GROEPLEIER: Prof. AC Swart
Kantoor: A120 JC Smuts Building
PhD, Universiteit van Stellenbosch, 1999
Steroïedogenese in die bynier, sitochroom P450 ensieme, prostaatkanker, natuurlike plantprodukte: Aspalatus linearis (Rooibos), Salsola tuberculatiformis Botch. (Gannabos) en Sutherlandia frutescens (Cancer bush).
Ons primȇre fokus is die bestudering van steroïedhormone in die bynier asook die ensieme wat die biosintese van hierdie hormone kataliseer. Hierdie belangstelling is uitgebrei om die volgende in te sluit: ondersoeke na (i) die metabolisme van C19 steroïedhormone in die prostaat en (ii) die biosintese van abnormale hoë vlakke van steroïedhormone in die bynier wat tydens endokriene afwykings ontstaan en hul verdere metabolism. Metaboliese paaie word bestudeer deur middle van heterologiese geenekspressie van die relevante ensieme sowel as die analisering van steroïedmetabolisme in bynier- en prostaatselmodelle. Hierdie ensiemsisteme en selmodelsisteme vorm ook die basis van ons ondersoeke na die biologiese aktiwiteite van natuulike plantprodukte en hul invloed op die menslike endokrienesisteem.
​Die biosintese en metabolisme van 11β-hidroksi-androsteendioon (11OHA4)
Die biosintese van 11OHA4 vind slegs in die bynier plaas en die 11β-hidroksilering van androsteendioon na 11OHA4 word gekataliseer deur CYP11B1 and CYP11B2. Hierdie steroïed, tesame met 11β-hidroksi-testosteroon (11OHT) word in die prostaat na meer aktiewe androgene gemetaboliseer, nl. 11β-hidroksi-5α-dioon en 11keto-5α-dioon asook 11β-hidroksi-dihidrotestosteroon (11OHDHT) en 11keto-dihidrotestosteroon (11KDHT). Ons studies behels oa. die metabolism, inaktivering en konjugasie van bynierandrogene in prostaatkanker-selmodelle en ook in normale kankerselle. Ons studies tot op hede het bewys dat 11OHA4 in rol speel in prostaatkanker asook in die ontwikkeling van kastrasie-weerstandige prostaatkanker (CRPC).
11OHA4 en 11OHT, tesame met hul 11keto-afgeleides, het tot gevolg dat ons hierdie steroïede as nuwe substrate van 11β-hidrosksisteroïed-dehidrogenase (11βHSD) tipe1 and tipe2 uitgewys het. 11βHSD is geraporteer om teenwoordig te wees in die androgen-afhanklike LNCaP prostaatkanker-selmodel wat ons nou toelaat om nuwe fisiologiese rolle aan hierdie isoensieme in prostaatkanker asook in die progressie van hierdie kanker, toe te wys. 11βHSD speel ook moontlik 'n rol in endokriene afwykings en siekte toestande gekenmerk deur die abnormale expressie van sitochroom P450 21A2 in die bynier. Hieride afwykings lei tot hoë vlakke van bostaande vier androgene, asook ander bynier steroïedhormone met C11-keto- of C11-hidroksigroepe.
Hierdie studies word ondersteun deur die National Navorsingstigting (NRF)
​​​Die invloed van Rooibos op androgeen metabolisme in prostaatkanker
Ons bestudeer die modulerende rol van Rooibos op die produksie van aktiewe androgene. Rooibos verlaag die produksie van androgene in die H295R bynier-selmodel en inhibeer sleutelensieme wat die biosintese van steroïede kataliseer, nl. sitochroom P450 17A1 en 3β-hidroksisteroïed-dehidrogenase tipe 2 (3βHSD2) in die androgeen biosintesepadweg. Opvolgstudies wys dat Rooibos ook die 17β-hidroksisteroïed-dehidrogenase ensieme (17βHSD) inhibeer en in prostaatkanker-selmodelle is hierdie inhibisie vergelykbaar met die van indometasien, 'n 17βHSD5 inhibitor wat die verlaagde produksie van testosteroon tot gevolg het. Rooibos het 17βHSD in LNCaP en in PC-3 kankerselmodelle sowel as in nie-kwaadaardige prostaat hiperplastiese selle (BPH) geinhibeer, terwyl daar geen effek op die katalitiese aktiwiteit van 5α-reduktase (SRD5A) waargeneem is nie. Verdere studies sluit in ondersoeke na die effek van Rooibos op PSA vlakke, 'n algemene merker van prostaatkanker, en op die inaktivering van aktiewe androgene.
