind in 'n wye verskeidenheid verskillende patogene.
00: 40: 47.19 U vind sommige van die tolagtige reseptore wat op die plasmamembrane uitgedruk word
00:40:51.10 van selle, word ander Tol-agtige reseptore uitgedruk in endosome en lisosome.
00: 40: 55.05 Hulle is spesifiek vir bakteriese proteïene, bakteriële lipiede, een van die proteïene
00: 40: 59.14 word genoem flagellien, wat die belangrikste komponent van die bakteriële flagella is.
00:41:03.14 LPS is 'n belangrike lipiedspesie wat in selwande van baie bakterieë voorkom
00: 41: 09.25, maar veral baie van die intrasellulêre tolagtige reseptore reageer spesifiek
00: 41: 15.28 en identifiseer spesifiek nukleïensure, beide enkelstrengs en dubbelstrengs RNA en DNA.
00:41:22.27 In alle gevalle is die algemene eiendom wat ontlok word hierdie eienskap van rypwording,
00: 41: 28.17, maar nie alle vorme van rypwording word gelyk geskep nie, want nie almal nie
Tol-agtige reseptore word gelyk geskep, en in werklikheid dra hulle verskillende tipes oor
00: 41: 36,18 seine na die dendritiese sel. So soos ek gesê het, hierdie reseptore werk saam
00:41:41.17 in die sin van 'n strepieskode. Sommige skiet, ander skiet nie, afhangende van
00: 41: 46.12 watter patogeen gebeur, en die dendritiese sel reageer op hierdie inligting
00: 41: 51.22 en ondergaan 'n pad van sy eie rypwording wat homself spesifiek aanpas
00:41:57.28 aan die tipe immuunbedreiging wat vanuit die omgewing inkom
00: 42: 02.00 weer en identifiseer die aard van die patogeen, die aard van die bedreiging
00:42:06.27 op die kombinatoriese reeks tolagtige reseptorligande wat toevallig teenwoordig is
00: 42: 13.06 en wat verband hou met die spesifieke bakterie. Nou as gevolg
00: 42: 17.27 om hierdie verskillende matrieke van tolagtige reseptorligande op te spoor,
00:42:24.04 die dendritiese sel word volwasse en wat dit doen as gevolg daarvan is
00: 42: 30.03 is natuurlik om 'n wye verskeidenheid sitokiene af te skei, wat weer plaasvind
00: 42: 33.16 in wese immunologiese hormone. Nou is T-selle baie slim
00:42:39.27 byna oneindig in staat om 'n wye verskeidenheid verskillende tipes te herken
00: 42: 45.08 antigene. Maar hulle moet in wese gesê word wat hulle moet doen deur die dendritiese sel
00: 42: 51.21, en dit is nie net op grond van die identifisering van die spesifieke peptied MHC -kompleks nie
00:42:57.01 wat aangebied word deur die dendritiese sel wat eintlik die T-selreaksies aan die gang kry,
00:43:01.08 maar hierdie mengsel van sitokiene wat spesifiek deur dendritiese sel vrygestel word
00: 43: 06.05 en op maat, afhangende van die tipe mikrobe wat opgespoor is
00:43:12.19 is dit wat eintlik bepaal wat die algehele differensiasie van die T-sel gaan wees.
00:43:19.16 Dit is dus nie genoeg om bloot T-selle as gevolg daarvan te stimuleer nie
00: 43: 23.05 om die peptied MHC-komplekse via die T-selreseptor te laat opspoor
00: 43: 27.24 wat deur dendritiese selle gevorm word, maar die dendritiese selle dra by tot die proses
00:43:32.21 deur hul ervaring oor te dra van watter tipe patogeen ingekom het,
00: 43: 38.14 en hulle doen dit in hierdie geval deur die kenmerkende sitokiene af te skei.
00: 43: 42.14 Een voorbeeld hiervan is sekere tipes tolagtige reseptore, of stimulasie deur
00: 43: 48.29 Tolagtige reseptore sal veroorsaak dat dendritiese selle die baie vrystel
00: 43: 53.05 kragtige immunogenetiese sitokien, IL-12 of interleukien 12.
00:43:57.27 T-selle wat antigeen opspoor wat op die oppervlak van
00:44:03.10 'n dendritiese sel wat interleukien 12 afskei, ondergaan 'n tipe differensiasie
00: 44: 08.09 waarmee hulle 'n spesifieke subklas van T-sel kan word, genaamd Th1 T-selle,
00: 44: 14.04 wat hoogs inflammatoriese en hoogs immunogenetiese selle is.
00: 44: 17.16 Die manier waarop dit eintlik in situ lyk, word hier mooi getoon. Hierdie is 'n
00: 44: 22.06 skandeer elektronmikrograaf wat 'n dendritiese sel op die agtergrond toon
00: 44: 25.26 met 'n aantal T-selle wat baie nou aangeheg is, soos ek u gewys het
00:44:31.19 vroeër in een van die videobeelde beweeg T-selle nogal 'n bietjie oor
00:44:36.07 die oppervlak van dendritiese selle, maar wanneer hulle uiteindelik 'n goeie pasmaat vind,
00: 44: 40.17 'n peptied MHC na 'n gegewe T-selreseptor, hulle is geneig om daar te bly
00: 44: 45.14 en bly daar vir 'n redelike lang tyd, ure indien nie meer nie,
00:44:51.08 en oor hierdie tydperk word hulle letterlik in die sitokienmengsel gebad
00: 44: 56.04 wat deur die dendritiese sel vrygestel word en hulle opdrag gee om te word
00: 45: 00.22 'n wye verskeidenheid T-selle wat almal antigeen herken, maar almal baie anders is
00:45:07.27 funksionele uitkoms met betrekking tot hoe die immuunrespons werk.
00:45:11.09 Ek het 'n paar van die meer gewilde T-seltipes opgehef wat 'n mens kan vind.
00:45:15.08 Ons sal glad nie in detail deur hulle gaan nie, maar net om dit te sê
00:45:20.11 daar is baie baie verskillende moontlike T-sel-uitkomste wat verskillende effekte het
00:45:25.03 op die so CD8-moordenaarselle, of sitotoksiese T-limfosiete,
00: 45: 30.25 CTL's is diegene wat hul doelwit eintlik doodmaak, dus 'n sel wat deur 'n virus besmet is
00: 45: 37.21, soos ons vroeër bespreek het, sal deur 'n sitotoksiese T-sel van hierdie spesifieke tipe doodgemaak word.
00:45:44.11 Nie enige T-sel sal dit doen nie, maar eintlik net hierdie sal dit doen. CD4-helperselle help
00: 45: 49.19 genereer teenliggaampies deur in samewerking met B-selle te werk.
00: 45: 53.22 Inflammatoriese selle, sentrale geheue, effektor geheue selle is almal T-selle wat
00: 45: 58.14 sirkuleer en behou die inligting van die immuunrekening wat plaasgevind het,
00:46:03.16 behou die lesse wat uit die dendritiese sel geleer is, en uiteindelik een
00:46:07.06 waarna ons binne 'n oomblik sal terugkom, is die regulerende T-sel,
00: 46: 10.03 wat eerder as om immuniteit te bevorder, eintlik immuniteit demp en
00: 46: 13.13 help of speel waarskynlik 'n sentrale rol in die ondersteuning van die proses van verdraagsaamheid.
00: 46: 18.04 Weer eens word hierdie selle deur dendritiese selle gegenereer, maar nie altyd nie,
00:46:24.17 en ek dink hier wil ek net na hierdie einste kwessie van verdraagsaamheid en erkenning wend
00: 46: 31.10 van self of nie-self. Hoe werk dit? Dit werk basies in twee instellings,
00:46:36.10 voor geboorte en vroeg na geboorte, in die orgaan genoem die timus waar almal
00:46:44.25 T-selle het hul oorsprong, voor die blootstelling van die ontwikkelende fetus of organisme
00: 46: 51.07 ten minste onder normale omstandighede aan enige eksogene antigene,
00: 46: 55.08 vind 'n kritieke proses genaamd negatiewe seleksie plaas. Nou tydens negatiewe seleksie,
00: 47: 00.05 óf dendritiese selle in die timus of 'n verwante, maar tog verskillende
00: 47: 05.03 tipe sel wat dieselfde funksie het of vermoedelik dieselfde funksie het
00: 47: 09.27 in die timus genoem timiese epiteelselle het die merkwaardige funksie
00:47:15.06 om op die vlak van transkripsie aan te skakel, die uitdrukking van 'n wye verskeidenheid
00: 47: 22.00 van byna al die proteïene wat ons ken wat in gedifferensieerde selle uitgedruk sal word
00: 47: 27.03 later in die lewe in die pankreas, in die lewer, in die nier, dit alles
00:47:32.22 uitgedruk deur hierdie selle vroeg in die timus, wat peptied MHC-komplekse skep
00: 47: 38.02 wat deur hierdie timosiete herken word of T-selle vorm wat gebore word
00:47:45.11 en ontwikkel in die timus op hierdie baie vroeë stadium van die lewe. Nou wat
00:47:50.21 gebeur in hierdie stadium, maar is regtig baie interessant
00:47:53.21 en ook nogal belangrik, en inderdaad nogal diepgaande.
00: 47: 56.14 Eerder as die herkenningsgebeurtenis van die verwante peptied MHC deur die T-selreseptore
00:48:04.11 op hierdie ontwikkelende T-selle, eerder as om 'n immuunrespons of
00: 48: 09.28 'n onbeperkte vermeerdering van die T-selle, in plaas daarvan die T-selle
00: 48: 14.02 word veroorsaak dat hulle apoptose ondergaan en sterf. In immunologiese taalgebruik,
00:48:20.03 word na hierdie selle verwys as geskrap. Dus enige T-sel wat herken
00: 48: 24.18 sy antigeen in die omgewing van die timus vroeg in ontwikkeling
00:48:29.06 word negatief gekies en verwyder uit die repertorium van
00: 48: 36.28 al die antigene wat later in die lewe deur die T-selreseptor gesien kan word.
00:48:43.06 Dit is dus 'n verskriklik belangrike eerste pas, waardeur die immuunstelsel,
00: 48: 48.07 timiese en epiteelselle en dendritiese selle as gevolg van die spesiale eienskappe van die timus,
00: 48: 53.17 wat nog nie heeltemal verstaan ​​word nie, kan 'n wye verskeidenheid verwyder
00: 49: 00.08 van T-selspesifisiteite wat andersins gasheer- of selfproteïene sou herken
00: 49: 07.03 veroorsaak outo-reaktiwiteit en outo-immuniteit. So kragtig en so belangrik
00: 49: 13.07, soos hierdie proses is, is dit nie 100% doeltreffend nie. Sommige self antigene word gemis,
00:49:18.20 maar nog 'n kritiek belangrike klas antigeen wat gemis word
00: 49: 23.11 is omgewingsantigene, aangesien ons almal na geboorte gebombardeer word
00: 49: 28.13 en eintlik gebad in 'n groot aantal omgewingsallergene, soos stuifmeel in die lug,
00: 49: 35.07 voedselallergene van verskillende soorte, dinge wat deur die vel kan dring,
00: 49: 40.17 en as ons 'n immuunrespons vir elkeen van hierdie vreemdelinge sou gee
00:49:44.08 antigene ons sal hiper-allergies wees en nie in 'n baie goeie toestand wees nie.
