Simbirsk is in 1648 deur die bojaar Bogdan Chitrowo gestig. Die fort "Simbirsk" (alternatiewelik "Sinbirsk") was strategies geleë op ’n heuwel aan die westeroewer van die Wolgarivier. Dit het die oosgrens van die Russiese Ryk teen nomadiese stamme beskerm en ’n permanente keiserlike teenwoordigheid in die gebied geskep.
In 1668 het Simbirsk ’n maand lange beleg deur ’n leër van 20 000 soldate onder aanvoering van die Kosak en rebelleleier Stenka Razin deurstaan. ’n Ander rebel, Jemeljan Poegatsjof, is hier gevange gehou voordat hy tereggestel is. In dié tyd het Simbirsk ’n houtkremlin gehad, maar dit is in die 18de eeu deur ’n brand verwoes.
Simbirsk was toe gewild onder die aristokrasie, en benewens sy kerke het dit ’n raadsaal van edelmanne met ’n manjifieke biblioteek gehad. Die Katedraal van die Heilige Drie-eenheid is tussen 1827 en 1841 in ’n neoklassieke styl gebou. In die somer van 1864 is die grootste deel van Simbirsk in ’n brand verwoes ná vermeende brandstigting. Dit is egter vinnig herbou en het aanhou groei. In 1856 was sy bevolking 26 000 en in 1897 altesaam 43 000.
Met die bou van ’n hidroëlektriese aanleg 200 km van Oeljanofsk wat in 1957 voltooi is, is aansienlike dele grond beide noord en suid van die stad oorstroom en het die breedte van die Wolga op plekke met tot 35 km toegeneem. Tot vandag lê sommige woongebiede van Oeljanofsk ver onder die vlak van die reservoir en word dit deur ’n dam teen vloedwater beskerm.
In die Sowjettyd was Oeljanofsk ’n belangrike toerismesentrum en het dit besoekers van oor die land gelok danksy sy rewolusionêre belangrikheid. Ná die verbrokkeling van die Sowjetunie het die belangrikheid van die stad aansienlik afgeneem.
In die 1990's het dit deur ’n moeilike tyd gegaan – met ’n afname in alle sektore en groot werkloosheid. In die eerste dekade van die 2000's het die ekonomie weer begin groei.
Toerisme is ’n groeiende bedryf in die stad en omliggende gebiede danksy die Wolga-mikroklimaat en die historiese belangrikheid van Simbirsk. Verskeie hotelle kom in die middestad voor.