Van die Gereformeerde kerk Aliwal-Noord in die Noordoos-Kaap was hy ook net ’n kort rukkie leraar, want hy vertoef net daar tot in Julie 1911 toe hy ’n beroep aanneem na die Gereformeerde kerk Potchefstroom, waar hy in Oktober daardie jaar as die gemeente se derde leraar agtereenvolgens bevestig is. Die nuwe kerk op Aliwal-Noord is in sy dienstyd in gebruik geneem nadat die hoeksteen gelê is op 12 Mei 1906, moontlik deur ds. De Klerk self.
Ds. De Klerk het as predikant op Potchefstroom deur diep waters gegaan. Hy moes sy vrou en dogtertjie in 1919 aan die dood afstaan. Hulle is saam begrawe.
Toe die PUK vir CHO in 1919 'n selfstandige inrigting word, het die kerkaad ds. De Klerk verlof gegee om as eerste registrateur waar te neem. Hy moes 'n driedubbele taak verrig, want hy was ook nog van 1911 tot 1919 konsulent van die Gereformeerde kerk Wolmaransstad. In 1923 is hy heeltyds as registrateur benoem, maar hy het ook nog in die gemeente gepreek en die sakramente bedien (tot 1927) terwyl ds. I.D. Krüger die voltydse leraar was.
In 1928 het hy ’n beroep aangeneem na sy ou gemeente Johannesburg, waar hy sou bly tot sy aftrede in 1942, ’n jaar voor sy dood. Tog het hy die stewige bande met die PU vir CHO behou: Vanaf 1928 dien hy as lid en van 1930 tot 1942 as voorsitter van die universiteitskollege se raad.
In die geskiedenis van die PU vir CHO (nou die Noordwes-Universiteit) neem W.J. de Klerk 'n belangrike plek in. Paslik is 'n vrouekoshuis (later ’n gastehuis) na hom genoem. In 1929 het ds. en mev. De Klerk, ten spyte van die skokkende depressietoestande, die Gereformeerde kerk Eldoret in Kenia besoek waarheen hulle 'n nuwe Nagmaalservies, geskenk deur susters in Suid-Afrika, saamgebring het. Belydeniskatkisasie kon toe weer 'n paar weke in dié herderlose gemeente volstoom plaasvind. As deeglike organiseerder het ds. De Klerk saam met die kassier van Eldoret gesorg dat die geld van die gemeente reg geadministreer word.
Benewens sy predikantswerk wat hy met getrouheid behartig het, toon hy reeds vroeg besondere belangstelling in die politiek. As student op Burgersdorp is hy in 1900 gevange geneem op aanklag van hoogverraad omdat hy hom beywer het vir die saak van die twee Boererepublieke gedurende die Tweede Vryheidsoorlog. Hier moes hy die teregstelling van 'n mede-Afrikaner aanskou en moes hy op bevel die oorskot begrawe. Ná vier maande in die gevangenis is hy op borgtog van £5 000 vrygelaat, maar in September 1901 is hy weer gevange geneem en vir ses maande na King William's Town gestuur.
Die stryd van die Afrikaner op politieke gebied het hom dus na aan die hart gelê en hy was twee keer (1915 en 1938) kandidaat van die Nasionale Party vir Potchefstroom. Hoewel hy vir sy deelname aan die verkiesing van 1915 toestemming by die kerkraad gekry het en al is hy nie verkies nie, is die saak verder gevoer en is dit selfs op die Sinode van 1916 bespreek. Verskeie lidmate van die gemeente het 'n beswaarskrif ingedien. Ná 'n paar jaar het die gemoedere egter bedaar en buitendien het ds. De Klerk toe ook meer betrokke geraak by die universiteit. Die eerste keer kry hy 794 stemme, vergeleke met die Suid-Afrikaanse Party se G.W. Hall se 1 043, en die tweede keer 2 032, vergeleke met die Verenigde Party se H. van der Merwe se 3 217.
Op Potchefstroom het hy hom ook vir Christelike onderwys beywer. Dit was deur sy onvermoeide geesdrif dat die Potchefstroom Gimnasium in 1915 en die Potchefstroomse Universiteitskollege vir Christelike Hoër Onderwys (nou die Potchefstroomse Kampus van die Noordwes-Universiteit) tot stand gekom het.
Dr. G.C.P. van der Vyver skryf in die Suid-Afrikaanse Biografiese Woordeboek, deel III: "Met 'n ysere wilskrag was De Klerk man van die daad vir wie teenslae nooit ontmoedig het nie en as predikant was hy ’n onvermoeide yweraar vir kerk en volk." Hy is in 1943 in Primrose-Oos oorlede waar sy seun Jan skoolhoof van die Afrikaansmediumskool was. Twee dienste is gehou: een in sy ou gemeente Johannesburg waar dr. H.F. Verwoerd hulde gebring het, en een op Potchefstroom, waar hy ook ter ruste gelê is. Prof. Ferdinand Postma het ’n mooi huldeblyk oor hom geskryf.