00:49:50.14 Nou is daar geen manier dat die timus ons T-selreaksies kan opvoed of
00: 49: 54.29 kan die dendritiese selle ons T-selreaksies in die timus opvoed
00:49:57.27 om T-selle uit te vee wat spesifiek vir 'n stuifmeel of omgewingsantigene kan wees.
00: 50: 04.25 Dit moet na die geboorte gebeur, want as fetus is ons natuurlik nie algemeen nie
00: 50: 09.16 praat blootgestel aan te veel omgewingsantigene wat in hierdie sin allergies is.
00:50:14.05 So dit is 'n proses wat oorgelaat is aan die vorming van hierdie eindstryd en krities
00: 50: 21.21 belangrike en tog ongelooflik swak verstaanbare vorm van T-limfosiet
00:50:26.10 genoem die T reg, of regulerende T-sel. Nou word baie hiervan in werklikheid gevorm
00:50:31.12 in die timus, so benewens die verwydering van T-sel reaktiwiteite, vind 'n mens ook
00: 50: 36.24 dat die timus 'n verskeidenheid regulerende T-selle sal produseer wat herken
00: 50: 42.18 'n verskeidenheid selfantigene wat dan geneig sal wees om te help afskakel
00:50:48.01 T-selreaksies wat later onvanpas voorkom. Goed, maar baie regulerende T-selle,
00: 50: 54.26 of T regs, word nie in die timus geproduseer nie, maar eerder in die periferie
00: 50: 59.26 as gevolg van 'n negatiewe seleksieproses, maar nie 'n tolerogene nie
00:51:04.25 proses wat in hierdie geval feitlik uitsluitlik deur die dendritiese sel bemiddel word
00: 51: 09.11 nie deur die timus nie. Nou gebeur dit onder bestendige toestand.
00:51:13.27 So wat ek daarmee bedoel, is as 'n antigeen deur dendritiese selle teëgekom word wat nie
00:51:21.09 'n stimulus ontvang via 'n mikrobiese tipe Tol-agtige reseptorligand om volwasse te word,
00: 51: 29.22 wat u dan vind, is dat almal dieselfde prosesse van antigeenverwerking het
00: 51: 34.12 en aanbieding en vervoer van die peptied van MHC -komplekse
00:51:38.10 na die oppervlak plaasvind, ontwikkel dendritiese sel tot 'n vorm wat in staat is om doeltreffend
00: 51: 44.09 dit doen en doeltreffend T-selherkenning genereer, maar nietemin
00: 51: 49.14 onder hierdie omstandighede in die afwesigheid van 'n tolagtige reseptor stimulus
00:51:53.18 of 'n ander inflammatoriese stimulus, is die tipe T-sel wat na vore kom 'n
00: 51: 59.03 regulerende T-sel, of 'n geïnduseerde regulerende T-sel, totaal as gevolg
00:52:03.06 van perifere herkenningsgebeure. So het hierdie T regs weer opdrag gegee en gevorm
00: 52: 09.26 byna uniek deur perifere dendritiese selle wat in ons limfkliere voorkom,
00: 52: 15.05 limfoïede organe en inderdaad al ons perifere weefsels is ons laaste reël
00: 52: 21.12 en in baie gevalle ons belangrikste verdedigingslinie teen foute
00:52:26.21 wat deur die immuunstelsel tussen self en nie-self gemaak kan word,
00:52:31.11 tussen vreemde en endogene antigene. Weereens, bedien om te beheer
00: 52: 36.09 hierdie balans tussen verdraagsaamheid en immuniteit. Weereens, dit is die T-sel wat dit doen,
00:52:42.13 hoewel ons om eerlik te wees nie regtig baie verstaan ​​oor hoe T-regs werk nie,
00: 52: 47.10 Dit is 'n opkomende veld, 'n opkomende probleem op die oomblik.
00: 52: 51.11 Maar dit blyk duidelik te wees op grond van die resultate van genetiese verwydering
00: 52: 56.04 en antiliggaamblokkeringsresultate wat onlangs gedoen is, is dit
00: 53: 01.04 dendritiese selle wat onder bestendige toestand nie-inflammatoriese toestande bestaan
00: 53: 05.10 wat werklik verantwoordelik is vir die opstel van hierdie T -regs.
00:53:09.21 Nou is dit om 'n verskeidenheid redes krities belangrik, want elke keer as 'n
00: 53: 14.19 word dendritiese sel volwasse as gevolg van stimulasie deur tolagtige reseptore
00: 53: 19.24 ligand, die dendritiese selle bied nie net die vreemde antigeen aan nie
00: 53: 23.18, maar stel ook elke selfantigeen in die liggaam voor wat hulle in aanraking kan bring
00: 53: 27.26 oor die tydperk. Elke keer as ons reageer op 'n vreemde stimulus,
00:53:33.23 loop ons die risiko om op een van ons eie self-antigene te reageer
00: 53: 38.21 en loop die risiko om outo-immuniteit te ontwikkel. Dus om te onderhou
00: 53: 45.06 hierdie baie versigtige verhouding, hierdie baie versigtige balans
00: 53: 50.07 wat moet gebeur, sodat daar nie outo-immuunpatologieë tussen immuniteit en verdraagsaamheid kom nie,
00:53:57.13 daar is hierdie voortdurende produksie van T regs wat plaasvind wat met ons voorsien
00:54:03.20 hierdie belangrike breuk, hierdie belangrike verdedigingslinie om ewewig te handhaaf,
00: 54: 09.07 handhaaf homeostase en handhaaf gesondheid. Die manier waarop ek dit graag raam
00:54:15.16 is as 'n hipotese, wat ek beklemtoon deur te sê is eintlik niks meer as 'n hipotese
00: 54: 22.06 op hierdie punt, maar ek dink tog dat die proses baie goed saamvat
00: 54: 27.20 van ons glo regtig dat dit op hierdie stadium plaasvind. So soos ek gesê het,
00:54:32.00 onder toestande van geen infeksie, onder die bestendige toestand, vind 'n mens
00: 54: 35.28 onvolwasse dendritiese selle in perifere weefsels, soos hier in die vel getoon,
00: 54: 40.02 weer met dieselfde diagram waarna ons in die loop van hierdie twee lesings gekyk het.
00: 54: 45.11 Geen infeksie, onvolwasse in die periferie, en op 'n stadium hierdie selle
00:54:51.09 óf net as gevolg van stogastiese prosesse óf as gevolg van een of ander induktiewe proses
00: 54: 56.11 migreer vanaf die vel via die limfatika na die limfoïede weefsels.
00: 55: 00.22 Onderweg ondergaan hulle 'n soort rypwording, want nou in limfoïede
00: 55: 06.11 organe, hulle is in staat om antigene voor te stel, almal self-antigene in hierdie geval,
00: 55: 10.17 of alle omgewingsantigene, maar nietemin die tipe rypwording
00:55:14.20 wat hulle ondergaan, is een wat tot verdraagsaamheid lei. Hulle is dus nie antigeen nie
00:55:19.08 aanbied, is hulle nie baie effektiewe antigeen-aanbiedende selle as onvolwasse selle nie
00: 55: 23.21 in die periferie, hulle is baie beter daarin as hulle in limfoïede organe is
00:55:27.18 maar hulle is nietemin steeds verdraagsaam. Weereens, dit is toestande onder
00:55:31.11 bestendige toestand, wat beteken geen infeksie, geen inflammasie. Alles verander egter
00: 55: 36.04 wanneer ons na die toestand van infeksie of ontsteking gaan. Nou hier
00: 55: 41.10 wat u vind, is dat die dendritiese selle nog steeds onvolwasse is in die periferie,
00: 55: 45.23, maar nou kry hulle gevolglik 'n tolagtige reseptorstimulus
00: 55: 50.16 van die koms van een of meer mikrobes soos ons bespreek het. Die migrasie
00: 55: 56.29 proses is dieselfde, die aflewering aan limfoïede organe is min of meer dieselfde,
00: 56: 01.14, maar nou is die rypwording wat plaasvind, nie tolerogenies nie, maar eerder immunogeneties.
00:56:08.19 Goed, so die T-selle wat deur dieselfde stamvaderpopulasie van
00:56:14.22 dendritiese selle, moontlik, moontlik is daar subversamelings, maar moontlik dieselfde
00: 56: 19.09 stamvaderpopulasie van dendritiese selle onder infeksietoestande,
00: 56: 23.11 lewer onder inflammasie toestande T-selle wat ontwikkel word
00:56:27.05 nie om T-regs te produseer nie, maar eerder om een ​​van die vele tipes van
00: 56: 30.28 inflammatoriese of immunogenetiese T-selle wat ek net 'n rukkie gelede vir u gelys het.
00:56:36.12 Nou behels dit vir my seker een van die diepste van alle probleme wat
00: 56: 44,16 bly in die immuunstelsel. Ek het dit gestel in wat vir sommige van julle mag lyk
00: 56: 49.23 ten minste relatief redelike terme, maar die feit van die saak
00: 56: 53.04 het ons amper geen idee hoe hierdie gebeure met mekaar verbind is nie.
00:56:57.18 Ons ken klein besonderhede, wat almal inderdaad aanloklik is, begin met hoekom
00: 57: 03.14 is dit so dat 'n mens transkripsioneel soveel verskillende gedifferensieerde gene kan vind
00:57:07.28 produkte wat vroeg in die timus uitgedruk word? Ons weet iets van wat
00: 57: 12.18 die transkripsiefaktore is dit wat dit doen, maar hoe dit alles gereguleer word,
00: 57: 15.26 hoe dit eintlik werk, baie min besonderhede is werklik bekend,
00:57:20.03 en dit verteenwoordig werklik 'n wonderlike gebied vir navorsing oor basiese biologie en ook om
00: 57: 25.26 kan oplossings vir een van die groot probleme in die immunologie gevind word.
