MIV-positief. In 'n enkele geval lyk dit asof die Australiese man van MIV ontslae wil raak
Por Claudio Souza 30 / 11 / 2019 30 / 11 / 2019 01935
Pasiënt het 'n ongewone kombinasie van faktore wat MIV-replisering inhibeer
Dit is die simbool van die stryd teen vigs
Navorsers in Sydney, Australië, het 'n pasiënt geïdentifiseer wat spontaan hul eie MIV-infeksie sonder medikasie, baie jare nadat hulle vir die eerste keer besmet was, spontaan uitgehaal het.
Die "C135-onderwerp" blyk egter 'n unieke kombinasie van gelukkige omstandighede wat net dien om te wys hoe moeilik dit is om MIV-infeksie uit te skakel sodra dit gevestig is. Die navorsers waarsku dat ons nog nie weet of dieselfde eienskappe in ander mense met MIV herskep kan word deur kunsmatige middele soos genetiese ingenieurswese en entstowwe nie.
Die Sydney Blood Bank Cohort Groep
C135 is jare gelede 1981 besmet toe hy 'n bloedoortapping nodig het na 'n motorongeluk. Nou met 34 jaar, behoort dit aan 'n groep van agt mense wat deur dieselfde skenker besmet is; Hierdie, benewens die skenker, vorm 'n groep genaamd Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).
SBBC-pasiënte het oorspronklik aandag gevestig omdat hulle almal elite-beheerders was: hulle was asimptomaties en het stabiele CD4-tellings, alhoewel hulle nie op medikasie was nie. Die meeste van hulle is in 1991 geïdentifiseer, alhoewel C135 self nie tot 1996 geïdentifiseer is nie, toe alle donorsoortappingsontvangers, D36, geleë was.
Limfosiet - 'n Wit sel Nie noodwendig 'n CD4-sel nie - dit is omdat die sel wat getel word, 'n limfosiet, 'n spesifieke molekule het, genaamd CD4 (die molekule wat homself in hierdie selle uitdruk, word CD4 genoem) en nie die wit sel self nie. 'Ek kan nie sê of elke wit sel wat die CD4-molekule uitdruk, ook as 'n limfosiet beskou word nie. Ek is nie 'n dokter of wetenskaplike nie. Maar elke sel wat die CD4-molekule uitdruk, is vatbaar vir aggressie van die menslike immuungebrekvirus wat in sy siklus is. " lewe en voortplanting verslaaf (...) die sel en die krag om nuwe virusse te produseer wat uit selle kom en “jag vir nuwe selle” met die uitgedrukte CD4-molekule self.
Ontkiemende skande-elektronmikrografie van HIV-1 gekweekte limfosiete (in groen). Hierdie beeld is gekleur om belangrike kenmerke te belig; Raadpleeg PHIL 1197 vir die oorspronklike swart en wit beeld. Veelvuldige ronde bultjies op die seloppervlak verteenwoordig virion-monteer- en ontluikingsplekke. VIGS neem seltelling af CD4 - 'N TIPE LYMFOCYTE - Dit impliseer op sy beurt dat immuungebrek in 'n bloedtelling geëvalueer kan word op grond van limfosietelling.
Nog 'n lid is postuum geïdentifiseer: hierdie persoon het op 22 jaar in 1987 met autoimmunale lupus-siekte gesterf, wat immunosuppressiewe terapie vereis het; As gevolg hiervan kan MIV-verwante toestande tot sy dood bygedra het. Twee kohortlede het tussen 1994 en 1999 gesterf, van nie-MIV-verwante oorsake, wat wissel van 77 tot 83.
Die ander ses en die skenker bly lewendig, maar net drie is nog steeds elite-beheerders, wat virale laste onopspoorbare buite-terapie hou. Die skenker het antiretrovirale terapie in 1999 geïnisieer na 'n afname in CD4-telling en die aanvang van neurokognitiewe simptome, en die ander drie sedertdien.
