Natalie Cole was die dogter van die befaamde jazz-sanger Nat King Cole (1919–1965) en het aanvanklik in kindersielkunde gestudeer. In 1972 het sy haar akademiese graad aan die Universiteit van Massachusetts behaal. Alhoewel sy onseker gevoel het oor 'n moontlike loopbaan in die musiekbedryf, het sy gedurende die somermaande 'n tydelike pos as sanger van 'n musiekgroep aanvaar en binnekort gereeld opgetree.
Dwelmverslawing en 'n ernstige keelsiekte het Cole in die vroeë 1980's genoodsaak om haar musiekloopbaan tydelik te staak. Nadat sy die moeilikhede teen die einde van die dekade oorkom het, het sy van genre gewissel en omgeskakel na popmusiek met jazz-invloede. Haar terugkeer na die musiekbedryf het sy hoogtepunt in 1991 met die vrystelling van die dubbellangspeler Unforgettable... with Love bereik wat met Smile, The Very Thought of You en Mona Lisa sommige van haar pa se klassieke jazz-treffers bevat het. Vir die titellied is digitale opnametegnologie ingespan om 'n pa-en-dogter-duet te simuleer.
Natalie Cole was drie keer getroud. Op 31 Julie 1976 het sy met Marvin Yancy, 'n vroeëre lid van die R&B-groep The Independents wat in die 1970's sukses behaal het, in die huwelik getree. Op 15 Oktober 1977 is vir die egpaar 'n seun gebore, Robert Adam "Robbie" Yancy, wat later as musikant saam met sy ma op toer sou gaan.
Marvin, 'n liedjieskrywer, gospelsanger en geordineerde predikant in die Baptistekerk, was Natalie se musiekvervaardiger. Dit was Marvin wat by sy vrou, 'n vroeëre lid van die Episkopaliese Kerk, weer belangstelling vir godsdiens gewek het.
Kaliforniese media het op 14 en 15 Augustus 2017 die afsterwe van Robert vermeld. Volgens amptelike bronne is hy in sy woonstel in die San Fernandovallei dood aangetref. Voorlopige ondersoek dui daarop dat hy aan natuurlike oorsake oorlede is. Hy was Natalie Cole se enigste seun.