00: 57: 31.19 Daar is baie, maar dit is beslis een wat bo -aan my lys val. Nou nog 'n rede
00:57:37.16 hoekom dit so belangrik is, is nie net as gevolg van die basiese biologiese aspek nie,
00: 57: 42.03, maar ook as gevolg van die siekte -aspek. Ek dink toenemend soos grootte vorder
00: 57: 47.21 in ons begrip en ons vermoë om meer en meer komplekse eksperimente te doen,
00: 57: 52.23, veral op stelselsvlak, 'n ewe geldige pad om basiese te bestudeer
00:58:00.10 biologie is om siekteprosesse te verstaan. Dit is natuurlik gedoen
00:58:05.03 deur baie in die verlede, maar ek dink al hoe meer so op vroeër en vroeër stadiums
00: 58: 09.00 in u wetenskaplike loopbaan en u wetenskaplike belangstellings, kan u begin
00: 58: 14.03 om werklike basiese vaste eksperimente te doen, waar u vraag is wat gebeur tydens
00: 58: 20.02 'n bepaalde siekteproses. So, hoe verdraagsaamheid en immuniteit
00:58:23.18 hierby inpas? Ek het al verskeie kere daarop gewys, maar as u 'n situasie het
00:58:28.06 waar daar te min verdraagsaamheid is, met ander woorde die dendritiese selle
00:58:32.10 of die timus was nie optimaal doeltreffend om outo-reaktiewe T-selle te verwyder nie
00:58:37.24 of om outo-reaktiewe T-selle in T-regs, of regulatoriese T-selle te verander,
00:58:43.00 'n mens kan 'n wye verskeidenheid siektes vind wat in die breë klas van outo-immuunafwykings val,
00: 58: 49.24 soos outo-immuun diabetes, lupus of Myasthenia gravis. Dit word bemiddel
00:58:55.04 óf deur die produksie van patogene teenliggaampies teen selfproteïene,
00: 58: 59.08 of T-selle wat direkte sitotoksiese effekte op normale gasheerweefsels uitoefen.
00: 59: 05.24 'n Ander moontlikheid is chroniese ontsteking, dus siektes soos artritis,
00: 59: 11.19 of asma, Crohn se siekte, ulseratiewe kolitis, veelvuldige sklerose, moontlik
00: 59: 16.22 het te doen met die feit dat 'n ontsteking begin en dan nie afgeskakel kan word nie.
00: 59: 20.28 Dit is moontlik dat dit in baie gevalle nie heeltemal outo-immuun is nie, want vir baie hiervan
00: 59: 26.00 siektes mag daar nie 'n enkele antigeen wees waarteen T-selle voortdurend is nie
00: 59: 30.21 produseer nuwe teenliggaampies via B-selproduksie of nuwe sitotoksiese afskeidings
00: 59: 39.03 as gevolg van die T-selle se eie aktiwiteite, maar tog
00: 59: 43.17 is prosesse wat aan die gang bly weens die wanbalans van die balans
00:59:48.27 tussen verdraagsaamheid en immuniteit. En weer, op baie maniere kan 'n mens toeskryf
01:00:00.00 die brute oorsaak van dit alles aan dendritiese selle wat hulle wangedra,
01:00:04.25 antigene in die verkeerde konteks aanbied, wat die verkeerde tipe produseer
01: 00: 08,26 T-selle onder 'n toestand wat nie die tipe T-selreaksie vereis nie,
01: 00: 13.24 en dan word die do-loops wat na vore kom eenvoudig nie afgeskakel nie.
01: 00: 17.27 Hoe kan ons by al hierdie dinge ingryp en hoe kan ons dit nie net doen nie?
01:00:24.09 die biologie verstaan, wat natuurlik uiters belangrik is, maar ook om te verstaan
01: 00: 28.00 hoe terapeuties ons kan begin ingryp in hierdie siektes
01:00:32.16 met steeds hoër grade van spesifisiteit en akkuraatheid sodat ons kan afskakel
01: 00: 38.04 net die siekteproses en nie inmeng met normale voortgesette prosesse nie
01: 00: 43.04 of doen eintlik meer skade as goed. So nou dat ek myself verhuis het
01: 00: 48.23 akademie aan 'n biotegnologiemaatskappy, dit is probleme wat na vore kom
01: 00: 54.23 daagliks, en dit is nie 'n klein saak om te probeer verstaan ​​en worstel nie
01: 01: 01.28 met hierdie probleme, nie net as 'n basiese wetenskaplike nie, maar ook as iemand
01:01:06.06 wat nou daartoe verbind is om te verstaan ​​hoe dit is dat jy dit kan verander
01:01:10.07 basiese wetenskaplike kennis oor die hantering van groot groot gesondheidsprobleme soos hierdie.
01: 01: 15.09 Dit is ook moontlik dat u te veel verdraagsaamheid en twee stelle het
01: 01: 21.17 van baie slegte dinge kan onder hierdie omstandighede voorkom. Dit verskil van siektes
01:01:27.05 wat lei tot immuniteitsgebrek. Hier het jy siektes waar die immuunstelsel
01: 01: 32.16 is dikwels ongeskonde, maar is opgevoed deur die patogene organisme
01:01:38.21 of soos hier deur kankerselle getoon, om die immuunrespons te ontduik. Kanker is ek dink
01: 01: 47.01 'n besonder uitdagende voorbeeld. Immunoterapie in kanker is iets
01: 01: 51.16 wat nou net begin stoom kry met die eerste immunoterapeutiese middel
01:01:56.28 tot prostaatkanker pas hierdie jaar goedgekeur is, maar wat ons
01:02:02.00 verstaan ​​oor kanker en die immuunstelsel vertel ons, ten minste tot 'n eerste benadering,
01:02:07.25 dat baie kankers in werklikheid in staat is om immuunreaksies te genereer,
01: 02: 11.14 hetsy as gevolg van mutasie of as gevolg van ektopiese uitdrukking van proteïene wat normaalweg nie deur 'n gegewe sel geproduseer word nie.
01:02:20.03 Kankerselle kan in werklikheid T-selreaksies ontlok, maar hulle het uitgepluis,
01: 02: 25.12 of as hulle nie uitgevind het nie, is hulle ten minste gekies vir die selle
01: 02: 29.25 in staat om die T-selreaksies te ondermyn, óf deur dit uit te skakel,
01: 02: 34.02 sodanig dat wanneer die T-sel in 'n gewasbed binnedring en sy teiken probeer doodmaak,
01: 02: 39.00 beskerm die teiken homself deur die molekules wat daarin voorkom, af te skei of neer te sit
01: 02: 45.05 Die feit sal die reaksies van T-sele opskort, wat dit immunologies maak, sal ek maar sê, anergies.
01: 02: 53.21 'n Ander moontlikheid is egter dat kankerselle in werklikheid op dieselfde manier is
01:02:59.26 dit lyk of dendritiese selle dit doen, sal blykbaar 'n T-regulerende of T-reg-reaksies genereer,
01:03:05.15 het weer dieselfde effek en ondermyn T-selreaksies op kankerselle
01: 03: 12.10 wat andersins deur die T-selle beheer kan word, ten minste in teorie.
01: 03: 18.10 'n Ander, en ek dink in baie opsigte duideliker voorbeeld, kom in die geval van baie voor
01: 03: 25.01 chroniese virusinfeksies, soos CMV of MIV. CMV is 'n besonder goeie voorbeeld,
01:03:31.25 maar baie ander chroniese virusse is ook. Wat in hierdie gevalle gebeur, is dit
01: 03: 37.00 virusse het uitgevind hoe om proteïene op die oppervlak van
01: 03: 43.10 die besmette sel, of in sommige gevalle selfs op die oppervlak van dendritiese selle
01: 03: 47.06 sodanig dat T-selherkenning of in sommige gevalle selfs T-selreaksies weer voorkom word.
01: 03: 54.15 Die immuunstelsel word in 'n sekere sin opgevoed om te verstaan ​​dat die virale proteïene
01: 03: 59.21 is nie eintlik vreemd nie, maar vorm inderdaad deel van die eie gasheerproteïenrepertorium,
01: 04: 09.04 en gevolglik deur die immuunstelsel op hierdie manier te mislei,
01: 04: 12.12 die virus kan herhaal word en sy infeksie straffeloos kan behou sonder
01: 04: 19.19 risiko van opsporing deur die immuunstelsel. So in die geval van siektes waar
01:04:24.29 daar is te veel verdraagsaamheid, terapeutiese ingryping wat 'n mens jou kan voorstel,
01: 04: 30.04 is hoe u T-selreaksies heraktiveer deur die dendritiese selle te oortuig
01: 04: 36.24 om verdraagsaamheid soos ons sê te breek en antigene wat óf afkomstig is van kankerselle weer in te voer
01: 04: 43.21 of van virusse onder omstandighede wat nou positief kan genereer
01:04:48.15 immunogeniese immuunresponse eerder as net tolerogeniese immuunresponse.
01: 04: 54.05 Dus, albei hierdie tipes siektetoestande weerspieël weer een van die opwindendste
01:05:00.02 biologie, beide immunologie en selbiologie waaraan mens kan dink
01:05:05.00 in die immuunstelsel, plus bied ook die geleentheid aan die gelukkiges en belangstellendes
01: 05: 10.09 wetenskaplikes, wat my hopelik insluit, om te verstaan ​​hoe dit kan
01:05:17.00 maak eintlik of biologiese middels of selfs klein molekule dwelms
01: 05: 21.13 om verdraagsaamheid te veroorsaak onder omstandighede waar u wil afskakel
01: 05: 26.20 chroniese ontsteking of skakel outo-immuniteit uit of oorkom verdraagsaamheid
01:05:31.17 onder toestande waar jy die immuunstelsel wil heraktiveer,
01: 05: 35.08 heropvoed dit om sy werk te doen en die doeltreffendheid daarvan te bestry
01: 05: 41.24 buitelandse middels, soos kanker of chroniese virusse, beide terapeutiese voordeel. Dankie.
Differensiasie, priming, verdraagsaamheid en opleiding
Aanpassings in aangebore immuunkompartemente is buitengewoon uiteenlopend, aangesien aangebore immuunselle aansienlike plastisiteit toon en aanpas by verskillende beledigings soos trauma, infeksies en inenting, en dit bly aanpas terwyl hulle die plaaslike mikro -omgewing van die beenmurg verlaat en na die bloed beweeg en weefsels. Dit is belangrik om daarop te let dat die omvang (lae versus hoë dosis) en duur (kort teenoor lank) van stimulasie spesifieke aanpassings in aangebore immuunselle veroorsaak wat hul behoefte weerspieël om óf immuunresponse te verbeter óf immuniteit en oormatige immunopatologie te voorkom. Verskeie sulke aanpassingsprogramme is beskryf, insluitend seldifferensiasie, priming, verdraagsaamheid en opgeleide immuniteit (Fig. 1). Omdat aangebore immuunselle enige van hierdie funksionele aanpassingsprogramme kan ondergaan, is dit noodsaaklik om die ooreenkomste en verskille tussen hierdie sellulêre aanpassings presies te definieer om die veld se fokus te verseker en verwarring in die literatuur te voorkom.
a, Differensiasie. b, Voorbereiding. c, Opgeleide immuniteit (aangebore immuungeheue). d, Verdraagsaamheid.
