Hy ontvang sy skoolopleiding in Verona by die instituut wat deur Vr. Nicola Mazza opgerig is. Op skool het hy bewus geword van die feit dat God hom tot priester roep. Hy voltooi sy filosofiese en teologiese studies en word in 1854 tot priester gewy. As seminaris is hy geboei deur die verhale wat die sendelinge uit Afrika vertel het. Hy het geweet dat Afrika die doelwit van sy priesterskap was. In 1857 vervul hy uiteindelik sy droom; hy en vyf ander missionarisse vertrek na Afrika.Dit neem hulle 4 maande om Khartoem, die hoofstad van die Soedan te bereik. Die harde werk, ondraaglike klimaat, siekte, armoede, die verwaarloosde plaaslike bevolking en die dood van etlike van sy jong reisgenote bring hom voor die werklikheid van Afrika. Hy skryf aan sy ouers: ‘Hier sal ons hard moet werk, ons sal baie moet swoeg en sweet, selfs sterf – maar die wete dat dit om Christus ontwil is dat ons dié dinge verduur, maak van die hele onderneming iets onweerstaanbaar soets.’ Hy keer terug na Italië en begin werk aan ‘n strategiese sendingplan vir Afrika.
In 1864, terwyl hy besig was om voor die graf van die heilige Petrus in Rome te bid, kom hy op dié gedagte wat die grondslag sou vorm van sy beroemde Plan vir die Weergeboorte van Afrika. Hierin word sy eindelose vertroue in sy Heiland, sowel as sy vertroue in die menslike en geestelike vermoëns van die volkere van Afrika opgesom in sy leuse: ‘Red Afrika deur Afrika!’. Om dié sendingplan uit te voer stig hy in 1867 die Sending Instituut wat mettertyd as die Comboni Sendelinge bekend sou staan. Hy stig ook ‘n Suster Kongregasie – die heel eerste religieuse Susters om Midde-Afrika binne te gaan.