PCSK9 inhibeerders toon belofte, maar ons benodig baie meer inligting
'N Nuwe klas anti-cholesterolmiddels - die PCSK9-remmers - skep baie buzz in die kardiologie-gemeenskap. Verskeie verslae dui daarop dat hierdie nuwe middels 'n goeie alternatief kan wees vir pasiënte wat probleme ondervind met statine . Die eerste twee PCSK9-remmers-Repatha (evolucumab) en Praluent (alirocumab) - is goedgekeur vir gebruik in 2015.
Die PCSK9-remmermiddels kan inderdaad 'n belangrike deurbraak in cholesterolverlaging verteenwoordig.
Maar hul langtermyn-veiligheid en doeltreffendheid is nog nie ten volle gevestig nie. Dat, en hul baie hoë koste, laat die meeste dokters nog steeds onseker vandag van hul behoorlike plek in kliniese medisyne.
Hoe werk die PCSK9 inhibeerders?
Hierdie middels inhibeer die cholesterolreguleerder wat "proproteïen-omskakelas subtilisien / kexin 9" (PCSK9) in die lewer genoem word. Die oppervlak van lewer selle bevat LDL reseptore, wat bindende sirkulerende LDL deeltjies (wat LDL cholesterol bevat ) en verwyder dit uit die bloed. Beide die LDL deeltjies en die LDL reseptore word dan in die lewer selle verplaas, waar die LDL partikels uitmekaar gebreek word. Die LDL reseptore keer dan terug na die oppervlak van die lewer selle, waar hulle meer LDL-deeltjies kan "val".
PCSK9 is 'n regulerende proteïen wat ook bind aan LDL reseptore. LDL-reseptore gebind deur PCSK9 word nie teruggepak na die seloppervlak nie, maar word in die sel afgebreek.
Daarom beperk PCSK9 die vermoë van die lewer om LDL-cholesterol uit die bloedstroom te verwyder. Deur PCSK9 te inhibeer, verbeter hierdie nuwe middels die lewer se vermoë om LDL-cholesterol te verwyder, en LDL-bloedvlakke te verminder.
Wanneer 'n PCSK9-inhibitor by hoë dosis statine-terapie gevoeg word, word LDL-cholesterolvlakke gereeld onder 50 mg / dL gedryf, en dikwels tot 25 mg / dL of minder.
Die PCSK9 Inhibitors
Toe die PCSK9-regulerende proteïen in die vroeë 2000's ontdek is, het wetenskaplikes dadelik erken dat die inhibisie van hierdie proteïen lei tot aansienlik verminderde LDL-cholesterolvlakke. Dwelmmaatskappye het dadelik begin met 'n wedren om PCSK9-remmers te ontwikkel.
Opmerklik, twee van hierdie middels is reeds in kliniese proewe ontwikkel en getoets: evolucumab (Repatha, ontwikkel deur Amgen) en alirocumab (Praluent, ontwikkel deur Sanofi en Regeneron). Albei hierdie middels is monoklonale teenliggaampies , ontwerp om slegs 'n effek op PCSK9 te hê, en (teoreties, ten minste) nêrens anders nie. Hulle word albei toegedien deur subkutane inspuiting (soos insulienterapie), en word een of twee keer per maand gegee.
Kliniese proewe met PCSK9 inhibeerders
Vroeë kliniese toetse is uitgevoer met evolucumab (die OSLER-proewe) en met alirocumab (die ODYSSEY-proewe), ontwerp om die veiligheid en verdraagsaamheid van hierdie nuwe middels te evalueer.
In hierdie proewe het meer as 4500 pasiënte wie se cholesterolvlakke moeilik was om te behandel, een of ander van hierdie middels ontvang. Pasiënte is gerandomiseer om óf 'n PCSK9-inhibeerder, saam met 'n statine-dwelm, óf 'n statine-dwelm alleen te ontvang. Let daarop dat geen pasiënte slegs met die PCSK9-inhibeerder behandel is nie.
Alle deelnemers aan die studie het statiene ontvang.
Die resultate in al hierdie proewe was soortgelyk. LDL-cholesterol is verminder in pasiënte wat 'n PCSK9-inhibeerder ontvang het met ongeveer 60 persent, in vergelyking met kontrole groepe wat met 'n statine alleen behandel is. Hierdie vroeë proewe is nie spesifiek ontwerp om verbeteringe in kardiovaskulêre uitkomste te meet nie, maar die waargenome uitkomste in mense wat gerandomiseer is om 'n PCSK9-inhibitor te ontvang, het belowend gelyk.
Aan die einde van 2016 het die GLAGOV-studie getoon dat 968 mense met 'n kransslagadersiekte (CAD) wat gelyktydig behandel is met óf evolocumab plus 'n statine of 'n statine alleen, het diegene wat evolocumab ontvang het gemiddeld 'n afname in die volume van 1 persent van hul aterosklerotiese plate - 'n baie gunstige uitkoms.