In 2011 het 'n studie van die drie oorblywende elite-beheerders bevind dat die faktor wat hulle die meeste onderskei het van ander kohortlede 'n sterk reaksie was van CD4-selle op die MIV p24 kapsiedproteïen. In hierdie artikel is daar opgemerk dat "slegs een pasiënt, C135, identifiseerbare genetiese polimorfismes het wat waarskynlik tot nie-progressie bygedra het." Hy word nietemin as 'uniek' beskryf.
Navorsers nou voel hulle het genoeg bewyse om te sê C135 verteenwoordig "waarskynlike geval van goedkeuring van MIV-infeksie" na herhaalde toetsing polimerase kettingreaksie (PCR) limfosiete (T selle) uit die bloed verwyder en derm. en limf nul weefsel.
Trouens, die laaste keer dat die waarneembare MIV-DNA van hierdie pasiënt opgespoor kon word, was in Maart van 1997, 22 jaar gelede. Sedertdien het alle pogings om MIV te vind, misluk, sodat hy MIV-vry kan wees in 1997. Die versigtigheid om dit te verklaar weerspieël die probleem om MIV in die selle te vind en die feit dat mense met MIV-DNA herhaaldelik onopspoorbare toetse in sommige gevalle uiteindelik weer verskyn het.
C135 is beslis besmet: die 1996 Western Blot-toets wat MIV-spesifieke proteïene bepaal, toon positiewe resultate vir p24, die p18-skulpproteïen en die koevert proteïen gp160. Dit was egter baie swakker as normaal, wat daarop dui dat MIV op 'n besonder stadig manier herhaal. Op daardie stadium was sy CD4-telling gemiddeld 500; het stadig oor 20 jaar gestyg tot ongeveer 750. Die CD4: CD8-verhouding het die hele 1,1 dwarsdeur gebly. Alhoewel dit binne normale perke is, is hulle aan die onderkant, wat die feit weerspieël dat u immuunstelsel moontlik skade in die aanvanklike infeksie gely het. Die persentasie van CD38 is binne die normale omvang, wisselende in die afgelope jare tussen 0,6% en 2%. Die persentasie van CD38 is die verhouding van CD8 selle (T-suppressor) wat geaktiveer word en veg infeksie te eniger tyd: dit is geneig om hoër as dié in MIV-positiewe mense wees.
Vyf stukke van goeie geluk
So dit is almal normale resultate: wat was atypies oor C135? Dit blyk dat, benewens die ongeluk om 'n MIV-bevattende transfusie in die eerste plek te ontvang, hy gelukkig was om voordeel te trek uit vyf afsonderlike faktore wat MIV-replikasie onderdruk en 'n sterk en spesifieke immuunrespons daardeur stimuleer.
Die C135-vak blyk 'n unieke kombinasie van gelukkige omstandighede te hê wat net dien om te wys hoe moeilik dit is om MIV-infeksie uit te skakel sodra dit gevestig is.
Die eerste is die kenmerk van pasiënte met BCBS: die virus wat gedeel word tussen skenker en ontvanger, het 'n ontbrekende stuk DNA wat kodeer vir 'n virale geen genaamd nef (negatiewe regulerende faktor). Nef versterk die aktivering van die T-selle deur nuwe selle beskikbaar te stel vir die virus om die infeksie te infekteer, degradeer 'n sellulêre antivirale verdediging genaamd CTLA-4 en stuur 'n vals selaktiveringssein wat die immuunstelsel wakker hou. Die virus het ook 'n afdeling met die naam LTR (Long Terminal Repetition) ontbreek, wat dien as die dop aan die einde van 'n skoenveter, wat voorkom dat virale DNA "verdwyn".
Alhoewel nef-defekte virus stadig repliseer en mense met dit geneig is om laer virale vragte te hê, word dit nie gedeaktiveer nie en sal dit uiteindelik immuun skade aan die meeste mense veroorsaak.
