Hy word vir 'n handelsloopbaan voorbestemd en geniet 'n opleiding van praktiese en veelsydige aard. Na enkele jare aan 'n H.B.S. te Rotterdam kom hy op die handelsafdeling van 'n Realschule te Frankfort a/M tereg waar hy in 1876 sy eindeksamen met goeie gevolg aflê. Om hom verder in die praktyk te skool, tree hy by verskeie handelsfirmas in diens, in Rotterdam, Liverpool, Manchester en Marseille. Behalwe handelsondervinding doen hy so ook 'n uitgebreide talekennis op.
Deur die firma Hendrik Muller en Co. van sy vader wat hoofsaaklik op die Weskus van Afrika handel dryf, is hy feitlik van huis uit vertroud met die naam Afrika, en 'n sameloop van omstandighede sou sy lewe onafskeidelik aan hierdie vasteland verbind. 'n Ander Rotterdamse firma, die ‘Handels Compagnie Mozambique’ wat op die Afrikaanse Ooskus faktorye gehad het, het teen omstreeks 1882 gedreig om ten onder te gaan, en toe sy vader deur die direkteure daarvan versoek word om die saak te rekonstrueer, is ook hy direk daarin betrokke. Ten einde die besondere handelstoestande ter plaatse goed te ondersoek en self sorg te dra vir die verkoop van 'n lading proefgoedere, onderneem hy in 1882 op 23 jarige leeftyd sy eerste groot Afrikareis.
Hierdie reis is van allesins rigtinggewende betekenis in sy lewe. Moeilike handelsprobleme wat 'n selfstandige optrede eis, heftige en herhaaldelike malaria-aanvalle, lang eensame reise, ontberinge; dit alles ryp hom tot man. Na hy al die faktorye langs die Portugese Ooskus en die Zambesi afgereis het en hy vanuit Durban sy vader kon aanraai tot rekonstruksie, onderneem hy nog 'n uitgebreide tog deur Suid-Afrika. En
dit sou op die duur blyk van die grootste betekenis in sy lewe te wees, hierdie kennismaking met die Boerebevolking van Suid-Afrika.
Teruggekeer in 1883 word hy mededirekteur van die nuutopgerigte Oost Afrikaansche Compagnie, wat na 'n moeilike begin later aansienlike dividende uitbetaal. Hoewel hy nou 'n posisie beklee wat vir sy leeftyd inderdaad benydenswaardig was, stel die vooruitsigte hom nie tevrede nie. 'n Genoegsame burgerlike bestaan in Rotterdam trek hom nie aan nie. Aan hierdie strewe, hoe onbillik en ondankbaar dit persone in sy naaste omgewing soms voorgekom het, het ons die bouwerk van 'n ruimer lewe te danke wat o.a. die skrywe van hierdie lewensskets regverdig.
Naas sy werk vind hy tyd om sy Afrikaanse reisherinneringe te verwerk, eers in 'n reeks voordragte, o.a. in die aardrykskundige genootskappe te Parys en Antwerpe, later in tydskrifartikels en in 1889 in 'n omvangryke boekwerk: Zuid-Afrika. Dit is 'n samevatting van eie ondervinding aangevul deur studie in 'n vlot aangename styl. So het dit 'n boek met agtergrond en diepte geword, veel meer as 'n reisverhaal; belangrik veral vir die Hollandse standpunt van waaruit Suid-Afrikaanse toestande behandel word. Een en ander wen hom in die jare tagtig al 'n naam van Afrikakenner soos daar weinig in Nederland was, en lei tot benoeminge op wetenskaplike genootskappe in verskillende lande.