Die belangrikste verskil tussen aangebore immuunselle wat hierdie verskillende aanpasbare programme ondergaan, is hul funksionele status voor sekondêre uitdagings. 'Differensiasie' van aangebore immuunsel (Fig. 1a) is dikwels die verandering van 'n onvolwasse sel in sy volwasse eweknie, wat gedefinieer word deur 'n langtermynverandering in die funksionele program van die sel en dikwels gepaard gaan met veranderde morfologiese eienskappe wat veroorsaak word deur veranderinge van die weefselomgewing of chroniese blootstelling aan stimuli 22 . Tydens 'priming' (Fig. 1b), verander die eerste stimulus die funksionele toestand van hierdie selle, en hul immuunstatus (soos gedefinieer deur aktiewe geentranskripsie) keer nie terug na basale vlakke voor die sekondêre stimulasie of infeksie nie. Dus, die impak van 'n tweede uitdaging in voorbereide selle is dikwels byvoegend of sinergisties met die oorspronklike stimuli. In 'opgeleide immuniteit' (Fig. 1c), in skerp kontras met priming, terwyl die eerste stimulus lei tot veranderinge in die funksionele immuunstatus, keer die immuunaktiveringstatus terug na die basale vlak nadat die stimulus verwyder is, terwyl die epigenetiese veranderinge voortduur . In reaksie op homoloë of heteroloë uitdagings word beide geentranskripsie en selfunksie egter op baie hoër vlakke verbeter as dié wat tydens die primêre uitdaging waargeneem is. Die teenoorgestelde van geoefende immuniteit is aangebore immuun 'verdraagsaamheid', waarin die sel nie in staat is om geentranskripsie te aktiveer nie en nie sy funksies na herstimulasie verrig nie (Fig. 1d). Byvoorbeeld, herhaalde of aanhoudende blootstelling van makrofage aan 'n hoë dosis lipopolisakkaried dwing epigeneties verdraagsaamheid af om die uitdrukking van inflammatoriese gene te voorkom 23 .
Daarom moet studies met die doel om opgeleide immuniteit te ondersoek, die aktiveringstoestand tydens aanvanklike stimulasie (verteenwoordig deur effektorfunksies soos sitokien en reaktiewe suurstofspesieproduksie, fagositose, doodmaak, ensovoorts) sowel as na die verwydering van die aanvanklike belediging duidelik identifiseer . Dit is uitdagend wanneer ons met monosiete en makrofage te doen het, aangesien hul spektrum van toestande baie minder gedefinieer is as dié van aanpasbare immuunselle. Daar is egter verbeterde nomenklatuur voorgestel vir beide in vitro en weefselresidente monosiete en makrofage 24. Om die sentrale effekte van opgeleide immuniteit via HSPC's in die BM te ondersoek, is eksperimente hoofsaaklik in vivo of ex vivo 8,10 uitgevoer. Baie in vitro eksperimente is egter uitgevoer om die perifere impakte van opgeleide immuniteit te bestudeer. Eksperimentele standaarde is dus nodig om ons kennis op hierdie opwindende gebied van immunologie uit te brei.
Om die aanpasbare programme van aangebore immuunselle volgens hul funksionele toestand te definieer, is belangrik omdat die molekulêre meganismes onderliggend aan hierdie prosesse dikwels kan oorvleuel. In hierdie opsig kan die epigenetiese en metaboliese herbedrading wat spesifiek seldifferensiasie, opgeleide immuniteit, immuunaanvulling en verdraagsaamheid programmeer, hierdie prosesse definieer. Daar is dus unieke handtekeninge wat verskillende sellulêre aanpassings definieer. Langtermynveranderinge in DNA-metilering en stabiele veranderinge in toeganklikheid van chromatien kan selgedifferensiasie vergesel, terwyl spesifieke histoonmerke wat 'latente versterkers' kenmerk, soos gemethyleerde histoon H3 K4 (maar nie net dit nie), dikwels 'gemerk' word in opgeleide immuniteit 1. Alhoewel spesifieke paaie en merkers verskil tussen die verskillende aanpasbare programme in aangebore immuniteit, gebruik hulle almal dieselfde basiese meganismes (epigeneties, transkripsioneel en metabolies), maar met verskillende geure.
Ons is dankbaar vir die insette van hierdie werk deur lede van die Doudna -laboratorium. Ons bedank S. Floor, A.S. Lee, H.Y. Lee, R. Wilson, R. Wu en K. Zhou vir tegniese bystand, die 8.3.1 beamline personeel by die Advanced Light Source en A. Iavarone (Universiteit van Kalifornië, Berkeley) vir MS. Ons bedank D. King (Howard Hughes Medical Institute, Universiteit van Kalifornië, Berkeley) vir Flag- en HA -peptiede. Hierdie projek is befonds deur 'n toekenning van die US National Science Foundation aan J.A.D. (no. 1244557). J.K.N. en A.V.W. word ondersteun deur die US National Science Foundation Graduate Research Fellowships en J.K.N. deur 'n Universiteit van Kalifornië, Berkeley Chancellor's Fellowship. P.J.K. word ondersteun as 'n Howard Hughes Mediese Instituut-genoot van die Lewenswetenskaplike Navorsingstigting. J.N. word ondersteun deur 'n langtermyn-nadoktorale genootskap van die Human Frontier Science-programorganisasie. J.A.D. word ondersteun as 'n ondersoeker van die Howard Hughes Mediese Instituut.
Die aanpasbare of verworwe immuunrespons neem dae of selfs weke om te vestig - baie langer as die aangebore reaksie, maar adaptiewe immuniteit is meer spesifiek vir patogene en het geheue. Adaptiewe immuniteit is 'n immuniteit wat plaasvind na blootstelling aan 'n antigeen van 'n patogeen of 'n inenting. Hierdie deel van die immuunstelsel word geaktiveer as die aangebore immuunrespons onvoldoende is om 'n infeksie te beheer. Sonder inligting van die aangebore immuunstelsel kon die aanpasbare reaksie eintlik nie gemobiliseer word nie. Daar is twee tipes adaptiewe response: die sel-gemedieerde immuunrespons, wat deur T-selle uitgevoer word, en die humorale immuunrespons, wat beheer word deur geaktiveerde B-selle en teenliggaampies. Geaktiveerde T -selle en B -selle wat spesifiek is vir molekulêre strukture op die patogeen, vermeerder en val die indringende patogeen aan. Hul aanval kan patogene direk doodmaak of teenliggaampies afskei wat die fagositose van patogene versterk en die infeksie ontwrig.Adaptiewe immuniteit behels ook 'n geheue om die gasheer langtermynbeskerming te bied teen herinfeksie met dieselfde tipe patogeen by herblootstelling; hierdie geheue sal 'n doeltreffende en vinnige reaksie vergemaklik.
V(D)J Rekombinasie en die evolusie van die aanpasbare immuunstelsel
Kopiereg: © 2003 Openbare Biblioteek vir Wetenskap. Hierdie is 'n ooptoegang-artikel wat versprei word onder die bepalings van die Openbare Biblioteek van Wetenskap Ooptoeganglisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en reproduksie in enige medium toelaat, mits die oorspronklike werk behoorlik aangehaal word.
Afkortings: BCR, B-sel reseptor C, konstante CJ, koderende gewrig D, diversiteit DNA-PKcs[RRK1], DNA proteïenkinase H, swaar J, verbindende L, ligte JOOL, rekombinasie-aktiverende geen RSS, rekombinasie seinvolgorde SCID, ernstig gekombineer immuniteitsgebrek sindroom SJ, seingewrig TCR, T-sel reseptor V, veranderlik.
Die immuunstelsel moet in staat wees om buitelandse indringers te identifiseer en uiteindelik te vernietig. Om dit te kan doen, gebruik dit twee hooftipes immuunselle, T -selle en B -selle (of gesamentlik limfosiete). Limfosiete vertoon 'n groot verskeidenheid seloppervlakreseptore wat 'n onbeperkte aantal patogene kan herken en daarop reageer, 'n kenmerk wat die kenmerk van die "aanpasbare" immuunstelsel is. Om op so 'n verskeidenheid indringers te reageer, moet die immuunstelsel 'n groot aantal reseptore genereer. As die aantal verskillende soorte reseptore wat op limfosiete voorkom, deur individuele gene gekodeer word, moet die hele menslike genoom aan limfosietreseptore gewy word. Om die nodige diversiteitsvlak te bepaal, word B- en T-selreseptor (BCR en TCR, onderskeidelik) gene geskep deur vooraf bestaande gensegmente te kombineer. Verskillende kombinasies van 'n eindige stel geensegmente gee dus aanleiding tot reseptore wat onbeperkte getalle vreemde indringers kan herken. Dit word bewerkstellig deur 'n uiters goed gekoördineerde stel reaksies, wat begin met die splitsing van DNA binne spesifieke, goed bewaarde rekombinasie seinvolgordes (RSS's). Hierdie hoogs gereguleerde stap word uitgevoer deur die limfosiet-spesifieke rekombinasieaktiverende gene (JOOL 1 en JOOL2). Die segmente word dan weer bymekaargemaak met behulp van 'n algemene selfoonherstelmeganisme.
Vir vreemde indringers en hul proteïene (antigene) wat nie deel van die gasheer is nie om 'n immuunrespons te ontlok, moet die immuunstelsel ontelbare getalle antigene kan herken. Om ooglopende redes kan 'n onbeperkte aantal unieke antigeenreseptore nie geneties gekodeer word nie. Die nodige diversiteit in reseptore word eerder bereik deur variasies in die antigeenherkenningstreke van die reseptore van beide B-selle en T-selle te skep. Hierdie streke word gevorm deur die koppeling van twee verskillende proteïensegmente, sogenaamde polipeptiedkettings (swaar [H] en ligte [L] kettings in die geval van die BCR en α en β kettings in die geval van die TCR), wat 'n spleet vorm wat 'n bindingsplek vir die antigeen bied. Die meganisme wat variasie in die antigeenbindende sakke van hierdie reseptore genereer, behels vermenging en bypassing van veranderlike (V), diversiteit (D) en die aansluiting van (J) gene-segmente in 'n proses genaamd V (D) J rekombinasie. Om 'n enkele funksionele reseptor bymekaar te maak, word reeds bestaande V-, D- en J -gensegmente herrangskik om 'n aangrensende V (D) J -gebied, net stroomop van 'n ander element van die reseptor, die konstante (C) -streek (Figuur 1A) te lewer.
