GeneTherapy.ISTH.org - Die impak van vooraf bestaande immuniteit op die nie-kliniese farmakodinamika van AAV5-gebaseerde genenterapie
Die impak van vooraf bestaande immuniteit op die nie-kliniese farmakodinamika van AAV5-gebaseerde genenterapie
Molekulêre terapie: metodes en kliniese ontwikkeling (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.
Data uit prekliniese en kliniese studies het getoon dat die bestaande neutraliserende teenliggaampies teen adeno-geassosieerde virus (AAV) kapsiedproteïene die terapeutiese effektiwiteit van AAV-bemiddelde genterapie kan beperk. Met behulp van cynomolgus-ape met verskillende voor-dosisvlakke van neutraliserende anti-AAV-teenliggaampies en nie-antiliggame-transduksie-remmers, het navorsers die farmakodinamika van AAV5-gemedieerde geenoordrag en FVIII-transgeenuitdrukking na behandeling met 'n enkele dosis valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, 'n AAV5-gebaseerde geenterapievektor wat die B-domein-geskrapte FVIII [FVIII-SQ] kodeer). Die eksperimentele ontwerp het 4 verskillende groepe ape ingesluit gebaseer op die teenwoordigheid of afwesigheid van AA5 totale teenliggaampies (TAb) en / of waarneembare AAV5-transduksie-remming (TI) wat in 'n sel-gebaseerde toets bepaal is. Alle diere is met dieselfde dosis BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg) toegedien. Die teenwoordigheid van neutraliserende anti-AAV5 teenliggaampies was geassosieer met 'n vermindering van ongeveer 75% in plasma FVIII-SQ Cmax in vergelyking met nie-immuunbeheer. In teenstelling daarmee, was die teenwoordigheid van slegs nie-antiliggame-transduksie-remmers nie geassosieer met 'n vermindering in FVIII-SQ Cmax relatief tot kontroles nie. Die skrywers het gemeld dat verskeie diere met die bestaande neutraliserende AAV5-teenliggaampies vlakke van transgeenuitdrukking gehad het, vergelykbaar met nie-immuunbeheerdiere. Vanweë die klein steekproefgrootte, was dit nie moontlik om veralgemeende drempels vir AAV5-teenliggaampievlakke en waarneembare plasma FVIII-SQ te verkry nie. Verdere evaluering in kliniese studies sal help om te bepaal of daar 'n drempel is vir AAV5-teenliggaampies en terapeutiese effektiwiteit.