Sy was 'n buite-egtelike kind, en reeds op 'n jeugdige leeftyd 'n belangstelling getoon in literatuur en wetenskap. Sy word op sestienjarige ouderdom ontdek deur Antonio Sebastián de Toledo, die onderkoning van Nieu-Spanje wat haar na sy hof toe bring.
Sy het geen familie of geld gehad nie en wou ook nie trou nie en daarom soek sy toevlug in die klooster van San Jerónimo. Hier kry sy tyd om haar aan haar studies te wy. Ook haar belangrikste gedig, die droom, skryf sy hier. In die klooster geniet sy as protégé van die onderkoning relatief baie vryheid. Sy het 'n ruim biblioteek tot haar beskikking gehad. Sy bots weldra dikwels met kerklike funksionarisse omdat hul haar gedigte te "wêreldlik" vind. Sy het gestreef na meer gelyke regte vir vroue, en die reg op onderwys vir vroue verdedig. Hierin word sy as 'n voorloopster van die feminisme gesien, maar in haar tyd is hierdie tipe menings minder op prys gestel. Die aartsbiskop van Meksiko het haar beveel om slegs religieuse tekste te skryf.
Toe sy tydens 'n plaag in 1695 haar toewy aan die versorging van siekes, raak sy besmet en sterf sy self.