Bernstein het verskeie musiekblyspele in die jare veertig opgevoer. Hy word vir die eerste keer in 1943 bekend toe hy as dirigent by 'n konsert in New York vir die siek Bruno Walter moes instaan. Sy blyspele, West Side Story, het hom egter internasionaal bekend gemaak.
Hy het vir jare 'n opvoedkundige program oor klassieke musiek op TV aangebied. Van 1958 tot 1969 was hy die eerste dirigent en artistieke leier van die New York Filharmoniese-orkes, waar hy al Gustav Mahler se simfonieë opgevoer het. Hy het ook gereeld die Wiener Philharmoniker, die Koninklike Konsertgebouorkes en die Boston Simfonie-orkes gedirigeer.
Bernstein was 'n swaar roker wat aan emfiseem gely het. Hy is op 14 Oktober 1990 aan 'n hartaanval in New York oorlede. Hy was 72 jaar oud.