In 1786 gaan hy as afgevaardigde van die staat New York na die Annapolis Konvensie, wat die voorloper sou wees van die VSA se konstitusionele vergadering van 1787. Hamilton was 'n vurige voorstander van 'n grondwet met 'n sterk sentrale gesag en saam met James Madison en John Jay skryf hy die nou-beroemde artikels wat uitgegee is as die Federalist.
In die eerste kabinet van George Washington word hy Minister van Finansies en begin toe ’n omvattende reorganisasie deur die aanvaarding van die uitstaande skuld van die jong republiek aan die buiteland sowel aan spesifieke skuldeisers. Hy stig 'n nasionale bank (1791) en organiseer die belasting. Dit was Hamilton se idee dat die belange van die land en die van die industrie en handel moet saamgaan, en dat daarvoor 'n sterk nasionale gesag nodig was. Hierdie klem op die federale regering wek weerstand by die verdedigers van die regte van die afsonderlike state en so ontstaan vanuit hierdie teenstelling die Amerikaanse partystelsel. Hamilton en sy aanhangers word die Federaliste genoem en daarteenoor staan die Republikeine van Thomas Jefferson. Maar uit Hamilton se idees het die huidige Republikeinse Party gegroei.
Na sy ministerskap vestig Hamilton homself as advokaat in New York, maar van 1798 tot 1800, toe 'n oorlog met Frankryk dreig, was hy onderbevelvoeder van die leër. In 1800 steun hy sy teenstander Jefferson vir die presidentskap om so die Republikeinse leier in New York, Aaron Burr, teen te werk. Burr word daaroor slegs vise-president en die twee mans het 'n ernstige haat teenoor mekaar ontwikkel. In ’n tweegeveg tref Burr vir Hamilton, wat aan sy wonde sterf.