Preussler se voorvaders het hulle veral as glasmakers bekwaam, en hul genealogiese rekords in Boheme strek tot in die 15de eeu. Sy ouers was onderwysers, sy pa het daarnaas ook in volkskunde en die geskiedenis van sy geboortestreek belang gestel. So kon Preussler baie inspirasie uit die volksverhale van sy Boheemse tuisland put wat deur sy ouma Dora aan hom oorvertel is. Preussler het na haar uitgebreide kennis as 'n verhaalboek verwys wat nooit geskrywe is nie, maar nogtans die belangrikste werk in sy lewe geword het. Preussler het in sy kinderjare dikwels staptogte met sy pa onderneem, wat sy literêre neigings eweneens bevorder het, en sodoende ook kennis met volksverhale uit die Ysergebergte gemaak. Teen die ouderdom van twaalf jaar het hy begin om sy eerste eie verhale te skryf en van 'n literêre loopbaan in Praag gedroom.
Preussler het sy literêre skryfwerk aanvanklik as 'n soort neweberoep uitgeoefen. So het onder meer radiodrama's vir jong luisteraars uit sy pen gekom. Later het hy sy eerste kinderboeke geskryf en buitelandse werke vertaal. In 1956 het hy sy eerste kinderboek, Die klein waterman, gepubliseer. Nadat een van sy dogtertjies bang was vir "bose hekse" en dikwels snags nie kon inslaap nie, het Preussler die storie van 'n klein heksie versin wat saam met haar praatgraag-kraai Abraxas alles doen om 'n goeie heks te word.
In 1962 het hy "rower Hotzenplotz" as literêre karakter geskep. Die storie rondom hierdie rower en die onnosele polisieman Dimpflmoser het 'n plek op kinderboekrakke dwarsoor die wêreld verower. In 'n latere verfilming het die bekende Duitse akteur Gert Fröbe die hoofrol vertolk. Ná Die klein spook (1966) het in 1971 met Krabat die eerste jeugboek rondom onderwerpe soos die stryd vir vryheid en mag, towerkuns en liefde verskyn wat internasionale sukses behaal het en in 31 tale vertaal is. Die werk is met Duitse en Europese pryse vir jeugliteratuur bekroon. Krabat, wat Preussler as die belangrikste verhaal van sy lewe beskou het, is ter geleentheid van sy 85ste verjaardag verfilm.
In sy later lewe het Preussler hom as vryskutskrywer in Haidholzen naby Rosenheim en daarna in Prien am Chiemsee gevestig. Ná sy aftrede as kinder- en jeugboekskrywer, het hy begin om sy belewenisse in Russiese oorlogskampe neer te skryf. Hierdie werk sal ná sy afsterwe gepubliseer word.