Vir baie jare was De Lesseps geïnteresseerd in 'n projek om die Middellandse See en die Rooisee te verbind. Hy besoek Said Pasha in 1854, wat sy vader Mehemet Ali opgevolg het, en verkry 'n konsessie om met die projek voort te kan gaan. Die Britse regering wou hom nie ondersteun nie en hy vorm 'n Franse maatskappy in 1858. Hulle met die konstruksie aan die kanaal in 1859 begin en het dit voltooi in 1869. Hierna keer hy terug na Frankryk.
In 1879 word hy deur 'n Geografiese Komitee gekies om die maatskappy te bestuur wat die Panamakanaal moet bou. Alhoewel hy reeds 74 jaar oud was, begin hy die projek met oorgawe. Maar as gevolg van sy hardkoppige sienings en die feit dat hy probleme, groter as wat hy op die Suezkanaal ervaar het, ignoreer speel die maatskappy bankrot in 1889. De Lesseps en sy seun Charles word verhoor en gevonnis. Hulle moes 'n boete betaal en tronkstraf uitdien. De Lesseps se tronkstraf word egter opgeskort weens sy slegte gesondheid en hy word toegelaat om sy huis in La Chenaie te woon waar hy later sterf.