In dié jare word nog enkele reise van kleinere omvang onderneem. In 1885 is hy vir 'n paar dae onoffisieel teenwoordig by die Congokonferensie te Berlyn. In 1886 besoek hy Lissabon om verlaging van invoertariewe in Portugees Oos-Afrika te probeer verkry. In 1888 volg 'n reis na Noord-Afrika vir plesier sowel as handelsondersoek. Die jaar daarop volg hy sy vader op as konsulgeneraal vir Liberia en kort na sy benoeming onderneem hy 'n reis na hierdie staat om negersoldate te werf vir die Nederlands-Indiese leër. Die firma Hendrik Muller en Co. het so 'n kontrak met die Nederlandse regering aangegaan. Belangwekkend soos sy bevindinge in die negerrepubliek en aan die Goudkus ook is, dit val nie te vergelyk met sy reis na die Ooskus nie. Dit lui tewens die einde in van sy handelsloopbaan.
in die buiteland. Moeilikhede met sy mededirekteure het as gevolg dat hy in hierdie jare heeltemal uit die handel tree. Finansieel het hy so gunstig daarvan afgekom dat hy voortaan oor 'n aansienlike vermoë beskik. Nou gaan sy lewe in 'n ander rigting wat 'n ander sy van sy belangstelling tot ontwikkeling sou bring. Van die handel wend hy hom tot die wetenskap. Sy liefde vir Aardrykskunde en Volkekunde ontkiem op die walle van die Zambesi waar hy in direkte aanraking met die natuurvolke kom, en vanwaar hy ook 'n aansienlike versameling etnografika meebring. Dit lei, in samewerking met J.F. Snelleman, op tot sy volgende boek: Industrie des Cafres du Sudest de L'Afrique in 1892, wat in woord en beeld die naturelle van die streke behandel.
Na sy promosie keer Dr. Hendrik Muller na sy vaderland terug en vestig hom in Den Haag waar hy al gou 'n bekende figuur word. Wat hom blykbaar van die begin aangetrek het, is 'n konsulêre en diplomatiek loopbaan en toe hy in 1895 tot konsul en in 1896, na die afsterwe van Hamelberg, tot konsulgeneraal van die Oranje-Vrystaat in Nederland benoem word, lyk dit of sy kans eindelik gekomen het. Met volle toewyding begin hy hom wy aan die Oranje-Vrystaat en aan die Afrikaanse gemeenskap in die algemeen. Hij neem dit op as 'n roeping. Dit was vir hom 'n Nederlandse saak - 'n groot Nederlandse dan - die instandhouding van die Hollands-Afrikaanse element. Dit was onrustige tye. Die dreigende storm het alreeds bo die Transvaalse horison begin opsteek; die eerste blits, die Jameson-inval, het alreeds ingeslaan. Twee kleinere boekies uit sy pen vorm waardevolle propaganda in die tyd: De Zuid-Afrikaansche Republiek en Rhodesia in 1896 en kort daarop 'n lewens-
Om hom so goed moontlik uit te rus vir die komende stryd besoek hy Suid-Afrika in 1898 nogeens om sy kennis van dertien jaar gelede op te fris. Dié besoek is in sommige opsigte 'n groot teleurstelling weens die verregaande simptome van verengelsing en Hollanderhaat wat hy by die Afrikaners meen op te merk. Hy vertoef 'n paar maande in Bloemfontein en raak bevriend met president en volksraad.
Ten einde met vrug vir die Vrystaat te werk het Dr. Muller 'n diplomatieke aanstelling soos die van Dr. Leyds onontbeerlik geag, maar ten spyte van herhaalde versoeke wou die president en volksraad hom nie hierdie rang verleen nie. Wel is hy die vernaamste buitelandse verteenwoordiger van die Oranje-Vrystaat ewe as Hamelberg, en word hom opdragte ook buite sy resort opgedra, soos o.a. 'n verdrag met Duitsland en die aansluiting van de O.V.S. tot die Internasionale Posunie. 'n Ongebruikte volmag om 'n uitleweringsverdrag met Duitsland te sluit het hy gebruik as 'n bewys dat hy Buitengewone gesant was. Toe die oorlog uitbreek het die staatspresident die buitelandse belange van die staat in sy hande toevertrou, 'n taak wat hy nougeset en sonder geldelike vergoeding vervul.