Die Geseende CCR5
Die pasiënt het egter verskeie ander funksies wat die virusreplikasie verder vertraag. Die tweede kenmerk is dat dit heterosigoties genoem is vir die CCR5-geen. Dit beteken dat, aangesien 8-10% van mense van Noord-Europese afkoms, slegs een kopie van die geen gehad het wat die oppervlaktes van CD4-selle met die CCR5-mede-reseptor molekule spat. Mense sonder CCR5-gene - ongeveer 1% van Noord-Europeërs - is feitlik immuun teen MIV. C135 het 48% van die normale aanvulling van CCR5 gehad. Dit was nog steeds moontlik om sy gekweekte selle in die laboratorium met nuwe MIV-stamme te besmet, maar sy MIV-onderdrukkende CD8-selle moes doodgemaak word voordat infeksie kon voorkom.
Die derde kenmerk is dat alhoewel hul algehele immuunstelsel nie reageer op MIV nie, het hul CD4-selle 'n baie sterk en spesifieke reaksie op 'n lengte van 15-aminosure van die HIV-dopproteïen gehad. Hierdie peptiede, of kort gedeeltes proteïen, is wat virusbesmette selle op hul oppervlaktes het om te "roep om hulp" en te kenne gee dat hulle besmet is. As hulle 'n immuunrespons stimuleer, word dit epitope genoem. Met ander woorde, C4 CD135-selle was buitengewoon oplettend vir 'n spesifieke en baie spesifieke teken van virusinfeksie. In reaksie hierop het hulle vinnig interleukien-2 (IL-2), 'n sel wat chemiese middels oplewer, uitgestraal om CD8-selle op te lei om dit te vernietig.
Die vierde kenmerk
Die vierde kenmerk van C135 is dat dit twee sellulêre immuungene gehad het wat verseker het dat sy respons op MIV besonder doeltreffend was, HLA-B57 en HLA-DR13. HLAs (menslike leukosietantigenes) is seloppervlakmolekules wat epitope aan die immuunstelsel "vertoon", en sommige kan dit meer doeltreffend as ander doen.
Die HLA-B57 is veral bekend vir twee dinge. Eerstens, mense met die B5701 verskeidenheid is allergies vir antiretrovirale abakavir en kan dit nie vat nie. Tweedens, HLA-B57 en HLA-DR13 word geassosieer met laer MIV-virusse en stadiger progressie. Vyftig persent van langtermyn-nie-progressors wat baie jare lank van ART afwyk, het HLA-B57, hoewel slegs 1,5% tot 5% van die meeste populasies dit dra.
Die akute CD4-reaksie van die C135-onderwerp op MIV is nie veroorsaak deur HLA-B57 nie. In plaas daarvan het die tipe HLA as tussenganger opgetree. Aangesien die CD4-sel IL-2 as 'n instruksie om MIV-geïnfekteerde selle te vernietig, afgedank het, het die doeltreffendheid waarmee die HLA-57 MIV op die celoppervlak vertoon het, beteken dat die effek van IL-2 versterk en versnel het, wat die doeltreffendheid daarvan verseker. die vyfde en laaste kenmerk, en een wat waarskynlik al die MIV-geïnfekteerde selle uit u liggaam skoongemaak het: 'n sterk en breë CD8 (T-onderdrukker T) selrespons op MIV-besmette selle. Hierdie reaksie was swak, tensy CD8-selle langs CD4-selle gekweek is, wat toon dat CD4 se reaksie op MIV eers moes geskied voordat CD8-selle 'verstaan' dat hulle MIV-geïnfekteerde selle moes doodmaak.
Dus was die reaksie van C135 op MIV so kragtig, deels waarskynlik omdat dit 'n lang tyd nodig het om die virus te repliseer, en dus het sy immuunstelsel tydens die aanvanklike infeksie kans gehad om 'n effektiewe en spesifieke anti-MIV-respons te ontwikkel. dat MIV muteer. ver van die kwesbaarheid vir hierdie reaksie - wat die 'immuunontkoming' genoem word. MIV kry gewoonlik die 'wapenwedloop' tussen die immuunrespons van die liggaam en die vermoë om dit te voorkom, maar kan soms die wedloop verloor in situasies soos hierdie, of tydens vroeë behandeling, of as u bereid is om MIV met 'n entstof.
