Hy het 'n BA in Politiek en Afrikastudies by die Universiteit van die Witwatersrand verwerf en later 'n diploma in Beeldende Kuns van die Johannesburg Kunsstigting. In die begin van die 1980's het hy mimiek en teater by die École Jacques Lecoq in Parys studeer. Hy het gehoop om 'n akteur te word, maar in sy eie woorde sê hy, "Ek was gelukkig om by 'n teaterskool te ontdek dat ek 'n slegte akteur is... Ek is tot kunstenaar gereduseer en ek het daarmee vrede gemaak.". Tussen 1975 en 1991 het hy as akteur en regisseur in Johannesburg se Junction Avenue Theatre Company gewerk. In die 1980's het hy aan televisie films en reekse as kunsregisseur gewerk.
Kentridge is veral bekend vir sy geanimeerde films. Hierdie films word geskep deur die verfilming van 'n tekening waarvan dele uitgevee word en veranderinge aangebring word wat dan weer verfilm word om opeenvolgende raampies te skep. Hy hou noukeurig met die proses aan om elke tekening 1/4 tot 2 sekondes vertoontyd te gee. 'n Enkele tekening word op die wyse aangepas en verfilm totdat 'n toneel geskep is. Die tekening word gereeld saam met die films as kunswerke uitgestal en te koop aangebied.
In 2004 het Kentridge aan die produksie van Mozart se opera Die Zauberflöte (Die Towerfluit) begin werk. Die première is in April 2005 die Théâtre de La Monnaie in Brussel opgevoer met Kentridge wat as regisseur opgetree het en René Jacobs as dirigent. In die Towerfluit het Kentridge geëksperimenteer met die projeksie van wit tekening op 'n swart agtergrond nadat hy 'n swartbord met wit lyntekeninge as 'n soort sketsboek gebruik het. Die towerfluitproduksie is geskep deur in swart op wit papier te skets en daarna die kleur op film om te keer aangesien dit tekening vergemaklik het en 'n groter verskeidenheid merke wat moontlik is teenoor wanneer met wit kryt op swart papier geteken word. Tydens redigering en met latere tekening het hy met die interaksie tussen negatiewe en positiewe weergawes van dieselfde beeld begin werk. Hy het in die produksie die wêreld van Vrymesselaarsbeelde, Egiptiese gode en mites verken en barok teatermasjinerie ondersoek om sy woordeskat vir die produksie te vind. Hy het die elemente gekobnieer in 'n oevrture tot die opera wat hy “learning the Flute” genoem het. Dele hiervan het in die uiteindelik opera produksie behoue gebrly soos byvoorbeeld Max Ernst se metronoom met 'n oog. In die proses het hy afgekom op 'n soort oerfotografie metafoor wat diepliggende bande met die struktuur en temas van die opera ontbloot het. Die towerfluit is later ook in New York, Tel Aviv, Lille, Napels, Johannesburg en Kaapstad opgevoer.