Aanpasbare immuniteit teen virusse
Met ingebore herkenning van virusse kan adaptiewe immuunreaksies geaktiveer word. Dendritiese selle (DC's) is kragtige induseerders van T-selreaksies. Dit is egter onduidelik hoe verskeie bevolkings van DC's virusinfeksie aanvoel en immuunresponse veroorsaak tydens 'n natuurlike virusinfeksie. Ons studie het getoon dat submukosale DC's (onder die epiteellaag), maar nie Langerhans-selle (binne die epiteellaag nie), die primêre induseerders van Th1-immuniteit is na genitale herpesinfeksie. Antigeenaanbieding na mukosale virusinfeksie word hanteer deur die weefsel-migrerende submukosale DC's, terwyl naald-geïntroduceerde virusantigene deur limfoïede inwonende GS's aangebied word.
Benewens die direkte aktivering van DC's deur TLR's, het ons getoon dat DC's TLR-afhanklike leersame seine van die geïnfekteerde selle benodig om differensiasie van effektor T-selle te veroorsaak. Ons het verder die vereiste vir TLR-afhanklike sein getoon om maksimum sifting van verwante limfosiete moontlik te maak tydens aanvang van adaptiewe immuniteit deur herbou van die limfknoop-arteriole. As effektor Th1 -selle eers binne die limfknope begin, reis hulle na die plek van infeksie en elimineer virusinfeksie. Ons onlangse studie het getoon dat die plaaslike mukosale DC's en B-selle saamwerk om Th1-selle te herstimuleer om beskermende antivirale immuniteit uit te voer.
Hierdie studies het gesamentlik die belangrikheid van weefsel-GS interaksie getoon in die aanvang van antivirale immuniteit. Alhoewel die rol van TLR's en RLR's in die aanvang van adaptiewe immuniteit breedvoerig bestudeer is, is die rol van NOD-agtige reseptore (NLR's) by aangebore virale herkenning en aanvang van adaptiewe immuunrespons onbekend. Ons onlangse studie het getoon dat griepvirusinfeksie NLR's veroorsaak en dat dit beskermende T -sel- en B -selimmuniteit moet veroorsaak. Ons gebruik tans hierdie inligting om nuwe entstofstrategieë te ontwerp en te ontwikkel om virusinfeksies, waaronder HSV-2, griep en menslike papillomavirus, beter te bestry.
Ons het 'n wiskundige model ontwikkel om die sirkadiese klok in die long van 'n rot, die immuunstelsel onder akute inflammasie en die interaksies tussen die twee stelsels te simuleer. 'N Skematiese diagram wat die regulerende netwerk uitbeeld, word in figuur 1 getoon. Modelvergelykings en parameters kan gevind word in tabelle A-J in S1-lêer.
Sirkadiese klok in die long
Die soogdierklok bestaan ​​uit ineengeslote transkripsioneel-translasionele terugvoerlusse wat die sirkadiese ossillasies van kernklokkomponente  dryf. Beide die meester- en perifere horlosies deel in wese dieselfde molekulêre argitektuur . Die aktiveerders CLOCK en BMAL1 dimeriseer om die transkripsie van teikengene te veroorsaak, insluitend die Tydperk gene (Per1, 2, 3), Kriptochroom gene (Huil1, 2), retinsuurverwante weeskinderreseptor (Rora, Rorb, Rorc) en Eerw-Erb kernwesensreseptor (Ds-Erbα, Eerw-Erbβ) om hul transkripsie  te aktiveer. PER's en CRY's heterodimeriseer dan en betree die kern om hul eie transkripsie te inhibeer deur op die CLOCK-BMAL1-proteïenkompleks op te tree, en vorm dus die hoofterugvoerlus [1, 25, 26]. In die sekondêre lus, die kernreseptore REV-ERBα, β en RORa, b, c kompeteer vir ROR regulatoriese element (RRE) bindingsplekke in die promotorstreek van Bmal1 en onderskeidelik die transkripsie daarvan te onderdruk en te aktiveer. Die REV-ERB's, wat ook onderdruk Huil 1 transkripsie , is noodsaaklik vir robuuste ossillasies [28-30]. Sien die kloknetwerk in Fig 1, en verwys na Verw. [3, 26, 28] vir 'n gedetailleerde oorsig van die molekulêre klokargitektuur.
Die huidige long -sirkadiese klokmodel, geïnspireer deur Ref. , beskryf die tyd evolusie van mRNA en ooreenstemmende proteïenkonsentrasies van Per, Huil, Ds-Erb, Ror, en Bmal1, en hul modulasie van proksimale buisepiteelvervoer . Na aanleiding van die model aannames in Ref. , het ons die drie groepeer Tydperk homoloë (Per1-3) as 'n enkeling Per gene en die twee kriptochrome (Huil1,2) as enkelma Huil geen. Net so, die twee isovorme Eerw-Erba en Rev-Erbβ en drie isovorme Rora, Rorb en Rorc word deur enkele veranderlikes voorgestel Ds-Erb en Ror, onderskeidelik. Daar is aanvaar dat die KLOK-proteïen konstitutief uitgedruk word. Ons het nie post-translasionele proteïenaanpassings ingesluit nie, aangesien die vervoer tussen die sitoplasma en die kern vinnig op 'n sirkadiese tydskaal  is. Die tydevolusie van die kernklokgene en proteïene word beskryf deur Vgl. 1–12 in Tabel B in S1-lêer.
Die model vir akute immuunrespons, geïnspireer deur Refs.  en  met 'n paar modifikasies, bestaan ​​uit agt veranderlikes: endotoksienkonsentrasie (Bl) die totale aantal geaktiveerde fagositiese selle (N., wat geaktiveerde immuunresponsselle insluit, soos neutrofiele en monosiete) 'n nie-toeganklike weefselbeskadigingsmerker (D) konsentrasies van pro- en anti-inflammatoriese sitokiene, naamlik IL-6, TNF-α en IL-10 'n weefselgedrewe nie-toeganklike IL-10-promotor (YIL10) en 'n toestand wat die vlak van stadigwerkende anti-inflammatoriese bemiddelaars verteenwoordig (CA), wat stadig werkende anti-inflammatoriese middels bevat, soos kortisol en TGF-β1. Model aannames kan gevind word in Verwysings.  en .
Die bekendstelling van bakteriële belediging in die stelsel aktiveer die fagositiese selle, N.en veroorsaak direkte weefselskade, D . Dit verskil van die werk van Roy et al.  waarin endotoksien slegs fagositiese selle aktiveer. Die geaktiveerde selle reguleer die produksie van inflammatoriese middels (TNF-α, IL-6, IL-10 en CA) . Die pro-inflammatoriese sitokiene TNF-α en IL-6 lewer 'n positiewe terugvoer op die stelsel deur dit verder te aktiveer N., sowel as die opregulering van ander sitokiene [37, 38]. Die anti-inflammatoriese sitokiene IL-10 en CA, aan die ander kant, het 'n negatiewe terugvoer oor die stelsel. Hulle inhibeer die aktivering van N. en ander sitokiene [39, 40]. Die model bevat ook weefselskade, verteenwoordig deur 'n nie-toeganklike skade merker, D. Weefselskade reguleer verder aktivering van N.  en dra ook by tot die opregulering van IL-10 [42, 43]. In ons model, D word gereguleer deur IL-6 omdat daar getoon is dat IL-6 verband hou met die ontwikkeling van sepsis [44–46]. Dit verskil van Ref.  waarin skade opreguleer word deur N.. Let ook daarop D moet nie direk as 'n seltipe in die model geïnterpreteer word nie. Die akute inflammatoriese reaksie word beskryf deur Vgl. 13–20 in Tabel B in S1-lêer sien ook Fig 1.
Koppeling tussen die sirkadiese horlosie en die immuunstelsel
Die meeste studies oor sirkadiese-immuun interaksies het gefokus op Bmal1, aangesien inaktivering van hierdie geen 'n gerieflike manier is om klokfunksie op te hef [13, 47, 48]. Daarom moet versigtig wees om te onderskei Bmal1-spesifieke effekte van stroomaf-effekte omdat ander klokkomponente as tussengangers optree. Die inhiberende effekte wat die sirkadiese klok en die inflammatoriese reaksie op mekaar het, word in Fig 1 getoon. Spesifiek:
CRY proteïene.Huil1 −/− Huil2 −/− muise vertoon 'n verhoogde aantal T-selle in die milt met verhoogde TNF-α vlakke [22, 49]. Ander studies het dit getoon Huil 1 en Huil 2 dubbele KO in fibroblaste en beenmurg-afgeleide makrofage (BMDMs) lei tot verhoogde Il6 en Tnf-α mRNA en 'n hipersensitiwiteit vir lipopolisakkaried (LPS) infeksie [15, 50]. Verder het die NF-κDaar is getoon dat B seinweg konstitutief geaktiveer is in Huil1 −/− Huil2 −/− BMDM's . As gevolg van die gevolglike hoër konstitutiewe inflammatoriese toestand, Cry1 -/ - Cry2 -/ - muise vertoon verhoogde infiltrasie van leukosiete in longe en niere . Daarom speel CRY's 'n belangrike anti-inflammatoriese rol deur inflammatoriese sitokiene af te reguleer. Omdat IL-6 inducerbaar is met TNF-α, word effekte op IL-6 in CRY dubbel KO eksperimente hoofsaaklik bemiddel deur TNF-α . In ons model belemmer CRY die produksie van TNF-α, dus indirek inhibeer die TNF-α-geïnduseerde IL-6-produksie (Vgl. 17 in Tabel B in S1-lêer).
ROR proteïene. Net soos die CRY -proteïene, het eksperimente getoon dat Rora -/- muise, ook bekend as die staggerer mutant, vertoon hoër vlakke van IL-6 in brongoalveolêre spoelvloeistof, wat hulle meer vatbaar maak vir LPS dodelikheid . Interessant genoeg, steiermutante muise het 'n verhoogde produksie van IL-6 en TNF-α in mastselle en makrofage na LPS -stimulasie [53, 54]. Verder, ooruitdrukking van RORa in menslike primêre gladdespierselle inhibeer TNF-αgeïnduseerde uitdrukking van IL-6 . Die huidige model veronderstel dat ROR TNF- afreguleerαreguleer dus indirek IL-6 (vergelyking 17, tabel B in S1-lêer). Onthou dat die model nie 'n onderskeid maak tussen die drie isoforme nie Rora, Rorb en Rorc.