Daarbenewens het hy egter genetiese faktore gehad wat verseker het dat hierdie vroeë immuunrespons besonder vinnig en doeltreffend was, wat kan verseker dat sy reeds traagwerkende MIV nooit tyd gehad het om weerstand teen die immuunrespons te ontwikkel nie. In plaas daarvan het hierdie reaksie gedoen wat die meeste nie-MIV-virusse doen; dit is uitgeskakel.
Kan wetenskaplikes dit in ander laat gebeur? Waarskynlik nog nie
Dus moes 'n baie spesifieke ketting van eienskappe bymekaar kom en optree om te verseker dat die immuunrespons op wat reeds 'n verswakte virus in 'n persoon se stelsel was, sterk, spesifiek en vinnig genoeg was om te doen wat nog nooit voorheen gesien is nie: laat toe dat iemand spontaan alle MIV uit jou liggaam verwyder sonder dat daar medikasie benodig word.
Daar kan ander C135s daar wees. Hy is gesoek en getoets omdat hy bloed van 'n MIV-positiewe skenker ontvang het, maar nie in een van die MIV-geneigde bevolkings was nie en asimptomaties was. Daar kan dus ander elite-beheerders wees wat jou infeksie uitgeskakel het, oor wie ons nie weet nie, omdat ons nooit geweet het hulle het MIV nie. Aan die ander kant het die toetsprogramme nie soortgelyke pasiënte gevind nie.
Hulle kan ontwerp entstowwe of gene terapie wat veranderinge te oorreed om na te boots wat natuurlik gebeur in hierdie persoon? Die antwoord is nee, nie in die hede nie. Hoewel wetenskaplikes kan dit ontwerp en ontwerp entstowwe wat p24 segmente wat sy CD4 selle was sensitief te erken, hulle het geen idee hoe om die menslike HLA molekules op te tree met dieselfde doeltreffendheid te verander soos in hierdie saak, of selfs as moontlik . Daar was ook poog om die NEF funksie voor te blokkeer, maar niks het gewerk.
Die geval van C135 gee ons egter iets wat die geval van Timothy Ray Brown ook in 2008 gedoen het: 'n bewys van konsep. Dit toon dat omstandighede, hoewel selde, kan ontstaan, wat spontane genesing of diepgaande remissie van MIV moontlik maak - en 'n bewys dat dit wel kan gebeur, is dat navorsers genesing aanmoedig om dit meer gereeld te laat gebeur.
Vertaal deur Claudio Souza se oorspronklike In 'n unieke geval blyk dat die Australiese man sy MIV-infeksie geskryf het Gus Cairns
Gepubliseer: 11 Junie 2019
Zaunders J et al. Moontlike opruiming van Nef-verswakte MIV-1 infeksie en LTR-verwyderde LTR deur 'n elite kontroleerder met heterosigotiese CCR5 Δ32 en HLA-B57 genotipe. Tydskrif vir Virusuitwissing, kwessie 2. Aanlyn publikasie, Junie 2019.
Zaunders J et al. Die Sydney Blood Bank Cohort: implikasies vir virale fiksheid as 'n oorsaak van elite beheer. Huidige mening oor MIV-vigs 6 (3): 151-6. Mei van 2011. Sien die opsomming hier.
Por Claudio Souza 04 / 12 / 2019 04 / 12 / 2019 4 21630
Por Claudio Souza 30 / 11 / 2019 30 / 11 / 2019 4 8290
Por Claudio Souza 09 / 09 / 2019 09 / 09 / 2019 06128
Por Claudio Souza 13 / 09 / 2018 13 / 09 / 2018 3 5637
Por Claudio Souza 05 / 06 / 2019 05 / 06 / 2019 15631
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 01810
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 13077
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 12900
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 02001
Onopspoorbaar virale lading en 'n lae vlak van virale replikasie van MIV
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 0473
06 / 12 / 2019 06 / 12 / 2019 03192