Hy het 'n unieke metode in die waterverfskilderkuns ontwikkel in 'n poging om sy digkuns in waterverf uit te beeld. Blake bevraagteken die heersende waardes van sy tyd, op die gebied van kuns, godsdiens en filosofie. Sy poësie voorspel die groot veranderinge wat sou kom en baan die weg vir die konvensies van die 18de eeu.
Blake het grootgeword in 'n warm en onkonvensionele middelklasgesin in Londen. Sy vader James was van Ierse oorsprong en heet eintlik O'Neill. Young William was 'n hardnekkige seun. Hy het nie skool toe gegaan nie en het sy opleiding grootliks van sy ma ontvang. Hy lees alles wat hy in die hande kan kry, insluitend Shakespeare, Milton, Ben Jonson en die Bybel en het ook die nodige kennis van Frans, Italiaans, Latyn, Grieks en Hebreeus bekom. Spoedig is sy kunstalent erken en aangemoedig. Hy het ook 'n mistieke inslag gehad en visioene gesien, wat hom tot sy latere lewe sou lei.
Op die ouderdom van veertien het hy by die grafiese kunstenaar James Basire gaan studeer. Hy het hom laat skets en tekenings gemaak van die Westminster Abbey en ander ou kerke in Londen. In daardie tyd is hy sterk beȉnvloed deur die Gotiese styl. Toe hy 21 was, is hy toegelaat tot die Royal Academy. Hy wou egter meer wees as net 'n grafiese kunstenaar en het ook teen die heersende konvensionele kunsbegripte gekant. Na sy huwelik met Catherine Boucher in 1782 kon hy 'n eerste publikasie publiseer, met die aandrang en met die ondersteuning van 'n paar vriende naamlik; Poetical sketches (1783).
In sy illustrasies en waterverfskilderye het Blake die perspektief wat sedert die Renaissance in gebruik was, verwerp en kleur subjektief gebruik. Baie van sy kunswerke het ontstaan as illustrasies vir bestaande boeke of vir sy eie geskrifte. In laasgenoemde geval vorm die handgeskrewe teks en die illustrasies 'n dekoratiewe geheel, soos byvoorbeeld in Songs of Innocence (1789), waarvoor hy 'n nuwe grafiese tegniek bekend as " illuminated printing" ontwikkel het. Die illustrasies is later met die hand ingekleur. Sy illustrasies vir die Bybelboek Job, wat in 1820 ontwerp en in 1826 gegraveer is, asook dié vir Dante se Divina Commedia, waaraan hy tot met sy dood gewerk het, is van sy bekendste werk. Blake het weinig erkenning van tydgenote geniet. Eers ná 1850 is sy werk, waarvan sommige in die Tate Gallery in Londen te sien is, herontdek. Hy word vandag beskou as 'n voorloper van die Art Nouveau-beweging.