REV-ERB proteïene. Daar is oortuigende bewyse vir 'n rol vir REV-ERBα in die beheer van die immuunstelsel. REV-ERBα is geënkodeer deur Nr1d1 en in vivo uitdaging van Nr1d1 -/ - muise met LPS lei tot IL-6-opregulering in serum in vergelyking met wilde diere . REV-ERBα onderdruk Il6 uitdrukking nie net indirek deur 'n NF-κB bindmotief maar ook direk deur 'n REV-ERBα bindmotief in die murine Il6 promotorstreek . 'N Meer onlangse studie het getoon dat die dubbele mutasie van REV-ERBα en sy paralog REV-ERBβ in brongiale epiteelselle het inflammatoriese reaksies en chemokienaktivering verder versterk . REV-ERBα beïnvloed ook die uitdrukking van anti-inflammatoriese sitokien IL-10 negatief. Eerw-ErbamRNA bind aan die proksimale promotor IL-10 en onderdruk uitdrukking in menslike makrofage . Saam openbaar hierdie studies die rol van REV-ERBα as 'n ekwilibris. In ons model inhibeer REV-ERB direk die produksie van IL-6 en IL-10 (Vergelyk 16 en 18 in Tabel B in S1 Lêer, onderskeidelik). Ons neem kennis dat die twee isoforme Ds-Erbα en Ds-Erbβ word voorgestel deur 'n enkele model veranderlike Ds-Erb.
Inflammasie. Op 'n wedersydse manier word ontsteking veroorsaak deur middels soos LPS, TNF-α, en IFN-γ [60-64] of akute bakteriële infeksie  kan die sirkadiese klok beïnvloed. In die besonder, knaagdierstudies dui daarop dat LPS tydelik klokgeenuitdrukking en ossillasies in die SCN en perifere weefsels onderdruk [33, 64, 66, 67] veral, 'n aantal studies toon beduidende onderdrukking van Bmal1 [15, 66, 68]. Die inhibisie van die sirkadiese meganisme tydens endotoksemie duur vir ten minste 24 uur [64, 68]. Om die volgehoue ​​effek van 'n bakteriese infeksie op die sirkadiese klok voor te stel, het ons 'n filterfunksie vir LPS (vergelyking 21 in tabel B in S1 -lêer) bekendgestel, wat op die horlosie inwerk deur die remming van Bmal1 (Vgl. 5 in Tabel B in S1-lêer). Die filterfunksie verval lineêr oor 24 uur en veroorsaak sirkadiese ontwrigting vir ten minste hierdie hoeveelheid tyd. Ons neem aan dat die effekte van sitokiene soos TNF-α word geïnkorporeer in die netto effek van LPS op klokgene, en dus sluit ons nie direkte skakels van sitokiene na klokgene en proteïene in nie.
Die meeste van die modelparameters is nie goed gekarakteriseer nie, en is beraam deur modeldinamika by eksperimentele data te pas. As gevolg van die verbygaande aard van akute inflammasie, word dit in 'n twee-stap proses gedoen: ons pas eers die sirkadiese klokmodel in isolasie, in 'n infeksievrye toestand. By gebrek aan infeksie is die model vir akute ontsteking ledig en het dit dus geen invloed op die uitdrukking van klokgene nie. Net so het klokgene geen effek op inflammasieveranderlikes waarvan die aanvanklike toestande nul is nie. Die aanpassing van die klokmodel word gedoen met behulp van data oor die uitdrukking van sirkadiese gene in die muislong (CircaDB:http://circadb.hogeneschlab.org). Diere was vir 'n week in 'n 12 uur lig: 'n 12 uur donker skedule, en dan in konstante duisternis vrygelaat. Klokgeenuitdrukking is aangeteken vanaf CT18 na vrystelling . Dit is opmerklik dat die huidige model op die rotte gebaseer is, terwyl die parameters vir die sirkadiese klok op muisdata gebaseer was. Alhoewel daar spesieverskille bestaan, toon die kernklok -gene -uitdrukkings van die muis- en rotlonge aansienlike ooreenkomste . Ons model erf die tydperk van die data wat 24 uur is.
In 'n tweede stap pas ons die model vir akute ontsteking saam met die koppeling van die klok-ontsteking, sonder om die sirkadiese klokparameters te verander. Dit word gedoen deur gelyktydig eksperimentele metings van die sitokiene IL-6, TNF-α, en IL-10 in rotte na die toediening van endotoksien teen 3 mg/kg en ook teen 12 mg/kg [34, 35]. Met ander woorde, ons pas die tydprofiele vir alle veranderlikes (P, D, N, CA, IL-6, IL-10, TNF-α) met behulp van gemete data oor IL-6, IL-10 en TNF-α enigste. Hierdie passing is uitgevoer met die koppeling met die klokmodel in ag geneem. Sommige parameters in die model is gespesifiseer. Die opruimingsyfer van endotoksien, Bl, vasgelê deur die parameter dBl in Vgl. 13 is uit die literatuur verkry [71, 72]. Grense sIL10 en sCA uit Vgl. 18 en 20 is onderskeidelik direk uit die eksperimentele data onttrek . Modelparameters word getoon in tabelle C – J in S1 -lêer.
Parameter identifikasie vir die gekoppelde sisteem is uitgevoer met 'n nie-lineêre kleinste-kwadrate metode met 'n genormaliseerde residu, wat die fout tussen die berekende model uitset en die eksperimentele data minimaliseer. Vir hierdie doel het ons gedefinieer: (1) Hier, yi, is die gemete data op tyd ti. Die modelvoorspelling word gegee deur y(ti, θ), waar θ stel modelparameters voor. V is die totale aantal datapunte. Eksperimentele foutstawe is nie in ag geneem nie. Die kostefunksie wat ons verminder, word gegee deur: (2)
Die onderskrifte 3 en 12 verwys na die ingespuitde dosis endotoksien (mg/kg). Soos voorgestel in Ref. , is die kostefunksie geminimaliseer deur gebruik te maak van 'n optimaliseringsfunksie in MATLAB bekend as fminsearch om te soek vir die parameter beraamde waardes wat die beste passing van die model by die eksperimentele data gee. Tog, om ons finale resultaat te verkry, was 'n reeks opgevoede raaiskote nodig, wat die duidelikste verskil handmatig regstel voordat die optimalisering weer begin word. Ons het gevind dat die parameterwaardes nie uniek bepaal word nie, aangesien verskillende stelle parameters byna dieselfde goeie passing bied. Om die relatiewe invloed van elke parameter op die uitkomste te bepaal, het ons 'n sensitiwiteitsanalise uitgevoer met behulp van die Sobol -metode (S1 File).
Seksuele dimorfisme in klokgeenveranderings onder sirkadiese ontwrigting
In hul 2012 -studie het Hadden et al. berig seksuele dimorfisme in die uitdrukking van die klok in die longe van muise wat blootgestel is aan chroniese jetlag . Manlike en vroulike muise is aangewys om óf in 'n LD12:12-regime te bly óf om eksperimentele chroniese jetlag (CJL) te ondergaan.Onder die CJL-regime is muise elke 2 dae gedurende 4 weke aan seriële 8-uur-vooruitgang van die lig/donker siklus onderwerp. Gebruik dan kwantitatiewe Polymerase kettingreaksie (PCR) om die relatiewe hoeveelheid klokgen mRNA's te meet, Hadden et al. het dit waargeneem Ds-Erbα geenuitdrukking word onderskeidelik by CJL -mans opgegradeer en in CJL -wyfies onderskeidelik gemiddeld met 98% en 70%. Bmal1 word gemiddeld slegs 43% in CJL -wyfies afgetel, terwyl Klok, wat 'n heterodimer vorm met Bmal1 (KLOK: BMAL1) , word slegs 26%by mans afgereguleer. Die onderdrukkers Per 2 en Huil 2 albei word egter gereguleer in vergelyking met dieselfde geslagsbeheerdiere Huil 2 upregulering was nie beduidend vir CJL -mans nie. In die besonder, Per 2 en Huil 2 toegeneem met 497% en 69%, onderskeidelik in CJL vroulike muise, terwyl Per 2 het met 230% toegeneem by CJL -mannetjies. Die skrywers het nie die gevolge van chroniese jetlag getoets nie Ror geen uitdrukking. Dit kan verklaar word deur die feit dat Ror hou nie direk verband met die verskuiwingsfenotipe nie. Inderdaad, die verband tussen Ror en skofwerkversteuring het getoon dat dit op sy beste swak is .
Ons het hierdie inligting gebruik om afsonderlike wiskundige modelle van die long sirkadiese klok te skep vir mans en vroue wat CJL ondergaan. Die afname in Klok mRNA vir CJL-mannetjies word nie in ag geneem nie, want ons modelleer nie hierdie geen eksplisiet nie en verteenwoordig slegs die geassosieerde KLOK-proteïen konstitutief. Daarbenewens het NPAS2, 'n paralog van KLOK, getoon om te vergoed vir die verlies van KLOK in perifere sirkadiese ossillators [75, 76]. Ons neem ook kennis dat die basislyn -immuunstelsel waarskynlik tussen die geslagte verskil, maar as gevolg van onvoldoende kwantitatiewe data kon ons slegs een basislynmodel konstrueer. Figuur 2 toon die relatiewe oorvloed man-tot-vroulike mRNA's vir kontroles en shifters, soos gerapporteer deur Hadden et al., Genormaliseer deur kontrole man-tot-vrou-verhoudings.
'N Metode soortgelyk aan dié van die basislynstelsel is gebruik vir die kalibrasie van die CJL manlike en CJL vroulike modelle. Hadden et al. het nie die uitdrukking van die klokgeen oor 'n tydperk van 24 uur gemeet nie, wat die identifisering van ritmeverskille, dit wil sê mesor, amplitude en fase-uitdrukking van hierdie gene sou moontlik gemaak het, maar eerder die gemiddelde uitdrukkingsvlak van klokgenes gerapporteer het. Ons het dus die kostefunksie, vergelyking 1 en 2, aangepas om die fout tussen die gemiddelde geenkonsentrasie in ons modelle en die eksperimentele data te verminder. 'n Vergelyking tussen die verandering in gemiddelde geenuitdrukking tussen ons modelle en eksperimentele data is beskikbaar in Tabel L in S1-lêer.
Slegs enkele parameters het drasties verander van die nominale waardes in die basislynmodel. Ons het dus die parameters wat nie veel verander het nie, herstel en die kalibrasie herhaal met 'n verminderde stel gratis parameters vir die CJL -modelle: 6 parameters vir die manlike CJL -model en 10 parameters vir die vroulike CJL -model. Die CJL -modelparameters kan gevind word in tabel K in die S1 -lêer. Hierdie proses het gelei tot 'n verandering in die gemiddelde konsentrasie van klokgene in CJL-modelle na die vlakke wat deur die data gespesifiseer word. Gevolglik het die amplitude van die ossillasies toegeneem of afgeneem, afhangende van die rigting van die verandering. 'N Vorige studie wat dieselfde eksperimentele protokol gebruik het, het volgehoue ​​veranderinge in die gemiddelde geenkonsentrasie sowel as die amplitude van klokgene in die SCN en perifere weefsels aangeteken .
