Na 'n mislukte gewapende aanval op die Moncada-kaserne in 1953 bring Castro 'n jaar in die gevangenis deur en woon hy vervolgens in ballingskap in Meksiko. Met behulp van sy broer Raúl Castro en Che Guevara versamel hy 'n groep Kubaanse rewolusioniste: die Beweging van die 26ste Julie. Nadat Castro en sy broer na Kuba teruggekeer het, speel hy 'n belangrike rol in die Kubaanse Rewolusie. Hy lei 'n suksesvolle guerrilla-oorlog teen Batista se troepe, wat self op die vlug slaan en in 1959 in ballingskap opeindig.
Castro word vervolgens opperbevelvoerder van die land se militêre magte en kort daarna premier. Sy betrokkenheid by die omverwerping van Batista, soos sy vermeende verhouding met Sowjet-premier Nikita Chroesjtsjof, ontstel die Verenigde State, waarna die CIA 'n mislukte inval in 1961 in Varkensbaai organiseer om sy regering omver te werp. Daarna is verskeie pogings aangewend om hom te vermoor en het die VSA 'n ekonomiese blokkade teen Kuba ingestel.
Om hierdie bedreiging teen te staan, smee Castro 'n alliansie met die Sowjetunie en kon die Sowjetunie kernwapens op die eiland oprig, wat tot die Kubaanse missielkrisis van 1962 lei. Castro neem vervolgens Marxisme-Leninisme as sy leidende ideologie aan. As gevolg hiervan is Kuba in 'n sosialistiese republiek omskep, gratis universele gesondheidsorg en onderwys is ingevoer, en alle industrieë is genasionaliseer.