Die eerste groot verhoor wat ontwerp is om kliniese uitkomste op 'n PCSK9-inhibitor, die FOURIER-proef, te evalueer, is vroeg in 2017 gepubliseer. Hierdie groot studie het meer as 27 000 mense met CAD ingeskryf, en hulle het hulle willekeurig geëvalueer om evolocumab plus 'n statine teenoor 'n statine alleen te ontvang. Na 'n gemiddelde opvolgstyd van 22 maande is kliniese uitkomste in die evolocumab-groep aansienlik verbeter vanuit 'n statistiese oogpunt, maar slegs tot 'n beskeie mate. Spesifiek, die risiko van 'n hartaanval is met 1,5 persent verminder, die risiko om indringende mediese terapie ook met 1,5 persent te hê en die risiko van beroerte met 0,4 persent. Die voorkoms van die dood is nie beduidend verminder nie. Alhoewel dit waarskynlik is dat die omvang van die kliniese voordeel met langer opvolgstye sal verbeter, sal dit sekerlik die geval wees om te dokumenteer wat die geval is.
Newe-effekte met PCSK9 inhibeerders
In kliniese studies met PCSK9-remmers het 'n meerderheid van die pasiënte ten minste 'n paar newe-effekte gehad - hoofsaaklik velreaksies by die inspuitingsterrein, maar negatiewe reaksies sluit ook spierpyn in (soortgelyk aan die spier newe-effekte van statiene ) en neurokognitiewe probleme (spesifiek amnesie en geheue inkorting). In die aanvanklike studies is hierdie laasgenoemde effek gesien in ongeveer 1 persent van die pasiënte wat aan 'n PCSK9-inhibitor gerandomiseer is.
Die voorkoms van kognitiewe probleme , terwyl dit laag is, het 'n paar waarskuwingsvlae opgewek. In 'n substudie van die FOURIER-proef was daar geen beduidende verskille in die kognitiewe funksie tussen mense wat evolocumab plus 'n statien ontvang het, in vergelyking met mense wat 'n statine alleen ontvang. Die vraag bly egter of dit 'n lang tydperk van cholesterolvlakke tot baie lae vlakke kan verhoog, die risiko van kognitiewe afname kan verhoog, ongeag watter middels dit gebruik. Weereens, langtermynopvolging is nodig om hierdie belangrike vraag beter te hanteer.
Die PCSK9-remmers kan inderdaad 'n belangrike deurbraak wees in die behandeling van cholesterol en die vermindering van kardiovaskulêre risiko. Ten spyte van al die entoesiasme wat deur baie kardioloë uitgespreek word, moet ons egter nou in goeie perspektief hou.
Eerstens , terwyl kardiovaskulêre uitkomste met hierdie nuwe middels lyk aansienlik verbeter (in relatief korttermynstudies), is die omvang van die verbetering tot dusver nie baie groot nie. Langtermyn-opvolging sal nodig wees om regtig te sien hoeveel voordeel hierdie middels produseer - en veral of hulle uiteindelik 'n langtermyn sterftevoordeel sal voorsien.
Tweedens , soos alle moderne "ontwerper dwelms" (dwelms op maat vir 'n spesifieke molekulêre teiken), is die PCSK9 inhibeerders baie, baie duur. Hul gebruik, ten minste in die aanvanklike jare, sal byna seker beperk word tot mense met 'n baie hoë risiko en wie se risiko nie aansienlik verminder kan word met statiene nie, soos mense met familiale hipercholesterolemie .
Derdens , terwyl hierdie middels gepraat word as 'n plaasvervanger vir statinterapie, moet ons daarop let dat die kliniese proewe tot op datum hulle benewens statiene gebruik het, en nie in plaas van statiene nie. Dus, ons het eintlik geen kliniese data om vir ons te sê of hulle dalk lewensvatbare statinvervangers kan wees nie.
Ten vierde , terwyl die veiligheidsprofiel van die PCSK9 dwelms tot dusver belowend lyk, bly daar oop vrae; In die besonder, met betrekking tot die vraag of cholesterol tot ultra lae vlakke vir 'n lang tydperk gery kan word, is ten minste gedeeltelik teenproduktief, veral wat die kognitiewe funksie betref.
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effek van Evolocumab op Progressie van Koronêre Siekte in Statin-behandelde Pasiënte. Die GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Doeltreffendheid en veiligheid van Alirocumab in die vermindering van lipiede en kardiovaskulêre gebeure. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Doeltreffendheid en veiligheid van Evolocumab in die vermindering van lipiede en kardiovaskulêre gebeure. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Verlaging van LDL-cholesterol is goed, maar hoe en in wie? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.