Tuis » HAART » Saamstem MIV: Twee verbindings het groot potensiaal om latente virus ontwaak
Por Claudio Souza 04 / 08 / 2015 04 / 02 / 2019 02145
(SACRAMENTO, Kalifornië) -
Hoogs effektiewe antiretrovirale terapie (HAART) het miljoene gehelp om die menslike immuniteitsgebreksvirus (MIV) te oorleef. Ongelukkig het MIV 'n oorlewingsmeganisme, wat reservoirs skep waar dit latent is, onaktiewe virusse wat onsigbaar is vir HAART Terapie en die immuunstelsel.
Maar nou het navorsers by UC Davis 'n verbinding geïdentifiseer wat latente MIV aktiveer. Dit bied 'n opwindende moontlikheid dat die virus uit die stilte van sy reservoirs geneem kan word en die infeksie kan in hierdie geval heeltemal genees word. Of beter nog, die verbinding (PEP005) is reeds deur die FDA goedgekeur. Die studie is in die joernaal gepubliseer PLoS Patogene.
"Ons is opgewonde om 'n uitstekende kandidaat vir die heraktivering van MIV-uitwissing te identifiseer wat reeds goedgekeur is en gebruik word by pasiënte," het die skrywer gesê. Satya Dandekar, Voorsitter van die Departement Mediese Mikrobiologie en Immunologie. "Dit molekule het groot potensiaal om translasie navorsing en kliniese studies te bevorder."
Terwyl HAART baie suksesvol was om MIV-infeksie in pasgeborenes te verminder, om die immuunsisteme van pasiënte te herstel, en virale onkruiddoder te verminder, kan sulke behandelings nie die siekte alleen genees nie. Sodra die behandeling gestop is, heraktiveer die reservoirs van die latente virus, en die infeksie herhaal weer. As gevolg daarvan moet die pasiënt onbepaald behandel word, met 'n langtermyn risiko vir toksisiteit.
"Ons het groot vordering gemaak, maar aan die einde van die dag het u nog meer as 30 miljoen mense wat met MIV rondloop," het Dandekar gesê. "Sonder dwelms kan die virus terugkeer na dieselfde vlak van bedreiging vir pasiënte. Die uitroeiing van MIV is uiters kritiek. "
Uitwissing beteken om latente virus te aktiveer en dit te vernietig, 'n strategie genaamd 'skop en moord'. Navorsers oor die wêreld het aan hierdie benadering gewerk, maar die vind van die regte verbindings was uitdagend. Die groot balkon is om die molekuul te skep wat die proteïene wat met MIV-latensie geassosieer word, presies bereik en aktiveer sonder om die immuunstelsel te stimuleer, of dit word deur die meesteraktivatorproteïen verduister, soos NF-kappaB. Die gevolg kan lei tot ernstige newe-effekte.
Die UC Davis span kan bereik met PEP005, die aktiewe bestanddeel in FDA goedkeuring Picato anti-kankermiddel, wat die aktivering van MIV in pasiënt bloedmonsters toegeneem en het 'n lae toksisiteit.
Drie-dimensionele struktuur van sel vry oppervlak met MIV deeltjies deur die plasma membraan van die gasheer (met vergunning van Laboratory Cheng Holland, PA © Regents).
Driedimensionele struktuur van die sel oppervlak met MIV deeltjies vry deur die plasma membraan van die leërskare (met vergunning van Holland Cheng Lab, © UC Regents).
MIV is egter 'n ingewikkelde virus, soos dokters met HAART ontdek het, en moet op verskillende maniere behandel word. Benewens PEP005, het die navorsers ander verbindings getoets wat MIV deur middel van verskillende weë kon reaktiveer. Hierdie noukeurige proses het 'n ander molekuul, JQ1, geïdentifiseer wat sinergisties met PEP005 werk "om MIV-aktivering te maksimeer. Die PEP005 "wanneer gekombineer met JQ1 veroorsaak MIV-aktivering tot 15 keer groter."
"'N Enkele behandeling is nie genoeg nie, daarom probeer ons om MIV deur twee verskillende paaie te bereik," het die eerste skrywer Guochun Jiang gesê. "As gevolg hiervan, kan ons meer dramatiese virale aktivering sien."
Alhoewel hierdie resultate belowend is, is die navorsers bewus daarvan dat die "skop" slegs werk wanneer dit gevolg word deur "doodmaak".
"Eerstens, ons moet die beste kombinasie van MIV-aktiveerders in 'n toestand van latensie identifiseer," het Dandekar gesê. "Daarom moet ons pasiënte help om die selle te vernietig en te verwyder met geaktiveerde MIV. Die eenvoudige reaktivering van latente MIV sal nie goed genoeg wees nie. "
Dandekar wys daarop dat baie MIV-pasiënte wat HAART op doseringsskedules ontvang, 'n sterk immuunrespons uitlok en dat daar 'n lang manier is om die virus uit te skakel. Sy glo ook dat die ontwikkeling van entstowwe pasiënte 'n ekstra voordeel kan gee. Alhoewel 'n entstof wat nie 100 effektiewe persent is om oordrag te voorkom nie, kan dit die pasiënt se vermoë verhoog om die virus wat geaktiveer word, te vernietig.
Maar PEP005 en JQ1 geïdentifiseer as kragtige aktiveerders van latente MIV is 'n belangrike stap in die regte rigting.
"Dit is baie opwindend dat die molekule in PICATO reeds goedgekeur is en deur pasiënte gebruik word," het Dandekar gesê. "Behalwe dat dit baie effektief is om MIV te aktiveer, werk dit ook pragtig met ander middels wat die latente virus kan aktiveer en minder sitotoksies is, wat nie 'n groot immuunrespons veroorsaak nie."
Daar is ook ander outeurs soos Erica A. Mendes, Yuyang Tang, Anne Fenton, Gregory P. Melcher, James EK Hildreth, George R. Thompson by UC Davis, Philipp Kaiser en Joseph K. Wong by UC San Francisco; en Daniel P. Wong by Williams College.
Hierdie werk is befonds deur NIH toekennings DK61297, AI43274; UC Davis Navorsing Investments in Wetenskap en Ingenieurswese (RISE) toekenning; 'n nadoktorale genootskap van Capes / Brazil (BEX 2951 / 12-6); en 'n toekenning van die Switserse National Science Foundation (PBZHP3_147260).
Vertaal uit die oorspronklike in Engels, Wakker MIV teks is vertaal in die middag van Augustus 04 2015 deur Claudio Souza en hersien deur Mara Macedo