Hierdie studies word ondersteun deur die Kanker Vereniging van Suid Afrika (CANSA).
​​​Die invloed van Rooibos op kortisol en stress
Die ondersoeke wat ons onderneem in die bynier ten opsigte van die sitochroom P450 ensieme sluit oa. ook die inhibisie van hierdie ensiemsisteme deur natuurlike plantprodukte in. Plantprodukte kan as inhibitore van P450 ensieme hul effek op die menslike endokrienesisteem uitoefen en ons studies mag, terwyl ons die invloed van natuurprodukte bestudeer, wel bydra tot ons kennis in die veld van struktuur/aktiwiteits verwantskappe van die steroïedogeniese ensieme.
Ons het gewys dat Rooibos die produksie van steroïedhormone in die bynier moduleer, en sodoende kortisol vlakke verlaag in H295R selle. Rooibos inhibeer ook 11βHSD tipe1, die ensiem wat die omsetting van kortisoon na kortisol kataliseer — 'n bevinding waaraan ons die verlaging van die kortisol:kortisoon ratio in mense tydens Rooibos inname toegeskryf het. Ons studies is uitgebrei om ook die modulerende eienskappe van Rooibos op die immunsisteem te ondersoek.
Hierdie studies word ondersteun deur die Rooibosraad van Suid Afrika (SARC).
Schloms, L., Storbeck, K-H., Swart, P., Gelderblom, W.C.A. and Swart, A.C. 2012. The influence of Aspalathus linearis (Rooibos) and dihydrochalcones on adrenal steroidogenesis: quantification of steroid intermediates and end products in H295R cells. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 128, 128–138
Swart, A.C., Schloms, L., Storbeck, K-H., Bloem, LM., du Toit, T., Quanson, J.L., Rainey, W.E. and Swart, P. (2013) 11β-Hydroxyandrostenedione, the product of androstenedione metabolism in the adrenal, is metabolized in LNCaP cells by 5α-reductase yielding 11β-Hydroxy-5α-androstanedione Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 138, 132– 142
Bloem, L.M., Storbeck, K-H., Schloms, L., and Swart, A.C. (2013) 11β-hydroxyandrostenedione returns to the steroid arena: biosynthesis, metabolism and function. Molecules. 18, 13228-13244
Schloms, L., Smith C., Storbeck, K-H., Swart, P., Marnewick,J.L. and Swart, A.C. (2014). Rooibos influences glucocorticoid levels and steroid ratios in vivo and in vitro: a natural approach in the management of stress and metabolic disorders? Molecular Nutrition and Food Research. 2014, 58, 537–549
Schloms, L and Swart, A.C. (2014) Rooibos flavonoids inhibit the activity of key adrenal steroidogenic enzymes, modulating steroid hormone levels in H295R cells. Molecules. 19(3), 3681-3695
Swart, A.C. and Storbeck, K-H. (2015) 11β-hydroxyandrostenedione: downstream metabolism by 11βHSD, 17βHSD and SRD5A - novel substrates in familiar pathways. Molecular and Cellular Endocrinology. In Press/On line
Bloem, LM., Storbeck, K-H., Swart, P., du Toit, T., Schloms, L. and Swart, A.C. (2015). Advances in the analytical methodologies: Profiling steroids in familiar pathways –challenging dogmas. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. In Press/On line
Vir 'n meer volledige publikasielys