Die stad is aanvanklik 'n klein Vlaamse dorpie. Graaf Boudewyn IV van Vlaandere versterk die dorp in 1030 as administratiewe hoofstad van die suidelike deel van sy graafskap. Tussen die 11de en 13de eeu is Lille een van die Vlaamse sentra van die tekstielnywerheid. Tydens die Honderdjarige Oorlog tussen Frankryk en Engeland word die stad deur Franse, Engelse en Vlaamse troepe verower en sy handel ernstig verstoor. Die 16de eeu is 'n tydperk van pes-epidemieë en religieuse onluste. Na sy inlywing by Frankryk in 1668 beleef die stad 'n nuwe bloeitydperk.
In die sestiger- en sewentigerjare van die 20ste eeu beleef die tradisionele tekstiel- en metallurgiese nywerhede saam met die steenkoolmynbou 'n ernstige krisis.
Die nuwe Métro VAL is in 1983 ingewy en die eerste wêreldwyd wat ten volle geoutomatiseer is en sonder bestuurders klaarkom.
Die multikulturele stadswyk Wazemmes is die ontmoetplek vir studente en kunstenaars. Naby die besige markplein van die buurt is een van die Maisons folies, 'n glansende metaalgebou wat nou 'n reusagtige konsertsaal huisves en met die fabriekvloere van die ou tekstielnywerheid Leclerc vebind is. Naas talle kunstenaarsateljees spog die kultuursentrum met 'n hammam, 'n Marokkanse stoombad.