Ten tyde van hierdie studie is  die enigste werk wat aan ons bekend is, wat kwantitatiewe data oor die seksuele dimorfisme van die uitdrukking van die klokgeen in die longe van muise wat aan CJL blootgestel is, rapporteer. Ander studies wat slegs manlike rotte of muise insluit, het egter veranderinge aangeteken wat soortgelyk is aan CJL -mannetjies [77, 78].
'n Nuwe perspektief vir die versagting van SARS-CoV-2-infeksie: die aanleg van die aangebore immuunstelsel vir virale aanval
Die verloop van infeksie deur SARS-CoV-2 sluit gereeld 'n lang asimptomatiese periode in, gevolg by sommige individue deur 'n immuun disregulasie periode wat kan lei tot komplikasies en deur immunopatologie veroorsaakde dood. Hierdie verloop van die siekte dui daarop dat die virus dikwels opsporing deur die aangebore immuunstelsel ontwyk. Ons stel 'n nuwe terapeutiese benadering voor om die infeksie se erns, waarskynlikheid van komplikasies en duur te versag. Ons stel voor dat die aanwending van 'n individu se aangebore immuunstelsel vir virusaanvalle kort voor die verwagting plaasvind, moontlik maak dat die voorkeurbaan van die immuunrespons vooraf geaktiveer word, wat kan lei tot 'n vroeë opsporing van die virus. Voorbereiding kan byvoorbeeld uitgevoer word deur 'n standaard entstof of 'n ander reagens toe te dien wat 'n breë antivirale aangebore immuunrespons veroorsaak. Teen die tyd dat die verwagte SARS-CoV-2-infeksie plaasvind, sal aktiveringskaskades aan die gang gesit word en die immuunfaktore wat nodig is om die infeksie te bekamp, ​​verhoog word. Die infeksie sou dus vinniger en met minder komplikasies as andersins opgeklaar word, wat nadelige kliniese uitkomste op individuele vlak verlig. Boonop kan priming ook bevolkingsvlakrisiko verminder deur die behoefte aan hospitalisasies te verminder en die aansteeklike tydperk van individue te verminder, en sodoende die verspreiding te vertraag en die impak van die epidemie te verminder. Gegewe laasgenoemde oorweging, kan ons voorstel 'n beduidende epidemiologiese impak hê, selfs al geld dit veral vir individue met 'n lae risiko, soos jong volwassenes, wat dikwels ligte simptome toon of geen, deur die tydperk waarin hulle ander onwetend besmet, te verkort. Die voorgestelde siening is tans 'n onbewese hipotese. Alhoewel dit ondersteun word deur robuuste bio-mediese redenasies en veelvuldige bewyse, is noukeurig ontwerpte kliniese toetse nodig.
Wydverspreide inenting wat die SARS-CoV-2-virus spesifiek kan neutraliseer, sal na verwagting die uiteindelike oplossing vir die COVID-19-epidemie bied. 'n Entstof is egter steeds nie beskikbaar nie, en voorkomende medikasie ontbreek tans [1,2]. Ons stel 'n nuwe terapeutiese benadering voor wat tot dusver onder-ondersoek is in die COVID-19-epidemie: ons stel voor dat 'n individu se immuunstelsel tydens aktiewe epidemie begin word deur 'n korttermyn antivirale sistemiese aktivering van die aangebore immuunstelsel te veroorsaak, Dit kan die erns, lengte en waarskynlikheid van komplikasies van die infeksie verminder.
Na virale infeksie word die aangebore immuunstelsel geaktiveer wanneer patroonherkenningsreseptore (PRRs) deur mikrobe-geassosieerde molekulêre patrone (MAMPs) in virale proteïene en nukleïensure [3,4] betrek word. Spesifiek is getoon dat die endosomale tolagtige reseptore (TLR's) 3, 7 en 8, en die intrasellulêre sitosoliese PRR's, soos MDA5 en RIG-I, reageer op respiratoriese infeksie deur RNA-virusse soos koronavirus [5-7] . Hierdie sensors herken virale RNA, soos 5′-trifosfaat-enkelstreng-RNA en dubbelstring-RNA, en veroorsaak 'n stroomaf-seinkaskade om uiteindelik die afskeiding van tipes I en III interferone (IFN's) en pro-inflammatoriese sitokiene te veroorsaak . Op hul beurt stimuleer die IFN's hul verwante reseptore en veroorsaak dit die aktivering van duisende interferon-gestimuleerde gene (ISG's) wat 'n anti-virale toestand in die besmette selle en in omliggende selle vestig [8,9]. Hierdie toestand belemmer die verdere verspreiding van die infeksie doeltreffend, terwyl dit tyd gee vir die aktivering van adaptiewe reaksies wat die virus in die meeste gevalle van die besmette individu kan verwyder. Hierdie watervalende dinamika is ook van kritieke belang om voldoende sterk, maar nie oormatige, aangebore en inflammatoriese immuunreaksies te waarborg nie, en om hierdie reaksies betyds af te reguleer om die individu te beskerm teen skadelike immunopatologie .
Bewyse tot dusver dui daarop dat die SARS-CoV-2-virus in die loop van COVID-19 'n gemiddelde inkubasietydperk van ongeveer 5 dae het, en tot 14 dae en langer [10,11]. Hierdie lang tydperk, saam met onlangs gepubliseerde direkte bewyse , dui daarop dat SARS-CoV-2 aanvanklik daarin slaag om die aangebore immuunstelsel tydens die vroeë stadiums van infeksie te ontduik. Studies oor verwante koronavirusse SARS-CoV en MERS-CoV het getoon dat hierdie virusse 'n groot aantal faktore kodeer wat antivirale interferonreaksies vertraag of onderdruk en moontlik betrokke kan wees by die ontduiking van immuunopsporing [5,12]. In latere stadiums van die siekte veroorsaak onbeheerde virale replikasie by sommige individue hiper-inflammatoriese toestande, wat kan lei tot longbesering deur 'n sitokienstorm [12,13].
Daarom stel ons voor dat die voorbereiding van die anti-virale aangebore immuunrespons voor SARS-CoV-2-infeksie voor die tyd 'n verhoogde antivirale interferonrespons kan veroorsaak, wat immuunontduiking deur die virus kan voorkom. Dit kan die immuunrespons in die rigting van die voorkeurroete vir die oorwinning van COVID-19 rig en die immuunpatologie in die ernstiger gevalle voorkom. Ons verwag dat die daaropvolgende infeksie verswak sal word relatief tot die infeksie van 'n naïewe ongegeneerde individu, soos aangetoon is in analoë muise modelstelsels [14-18]. Met 'n primêre infeksie kan die adaptiewe immuunstelsel steeds adaptiewe immuniteit teen SARS-CoV-2 ontwikkel. Hierdie aanpasbare immuniteit is op 'n bevolkingskaal nodig om die epidemie te stuit.
Ons voorstel is nie van plan om te verhoed dat 'n persoon wat besmet is, besmet word nie, maar - deur die immuunstelsel voor te berei - om die erns van die infeksie en die risiko van komplikasies te verminder en die infeksieduur te verkort. Op bevolkingsvlak kan die verkorte infeksieduur die dinamika van die epidemie verander, wat die epidemie -kromme kan 'plat' maak en die maksimum aantal besmette en gehospitaliseerde persone op enige tydstip kan verminder [19,20]. Om die bevolkingsvlakdinamika op hierdie manier te verander, kan die infeksie-verkortende aspek van ons voorstel belangrik wees, selfs in subkliniese en asimptomatiese individue, aangesien hulle waarskynlik aansteeklik sal wees en 'n groot rol speel in die verspreiding van die epidemie  .
Die 'goue standaard' van die immuunrespons op 'n patogeen word dikwels slegs beskou as die teenwoordigheid (of afwesigheid) van spesifieke teenliggaampies en T -selle wat die adaptiewe immuunstelsel in staat stel om die patogene te identifiseer en te neutraliseer en, vir virusse, besmette dood te maak. selle. Hierdie tradisionele fokus skep 'n misleidende indruk rakende die 'brood en botter'-funksie van die immuunstelsel: saam met komponente van die adaptiewe immuunstelsel wat spesifiek vir 'n spesifieke patogeen reageer, is daar duisende gene wat betrokke is by antivirale verdediging en wat nie patogeen-spesifiek is nie [22-25]. Dit word weerspieël in die uitgebreide oorvleueling tussen die stelle proteïene waarvan die produksie opgegradeer word in reaksie op verskillende virusinfeksies [24,26–32].
Verdedigingsvoorbereiding - opregulering van immuunfunksie in reaksie op omgewingswyses, sosiale aanwysings of fisiologiese aanwysings wat deur spesies uitgestraal word - is algemeen bekend by plante en ongewerweldes [33–40]. Termiete verhoog byvoorbeeld hul produksie van immuunverwante proteïene na interaksie met nesmaats wat aan 'n patogeen blootgestel was . Verdedigingspriming is ook in gewerwelde diere getoon, veral deur aktivering van komponente van die aangebore immuunstelsel [35,37,41-49]. Spesifiek is eksperimenteel bewys dat die aktivering van die immuunstelsel van soogdiere deur verskillende snellers, van sosiale aanwysings tot blootstelling aan mikrobes of mikrobies afgeleide verbindings, beskerming bied teen blootstelling aan 'n onverwante patogeen [14-18,50-57]. Byvoorbeeld, muise wat aërosoliseerde bakteriële lysaat toegedien het, het 'n aangebore immuunrespons - verhoogde sitokienvlakke - en het 'n andersins dodelike blootstelling aan griep A  oorleef. Priming van die immuunstelsel deur blootstelling aan ander middels as die patogeen self is algemeen: priming en opregulering van die immuunstelsel deur die soogdier se kommensale bakterieë is gereeld voorgestel en die belangrikheid daarvan is herhaaldelik gedemonstreer [58-62].
Die bemoedigendste is onlangse eksperimente om die immuunstelsel vir intermediêre tydskale by mense te primer: Kuns et al.  het onlangs getoon dat BCG-inenting teen tuberkulose faktore van die aangebore immuunstelsel aktiveer vir lang tydperke, in die orde van weke, en verhoog weerstand teen 'n eksperimentele infeksie deur 'n verswakte geelkoorsvirus. Hierdie verskynsel, genaamd 'opgeleide immuniteit' of 'aangebore immuungeheue' [44,64–66], hou verband met die langdurige gevolge van die aanwending van die immuunstelsel, maar ondersteun die haalbaarheid van die korttermynvoorbereiding wat ons hier voorstel. Op dieselfde manier is 'n afname in die aantal nie-geteikende infeksies by kinders aangemeld in die tydperk na inenting vir masels, bof en rubella, sowel as na inenting met lewende verswakte poliovirus [67-70]. 'N Aantal studies ondersoek tans die moontlike verswakking of voorkoming van COVID-19 deur inenting met BCG- of MMR-entstowwe [71–74].
