In Rome bevorder Nicolaas die Renaissance. Hy het die stad laat herstel en verfraai, die hoofstrate plavei en die akwaduk herstel. Hy het die Vatikaan, die Sint Pieterskerk en die Borga distrik laat herbou. Hy stel Fra Angelico aan om die Lateraanse paleis te verfraai.
Op 29 Mei 1453 word Konstantinopel deur die Turke ingeneem en dit was 'n groot slag vir die pous. Hy het probeer om 'n kruistog te organiseer om die stad te bevry, maar het nie daarin geslaag nie.