Verskillende snellers kan die immuunstelsel stimuleer en dit gereed maak vir aanvalle deur dit te stimuleer om 'n breë antivirale reaksie op kort termyn te verkry. Daar is getoon dat eksperimentering met bakterieë en bakteries afgeleide faktore, veral nasaal toegedien, die erns van virale uitdagings wat die respiratoriese stelsel aanval [14–18,50–52,56,57] aansienlik verlig. 'n Selfs meer belowende kategorie primermiddels is verswakte virusse wat in entstowwe gebruik word, verskeie virus-afgeleide elemente, virusagtige deeltjies en ander komponente [63,64,71,75-80]. Sulke middels is breedvoerig bestudeer en getoets, en kandidate is spesifiek beklemtoon vanweë hul vermoë om 'n breë antivirale immuunrespons te veroorsaak, wat as hulpmiddels in antivirale entstowwe optree. Die sistemiese priming kan uitgevoer word met behulp van verskeie terapeutiese middels, insluitend baie van die rak produkte en algemene entstowwe wat profilakties voorgeskryf word soos griep, polio of varicella-zoster-entstowwe [81-85]. Gebruik van entstowwe as snellers in so 'n konteks sal daarop gemik wees om munt te slaan uit die breë aangebore immuunrespons wat hulle veroorsaak en wat verbygaande is, wat vir 'n aantal dae tot 'n paar weke en moontlik langer na toediening duur [63,81-86]. Die langerdurige effek van adaptiewe immuniteit vir die spesifieke virus of virale stam waarvoor die entstof ontwerp is, kan 'n moontlike voordelige nie-verwante newe-effek hê, en daar word nie verwag dat dit 'n rol sal speel in die stryd teen SARS-CoV-2 nie.
Verminderde voorkoms en tempo van komplikasies van COVID-19 is by kinders aangemeld. In die lig van ons voorstel, kan dit gedeeltelik toegeskryf word aan immuunstelsel priming, wat veroorsaak word deur die gereelde tempo van inenting tydens die kinderjare in baie lande. Net so is negatiewe korrelasies aangemeld tussen die voorkoms van COVID-19 en die erns van die uitkomste, en die voorkoms van malaria, helminte en skistosomiasis op streekvlak [87-90]. Hierdie aansteeklike middels, wie se voorkoms positief korreleer met die voorkoms van ander aansteeklike siektes, kan 'n immunomodulerende effek hê wat die immuunstelsel voorberei vir virale aanval. Hierdie moontlikheid regverdig noukeurige verkenning. Laastens is daar onlangs voorgestel dat daar 'n negatiewe korrelasie bestaan ​​tussen dekking van griep-inenting en sterftes as gevolg van COVID-19 by bejaardes , wat 'n ander belowende waarneming bied wat ons voorgestelde perspektief kan ondersteun.
Om die potensiële bevolkingsvlakimpak van ons voorstel te demonstreer, het ons grootskaalse bevolkingsvoorbereiding in 'n SEIR-model ingesluit wat gebruik is om die COVID-19-epidemie-trajek in China en die kontinentale VSA te ontleed en te voorspel [21,92], met behulp van parameters wat voorheen beraam is vanaf Amerikaanse land-vlak data tussen 21 Februarie 2020 en 13 Maart 2020 . Figuur 1a toon die fraksie van geïnfekteerde en gehospitaliseerde individue met en sonder priming. As priming die aansteeklike tydperk en kans op komplikasies met 33% verminder, word die primer-middel aan die hele bevolking toegedien effens voordat infeksiekoerse 'n hoogtepunt bereik, en priming is effektief vir 'n week, word die maksimum aantal gehospitaliseerde individue verminder met 25%. Figuur 1b ondersoek sulke verminderings in hospitalisasies vir verskillende parameterkombinasies: die fraksie van die bevolking wat die primingmiddel ontvang, en die faktor waarmee die aansteeklike infeksieperiode en die kans op komplikasies wat hospitalisasie vereis, verminder word. Alhoewel dit 'n vereenvoudigde model is (bv. Slegs 'n enkele bevolking word ondersoek in plaas van 'n metapopulasie soos in [21,92]), toon dit die moontlike effek op bevolkingsvlak wat priming op die epidemiese trajek en die impak daarvan in 'n stad kan hê, streek of staat.
Figuur 1. Uitwerking van priming op epidemiese dinamika. (a) Fraksie van geïnfekteerde (blou) en gehospitaliseerde (rooi) individue in die bevolking met verloop van tyd sonder priming (soliede lyne) of met priming (stip) as priming op 5 Mei (dag 72) aan die hele populasie toegedien is (breuk van primed individue α = 1), met inagneming van die effek van priming ρ duur vir een week en dat dit die aansteeklike tydperk en kans op hospitalisasie verminder deur ρ = 1,5 (d.w.s. met 33%). (b) Vermindering van die maksimum daaglikse hospitalisasies as gevolg van priming vir verskillende fraksies van priming α (op die x-as) en die effekte van priming ρ (op die y-as). Dinamika is gebaseer op 'n SEIR -model waar besmette individue met waarskynlikheid voorberei word α en andersins nie gegrond nie. Modelparameters beraam deur Pei & Shaman uit Amerikaanse provinsie-vlak voorkomsdata tussen 21 Februarie en 13 Maart 2020 (, tabel 3): transmissietempo β = 0.635 (geweegde gemiddelde van gedokumenteerde en ongedokumenteerde gevalle) verwagte latensieperiode δ −1 = 3,59 dae verwagte aansteeklike tydperk r −1 = 3,56 dae, of rρ as dit die afgelope week toegedien is. 'n Bykomende modelkompartement vir gehospitaliseerde individue is bygevoeg: besmette individue word teen spoed gehospitaliseer h = 0,014 per dag , of h/ρ indien in die afgelope week gevul, vir 'n verwagte duur van γ −1 = 21 dae . Sien https://github.com/yoavram-lab/ImmunePriming vir Python-bronkode.
'n Aantal waarskuwings word met ons voorstel geassosieer. Eerstens is dit van kardinale belang dat die priming nie 'n outo -immuunrespons veroorsaak nie. In hierdie opsig is gemagtigde terapeutiese middels soos algemeen gebruikte entstowwe verkieslik as 'n eerste stel kandidate. Tweedens is dit nodig om primeringsmiddels te toets en te kies wat geen nadelige effek veroorsaak nie (dit wil sê om te verseker dat dit nie die immuunstelsel belas nie en dit minder effektief maak om die daaropvolgende aanval deur SARS-CoV-2 teen te werk).Ten slotte, baie van die gevalle van ernstige simptome en mortaliteit van COVID-19, veral by bejaardes, blyk 'n sitokienstorm van hiper-inflammasie te behels, waarin baie van die skade deur die immuunstelsel self veroorsaak word [13,94, 95]. Dit is belangrik om vas te stel of die voorgestelde aktivering van die immuunstelsel voor infeksie die waarskynlikheid van disregulering van die immuunstelsel en hiperontsteking kan verminder. Bewyse van muriene modelle is bemoedigend: die virale uitdagings wat gebruik is, is gekenmerk deur 'n neiging om 'n hiper-inflammatoriese toestand te stimuleer wat dikwels verantwoordelik is vir die groot skade aan die gasheer, die voorbereide individue in hierdie eksperimente het aansienlik minder gely aan sulke komplikasies as die kontrolegroepe [14 ,15,17,52,56,57]. 'n Besondere risiko-voordeel-eksplorasie moet uitgevoer word vir bejaardes, wat die grootste risiko loop vir ernstige en dodelike komplikasies van COVID-19 [96–98]. Die verminderde doeltreffendheid van immuunfunksies wat by veroudering [99–101] betrokke is, wek die kommer dat priming hul stelsel verder sal belas en die vermoë om op die SAR-CoV-2-infeksie te reageer, verminder word. Om dieselfde rede kan vroeë voorbereiding van die immuunstelsel op die verwagte aanval egter deurslaggewend en voordelig vir bejaardes wees. Dit kan spesifiek waar wees met betrekking tot die vroeë aktivering van tolagtige reseptore soos TLR7 wat SARS-COV-2-infeksie kan opspoor en 'n gepaste immuunrespons kan veroorsaak [5-7]. Noukeurig ontwerpte kliniese toetse sal nodig wees om die risiko's en geleenthede van die benadering wat ons vir bejaardes voorstel, te bepaal.
Die COVID-19-epidemie is 'n seldsame geval van 'n vinnig verspreide epidemie wat hoë infeksievlakke in geaffekteerde bevolkings kan bereik. Alhoewel dit 'n groot uitdaging inhou, vorm dit ook 'n achilleshiel wat gebruik kan word om die epidemie se verwoestende gevolge te versag: sodra die virus in 'n bevolking (bv. 'n spesifieke dorp of stad) versprei het, is die tydsberekening van infeksie vir baie individue. hoogs voorspelbaar. Net so kan grootskaalse infeksie verwag word kort nadat 'n bevolkingsonderbreking verwyder is, of spesifiek onder individue wat na die arbeidsmag terugkeer wanneer 'n algemene inperking geleidelik opgehef word. Ons benadering benut die voorspelbaarheid van die infeksie en stel 'n manier voor om vatbare individue voor te berei op die verwagte aanval. Selfs entstowwe wat dikwels sonder spesifieke mediese aanduiding voorgeskryf word, soos MMR, die polio-entstof of die seisoenale griep-entstof, kan hierdie doel dien.
In die lig van die dreigende bedreiging wat SARS-CoV-2 vir miljoene oor die hele wêreld inhou en die huidige gebrek aan voorkomende terapeutiese maatreëls, kan ons voorstel baie voordelig wees. Dit kan moontlik geïmplementeer word met behulp van bestaande gemagtigde terapeutiese middels, soos algemeen gebruikte entstowwe vir virussiektes, en kan dus 'n relatief lae risiko inhou en kan maklik getoets word. Ons voorstel kombineer direkte effekte op individuele vlak-vermindering van komplikasies, hospitalisasiegebeurtenisse en sterftes-en gevolge wat op bevolkingsvlak afspeel-vermindering van die aansteeklike tydperk, insluitend asimptomatiese, maar aansteeklike individue, en vermindering van die maksimum hospitalisasie. Gegewe die omvang van die uitdaging wat die mensdom in die gesig staar, kan selfs 'n matige verswakking van die duur, erns en komplikasierisiko van COVID-19-infeksies deur hierdie direkte en indirekte gevolge baie lewens red.